可用作IRAK4抑制剂的双环杂芳基化合物的制作方法

可用作irak4抑制剂的双环杂芳基化合物
1.交叉引用
2.本技术要求于2019年8月13日提交的美国临时申请序列号62/885,852的权益，所述临时申请以其全文并入本文。
技术领域
3.本发明大体上涉及可用作激酶抑制剂(包括对irak-4的调节)的双环杂芳基化合物。本发明提供了双环杂芳基化合物、包含此类化合物的组合物和其使用方法。本发明还涉及可用于治疗与激酶调节相关的病症的含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物和在哺乳动物中抑制激酶(包括irak-4)活性的方法。


背景技术：

4.toll/il-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。toll样受体(tlr)家族识别来源于感染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫和病毒)的分子模式(综述于kawai,t.等人,nature immunol.,11:373-384(2010)中)。结合至受体的配体诱导衔接分子的二聚化并将其募集至受体中称为toll/il-1受体(tir)结构域的保守细胞质基序。除tlr3外，所有tlr均募集衔接分子myd88。il-1受体家族还含有细胞质tir基序并在配体结合后募集myd88(综述于sims,j.e.等人,nature rev.immunol.,10:89-102(2010)中)。
5.丝氨酸/苏氨酸激酶的irak家族的成员经由与myd88相互作用而募集至受体。所述家族由四个成员组成。若干条证据表明irak4在经由myd88依赖性tlr和il-1r家族成员引发信号传导中发挥关键且非冗余的作用。结构数据确认irak4与myd88直接相互作用且随后将irak1或irak2募集至受体复合物以促进下游信号传导(lin,s.等人,nature,465:885-890(2010))。irak4直接磷酸化irak1以促进下游信号传导至e3泛素连接酶traf6，从而导致活化丝氨酸/苏氨酸激酶tak1并随后活化nfκb通路和mapk级联(flannery,s.等人,biochem.pharmacol.,80:1981-1991(2010))。鉴定了缺乏irak4表达的人类患者子集(picard,c.等人,science,299:2076-2079(2003))。来自这些患者的细胞对除tlr3外的所有tlr激动剂和il-1家族成员(包括il-1β和il-18)无反应(ku,c.等人,j.exp.med.,204:2407-2422(2007))。小鼠中irak4的缺失导致il-1、il-18和除tlr3外的所有tlr依赖性反应的重度阻断(suzuki,n.等人,nature,416:750-754(2002))。相反地，irak1(thomas,j.a.等人,j.immunol.,163:978-984(1999)；swantek,j.l.等人,j.immunol.,164:4301-4306(2000))或irak2(wan,y.等人,j.biol.chem.,284:10367-10375(2009))的缺失导致信号传导的部分损失。另外，irak4是irak家族中唯一已显示其激酶活性为引发信号传导所需的成员。用激酶无活性突变体(kdki)替代小鼠基因组中的野生型irak4损害经由所有myd88依赖性受体(包括il-1、il-18和除tlr3外的所有tlr)的信号传导(koziczak-holbro,m.等人,j.biol.chem.,282:13552-13560(2007)；kawagoe,t.等人,j.exp.med.,204:1013-1024(2007)；和fraczek,j.等人,j.biol.chem.,283:31697-31705(2008))。
6.与野生型动物相比，irak4 kdki小鼠在以下疾病的小鼠模型中显示出大幅降低的
疾病严重程度：多发性硬化(staschke,k.a.等人,j.immunol.,183:568-577(2009))、类风湿性关节炎(koziczak-holbro,m.等人,arthritis rheum.,60:1661-1671(2009))、动脉粥样硬化(kim,t.w.等人,j.immunol.,186:2871-2880(2011)和rekhter,m.等人,biochem.biophys.res.comm.,367:642-648(2008))和心肌梗塞(maekawa,y.等人,circulation,120:1401-1414(2009))。如所述那样，irak4抑制剂将阻断所有myd88依赖性信号传导。已显示myd88依赖性tlr促成多发性硬化、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、系统性红斑狼疮、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、变态反应、i型糖尿病和同种异体移植排斥的发病机制(keogh,b.等人,trends pharmacol.sci.,32:435-442(2011)；mann,d.l.,circ.res.,108:1133-1145(2011)；horton,c.g.等人,mediators inflamm.,article id 498980(2010),doi:10.1155/2010/498980；goldstein,d.r.等人,j.heart lung transplant.,24:1721-1729(2005)；和cario,e.,inflamm.bowel dis.,16:1583-1597(2010))。已鉴定了弥漫性大b细胞淋巴瘤中对irak4抑制敏感的致癌活性myd88突变(ngo,v.n.等人,nature,470:115-121(2011))。全基因组测序也鉴定了与慢性淋巴性白血病相关的myd88突变，这表明irak4抑制剂也可在治疗白血病中具有效用(puente,x.s.等人,nature,475:101-105(2011))。
7.除阻断tlr信号传导外，irak4抑制剂还将阻断通过il-1家族成员的信号传导。已显示中和il-1在多种疾病中是有效的，包括痛风；痛风性关节炎；2型糖尿病；自身炎性疾病，包括隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(caps)、tnf受体相关周期性综合征(traps)、家族性地中海热(fmf)、成人斯蒂尔病；全身型幼年特发性关节炎；中风；移植物抗宿主病(gvhd)；郁积型多发性骨髓瘤；复发性心包炎；骨关节炎；肺气肿(dinarello,c.a.,eur.j.immunol.,41:1203-1217(2011)和couillin,i.等人,j.immunol.,183:8195-8202(2009))。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，阻断il-1受体改善了认知缺陷，削弱了τ病理学并减少了淀粉样蛋白-β的寡聚形式(kitazawa,m.等人,j.immunol.,187:6539-6549(2011))。还已显示il-1与适应性免疫密切相关，这驱动th17效应子t细胞亚群的分化(chung,y.等人,immunity,30:576-587(2009))。因此，预计irak4抑制剂在th17相关疾病(包括多发性硬化、银屑病、炎性肠病、自身免疫性葡萄膜炎和类风湿性关节炎)中具有效力(wilke,c.m.等人,trends immunol.,32:603-661(2011))。
8.鉴于可受益于涉及调节蛋白激酶的治疗的病症，很明显地，能够调节蛋白激酶(诸如irak-4)的新化合物和使用这些化合物的方法可对众多患者提供实质治疗益处。


技术实现要素：

9.本发明涉及一类新的双环杂芳基化合物，其被发现是蛋白激酶(包括irak-4)的有效抑制剂。提供这些化合物以用作具有对其可药性重要的所需稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
10.本发明提供可用作irak-4抑制剂且可用于治疗增殖性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
11.本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
12.本发明还提供抑制irak-4的方法，其包括向需要该治疗的宿主施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
13.本发明还提供治疗增殖性、代谢性、变应性、自身免疫性和炎性疾病的方法，其包括向需要该治疗的宿主施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
14.一个实施方案提供用于治疗炎性和自身免疫性疾病的方法，其中治疗炎性疾病甚至是更优选的。具体地，炎性和自身免疫性疾病包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、tnf受体相关周期性综合征(traps)、家族性地中海热(fmf)、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
15.一个实施方案提供治疗痛风和痛风性关节炎的方法。
16.替代性优选实施方案为治疗代谢性疾病(包括2型糖尿病和动脉粥样硬化)的方法。
17.一个实施方案提供治疗癌症的方法，其包括向需要该治疗的宿主施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
18.本发明还提供用于疗法的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
19.本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
20.本发明还提供在试剂盒中的式(i)的化合物或药物组合物，该试剂盒具有使用该化合物或组合物的说明书。
21.本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
22.随着公开内容的继续将以展开形式阐述本发明的这些和其他特征。
具体实施方式
23.本发明第一个方面提供至少一种式(i)的化合物：
[0024][0025]
或者其盐或前药，其中：
[0026]
x为c或n；
[0027]
y为c或n；
[0028]
z为cr4或n；条件是当：
[0029]
(i)x为n时，那么y为c；并且
[0030]
(ii)x为c时，那么y为n并且z为n；
[0031]
r1为-c(o)nhr
1a
；
[0032]r1a
为：
[0033]
(i)c
1-6
烷基，其被0至4个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-oh、-cn、-nr
x
s(o)2(c
1-2
烷基)和吗啉基；或
[0034]
(ii)c
3-6
环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，各自被选自以下的取代基取代：f、-oh、c
1-3
烷基、c
1-3
氟烷基、c
1-3
羟基烷基、-c(o)(c
1-3
烷基)、-c(o)nr
yry
、-c(o)nr
x
(c
1-3
烷基)、-c(o)o(c
1-3
烷基)、-nr
yry
、-nr
x
c(o)(c
1-3
烷基)、-nr
x
c(o)o(c
1-3
烷基)、-s(o)2(c
1-3
烷基)、-nr
x
s(o)2(c
1-3
烷基)、-c(o)(吗啉基)和三唑基；r2为：
[0035]
(i)氢、-(ch2)
1-2
(四氢呋喃基)、-(ch2)
1-2
(四氢吡喃基)、-ch(ch2oh)ch2(苯基)、c
1-6
烷基，所述c
1-6
烷基被0至3个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-cn和-oh；或
[0036]
(ii)c
3-6
环烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自被0至2个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-oh、-cn、-ch3、-c(ch3)2oh和氟嘧啶基；
[0037]
r3为氢、-cn、r
3a
或-nhr
3a
；
[0038]r3a
为c
3-6
环烷基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并[d]噻唑基、吡唑并[2,3-a]吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[3,4-d]嘧啶基，各自被0至3个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-cn、c
1-3
烷基、c
1-3
氟烷基、c
1-3
羟基烷基、c
1-3
烷氧基、-c(o)o(c
1-3
烷基)、-c(o)nr
xrx
、-nr
yry
、-nr
x
c(o)o(c
1-3
烷基)、吗啉基和-ch2(吗啉基)；
[0039]
每个r4独立地为氢、f、cl、-ch3或-cf3；
[0040]
每个r
x
独立地为氢或-ch3；并且
[0041]
每个ry独立地为氢或c
1-4
烷基。
[0042]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中x为n；y为c；z为cr4或n。该实施方案的化合物具有式(ia)的结构：
[0043][0044]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中x为n；y为c；并且z为cr4。该实施方案的化合物具有式(ib)的结构：
[0045][0046]
该实施方案中包括化合物，其中每个r4为氢。
[0047]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中x为n；y为c；并且z
