不透射线的多臂聚合物以及与其相关的组合物、系统和方法与流程

不透射线的多臂聚合物以及与其相关的组合物、系统和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年8月28日提交的美国临时申请no.62/892,808，题为“radiopaque multi-armed polymers and compositions,systems and methods pertaining to the same”的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本公开涉及不透射线的聚合物、包括这种聚合物的组合物、制备这种聚合物的方法以及使用这种聚合物的方法等方面。本公开的多臂聚合物可用于例如各种生物医学应用。


背景技术：

4.生物可侵蚀的可注射水凝胶是一种具有多种医疗用途的新兴类材料。
5.作为一个具体的示例，在的情况下，这是一种基于多臂peg基的长期生物可侵蚀的可注射水凝胶，这种产品用于在组织之间产生或保持空间，以减少脱靶放射治疗的副作用。参见“augmenix announces positive three-yearclinical trial results,”imaging technology news,october 27,2016。作为另一个具体示例，augmenix公司开发了水凝胶，可生物侵蚀的可注射水凝胶合成水凝胶，其主要由水和碘化交联聚乙二醇(peg)组成，在ct、锥形束、超声和mr成像下可见，其可用作组织标记物(例如，用于靶向放射治疗)。参见“augmenix receives fda clearance to market itstissue marker,”businesswire january 28,2013。水凝胶在组织中保持稳定和可见三个月，足够长的时间用于放射治疗，之后它被吸收并从体内清除。
6.尽管水凝胶因其含有2,3,5三碘苯甲酸酯基而被碘化，但水凝胶在平面x射线成像上是不可见的，因为水凝胶中2,3,5三碘苯甲酸酯基的浓度受到此类基团疏水性的限制，此类基团在较高浓度下可以导致水凝胶中的混浊。平面x射线成像的可见性将能够用作用于最先进的直线加速器(使用正交共面x射线成像用于连续定位)的基准标记。
7.在生物医学领域中，持续需要另外的水凝胶(包括具有较高浓度的不透射线的部分的不透射线的可注射水凝胶)，需要这种水凝胶的前驱体，需要制造这种水凝胶和前驱体的方法，需要使用这种水凝胶和前驱体的方法，以及需要用于形成这种水凝胶的系统等。


技术实现要素：

8.在一些方面，本公开涉及包括多个聚合物臂的多臂聚合物，其中所述聚合物臂的第一部分包括反应性端基，并且其中所述聚合物臂的第二部分包括不透射线的芳香族部分，所述芳香族部分包括单环的或多环的芳香族结构，所述芳香族结构具有多个不透射线的官能团和多个亲水性官能团。
9.在一些实施方案中，所述单环的或多环的芳香族结构包括苯基或萘基。
10.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，多个不透射线的官能团是卤化物基团。
11.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，多个亲水性官能团可以选自c
1-c
4-羟烷基、c
1-c
4-氨烷基或c
1-c
4-羧烷基中的一种或多种。
12.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，不透射线的芳香族部分可以包括3,5-取代-2,4,6-三碘苯基，其中在3-位和5-位的每一个上的取代基包括所述亲水性官能团之一，并且其中不透射线的芳香族部分通过1-位连接到聚合物臂上。
13.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，3,5-取代-2,4,6-三碘苯基可以选自3,5-羟烷基-2,4,6-三碘苯基、3,5-氨烷基-2,4,6-三碘苯基或3,5-羧烷基-2,4,6-三碘苯基中的一种或多种。
14.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，不透射线的芳香族部分可以包括n,n
′‑
双(羟烷基)-2,4,6-三碘苯-3,5-二羧基酰胺基、n,n
′‑
