一种注射用奥美拉唑钠及其制备方法与流程

1.本发明涉及奥美拉唑钠领域，特别涉及一种注射用奥美拉唑钠的制备方法。


背景技术：

2.消化性溃疡是人类的常见疾病，成世界性分布，据资料报道约10％的人口一生中患过此病。在消化性溃疡的发病因素中，胃酸的存在是溃疡发生的决定因素，而幽门螺杆菌感染也是其主要病因。临床治疗在消除病因、解除症状的基础上，应用相关药物有效的抑制胃酸分泌及彻底根除幽门螺杆菌是治疗的一个极为重要的环节。因此，选择一种较为有效的治疗药物尤为重要。奥美拉唑钠因其可降低胃酸分泌，促进溃疡愈合及使幽门螺旋菌数量下降或转阴的作用对不宜口服给药的消化性溃疡病人的治疗具有重要的临床意义。
3.cn201710670955.1一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，使用金属螯合剂和奥美拉唑钠进行制备；cn201110429043.8一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法，由奥美拉唑钠、依地酸二钠、ph调节剂和注射用水制备而成。上述专利冻干工艺中采用预冻、升华和干燥进行制备，本发明人发现在预冻阶段增加一步退火工艺制得的注射用奥美拉唑钠质量更加稳定。