为n。该实施方案的化合物具有式(ic)的结构：
[0048][0049]
该实施方案中包括化合物，其中每个r4为氢。
[0050]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中x为c；y为n；并且z为n。该实施方案的化合物具有式(id)的结构：
[0051][0052]
该实施方案中包括化合物，其中每个r4为氢。
[0053]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r1为-c(o)nhr
1a
；r
1a
为：(i)c
1-5
烷基，其被0至3个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、-nhs(o)2ch3和吗啉基；或(ii)c
3-6
环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，各自被选自以下的取代基取代：f、-oh、c
1-3
烷基、c
1-3
羟基烷基、-c(o)(c
1-3
烷基)、-c(o)nr
yry
、-c(o)nr
x
(c
1-3
烷基)、-c(o)o(c
1-3
烷基)、-nr
xrx
、-nr
x
c(o)(c
1-3
烷基)、-nr
x
c(o)o(c
1-3
烷基)、-s(o)2(c
1-3
烷基)、-c(o)(吗啉基)和三唑基；r2为：(i)氢、-(ch2)
1-2
(四氢吡喃基)、-ch(ch2oh)ch2(苯基)、c
1-5
烷基，所述c
1-5
烷基被0至3个独立地选自以下的取代基取代：f和-oh；或(ii)c
3-6
环烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自被0至2个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、-ch3、-c(ch3)2oh和氟嘧啶基；r
3a
为c
3-6
环烷基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、苯并[d]噻唑基、吡唑并[2,3-a]吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[3,4-d]嘧啶基，各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-cn、c
1-2
烷基、c
1-3
羟基烷基、c
1-2
烷氧基、-c(o)o(c
1-2
烷基)、-c(o)nr
xrx
、-nr
xrx
、-nhc(o)o(c
1-2
烷基)、吗啉基和-ch2(吗啉基)；并且每个r4独立地为氢、cl或-ch3。
[0054]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r1为-c(o)nhr
1a
；r
1a
为：(i)-ch3、-ch2chfc(ch3)2oh、-ch2ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2ch(ch3)2、-ch2ch2nhs(o)2ch3、-ch2ch2(吗啉基)；或(ii)环丁基、环己基、哌啶基，各自被选自以下的取代基取代：-oh、-c(ch3)2oh、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、-c(o)och2ch3、-nh2、-nhc(o)ch3、-nhc(o)ch2ch3、-nhc(o)och3、-s(o)2ch3、-c(o)(吗啉基)和三唑基；r2为：(i)氢、-ch(ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2chf2、-ch2ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2(四氢吡喃基)、-ch(ch2oh)ch2(苯基)；或(ii)c
3-6
环烷基、吡咯烷基或四氢吡喃基，各自被0至1个选自以下的取代基取代：-oh、-c(ch3)2oh和氟嘧啶基；r
3a
为环丙基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、苯并[d]噻唑基、吡唑并[2,3-a]吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[3,4-d]嘧啶基，各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-cn、-ch3、-ch2oh、-och3、-c(ch3)2oh、-c(o)och3、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、-nh2、-nhc(o)och3、吗啉基
和-ch2(吗啉基)；并且每个r4独立地为氢或cl。
[0055]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r
1a
为：(i)c
1-5
烷基，其被0至3个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、-nhs(o)2ch3和吗啉基；或(ii)c
3-6
环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，各自被选自以下的取代基取代：f、-oh、c
1-3
烷基、c
1-3
羟基烷基、-c(o)(c
1-3
烷基)、-c(o)nr
yry
、-c(o)nr
x
(c
1-3
烷基)、-c(o)o(c
1-3
烷基)、-nr
xrx
、-nr
x
c(o)(c
1-3
烷基)、-nr
x
c(o)o(c
1-3
烷基)、-s(o)2(c
1-3
烷基)、-c(o)(吗啉基)和三唑基。该实施方案中包括化合物，其中r
1a
为：(i)-ch3、-ch2chfc(ch3)2oh、-ch2ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2ch(ch3)2、-ch2ch2nhs(o)2ch3、-ch2ch2(吗啉基)；或(ii)环丁基、环己基、哌啶基，各自被选自以下的取代基取代：-oh、-c(ch3)2oh、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、-c(o)och2ch3、-nh2、-nhc(o)ch3、-nhc(o)ch2ch3、-nhc(o)och3、-s(o)2ch3、-c(o)(吗啉基)和三唑基。
[0056]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r
1a
为c
1-6
烷基，其被0至4个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、-oh、-cn、-nr
x
s(o)2(c
1-2
烷基)和吗啉基。该实施方案中包括化合物，其中r
1a
为c
1-5
烷基，其被0至3个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、-nhs(o)2ch3和吗啉基。该实施方案中还包括化合物，其中r
1a
为-ch3、-ch2chfc(ch3)2oh、-ch2ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2ch(ch3)2、-ch2ch2nhs(o)2ch3、-ch2ch2(吗啉基)。
[0057]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r
1a
为c
3-6
环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，各自被选自以下的取代基取代：f、-oh、c
1-3
烷基、c
1-3
氟烷基、c
1-3
羟基烷基、-c(o)(c
1-3
烷基)、-c(o)nr
yry
、-c(o)nr
x
(c
1-3
烷基)、-c(o)o(c
1-3
烷基)、-nr
yry
、-nr
x
c(o)(c
1-3
烷基)、-nr
x
c(o)o(c
1-3
烷基)、-s(o)2(c
1-3
烷基)、-nr
x
s(o)2(c
1-3
烷基)、-c(o)(吗啉基)和三唑基。该实施方案中包括化合物，其中r
1a
为c
3-6
环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，各自被选自以下的取代基取代：f、-oh、c
1-3
烷基、c
1-3
羟基烷基、-c(o)(c
1-3
烷基)、-c(o)nr
yry
、-c(o)nr
x
(c
1-3
烷基)、-c(o)o(c
1-3
烷基)、-nr
xrx
、-nr
x
c(o)(c
1-3
烷基)、-nr
x
c(o)o(c
1-3
烷基)、-s(o)2(c
1-3
烷基)、-c(o)(吗啉基)和三唑基。该实施方案中还包括化合物，其中r
1a
为环丁基、环己基、哌啶基，各自被选自以下的取代基取代：-oh、-c(ch3)2oh、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、-c(o)och2ch3、-nh2、-nhc(o)ch3、-nhc(o)ch2ch3、-nhc(o)och3、-s(o)2ch3、-c(o)(吗啉基)和三唑基。
[0058]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r2为：(i)氢、-(ch2)
1-2
(四氢吡喃基)、-ch(ch2oh)ch2(苯基)、c
1-5
烷基，所述c
1-5
烷基被0至3个独立地选自以下的取代基取代：f和-oh；或(ii)c
3-6
环烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自被0至2个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、-ch3、-c(ch3)2oh和氟嘧啶基。该实施方案中包括化合物，其中r2为：(i)氢、-ch(ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2chf2、-ch2ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2(四氢吡喃基)、-ch(ch2oh)ch2(苯基)；或(ii)c
3-6
环烷基、吡咯烷基或四氢吡喃基，各自被0至1个选自以下的取代基取代：-oh、-c(ch3)2oh和氟嘧啶基。
[0059]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r2为氢、-(ch2)
1-2
(四氢吡喃基)、-ch(ch2oh)ch2(苯基)、c
1-5
烷基，所述c
1-5
烷基被0至3个独立地选自以下的取代基取代：f和-oh。该实施方案中包括化合物，其中r2为氢、-ch(ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2chf2、-ch2ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2(四氢吡喃基)、-ch(ch2oh)ch2(苯基)。该实施方案中还包括化合物，其中r2为氢、-ch(ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2chf2、-ch2ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2(四氢
吡喃基)、-ch(ch2oh)ch2(苯基)。
[0060]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r2为c
3-6
环烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自被0至2个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、-ch3、-c(ch3)2oh和氟嘧啶基。该实施方案中包括化合物，其中r2为c
3-6
环烷基、吡咯烷基或四氢吡喃基，各自被0至1个选自以下的取代基取代：-oh、-c(ch3)2oh和氟嘧啶基。该实施方案中还包括化合物，其中r2为c
3-6
环烷基、吡咯烷基或四氢吡喃基，各自被0至1个选自以下的取代基取代：-oh、-c(ch3)2oh和氟嘧啶基。
[0061]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r
3a
为c
3-6
环烷基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、苯并[d]噻唑基、吡唑并[2,3-a]吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[3,4-d]嘧啶基，各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-cn、c
1-2
烷基、c
1-3
羟基烷基、c
1-2
烷氧基、-c(o)o(c
1-2
烷基)、-c(o)nr
xrx
、-nr
xrx
、-nhc(o)o(c
1-2
烷基)、吗啉基和-ch2(吗啉基)。该实施方案中包括化合物，其中r
3a
为环丙基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、苯并[d]噻唑基、吡唑并[2,3-a]吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[3,4-d]嘧啶基，各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-cn、-ch3、-ch2oh、-och3、-c(ch3)2oh、-c(o)och3、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、-nh2、-nhc(o)och3、吗啉基和-ch2(吗啉基)。