双(氨烷基)-2,4,6-三碘苯-3,5-二羧基酰胺基、或n,n
′‑
双(羧烷基)-2,4,6-三碘苯-3,5-二羧基酰胺基。
15.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，多个聚合物臂可以由一种或多种亲水性单体组成。
16.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，多个聚合物臂可以由选自n-乙烯基吡咯烷酮、环氧乙烷、羟乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯、peg甲醚丙烯酸酯和peg甲醚甲基丙烯酸酯中的一种或多种单体组成。
17.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，多个聚合物臂可以连接到多元醇残基核。
18.在可以与上述方面和实施方案中的任一个结合使用的一些实施方案中，反应性端基可以选自亲电子基团和亲核基团之一。
19.在一些方面，本公开涉及一种系统，其包括(a)第一组合物，所述第一组合物包括根据上述方面和实施方案中的任一个中的任何一个的多臂聚合物，和(b)第二组合物，所述第二组合物包括多官能化合物，所述多官能化合物包括与多臂聚合物的反应性端基反应的反应性官能团。
20.在一些实施方案中，反应性端基选自亲电子基团和亲核基团之一，并且反应性官能团选自亲电子基团和亲核基团中的另一个。
21.在一些实施方案中，反应性端基是亲电子基团，官能团是亲核基团。
22.在一些实施方案中，亲核基团可以是氨基。
23.在一些实施方案中，第二组合物可以包括多胺，例如，包括三个或更多个氨基的多胺。
24.在可以与上述方面和实施方案结合使用的一些实施方案中，所述系统可以进一步包括输送装置。例如，输送装置可以包括包含第一组合物的第一储存器和包含第二组合物的第二储存器。
25.在一些方面，本公开涉及一种交联反应产物，其为(a)根据上述方面和实施方案中
的任何一个的多臂聚合物与(b)包括与多臂聚合物(根据上述方面和实施方案中的任一个的)的反应性端基反应的官能团的多官能化合物的交联反应产物。
附图说明
26.图1是根据本公开的实施方案，形成反应性不透射线的多臂聚合物的方法的示意图。
27.图2a-2b示意性地示出了根据本公开的实施方案的形成反应性不透射线的多臂聚合物的另一种方法。
28.图3是根据本公开的实施方案，用多官能交联剂交联反应性不透射线的多臂聚合物的方法的示意图。
具体实施方式
29.在各个方面，本公开涉及包括多个聚合物臂的不透射线的多臂聚合物(例如，具有两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个臂)。
30.在各种实施方案中，所述聚合物臂的第一部分各自包括反应性端基，并且其中所述聚合物臂的第二部分各自包括不透射线的芳香族部分，所述芳香族部分包括单环的或多环的芳香族结构，所述芳香族结构具有多个不透射线的官能团和多个亲水性官能团。
31.在各种实施方案中，聚合物臂是亲水性聚合物臂。这种亲水性聚合物臂可以由多种合成的、天然的或混合的合成-天然的聚合物中的任何一种组成，上述聚合物包括，例如，聚(环氧烷)例如聚(环氧乙烷)(也称为peg)、聚(环氧丙烷)或聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙烯醇)，聚(烯丙醇)，聚(乙烯亚胺)，聚(烯丙基胺)，聚(乙烯基胺)，聚噁唑啉包括聚(2-烷基-2-噁唑啉)例如聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)和聚(2-丙基-2-噁唑啉)，聚(氨基酸)，聚糖，及其组合。