技术实现要素：

4.鉴于此，本发明提出一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，通过优选原料和制备工艺，制备一种稳定性高的奥美拉唑钠。
5.本发明的技术方案是这样实现的：
6.一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，按重量份计，包括以下原料：35-45份奥美拉唑钠、3-5份葡甲胺、1-2份依地酸二钠、4-6份聚乙二醇400、0.1-0.3份枸橼酸钠和500-700份注射用水。
7.进一步的，所述制备方法包括以下步骤：
8.s1、取依地酸二钠和奥美拉唑钠，加入处方量55-65％的注射用水，搅拌至溶解，制得溶液a。
9.s2、取聚乙二醇400、葡甲胺和枸橼酸加入剩余的注射用水，搅拌，制得溶液b。
10.s3、先将溶液a和溶液b混合，制得混合药液，使用氢氧化钠溶液调节混合药液ph值为11.5-11.8，制得待处理药液。
11.s4、向待处理药液中加入针用活性炭，搅拌5-10min，然后对药液进行脱碳过滤，制得脱碳处理后的药液。
12.s5、脱碳处理后的药液采用二级过滤方式进行无菌过滤，制得过滤后的药液。
13.s6、将过滤后的药液使用注射剂瓶进行分装，冻干。
14.进一步的，所述冻干包括以下步骤：
15.(1)预冻：先将冻干机温度设置为0-3℃，保温10-20min，放入分装后的药液，按照10℃/h的速率降温至-35～-40℃，保温1.5-2.5h，制得预冻后的物料。
16.(2)退火：将预冻后的物料在3-4h内升温至-15～-10℃，然后再30-90min内迅速降温至-35～-40℃，制得退火后的物料；
17.(3)升华：将退火后的物料，升温至-7～-3℃，保温1-2h，制得升华后的物料。
18.(4)干燥：将升华后的物料，升温至30-35℃，保温1-3h。
19.本发明冻干工艺包括预冻、退火、升华和干燥四个步骤，预冻过程中通过适宜的降温速率，使物料从底部开始结晶，合理的温度设置让药液中的晶体缓慢生长，形成规整疏松的结构；退火工艺中，进一步促进晶体成长，调整晶体孔道或结构，有利于后续升华工艺进行；升华工艺中，本发明升华参数有利于加快热量传递；干燥工艺中，合理的升温速率和温度设置不仅能够加快干燥速率，而且不会破坏晶体结构。
20.进一步的，所述注射用水温度为5-8℃。
21.进一步的，步骤s4中，所述待处理药液和活性炭的质量比为50：1。
22.进一步的，步骤s3中，所述氢氧化钠溶液浓度为0.5-1.5mol/l。
23.进一步的，步骤s5中，所述二级过滤为先采用0.45μm的聚醚砜预过滤，然后采用0.22μm的聚醚砜进行终端无菌过滤。
24.进一步的，步骤(3)中，调整冻干机真空度为5-8pa。
25.进一步的，步骤(3)中，所述升华按照4℃/h的速率升温至-7～-3℃。
26.进一步的，步骤(4)中，所述干燥按照7℃/h的速率升温至30～35℃。
27.进一步的，步骤(4)中，调整冻干机真空度为12～16pa。
28.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
29.本发明中按重量份计以35-45份奥美拉唑钠、3-5份葡甲胺、1-2份依地酸二钠、4-6份聚乙二醇400、0.1-0.3份枸橼酸钠和500-700份注射用水制得。本发明原料合理配比，有利于提高注射用奥美拉唑钠的稳定性，添加葡甲胺、聚乙二醇400和枸橼酸不仅有利于提高溶液的溶解性和成品的复溶效率，而且在产品冻干过程中，可以提高成品质量，形成疏松团块结构。结合本发明冻干工艺，减少冲瓶、爆瓶的现象，避免成品出现塌陷、萎缩、结块、空洞等性状。同时，本发明经过高温试验验证，本发明具有稳定性高的特点，在高温60℃条件下放置10天，奥美拉唑钠含量只是出现小幅度下降，杂质增长较慢，实施例1制得的注射用奥美拉唑钠10天内杂质增长仅为0.035％。
具体实施方式
30.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
31.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
32.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
33.实施例1注射用奥美拉唑钠的制备方法
34.1、按重量份计称取以下原料：40份奥美拉唑钠、4份葡甲胺、1.5份依地酸二钠、5份聚乙二醇400、0.2份枸橼酸钠和600份注射用水，控制注射用水温度为6℃，备用。
35.2、取依地酸二钠和奥美拉唑钠，加入处方量60％的注射用水，搅拌至溶解，制得溶液a；取聚乙二醇400、葡甲胺和枸橼酸加入剩余的注射用水，搅拌，制得溶液b；先将溶液a和溶液b混合，制得混合药液，使用浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液调节混合药液ph值为11.7，制得待处理药液。
36.3、向待处理药液中加入针用活性炭，所述待处理药液和活性炭的质量比为50：1，搅拌8min，然后对药液进行脱碳过滤，制得脱碳处理后的药液；脱碳处理后的药液采用二级过滤方式进行无菌过滤，即为先采用0.45μm的聚醚砜预过滤，然后采用0.22μm的聚醚砜进行终端无菌过滤，制得过滤后的药液；将过滤后的药液使用注射剂瓶进行分装。
37.4、预冻：先将冻干机温度设置为2℃，保温15min，放入分装后的药液，按照10℃/h的速率降温至-38℃，保温2h，制得预冻后的物料；
38.5、退火：将预冻后的物料在3.5h内升温至-13℃，然后再60min内迅速降温至-38℃，制得退火后的物料；
39.6、升华：调整冻干机真空度为7pa，将退火后的物料，按照4℃/h的速率升温至-5℃，保温1.5h，制得升华后的物料；
40.7、干燥：调整冻干机真空度为14pa，将升华后的物料，按照7℃/h的速率升温至33℃，保温2h。
41.实施例2注射用奥美拉唑钠的制备方法
42.1、按重量份计称取以下原料：45份奥美拉唑钠、5份葡甲胺、2份依地酸二钠、6份聚乙二醇400、0.3份枸橼酸钠和700份注射用水，控制注射用水温度为8℃，备用。