[0062]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r3为氢或-cn。
[0063]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r3为r
3a
。该实施方案中包括化合物，其中r
3a
为环丙基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、苯并[d]噻唑基、吡唑并[2,3-a]吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[3,4-d]嘧啶基，各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-cn、-ch3、-ch2oh、-och3、-c(ch3)2oh、-c(o)och3、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、-nh2、-nhc(o)och3、吗啉基和-ch2(吗啉基)。
[0064]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中r3为-nhr
3a
。该实施方案中包括化合物，其中r
3a
为环丙基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、苯并[d]噻唑基、吡唑并[2,3-a]吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基或吡唑并[3,4-d]嘧啶基，各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-cn、-ch3、-ch2oh、-och3、-c(ch3)2oh、-c(o)och3、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、-nh2、-nhc(o)och3、吗啉基和-ch2(吗啉基)。该实施方案中还包括化合物，其中r
3a
为吡啶基或嘧啶基，各自被0至2个独立地选自cl或-cn的取代基取代。
[0065]
在一个实施方案中，提供式(i)的化合物或者其盐或前药，其中每个r4独立地为氢或cl。该实施方案中包括式(i)的化合物，其具有结构：
[0066][0067]
该实施方案中包括化合物，其中z为ch或n。
b]哒嗪-3-甲酰胺(59)；n-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(60)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-4-(异丙基氨基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(61)；n-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(62)；4-(异丙基氨基)-n-(2-吗啉代乙基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(63)；n-异戊基-4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(64)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(65)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(66)；((1r,4r)-4-(6-(3-氟吡啶-4-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸乙酯(67)；6-(3-氟吡啶-4-基)-n-((1r,4r)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(68)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(2-氟吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(69)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-4-(异丙基氨基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70)；6-(3-氟吡啶-4-基)-4-(异丙基氨基)-n-(2-吗啉代乙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(71)；n-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(3-甲基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(72)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(73)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(4-氨基甲酰基苯基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(74)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(75)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(4-氨基甲酰基-2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(76)；6-(3-氟吡啶-4-基)-n-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(77)；6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-n-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(78)；4-氨基-6-(3-氟吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代乙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(79)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-7-氯-4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(4-氰基苯基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(81)；n-((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)-6-(5-氟吡啶-2-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(82)；6-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)-n-((1r,4r)-4-(吗啉-4-羰基)环己基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(83)；6-(3-氟吡啶-4-基)-4-(异丙基氨基)-n-((1r,4r)-4-(吗啉-4-羰基)环己基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(84)；6-(6-氟吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)-n-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(85)；6-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)-n-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(86)；6-(3-氟吡啶-4-基)-4-(异丙基氨基)-n-((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(87)；n-((1r,4r)-4-氨基甲酰基环己基)-6-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(88)；n-((1r,4r)-4-氨基甲酰基环己基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(89)；n-((1r,4r)-4-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环己基)-4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(90)；n-((1r,4r)-4-(1h-1,2,4-三唑-3-基)环己基)-6-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(91)；
a]嘧啶-6-甲酰胺(123)；(r)-2-(5-氰基吡啶-3-基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(124)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-(2-氟吡啶-3-基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(125)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(126)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(127)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(128)；(r)-7-((2,2-二氟乙基)氨基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(129)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(130)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(131)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(132)；(r)-2-(3-氰基苯基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(133)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(134)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-(2-氟苯基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(135)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(邻甲苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(136)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(137)；n-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(((s)-1-(2-氟嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(138)；n-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(((1s,2r)-2-羟基环戊基)氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(139)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-(3-氟苯基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(140)；(r)-2-(4-氰基苯基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(141)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(142)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(143)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(144)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(145)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(146)；(r)-2-环丙基-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(147)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(148)；(r)-5-(6-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)烟酸甲酯(149)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(150)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(151)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(152)；(r)-2-(6-氯吡啶-2-基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(153)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(2-氧代-1,