32.在一些实施方案中，聚合物臂从核区域延伸。在这些实施方案中的某些实施方案中，核区域包括用于形成聚合物臂的多元醇残基。示例性的多元醇可以选自例如，直链、支链和环状的脂肪族多元醇(其包括直链、支链和环状的多羟基烷烃)，直链、支链和环状的多羟基醚(其包括多羟基聚醚)，直链、支链和环状的多羟基烷基醚(其包括聚羟基烷基聚醚)，直链、支链和环状的糖和糖醇(例如甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、白雀木醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、赤藓糖醇、阿东糖醇、半乳糖醇、岩藻糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、甘露糖、吡喃糖、阿卓糖、塔罗糖、塔格糖、吡喃糖苷、蔗糖、乳糖和麦芽糖)，直链、支链和环状的糖和糖醇的低聚物(本文定义范围为2-10个单元，包括二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体和十聚体)，直链、支链和环状的糖和糖醇(包括前述的糖和糖醇、淀粉、直链淀粉、糊精、环糊精以及多羟基冠醚和多羟基烷基冠醚)的聚合物(本文定义为11个或更多个单元)。示例性的多元醇还包括芳香族多元醇，其包括1,1,1-三(4
’‑
羟基苯基)烷烃(例如1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷)和2,6-双(羟基烷基)甲酚等。在某些有利的实施方案中，多元醇是糖醇(例如甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇或赤藓糖醇等)的低聚物。在某些有利的实施方案中，多元醇可以含有三个或更多个羟基，例如，在某些情况下，四个至十二个羟基。
33.在某些实施方案中，反应性基团(包括反应性端基)，选自亲电子基团和亲核基团。
34.在某些实施方案中，反应性基团可以是选自氨基和/或硫醇基的亲核基团。在某些实施方案中，反应性基团可以是选自咪唑酯基、咪唑羧酸酯基、苯并三唑酯基和酰亚胺酯基(包括n-羟基琥珀酰亚胺酯基)的亲电子基团。特别有利的反应性基团是n-羟基琥珀酰亚胺酯基。
35.在特定实施方案中，反应性多臂聚合物可以通过使(a)聚合物(包括核(例如，多元醇残基核等)和多个聚合物臂，至少一部分的多个聚合物臂终止于羟基)与(b)环状酸酐(例如，戊二酸酐、琥珀酸酐、丙二酸酐等)反应以形成聚合物(包含核和多个聚合物臂，聚合物臂的一部分终止于包含羧酸基团和位于羧酸基团和聚合物臂之间的可水解的酯基团的部分)形式的反应产物来形成。随后，该反应产物可以用偶联剂(例如，碳二亚胺偶联剂，如n,n
’‑
二环己基碳二亚胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edc)、n-羟基苯并三唑(hobt)、bop试剂和/或另一种偶联剂)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)处理，以产生包括琥珀酰亚胺端基的反应性多臂聚合物，特别是包括一个核和多个聚合物臂(其一部分包括包含可水解的酯基和琥珀酰亚胺酯基的部分)的反应性多臂聚合物。
36.关于包括多个不透射线的官能团和多个亲水性官能团的芳香族结构，不透射线的官能团的示例包括卤化物基团例如碘化物基团。
37.芳香族结构的示例包括包含单环的芳香族结构(例如基于苯的那些)和多环的芳香族结构(例如基于萘的那些)的那些。
38.亲水性官能团的示例包括羟烷基，例如c
1-c
4-羟烷基(例如，c
1-c
4-单羟烷基、c
1-c
4-二羟烷基、c
1-c
4-三羟烷基等)、c
1-c
4-氨烷基(例如，c
1-c
4-单氨烷基、c
1-c
4-二氨烷基、c
1-c
4-三氨烷基等)、c
1-c
4-羧烷基(例如，c
1-c
4-单羧烷基、c
1-c
4-二羧烷基、c
1-c
4-三羧烷基等)，及其组合。
39.亲水性官能团通过任何合适的连接部分可以连接到芳香族结构上，该连接部分可以选自，例如，酰胺基、胺基、醚基、酯基或碳酸酯基等。
40.在某些实施方案中，不透射线的芳香族部分包括3,5-取代-2,4,6-三碘苯基，其中在3-位和5-位的每一个上的取代基包括选自上述的那些等的亲水性官能团，并且其中不透射线的芳香族部分通过1-位连接到聚合物臂上。
41.具体的示例可选自3,5-羟烷基取代的-2,4,6-三碘苯基、3,5-氨烷基取代的-2,4,6-三碘苯基或3,5-羧烷基取代的-2,4,6-三碘苯基中的一种或多种。如前所述，亲水性基团可以通过任何合适的连接部分(包括酰胺基、胺基、酯基、碳酸酯基或醚基)连接到苯环的3位和5位。例如，在特定实施方案中，连接部分可以是酰胺部分，并且3,5-取代的-2,4,6-三碘苯基可以选自n,n
′‑
双(羟烷基)-2,4,6-三碘苯-3,5-二羧酰胺基、n,n
′‑
双(氨烷基)-2,4,6-三碘苯-3,5-二羧酰胺基和n,n