43.2、取依地酸二钠和奥美拉唑钠，加入处方量65％的注射用水，搅拌至溶解，制得溶液a；取聚乙二醇400、葡甲胺和枸橼酸加入剩余的注射用水，搅拌，制得溶液b；先将溶液a和溶液b混合，制得混合药液，使用浓度为1.5mol/l的氢氧化钠溶液调节混合药液ph值为11.8，制得待处理药液。
44.3、向待处理药液中加入针用活性炭，所述待处理药液和活性炭的质量比为50：1，搅拌10min，然后对药液进行脱碳过滤，制得脱碳处理后的药液；脱碳处理后的药液采用二级过滤方式进行无菌过滤，即为先采用0.45μm的聚醚砜预过滤，然后采用0.22μm的聚醚砜进行终端无菌过滤，制得过滤后的药液；将过滤后的药液使用注射剂瓶进行分装。
45.4、预冻：先将冻干机温度设置为3℃，保温20min，放入分装后的药液，按照10℃/h的速率降温至-40℃，保温2.5h，制得预冻后的物料；
46.5、退火：将预冻后的物料在4h内升温至-10℃，然后再90min内迅速降温至-40℃，制得退火后的物料；
47.6、升华：调整冻干机真空度为8pa，将退火后的物料，按照4℃/h的速率升温至-3℃，保温2h，制得升华后的物料；
48.7、干燥：调整冻干机真空度为16pa，将升华后的物料，按照7℃/h的速率升温至35℃，保温3h。
49.实施例3注射用奥美拉唑钠的制备方法
50.1、按重量份计称取以下原料：35份奥美拉唑钠、3份葡甲胺、1份依地酸二钠、4份聚乙二醇400、0.1份枸橼酸钠和500份注射用水，控制注射用水温度为5℃，备用。
51.2、取依地酸二钠和奥美拉唑钠，加入处方量55％的注射用水，搅拌至溶解，制得溶液a；取聚乙二醇400、葡甲胺和枸橼酸加入剩余的注射用水，搅拌，制得溶液b；先将溶液a和溶液b混合，制得混合药液，使用浓度为0.5mol/l的氢氧化钠溶液调节混合药液ph值为11.5，制得待处理药液。
52.3、向待处理药液中加入针用活性炭，所述待处理药液和活性炭的质量比为50：1，
搅拌5min，然后对药液进行脱碳过滤，制得脱碳处理后的药液；脱碳处理后的药液采用二级过滤方式进行无菌过滤，即为先采用0.45μm的聚醚砜预过滤，然后采用0.22μm的聚醚砜进行终端无菌过滤，制得过滤后的药液；将过滤后的药液使用注射剂瓶进行分装。
53.4、预冻：先将冻干机温度设置为0℃，保温10min，放入分装后的药液，按照10℃/h的速率降温至-35℃，保温1.5h，制得预冻后的物料。
54.5、退火：将预冻后的物料在3h内升温至-15℃，然后再30min内迅速降温至-35℃，制得退火后的物料。
55.6、升华：调整冻干机真空度为5pa，将退火后的物料，按照4℃/h的速率升温至-7℃，保温2h，制得升华后的物料。
56.7、干燥：调整冻干机真空度为12pa，将升华后的物料，按照7℃/h的速率升温至30℃，保温3h。
57.实施例4注射用奥美拉唑钠的制备方法
58.在实施例1的基础上，调整升华速率，具体为：升华：调整冻干机真空度为7pa，将退火后的物料，按照1℃/h的速率升温至-5℃，保温1.5h，制得升华后的物料。
59.实施例5注射用奥美拉唑钠的制备方法
60.在实施例1的基础上，调整退火工艺参数，具体为：将预冻后的物料在2h内升温至-15℃，然后再30min内迅速降温至-38℃，制得退火后的物料。
61.对比例1
62.在实施例1的基础上，调整步骤2中的ph值，具体为：取依地酸二钠和奥美拉唑钠，加入3/5的注射用水，搅拌至溶解，制得溶液a；取聚乙二醇400、葡甲胺和枸橼酸加入剩余的注射用水，搅拌，制得溶液b；先将溶液a和溶液b混合，制得混合药液，使用浓度为1.5mol/l的氢氧化钠溶液调节混合药液ph值为10.5，制得待处理药液。
63.对比例2
64.在实施例1的基础上，冻干工艺中不进行退火，具体为：
65.预冻：先将冻干机温度设置为2℃，保温15min，放入分装后的药液，按照10℃/h的速率降温至-38℃，保温2h，制得预冻后的物料；
66.升华：调整冻干机真空度为7pa，将预冻后的物料，按照4℃/h的速率升温至-5℃，保温1.5h，制得升华后的物料；
67.干燥：调整冻干机真空度为14pa，将升华后的物料，按照7℃/h的速率升温至33℃，保温3h。
68.试验例1
69.进行影响因素试验，检测注射用奥美拉唑钠的有关物质、含量、性状，检测方法参照《中国药典》第二部(2020年版)中注射用奥美拉唑钠的质量标准。影响因素试验条件具体为：高温60℃。
70.表1影响因素试验结果(高温60℃)
[0071][0072]
[0073]
实验结果表明，本发明制备方法能够有效控制注射用奥美拉唑钠溶液杂质的增长速度，高温60℃10天条件下，含量较0天含量有所降低，但降低幅度不大，并且符合国家药品标准的规定。实施例4调整升华温度，降低升华速率，由于升温速率过慢，随着时间的延长，容易物料出现受热不均匀的现象，部分已干燥的物料继续进行升华会出现周边塌陷的现象；实施例5调整退火工艺，导致退火处理后的物料未能完全细化，产品组织结构未能达到理想状态，进一步影响物料的升华，导致成品出箱后产生萎缩的现象；对比例1调整ph值，由于在高温环境中放置时间延长，奥美拉唑钠含量降低，ph值也会发生变化，导致杂质的增长明显加快；对比例2去除退火步骤，本发明中增加退火工艺，目的是为促进晶体成长，在物料内部形成适合去除水分的结构，有利于后续升华和干燥工艺，使物料受热均匀，提高冻干效率。
[0074]
试验例2
[0075]
将实施例和对比例制得的注射用奥美拉唑钠使用0.9％氯化钠注射液进行配制，配液浓度为0.2mg/ml。进行模拟注射，观察2小时后奥美拉唑溶液的颜色变化，初始颜色为澄清透明。
[0076]
表2
[0077]
名称奥美拉唑溶液颜色实施例1澄清透明实施例2澄清透明实施例3澄清透明实施例4淡黄色溶液实施例5淡黄色溶液对比例1淡黄色溶液对比例2淡黄色溶液
[0078]
实验结果表明，本发明中注射用奥美拉唑钠的制备方法能够提高溶液稳定性，在模拟注射2h后溶液颜色无变化。
[0079]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。