2-二氢吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(154)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(新戊基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(155)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(156)；(r)-2-(3-氨基苯基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(157)；(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(158)；n-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(159)；n-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-7-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(160)；和2-(3-氟吡啶-4-基)-7-(异丙基氨基)-n-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(161)。
[0072]
一个实施方案提供一种式(i)的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
[0073]
一个实施方案提供式(i)的化合物，其具有≤0.6μm的irak4 ic
50
值。
[0074]
一个实施方案提供式(i)的化合物，其具有≤0.1μm的irak4 ic
50
值。
[0075]
一个实施方案提供式(i)的化合物，其具有≤0.05μm的irak4 ic
50
值。
[0076]
一个实施方案提供式(i)的化合物，其具有≤0.025μm的irak4 ic
50
值。
[0077]
一个实施方案提供式(i)的化合物，其具有≤0.015μm的irak4 ic
50
值。
[0078]
一个实施方案提供式(i)的化合物，其具有≤0.01μm的irak4 ic
50
值。
[0079]
定义
[0080]
本领域技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明特征和优点。应该理解的是，出于清楚原因而在前后不同实施方案中描述的本发明某些特征也可组合成一个实施方案。相反地，出于简要原因而在一个实施方案中描述的本发明各个特征也可组合形成其亚组合。在此标识为示例性或优选的实施例旨在是说明性的而不是限制性的。
[0081]
除非本文另有具体说明，当提及单数时，也可包括复数指代。例如，“一个/一种”既可指一个/一种，也可指一个或多个/一种或多种。
[0082]
如本文所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(i)的化合物包括式(i)的化合物和两种或更多种式(i)的化合物。
[0083]
除非另有说明，否则假定化合价未被满足的任何杂原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
[0084]
本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中所阐述的定义。
[0085]
以下列出了用于描述本发明的多种术语的定义。这些定义适用于在说明书通篇中单独使用或作为较大组的一部分而使用的术语(除非它们在具体情况下另有限制)。
[0086]
在说明书通篇中，本领域技术人员可选择基团和其取代基以提供稳定的部分和化合物。
[0087]
根据本领域常规用法，
[0088][0089]
在本文结构式中用于描述以下键，所述键为部分或取代基与母核或骨架结构的附接点。如本文所用，术语“卤”和“卤素”是指f、cl、br和i。
[0090]
术语“氰基”是指-cn基团。
[0091]
术语“氨基”是指nh2基团。
[0092]
术语“氧代”是指＝o基团。
[0093]
如本文所用的术语“烷基”是指支链和直链饱和脂族烃基，其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“c”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定的基团可含有的碳原子数目。例如，“c
1-6
烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基。
[0094]
如本文所用，术语“氟代烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“c
1-4
氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的c1、c2、c3和c4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-cf3和-ch2cf3。
[0095]
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟烷基”包括-ch2oh、-ch2ch2oh和c
1-4
羟烷基。
[0096]
如本文所用的术语“环烷基”是指由非芳族单环或多环烃分子通过由饱和环碳原子除去一个氢原子得到的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“c”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定的环烷基可含有的碳原子数目。例如，“c
3-6
环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
[0097]
如本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分的烷基，例如甲氧基(-och3)。例如，“c
1-3
烷氧基”表示具有一至三个碳原子的烷氧基。
[0098]
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在正确医学判断范畴内，适用于与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0099]
式(i)的化合物可作为无定形固体或结晶固体提供。可采用冻干来提供呈无定形固体的式(i)的化合物。
[0100]
还应该理解的是，式(i)的化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。术语“溶剂化物”是指式(i)的化合物与一个或多个溶剂分子(有机或无机的)的物理缔合。此物理缔合包括氢键。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子被引入到结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。
[0101]
前药的多种形式是本领域公知的且描述于：
[0102]
a)the practice of medicinal chemistry,camille g.wermuth等人,第31章,(academic press,1996)；
[0103]
b)design of prodrugs,由h.bundgaard编辑,(elsevier,1985)；
[0104]
c)a textbook of drug design and development,p.krogsgaard
–
larson和h.bundgaard编辑，第5章，第113
–
191页(harwood academic publishers,1991)；和
[0105]
d)hydrolysis in drug and prodrug metabolism,bernard testa和joachim m.mayer,(wiley-vch,2003)。
[0106]
e)rautio,j.等人,nature review drug discovery,17,559-587(2018)。
[0107]
另外，式(i)的化合物在其制备后可被分离和纯化以得到以下组合物，其按重量计含有量等于或大于99％的式(i)的化合物(“基本上纯的”)，然后所述组合物如本文所述使用或配制。此种“基本上纯的”式(i)的化合物在本文中也被认为是本发明的一部分。
[0108]“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示化合物是足够稳健的，从而经受得住由反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。本发明旨在包括稳定的化合物。
[0109]“治疗有效量”旨在包括本发明化合物单独的量或要求保护的化合物组合的量或本发明化合物与有效用作irak4抑制剂或有效治疗或预防自身免疫和/或炎性病症(例如多发性硬化和类风湿性关节炎)或有效治疗癌症的其他活性成分组合的量。
[0110]
如本文所用，“治疗”包括在哺乳动物特别是人类中对病症进行的处置并包括：(a)在哺乳动物中预防所述病症发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述病症，即令所述病症消退。
[0111]
本发明化合物旨在包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般举例且没有限制，氢的同位素包括氘(d)和氚(t)。碳的同位素包括
13
c和
14
c。本发明同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与本文所述那些类似的方法，使用适当同位素标记的试剂代替原本采用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-ch3)也包括氘化甲基例如-cd3。
[0112]
效用
[0113]
本发明化合物调节激酶活性，包括调节irak-4。本发明化合物可调节的其他类型激酶活性包括但不限于pelle/irak家族和其突变体。
[0114]
因此，式(i)的化合物可在治疗与调节激酶活性且具体为选择性抑制irak-4活性或抑制irak和其他pelle家族激酶相关的病症中具有效用。上述病症包括因细胞内信号传导而调节细胞因子水平的tlr/il-1家族受体相关疾病。此外，式(i)的化合物对irak-4活性具有有利的选择性，优选至少20倍至1,000倍以上的选择性。
[0115]
如本文所用，术语“治疗”包括在哺乳动物特别是人类中对病症进行的处置并包括：(a)在哺乳动物中预防或延迟病症发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制病症，即阻止其发展；和/或(c)实现症状或病症的完全或部分减轻和/或缓解、改善、减少或治愈疾病或障碍和/或其症状。
[0116]
鉴于其作为irak-4选择性抑制剂的活性，式(i)的化合物可用于治疗tlr/il-1家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括caps、traps、fmf、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨病症，例如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨病症；增殖性病症，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成性病症，例如血管生成性病症，包括实体肿瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；传染病，例如败血症、败血性休克和志贺杆菌病；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；肿瘤性和病毒性疾病，分别例如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤和hiv感染以及cmv视网膜炎、aids。
[0117]
更具体地，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、由内毒素引起的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病性关节炎、雷德综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰脏β-细胞疾病、以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及其他关节炎性病症、脑性疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺部肉瘤、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、因感染导致的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺杆菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管生成性病症，包括实体肿瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、hiv感染和cmv视网膜炎、aids、arc或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓症、心肥大、由凝血酶诱导的血小板凝集、内毒血症和/或毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。优选的治疗方法为其中病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、关节黏连性脊椎炎、银屑病性关节炎和寻常型天疱疮的那些治疗方法。可选择地，优选的治疗方法为其中病症选自缺血再灌注损伤(包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤)那些治疗方法。另一种优选的治疗方法为其中病症为多发性骨髓瘤的治疗方法。