′‑
双(羧烷基)-2,4,6-三碘苯-3,5-二羧酰胺基。
42.不透射线的芳香族部分通过各种合适的连接部分(包括酰胺基、胺基、酯基、碳酸酯基或醚基等)可以进而连接到聚合物臂上。在某些实施方案中，不透射线的芳香族基团通过包括水解不稳定的连接部分(例如，水解不稳定的酯基)的连接可以连接到聚合物臂上。
43.在一些实施方案中，聚合物臂是由至少一种类型的单体聚合形成的，所述单体来自合适的多官能引发剂分子。
44.在图1示意性地示出的特定实施方案中，在多元醇引发剂(特别是，具有八个羟基的多元醇，更特别是，季戊四醇)和催化剂(例如，强碱，例如丁基锂或叔丁醇钾)的存在下，
环状环氧烷(特别是环氧乙烷)聚合，以形成聚合物(其中八个聚环氧烷臂从多元醇残基核延伸)。然后使用戊二酸酐和n-羟基琥珀酰亚胺作为试剂，将末端羟基转化为琥珀酰亚胺基戊二酸酯基。作为下一步，琥珀酰亚胺基-戊二酸酯取代的多臂聚合物与1-氨基-3,5-双(羟基烷基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯分子(特别地，cas号76801-93-9，本文也称为1-氨基-3,5-双(羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯、1-氨基-n,n
′‑
双(3,5-二羟基丙基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酰胺或1-氨基-n,n
′‑
双(3,5-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)反应。调节1-氨基-3,5-双(羟基烷基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯分子的相对量以达到化学计量，其中一定百分比的琥珀酰亚胺氧基被氨基-3,5-双(羟基烷基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基取代。例如，在一些实施方案中，25％至75％的琥珀酰亚胺氧基可以被取代。
45.在图2a-2b示意性地示出的可替代的方法中，在多元醇引发剂(特别地，具有八个羟基的多元醇，更特别地，季戊四醇)和合适的催化剂的存在下，环状环氧烷(特别地，环氧乙烷)聚合，以形成聚合物(其中八个聚环氧烷臂从多元醇残基核延伸)。然后，通过与三乙胺和甲磺酰氯以合适的化学计量反应，25％至75％的羟基可被氨基取代，随后通过加入过量的氢氧化铵，以产生如图2a所示的产物。转到图2b，用叔丁基溴乙酸(t-butyl bromoacetic acid)处理1-烷基氨基-3,5-双(羟基烷基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯化合物(特别地，碘普罗胺相关化合物b，cas号76350-28-2)，以形成n-(叔丁氧基羰基)-取代的-烷基氨基-3,5-双(羟基烷基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯化合物。然后该化合物与图2a的产物反应，使得氨基被羰基甲基乙酰胺基-3,5-双(羟基烷基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基取代。随后，通过与2,2
’‑
二甲氧基丙烷反应，相邻的乙二醇(glycolic alcohol)作为半缩醛被保护，然后未被保护的-oh基团与戊二酸酐反应，接着半缩醛被去保护，接着通过羧化的酯的nhs偶联以形成最终产物。
46.使用上述和其他技术，可以形成反应性不透射线的多臂聚合物(例如，一个具有2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个臂)，其包括核和从核延伸的多个聚合物臂，其中聚合物臂的第一部分各自包括反应性端基，并且其中聚合物臂的第二部分各自包括不透射线的芳香族基团。
47.如上所述形成的反应性不透射线的多臂聚合物可以是水溶性的。此外，如上所述形成的反应性不透射线的多臂聚合物可以在体内或体外用合适的交联剂交联，以形成交联水凝胶。
48.在某些实施方案中，反应性不透射线的多臂聚合物可以用多官能化合物交联，该多官能化合物具有与多臂聚合物的反应性基团反应的官能团。例如，在一些实施方案中，不透射线的多臂聚合物的反应性基团是亲核基团，多官能化合物基团的官能团是亲电子基团。在一些实施方案中，反应性不透射线的多臂聚合物的反应性基团是亲电子基团，多官能化合物的官能团是亲核基团。作为具体的示例，多官能化合物的官能团可以是选自咪唑酯基、咪唑羧酸酯基、苯并三唑酯基和酰亚胺酯基(包括n-羟基琥珀酰亚胺酯基)的亲电子基团，并且多官能化合物的官能团可以是选自胺基和硫醇基的亲核基团。
49.在一些实施方案中，反应性不透射线的多臂聚合物的反应性基团和多官能化合物的官能团通过酰胺偶联反应相互反应。
50.在各个方面，本公开涉及一种可交联的系统，其包括(a)第一组合物，该第一组合物包括如本文所述的反应性不透射线的多臂聚合物(例如，包括反应性不透射线的多臂聚
合物的第一流体组合物或包括不透射线的多臂聚合物的第一干燥组合物，可向其中加入合适的流体(例如注射用水、盐水等)，以形成流体组合物)和(b)第二组合物，该第二组合物包括如上所述的多官能化合物(例如，包括多官能化合物的第二流体组合物或包含多官能化合物的第二干燥组合物，可向其中加入合适的流体(例如注射用水、盐水等)，以形成流体组合物)，该多官能化合物包括与反应性不透射线的多臂聚合物反应的官能团。在一些实施方案中，反应性不透射线的多臂聚合物的反应性基团是亲电子基团，多官能化合物的官能团是亲核基团。在一些实施方案中，反应性不透射线的多臂聚合物的反应性基团和多官能化合物的官能团通过酰胺偶联反应相互反应。
51.除了反应性不透射线的多臂聚合物之外，第一组合物可以进一步包括例如治疗剂和/或造影剂，以及其他可能性。除了多官能化合物之外，第二组合物可以进一步包括例如治疗剂和/或造影剂，以及其他可能性。
52.在各种实施方案中，该系统将包括用于将第一流体组合物和第二流体组合物输送至受试者的一个或多个的输送装置。例如，所述系统可包括输送装置，所述输送装置包括包含所述第一流体组合物(或第一干燥组合物，可向其中加入合适的流体以形成第一流体组合物)的第一储存器和包含所述第二流体组合物(或第二干燥组合物，可向其中加入合适的流体(例如注射用的水、盐水等)以形成第二流体组合物)的第二储存器。在操作过程中，第一流体组合物和第二流体组合物从第一储存器和第二储存器中被分配，由此第一流体组合物和第二流体组合物相互作用并交联形成水凝胶。
53.在特定实施方案中，该系统可以包括输送装置，该输送装置包括双筒注射器，该双筒注射器包括具有第一筒出口的第一筒(该第一筒包含第一组合物)，具有第二筒出口的第二筒(该第二筒包含第二组合物)，可在第一筒中移动的第一柱塞，以及可在第二筒中移动的第二柱塞。
54.在一些实施方案中，该装置可以进一步包括混合部分，该混合部分具有与第一筒出口流体连通的第一混合部分入口、与第二筒出口流体连通的第二混合部分入口，以及混合部分出口。在一些实施方案中，该装置可以进一步包括套管或导管，其被配置为接收来自第一筒和第二筒的第一流体组合物和第二流体组合物。例如，通过将套管或导管连接到混合部分的出口(例如，经由合适的流体连接器，例如鲁尔连接器)，套管或导管可以被配置成与混合部分的出口形成流体连接。
55.作为另一个示例，导管可以是多腔导管，其包括第一腔和第二腔，第一腔的近端被配置成与第一筒出口形成流体连接，第二腔的近端被配置成与第二筒出口形成流体连接。在一些实施方案中，多腔导管可以包括混合部分，该混合部分具有与第一腔的远端流体连通的第一混合部分入口、与第二腔的远端流体连通的第二混合部分入口、以及混合部分出口。
56.在操作过程中，当第一柱塞和第二柱塞被压下时，第一流体组合物和第二流体组合物从第一筒和第二筒中被分配，由此第一流体组合物和第二流体组合物相互作用并交联以形成水凝胶，该水凝胶被施用到受试者的组织上或组织中。例如，第一流体组合物和第二流体组合物可以从第一筒和第二筒通过第一混合部分入口和第二混合部分入口进入混合部分，由此第一流体组合物和第二流体组合物混合形成混合物，该混合物通过混合部分出口离开混合部分。在一些实施方案中，套管或导管连接到混合部分出口，允许混合物在通过
套管或导管后施用于受试者。
57.作为另一个实施例，第一流体组合物可以从第一筒出口进入多腔导管的第一腔，第二流体组合物可以从第二筒出口进入多腔导管的第二腔。在一些实施方案中，第一流体组合物和第二流体组合物可以分别从第一腔和第二腔通过第一混合部分入口和第二混合部分入口进入多腔导管的远端的混合部分，由此第一流体组合物和第二流体组合物在混合部分混合形成混合物，该混合物通过混合部分出口离开混合部分。