[0118]
在一个实施方案中，式(i)的化合物可用于治疗癌症，包括华氏巨球蛋白血症(wm)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、皮肤弥漫性大b细胞淋巴瘤和原发性cns淋巴瘤。
[0119]
另外，本发明激酶抑制剂抑制诱导性促炎蛋白(例如前列腺素内过氧化物合酶-2(pghs-2)(还称为环氧合酶-2(cox-2))、il-1、il-6、il-18、趋化因子)的表达。因此，另外的irak-4相关病症包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛(例如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛)。本发明化合物还可用于治疗家畜病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于马感染性贫血病毒；或反转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
[0120]
当在此使用术语“irak-4相关病症”或“irak-4相关疾病或障碍”时，每个术语旨在如同详尽地重复一般涵盖所有上文所识别的病症和任何其他受irak-4激酶活性影响的病症。
[0121]
因此，本发明提供治疗上述病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式(i)的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括本发明化合物在单独或组合施用时有效抑制irak-4和/或治疗疾病的量。
[0122]
治疗irak-4激酶相关病症的方法可包括单独或与彼此和/或可用于治疗上述病症的其他适宜治疗剂组合施用式(i)的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制
irak-4和/或治疗与irak-4相关的疾病的所要求保护的化合物的组合量。
[0123]
上述其他治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性抗炎药物(csaid)、介白素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如去氧精胍菌素(dsg)；非类固醇抗炎药物(nsaid)，例如伊布洛芬、塞来考昔和罗非考昔；类固醇，例如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，例如阿巴卡韦；抗增殖剂，例如甲胺蝶呤、来氟米特、fk506(他克莫司、)；抗疟疾药，例如羟氯喹；细胞毒性药物，例如安思平和环磷酰胺；tnf-α抑制剂，例如替尼达普、抗tnf抗体或可溶性tnf受体和雷帕霉素(西罗莫司或)或其衍生物。
[0124]
上述其他治疗剂当与本发明化合物联用时可例如按physicians'desk reference(pdr)中描述的那些量或由本领域技术人员确定的那些量来使用。在本发明方法中，上述一种或多种其他治疗剂可在施用本发明化合物前、与施用本发明化合物同时或在施用本发明化合物后施用。本发明还提供能够治疗irak-4激酶相关病症(包括上述由tlr和il-1家族受体介导的疾病)的药物组合物。
[0125]
本发明的组合物可以含有如上所述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所需施用方式的类型的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据诸如药物制剂领域中众所周知的那些技术来配制。
[0126]
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式(i)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
[0127]“药学上可接受的载体”是指本领域公认用于将生物活性剂递送至动物(具体地，哺乳动物)的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于：正在配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物待施用于的受试者；组合物施用的预期途径；和正在靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性两种液体介质、以及各种固体和半固体剂型。此类载体可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类额外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包含在配制品中。合适的药学上可接受的载体的描述以及其选择涉及的因素可在各种容易获得的来源中找到，例如remington's pharmaceutical sciences,第17版(1985)，其通过引用以其全文并入本文。
[0128]
式(i)的化合物可通过适于待治疗的病症的任何方式施用，这可取决于对部位特异性治疗的需求或待递送的式(i)的化合物的量。
[0129]
本发明还包括一类药物组合物，其包含式(i)的化合物和一种或多种无毒药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅料(在此统称为“载体”材料)和需要时其他活性成分。式(i)的化合物可通过任何合适的途径优选以适于此途径的药物组合物形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来施用。例如，本发明化合物和组合物可按含有常规药学上可接受的载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂形式来口服、粘膜或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内)施用。例如，所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有额外组分诸如润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮)。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。药物组合物可例如以口服剂型或输注形式施用。
[0130]
对于口服施用，所述药物组合物可例如呈以下形式：片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、混
悬剂或液体。优选将所述药物组合物制备成含有特定量的活性成分的剂量单位形式。例如，所述药物组合物可作为片剂或胶囊剂提供，其所包含的活性成分量在从约0.1mg至1000mg，优选从约0.25mg至250mg且更优选从约0.5mg至100mg的范围内。适于人类或其他哺乳动物的每日剂量可随患者的病症和其他因素而变化很大，但是可使用常规方法来确定。
[0131]
在此所涵盖的任何药物组合物可例如经由任何可接受且适宜的口服制剂经口递送。示例性口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬质和软质胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆剂和酏剂。旨在口服施用的药物组合物可根据本领域已知用于制备旨在口服施用的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上适口的制剂，本发明药物组合物可含有至少一种选自以下的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂。
[0132]
片剂可例如通过将至少一种式(i)的化合物与至少一种适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮和阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可未经包衣或通过已知技术包衣以遮蔽味道令人不悦的药物的不好味道或延迟活性成份在胃肠道中的崩解和吸收由此使活性成份的作用保持较长的时段。示例性水溶性遮味材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
[0133]
硬质明胶胶囊剂可例如通过将至少一种式(i)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合来制备。
[0134]
软质明胶胶囊剂可例如通过将至少一种式(i)的化合物与至少一种水溶性载体(例如聚乙二醇)和至少一种油性介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
[0135]
水性混悬剂可例如通过将至少一种式(i)的化合物与至少一种适于制备水性混悬剂的赋形剂混合来制备。适于制备水性混悬剂的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；和环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可含有至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙基酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
[0136]
油性混悬剂可例如通过将至少一种式(i)的化合物混悬于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)中或混悬于矿物油(例如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂还可含有至少一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为了提供适口的油性混悬剂，可将至少一种上述甜味剂和/或至少一种矫味剂添加至油性混悬剂中。油性混悬剂可进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂例如丁基化羟基甲苯醚和α-生育酚。
[0137]
可分散的粉末剂和颗粒剂可例如通过将至少一种式(i)的化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。适宜的分散剂、润湿剂
和助悬剂如上已经所述。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂例如抗坏血酸。另外，可分散的粉末剂和颗粒剂还可含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
[0138]
可例如将至少一种式(i)的化合物的乳剂制备成水包油型乳剂。可按已知方式自已知成份构成包含式(i)的化合物的乳剂的油相。可通过但不限于例如以下油提供油相：植物油，例如橄榄油和花生油；矿物油，例如液体石蜡；和其混合物。尽管该相可仅包含乳化剂，但是其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。适宜的乳化剂包括但不限于例如天然磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。优选地，亲脂性乳化剂与用作稳定剂的亲水性乳化剂一起使用。还优选的是包括油和脂肪二者。另外，一种或多种乳化剂在有或没有一种或多种稳定剂的情况下形成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪一起形成所谓的乳化软膏基质，其形成乳霜制剂的油性分散相。乳剂还可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、二硬酯酸甘油酯，其单独或与蜡或本领域公知的其他材料一起。
[0139]
式(i)的化合物还可例如经由任何药学上可接受且适宜的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性可注射形式包括但不限于例如包含可接受的媒介物和溶剂(例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液)的无菌水溶液；无菌水包油型微乳剂；以及水性或油性混悬剂。
[0140]
用于胃肠外施用的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液形式。这些溶液和混悬液可由无菌粉末或颗粒使用在用于口服施用的制剂中提及的载体或稀释剂中的一种或多种或通过使用其他适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂制备。可将化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其他辅料和施用模式在制药领域中是众所周知的。活性成份还可作为具有适宜载体(包括盐水、右旋糖或水)或环糊精(即captisol)、共溶助溶剂(即丙二醇)或胶束助溶剂(即吐温80)的组合物通过注射来施用。
[0141]
无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。所述可接受的可使用的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备可注射剂。
[0142]
无菌可注射水包油型微乳剂可例如如下制备：1)将至少一种式(i)的化合物溶解于油相(例如大豆油与卵磷脂的混合物)中；2)将含有式(i)的油相与水和甘油的混合物组合；和3)处理该组合以形成微乳剂。
[0143]
可根据本领域已知的方法来制备无菌水性或油性混悬剂。例如，可利用无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)制备无菌水溶液或混悬液；且可利用无菌无毒性的可接受的溶剂或混悬介质(例如无菌不挥发性油(例如合成的甘油一酯或甘油二酯)和脂肪酸(例如油酸))制备无菌油性混悬剂。
[0144]
可在本发明药物组合物中使用的药学上可接受的载体、辅料和媒介物包括但不限
于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(sedds)诸如琥珀酸d-α-生育酚聚乙二醇1000酯、在药物剂型中使用的表面活性剂诸如吐温类、聚乙氧基化蓖麻油诸如cremophor表面活性剂(basf)或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。也可有利地使用环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物诸如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基环糊精)或其他可溶性衍生物以有助于递送具有在此所述式的化合物。
[0145]
本发明药学活性化合物可根据药学常规方法加工以产生用于施用于患者(包括人类和其他哺乳动物)的药物。所述药物组合物可经受常规制药操作(例如灭菌)和/或可含有常规辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂另外可制备有肠溶衣。所述组合物还可包含辅料例如湿润剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
[0146]
所施用的化合物量和用本发明化合物和/或组合物对疾病病症进行治疗的给药方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病类型、疾病严重性、施用途径和频率以及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可变化很大，但是可使用标准方法来常规确定。约0.001mg/kg体重至100mg/kg体重、优选在约0.0025mg/kg体重与约50mg/kg体重之间且最优选在约0.005mg/kg体重至10mg/kg体重之间的每日剂量可为合适的。所述每日剂量可按1-4次/日来施用。其他给药时间安排包括每周一剂和每两天一剂。
[0147]
出于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适于所指示的施用途径的辅料组合。若口服施用，则可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包囊以方便施用。上述胶囊剂或片剂可包括控释制剂，所述控释制剂可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体提供。
[0148]
本发明药物组合物包含至少一种式(i)的化合物和任选的额外试剂，所述额外试剂选自任何药学上可接受的载体、辅料和媒介物。替代的本发明组合物包含本文所述式(i)的化合物或其前药以及药学上可接受的载体、辅料或媒介物。
[0149]
本发明还涵盖一种制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装品。本发明的制品包括：(a)第一容器；(b)药物组合物，位于该第一容器内，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装说明书，说明该药物组合物可用于治疗心血管障碍、利尿和/或尿钠排泄。在另一实施方案中，包装说明书说明该药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如前文定义)，以治疗心血管障碍、利尿和/或尿钠排泄。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组件(a)和(b)位于第二容器内，而组件(c)位于第二容器内或外部。位于第一与第二容器内意指相应容器将物品容纳在其界限内。
[0150]
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。此容器可供制造、储存、运输和/或零售/批发销售。第一容器旨在涵盖瓶子、罐、小玻瓶、烧瓶、注射器、管(例如供乳霜制剂用)或任何其他用于制造、容纳、储存或分配药物产品的容器。
[0151]
第二容器为用于容纳第一容器和任选的包装说明书的容器。第二容器的实例包括
但不限于盒子(例如硬纸板或塑料)、板条箱、纸板盒、袋子(例如纸或塑料袋)、小袋和大袋。包装说明书可通过胶带、胶、订书针或另一种附接方法物理附接至第一容器外部，或其可放置于第二容器内部，无需附接至第一容器的任何物理手段。可替代地，包装说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，包装说明优选通过胶带、胶、订书针或另一种附接方法物理附接。可替代地，其可邻近或接触第二容器外部，而无物理附接。
[0152]
包装说明为标签、标记、标记物或其他书写纸张等，其记载关于位于第一容器内的药物组合物的信息。所记载的信息将通常由管理制品要销售的地区的管理机构(例如美国食品与药品管理署)决定。优选地，包装说明书特别记载药物组合物己获批准的适应征。包装说明书可由人们可于其上读取包含于其中或于其上的信息的任何材料制成。优选地，包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、硬纸板、箔、粘合剂涂底的纸或塑料等)，其上己形成(例如印刷或涂敷)所需信息。
[0153]
制备方法
[0154]
本发明化合物可按有机合成领域技术人员公知的多种方法来制备。本发明化合物可使用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的其变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下述那些方法。
[0155]
在该部分中描述的反应和技术在适于所使用的试剂和材料的溶剂中进行且适于所进行的转化。另外，在以下合成方法的描述中，应该理解的是，所提出的所有反应条件(包括对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)被选择成就所述反应而言是标准的条件，这应该是本领域技术人员容易理解的。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子中各个部分上的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的上述限制对于本领域技术人员将是显而易见的，然后必须使用代替方法。这有时将需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择比另一种操作方案好的一种具体操作方案，从而得到所期望的本发明化合物。还应认识到，在设计本领域任何合成路线时的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述对于技术人员多种替代方案的权威文献为greene等人(protective groups in organic synthesis,third edition,wiley and sons(1999))。
[0156]
式(i)的化合物可以根据以下方案中概述的方法制备。例如，在方案1中，氯-溴中间体1a可以在碱例如三乙胺和溶剂的存在下与胺反应产生中间体1b。中间体1b可以在与脱水试剂例如tfaa在合适的溶剂中反应后脱水成氰基中间体1c。氰基中间体1c可以在溶剂例如etoh中进一步与强碱性碱例如naoh反应得到羧酸1d。该酸可在标准酰胺键形成条件(例如bop/dipea/溶剂)下与多种胺反应，得到中间体1e。在催化剂例如钯的存在下，1e可与多种交叉偶联试剂例如芳基硼酸/酯反应，得到通式i的最终化合物。
[0157]
方案1c18
、waters xbridge c
18
、axia c
18
、ymc s5ods等)进行制备型高效液相色谱(hplc)，通常用水中的增加浓度的甲醇或乙腈(还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mm乙酸铵)的梯度以适于柱大小和有待实现的分离的洗脱速率洗脱。使用chemdraw ultra，9.0.5版(cambridgesoft)确定化学名称。使用以下缩写：
[0166]
aq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水性
[0167]
bop
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
[0168]
盐水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
饱和氯化钠水溶液
[0169]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0170]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二异丙基乙胺
[0171]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺
[0172]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲亚砜
[0173]
dppf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁
[0174]
etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇
[0175]gꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
克
[0176]hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时
[0177]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱
[0178]
i-proh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
异丙醇
[0179]
lcms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱-质谱
[0180]
mecn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0181]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0182]
nh4oac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸铵
[0183]
pd(dppf)2cl
2 [1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)
[0184]
t-buoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁醇
[0185]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0186]
tfaa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0187]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0188]
hplc条件：
[0189]
方法a：waters acquity uplc beh c18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0-100％b经3分钟，然后于100％b保持0.75分钟；流速：1.0ml/min；检测：uv，于220nm。
[0190]
方法b：waters acquity uplc beh c18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：0-100％b经3分钟，然后于100％b保持0.75分钟；流速：1.0ml/min；检测：uv，于220nm。
[0191]
方法c：xbridge ph 3.5u 4.6x150mm；梯度时间：12min，保持3分钟；流速＝2ml/min；溶剂a＝5％mecn-95％水-0.05％tfa；溶剂b＝95％mecn-5％水-0.05％tfa；开始％b＝10；最终％b＝100。
[0192]
方法d：supelco ascentis express c18，4.6x50mm，2.7μm颗粒；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：90:10乙腈:含有10mm乙酸铵的水；温度：35℃；梯度：0-100％b经4分钟，然后于100％b保持1分钟；流速：4ml/min。
[0193]
方法e：waters sunfire c18 3.5u 4.6x150mm；梯度时间：4min；流速＝1ml/min；溶剂a＝10％meoh-90％水-0.2％h3po4；溶剂b＝90％meoh-10％水-0.2％h3po4；开始％b＝15；最终％b＝100。