58.在其他方面，本公开涉及一种交联产物，其为(a)如本文所述的反应性不透射线的多臂聚合物与(b)多官能化合物的交联反应产物，该多官能化合物包括与反应性端基反应的官能团。这种交联产物可以在体内形成(例如，使用如上所述的输送装置)，或者这种交联产物可以在体外形成并随后施用给受试者。
59.在各种实施方案中，多官能化合物的官能团与反应性不透射线的多臂聚合物的反应性端基的反应产物是酰胺键。
60.在某些有利的实施方案中，用于上述系统的第一组合物以及用于形成上述交联产物(即，如本文所述的反应性不透射线的多臂聚合物与本文所述的多官能化合物的交联产物)的反应性不透射线的多臂聚合物的反应性基团可选自咪唑酯基、苯并三唑酯基、酰亚胺酯基(包括n-羟基琥珀酰亚胺酯基)和咪唑羧酸酯基等。
61.在某些有利的实施方案中，用于上述系统的第二组合物以及用于形成上述交联产物的多官能化合物可以是多胺。适用于本公开的多胺的示例包括，例如，小分子多胺(例如，在一些实施方案中，包括至少两个胺基，例如3至20个胺基)、具有胺侧基的梳状聚合物和具有胺端基的支化聚合物(包括具有胺端基的树枝状聚合物)。
62.可用作多官能化合物的多官能胺的具体示例包括三赖氨酸、乙烯三胺、二乙烯三胺、六亚甲基三胺、二(七亚甲基)三胺、二(三亚甲基)三胺、二(六亚甲基)三胺、三乙烯四胺、三丙烯四胺、四乙烯五胺、六亚甲基七胺、五乙烯六胺、二甲基辛胺、和二甲基癸胺和jeffamine聚醚胺(可从huntsman公司获得)等。多官能胺的其它具体示例包括多肽，其包括聚赖氨酸、壳聚糖和聚烯丙基胺等。
63.如图3示意性地所示，如上所述的反应性不透射线的多臂聚合物210(例如，包括具有反应性琥珀酰亚胺基的聚合物臂)与多官能化合物220交联，该多官能化合物220包括与多臂聚合物210的反应性基团反应的官能团(例如，多胺如三赖氨酸)以形成交联产物230。
64.包括本文所述的反应性不透射线的多臂聚合物的组合物，以及包括本文所述的交联聚合物的组合物(即，本文所述反应性不透射线的多臂聚合物与本文所述多官能化合物的交联产物)，可用于多种生物医学应用(包括医疗器械、植入物和药物组合物)。
65.在各种实施方案中，可以形成包含本文所述多臂聚合物以及一种或多种添加剂的组合物。在各种实施方案中，可以形成包含本文所述交联聚合物以及一种或多种添加剂的组合物。
66.这种添加剂的示例包括治疗剂，以及除了存在于多臂聚合物中的那些之外的其他成像剂等。
67.其他成像剂的示例包括(a)荧光染料，例如荧光素、吲哚菁绿或荧光蛋白(例如绿色、蓝色、青色荧光蛋白)，(b)与磁共振成像(mri)结合使用的造影剂，包括包含形成顺磁性离子的元素，例如gd
(iii)
、mn
(ii)
、fe
(iii)
的造影剂，和包含它们的化合物(包括螯合物)，例如
与二乙烯三胺五乙酸螯合的钆离子，(c)与超声成像结合使用的造影剂，包括有机回声粒子和无机回声粒子(即，导致反射超声波能量增加的粒子)或有机回声透明粒子和无机回声透明粒子(即，导致反射超声波能量减小的粒子)，(d)放射造影剂，例如基于临床重要同位素
99m
tc的放射造影剂，以及其他伽马发射体(例如
123
i、
125
i、
131
i、
111
in、
57
co、
153
sm、
133
xe、
51
cr、
81
mkr、
201
tl、
67
ga和
75
se等)，(e)正电子发射体，例如
18
f、
11
c、
13
n、
15
o和
68
ga等，可用于产生功能化的放射性示踪剂涂层，以及(f)与近红外(nir)成像结合使用的造影剂，可以选择该造影剂以赋予本公开的涂层近红外荧光，从而允许深度组织成像和设备标记，例如，nir敏感纳米粒子，例如金纳米壳、碳纳米管(例如，用羟基或羧基衍生的纳米管，例如，部分氧化的碳纳米管)、含染料的纳米粒子(例如掺杂染料的纳米纤维和包封染料的纳米粒子)，以及半导体量子点等。nir敏感染料包括菁染料、方酸菁、酞菁、卟啉衍生物和硼二吡咯甲烷(bodipy)类似物等。
68.根据本公开的组合物包括用于医疗应用的润滑组合物、用于治疗剂释放的组合物(例如，通过在交联聚合物的基质中包含一种或多种治疗剂，通过使用交联聚合物包封一种或多种治疗剂等)，和植入物(其可以在体外或体内形成)(例如，用作组织标记物的组合物、用作间隔物以减少脱靶放射治疗副作用的组合物等)。