[0194]
方法f：xbridge ph 3.5u 4.6x150mm；梯度时间：12min，流速＝1ml/min；溶剂a＝5％mecn-95％水-0.05％tfa；溶剂b＝95％mecn-5％水-0.05％tfa；开始％b＝10；最终％b＝100。
[0195]
方法g：supelco ascentis express c18，2.1x50mm，2.7μm颗粒；流动相a：2:98乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：98:2乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：0-100％b经3分钟；流速：1.1ml/min。
[0196]
方法h：supelco ascentis express c18，2.1x50mm，2.7μm颗粒；流动相a：1ml/min；溶剂a＝5％mecn-95％水-0.05％tfa；溶剂b＝95％mecn-5％水-0.05％tfa；开始％b＝10；最终％b＝100。1.1ml/min。
[0197]
方法i：waters acquity beh c18,2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相a：1ml/min；溶剂a＝5％mecn-95％水-10mm nh4oac；溶剂b＝95％mecn-5％水-10mm nh4oac；0.8ml/min。
[0198]
实施例1
[0199]
(r)-6-(4-氰基苯基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[0200][0201]
中间体1a：6-溴-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[0202][0203]
将6-溴-4-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(329mg，1.2mmol)、丙-2-胺盐酸盐(126mg，1.32mmol)和dipea(1.123ml，2.5mmol)在i-proh(1ml)中的混合物密封并且在100℃加热5小时。将混合物冷却至室温并且在搅拌下添加水。将沉淀的固体搅拌，然后过滤，得到呈黄色固体的粗制6-溴-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(247mg，69％产率)。lcms m/z 297.2(m

),299.1(m 2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.48-10.34(m,1h),7.99(s,1h),7.75-7.56(m,1h),6.89-6.70(m,1h),4.26-4.03(m,1h),1.05(d,j＝6.2hz,6h)
[0204]
中间体1b：6-溴-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(7.4mg，34％产率)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.51(br d,j＝8.1hz,1h),8.39(s,2h),8.27(s,1h),8.05(d,j＝8.1hz,2h),7.86(d,j＝8.4hz,2h),7.47(s,1h),4.84(s,1h),4.68-4.51(m,1h),4.46-4.24(m,1h),3.83-3.56(m,2h),1.46-1.26(m,6h),1.17(br d,j＝7.4hz,6h)；lcms m/z 424.2(m h)；hplc rt 1.84min，条件a。
[0215]
表1中的实施例是根据实施例1中描述的通用方法使用适当的起始材料制备的。
[0216]
表1
[0217]
[0218]
[0219]
[0220]
[0221]
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228][0229]
实施例96
[0230]
(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[0231][0232]
中间体96a：(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[0233][0234]
向(r)-6-溴-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(82mg，0.20mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环
戊硼烷)(73mg，0.29mmol)的混合物中添加乙酸钾(60mg，0.61mmol)。将容器用n2吹扫并且添加pd(dppf)2cl2(22.4mg，0.031mmol)，接着添加二噁烷(0.5ml)。将容器密封并且在90℃加热3小时。将产物冷却至室温并且直接经由柱色谱纯化，得到呈棕色油状物的半纯产物(64mg，45％产率，约65％纯度)。lcms m/z 449.2(m h)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.49-10.36(m,1h),8.48-8.35(m,1h),8.30-8.17(m,1h),7.95-7.83(m,1h),7.12-6.92(m,1h),4.90-4.73(m,1h),4.45-4.22(m,2h),3.81-3.60(m,1h),1.29(br d,j＝6.0hz,6h),1.16(br d,j＝7.6hz,6h)。
[0235]
实施例96：
[0236]
向(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10mg，0.022mmol)和5-溴-2-碘吡啶(6.4mg，0.022mmol)的混合物中添加pd(dppf)2cl2(0.8mg，0.001mmol)。将容器密封，用n2吹扫，然后添加二噁烷(1ml)和2m k3po4(0.033ml，0.067mmol)。将容器用n2吹扫并且在125℃加热2小时。将混合物冷却至室温并且直接经由制备型hplc纯化，得到作为还原副产物的(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺3.1mg，39％产率)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.32(s,1h),8.21(s,1h),7.67 9s,1h),6.93(d,j＝3.6hz,1h),6.69(m,1h),4.88(s,1h),4.24-4.40(m,2h),3.64(m,2h,1.30(m,6h),1.16(m,6h)。lcms m/z 323.3(m h)；hplc rt 1.44min，条件a。
[0237]
实施例98
[0238]
(r)-2-(3-氰基苯基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺
[0239][0240]
中间体98a：2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺
[0241][0242]
在适合于加热的小瓶中，将2-溴-8-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(750mg，2.72mmol)、丙-2-胺(169mg，2.86mmol)和dipea(1.02ml，5.7mmol)在搅拌下在室温在i-proh(10ml)中混合。将反应混合物在安全防护罩后面在90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并且然后与水一起搅拌2小时。将固体过滤并且干燥，得到呈棕褐色固体的2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(800mg，89％产率)。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ8.23(s,1h),7.63(d,j＝0.5hz,1h),7.01(d,j＝1.8hz,1h),4.41(m,1h),1.40(s,3h),1.38(s,3h)；lcms m/z 300.0(m 2)。
[0243]
中间体98b：2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈
[0244][0245]
在0℃向2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(830mg，2.78mmol)在dcm(10ml)中的悬浮液中添加tea(0.388ml，2.78mmol)以及然后添加tfaa(0.393ml，2.78mmol)。使反应混合物升温至室温。1小时后，通过lcms记录到10％转化率。与一些mecn一起添加了一组额外的试剂以有助于溶解性。搅拌过夜后，观察到30％转化为产物。将反应混合物浓缩至干，然后在室温搅拌下添加mecn。添加额外的tea(0.388ml，2.78mmol)，接着添加tfaa(0.393ml，2.78mmol)。30分钟后，通过lcms观察到完全转化。将混合物浓缩成油状物并且溶解在dcm中。将有机层用1.5n磷酸氢二钾，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩，得到呈棕褐色固体的2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈(650mg，75％产率)。lcms m/z 281.9(m 2)。
[0246]
中间体98c：2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸
[0247][0248]
向2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈(650mg，2.32mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加2n氢氧化钠(9.28ml，23.2mmol)。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温并且浓缩。将水性溶液用浓hcl酸化至ph＝3，并且将沉淀的固体快速搅拌，过滤并且用乙醚冲洗。将固体收集并且干燥得到呈棕褐色固体的2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(300mg，39％产率)。lcms m/z 300.0(m 2)。
[0249]
中间体98d：(r)-2-溴-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺
[0250][0251]
在25℃向2-溴-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酸(300mg，1.0mmol)、bop(488mg，1.1mmol)和tea(0.28ml，2.0mmol)在dmf(50ml)中的搅拌混合物中添加(r)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(146mg，1.204mmol)。通过lcms监测反应。完成后，添加乙酸乙酯，并且将有机层用10％licl洗涤两次，接着用饱和碳酸钠洗涤，最后用10％licl洗涤一次。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩成琥珀色固体。将产物经由柱色谱(0-20％meoh/dcm)纯化，得到呈灰白色固体的(r)-2-溴-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(383mg，85％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.23-10.02(m,1h),8.71-8.57(m,1h),8.55-8.43(m,1h),8.38-8.21(m,1h),5.46-5.17(m,1h),4.35(m,
1h),3.79-3.64(m,1h),3.49-3.26(m,1h),1.27(m,6h),1.17(dd,j＝6.5,1.2hz,6h)。lcms m/z 404.0(m 2)。
[0252]
实施例98：
[0253]
向(r)-2-溴-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(12mg，0.03mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(4.8mg，0.033mmol)和pdcl2(dppf)2在二噁烷(1ml)中的混合物中添加2m k3po4(0.045ml，0.09mmol)。将反应容器用n2吹扫，然后密封并且在100℃加热2.5小时。将混合物冷却至室温，并且将产物直接经由制备型hplc纯化，得到(r)-2-(3-氰基苯基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-甲酰胺(4.9mg，38％产率)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.15(br d,j＝8.5hz,1h),8.73(s,1h),8.61(t,j＝4.9hz,1h),8.49(s,1h),8.39(s,1h),8.32(d,j＝7.9hz,1h),7.79(br d,j＝7.9hz,1h),7.68(app t,j＝7.3hz,1h),5.54(m,1h),4.36(dd,j＝49.4,8.5hz,1h),3.71(m,1h),1.34(m,6h),1.17(m,6h)。lcms m/z 425.2(m h)。hplc rt 1.91min，条件b。
[0254]
表2中的实施例是使用实施例98概述的通用方法使用适当的起始材料制备的。
[0255]
表2
[0256]
[0257][0258]
实施例115
[0259]
(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
[0260][0261]
中间体115a：3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙腈
[0262][0263]
在0℃向nah(1.21g，30.2mmol)在干燥thf(20ml)中的搅拌悬浮液中添加乙腈(1.032g，25.1mmol)。搅拌15分钟后，添加烟酸乙酯(3.8g，25.1mmol)在thf(5ml)中的溶液。使反应混合物在30分钟内升温至室温并且在室温继续搅拌过夜。通过在0℃添加冰片来淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。只有未反应的烟酸酯被萃取到乙酸乙酯层中。在水层中观察到产物。将水层用1.5n hcl中和，并且将水层用dcm(3x)萃取，经na2so4干燥并且浓缩得到3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙腈(1g，27％产率)。
[0264]
中间体115b：3-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-5-胺
[0265][0266]
向3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙腈(1g，6.8mmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中添加肼(0.99ml，20.5mmol)。将反应混合物加热至85℃持续4小时。将反应混合物冷却并且真空浓缩成深绿色浆液。将产物经由柱色谱(10％meoh/dcm)纯化，得到呈绿色浆料的3-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-5-胺(1g，91％产率)。lcms m/z 161.3(m h)。
[0267]
中间体115c：7-羟基-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
[0268][0269]
向3-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-5-胺(2g，12.5mmol)在乙酸(10ml)中的搅拌溶液中添加2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.7g，12.5mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物，得到绿色浆液。添加乙醇，将沉淀的白色固体通过过滤收集并且干燥得到7-羟基-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(700mg)。将第二批分离并且合并得到总共950mg、27％产率的化合物。lcms m/z 283.3(m-h)。
[0270]
中间体115d：7-氯-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
[0271][0272]
将7-羟基-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(300mg，1.06mmol)、吡啶(85μl，1.055mmol)和pocl3(98μl，1.06mmol)的混合物在压力管中在140℃加热2小时。将混合物冷却至室温并且用dcm稀释。倾析dcm层，并且将此过程重复五次。将合并的dcm层浓
缩并且立即用于下一反应。
[0273]
中间体115e：7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
[0274][0275]
向7-氯-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(300mg，0.99mmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.865ml，5mmol)和异丙胺(0.26ml，3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将残余物溶解在dcm/meoh中。将产物经由制备型tlc(2％甲醇/dcm和几滴三乙胺)纯化，得到呈灰白色固体的7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(100mg，31％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.50(br s,1h)9.24(d,j＝1.51hz,1h)8.60-8.67(m,2h)8.38(dt,j＝8.03,1.88hz,1h)7.55(dd,j＝7.28,4.77hz,1h)7.16(s,1h)5.44-5.69(m,1h)4.33(q,j＝7.03hz,2h)1.40-1.42(m,6h)1.34(t,j＝7.2hz,3h)；lcms m/z 326.4(m h)。
[0276]
中间体115f：7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
[0277][0278]
向7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(100mg，0.31mmol)在乙醇(2ml)和水(0.2ml)中的搅拌溶液中添加lioh(22.1mg，0.92mmol)。将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩，然后使用1.5n hcl溶液中和。将所得沉淀过滤并且真空干燥，得到呈棕色固体的7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(65mg，71％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.22(s,1h)8.64(d,j＝4.92hz,1h)8.58(s,1h)8.35-8.38(m,1h)7.52-7.57(m,1h)7.04-7.09(m,1h)5.54-5.59(m,1h)1.33-1.42(m,6h)；lcms m/z 298.4(m h)。
[0279]
实施例115：
[0280]
向7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(45mg，0.15mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加(r)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(18.3mg，0.15mmol)和dipea(0.026ml，0.15mmol)。将内容物冷却至0℃并且逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三正膦-2,4,6-三氧化物(193mg，0.30mmol)。搅拌30分钟后，移除冷浴，并且继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将粗残余物用水处理并用dcm(4x)萃取。浓缩合并的有机层。通过制备型tlc纯化[用5％甲醇/dcm洗脱]得到部分纯的化合物。通过制备型hplc进行再纯化，得到呈白色固体的(r)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-7-(异丙基氨基)-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(10mg，16％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 10.33(br s,1h)9.23(s,1h)8.72(t,j＝5.52hz,1h)8.57-8.65(m,2h)8.37(dt,j＝8.09,1.85hz,1h)7.54(ddd,j＝7.84,4.83,0.88hz,1h)7.08(s,1h)5.44(br d,j＝5.52hz,1h)4.83(s,
1h)4.43-4.30(m,1h)3.65-3.80(m,1h)3.34-3.47(m,1h)1.37(d,j＝6.52,6h)1.15-1.20(m,6h)；lcms m/z 399.3(m-h)。hplc rt 0.81min，条件i。
[0281]
表3中的实施例是使用实施例115概述的通用方法使用适当的起始材料制备的。
[0282]
表3
[0283][0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289][0290]
生物测定
[0291]
本发明化合物的药理学特性可通过多种生物测定证实。已经用本发明化合物进行了下文所示例的生物测定。
[0292]
irak4抑制测定
[0293]
在u形底384孔板中进行测定。最终测定体积为30μl，其由添加15μl在测定缓冲液(20mm hepes ph 7.2、10mm mgcl2、0.015％brij 35和4mm dtt)中的酶与底物(萤光素化肽和atp)以及测试化合物制备。通过组合irak4与底物和测试化合物来开始反应。在室温将反应混合物孵育60分钟，并且通过向每个样品中添加45μl 35mm edta终止反应。在caliper3000(马萨诸塞州霍普金顿caliper)上通过电泳分离萤光底物和磷酸化产物来分析反应混合物。通过与无酶对照反应的100％抑制和仅媒介物反应的0％抑制比较来计算抑制数据。在测定中试剂的最终浓度为atp 500μm；fl-iptspitttyfffkkk肽1.5μm；irak4 0.6nm；和dmso 1.6％。
[0294]
irak4全血测定
[0295]
将含有抗凝剂acd-a的人全血铺板于384孔板(25μl/孔)中，并且在37℃在5％co2培养箱中与化合物一起孵育60分钟。在5％co2培养箱中，用tlr2激动剂：在25μl rpmi(gibco)中10μg/ml终浓度的脂磷壁酸(加利福尼亚州圣地亚哥invivogen)刺激血液5小时。在孵育结束时，将板以2300rpm离心5分钟。收获上清液并且通过流式细胞术珠测定(加利福尼亚州圣何塞bd biosciences)分析il-6水平。
[0296]
下表列出了在irak4抑制测定中测量的本发明实施例的irak4 ic
50
值。
[0297]
pbmc tlr2诱导il-6测定
[0298]
通过ficoll梯度离心从含有抗凝剂edta(2.5mm)的人类血液中分离出外周血液单核细胞(pbmc)。将pbmc(250000个细胞/孔)与化合物一起于测定培养基(含有10％热灭活fcs的rpmi)中在37℃在5％co2的培养箱中培养30分钟。用化合物预处理后，用10μg/ml脂磷壁酸(加利福尼亚州圣地亚哥invivogen)(一种tlr2激动剂)刺激细胞5小时。在培养结束
时，将板以1800rpm离心10分钟以使细胞沉淀。收获上清液并且通过elisa(加利福尼亚州圣何塞bd biosciences)来分析il-6水平。
[0299]
下表列出了在irak4全血测定中测量的本发明某些实施例的irak4全血ec
50
值。
[0300]
jak3均相时间分辨荧光(htrf)测定
[0301]
基于时间分辨fret的竞争结合测定用于评估测试品与jak3激酶的结合。将浓度为1nm的带his标签的或带gst标签的激酶与0.2nm tb标记的检测抗体(抗his或抗gst)、测试化合物和浓度对应于探针的平衡解离常数的荧光素标记的atp竞争探针一起孵育1小时。使用envision酶标仪测量495nm和520nm处的荧光，以定量tb标记的检测抗体与荧光素标记的探针之间的fret。将扣除背景的fret比率归一化为在不存在测试化合物的情况下获得的最大信号。将这些值转化为抑制百分比。确定11种浓度的测试化合物的抑制百分比。使用4参数逻辑方程拟合数据来计算ic
50
，其定义为将探针的特异性结合减少50％所需的竞争性测试化合物的浓度。
[0302]
下表列出了在irak4抑制测定、irak4全血测定中测量的本发明以下实施例的jak3htrf ic
50
值。
[0303]
表4
[0304]
irak4抑制数据
[0305]
[0306]
[0307]
[0308][0309]
表4显示了分别在irak4抑制测定和irak4 jak3 htrf测定中从实施例1、3-16、18-28、30-76、78-93、96、98-115、122-157和159-161的评估中获得的irak4 ic
50
值和jak3 50
值。还报告了实施例2、17、29、77、94-95、116-121和158的irak4 ic
50
值。
[0310]
irak4抑制可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病，而脱靶jak3抑制活性可能与
潜在的副作用有关。因此，对irak4抑制的选择性优于对jak3抑制的选择性是有利的。
[0311]
在表4中，irak4 ic
50
值与jak3 hrtf ic
50
值之比的较大值表明对irak4活性抑制的选择性大于对jak4活性抑制的选择性。
[0312]
本发明的化合物，如实施例1、3-16、18-28、30-76、78-93、96、98-115、122-157和159-161所示例，显示出作为irak4抑制剂的惊人优势，其选择性优于jak3抑制。表4中报告的这些本发明的示例性化合物具有至少6倍或更大的抑制irak4相对于抑制jak3的选择性比。
[0313]
本发明的化合物具有作为irak4抑制剂的活性并且具有相对于jak3的选择性，并且因此可用于治疗、预防或治愈受益于irak4抑制的病症，诸如治疗自身免疫性疾病和炎性疾病。