肽化合物的制造方法与流程

1.本发明涉及作为氨基酸或肽的羧基的保护剂有用的新型甲硅烷基化合物及使用该化合物的肽的制造方法。


背景技术：

2.肽的液相合成中，需要在溶液中进行形成肽键的缩合反应、后续与肽链延伸相伴的临时保护基团的脱保护反应，此外，为了容易地进行纯化，要求产物可溶于有机溶剂中。
3.近年来，作为使这样的液相中的肽合成及纯化容易进行的方法，报道了将具有间隔有氧亚烷基的三烷基甲硅烷基氧基的化合物、含有支链的芳香族化合物作为保护基团使用的方法(例如，专利文献1、2)。
4.另外，已知三甲基甲硅烷基乙基等用于肽的羧基的保护，在n末端的临时保护基团(例如，苄氧基羰基、芴甲氧基羰基、叔丁氧基羰基等)的脱离条件下维持键合，利用四丁基氟化铵等氟化剂在维持侧链保护基团的状态下选择性地脱离(例如，专利文献3、非专利文献1、2)。
5.现有技术文献
6.专利文献
7.专利文献1：国际公开第2017/038650号
8.专利文献2：国际公开第2012/029794号
9.专利文献3：日本特开昭52-102229号公报
10.非专利文献
11.非专利文献1：organic letters，2018年，20卷，6166-6169页
12.非专利文献2：tetrahedron letters，2004年，45卷，3585-3588页


技术实现要素：

13.发明要解决的课题
14.由于上述专利文献1或2中记载的c末端保护基团在酸性条件下脱保护，因此，n末端临时保护基团的使用受到限制，关于n末端临时保护基团为fmoc基以外的条件，未进行研究。
15.另外，本技术的发明人经确认发现，上述专利文献3、非专利文献1或2中记载的、利用三甲基甲硅烷基乙基保护的肽化合物在有机溶剂中的溶解性低，在基于液相的肽合成中，反应后的化合物的分离、纯化困难。
16.用于解决课题的手段
17.因此，本技术的发明人进行了深入研究，结果发现，在三取代甲硅烷基乙基中，通过使三取代部分的至少一者为长链烷基或芳香族烃基，从而c末端被三取代甲硅烷基乙基保护的氨基酸或肽化合物容易溶解于有机溶剂中。此外发现，上述三取代甲硅烷基乙基在n末端临时保护基团的脱保护条件下被维持，且在不会发生因取代基部分的体积变大而导致
反应性降低的情况下被选择性地脱保护，从而完成了本发明。即，本发明的特征如下。
18.[1]肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：
[0019]
(1)将式(i)表示的氨基酸或肽化合物的n末端保护基团除去的工序；及
[0020]
(2)使n-保护氨基酸或n-保护肽与工序(1)中得到的c-保护氨基酸或c-保护肽的n末端缩合的工序，
[0021]
[化学式1]
[0022][0023]
[式中，
[0024]
y表示n-保护氨基酸或n-保护肽的残基，
[0025]
r1、r2及r3彼此独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由-o-、-co-、-n(r6)-、-n(r7)co-、-con(r8)-组成的组中的结构替换)或可具有取代基的芳香族烃基，
[0026]
r6、r7及r8彼此独立地表示氢原子或c
1-6
烷基，
[0027]
r1r2r3si基中的碳原子的总数为18至80，
[0028]
r1r2r3sich2ch2基与y中的氨基酸或肽残基的c末端键合]。
[0029]
[2]肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：
[0030]
(1)将式(i)表示的氨基酸或肽化合物的n末端保护基团除去的工序；及
[0031]
(2)使n-保护氨基酸或n-保护肽与工序(1)中得到的c-保护氨基酸或c-保护肽的n末端缩合的工序，
[0032]
[化学式2]
[0033][0034]
[式中，
[0035]
y表示n-保护氨基酸或n-保护肽的残基，
[0036]
r1、r2及r3彼此独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由-o-、-co-、-n(r6)-、-n(r7)co-、-con(r8)-组成的组中的结构替换)，
[0037]
r6、r7及r8彼此独立地表示氢原子或c
1-6
烷基，
[0038]
r1r2r3si基中的碳原子的总数为18至80，
[0039]
r1r2r3sich2ch2基与y中的氨基酸或肽残基的c末端键合]。
[0040]
[3]如[1]所述的肽的制造方法，其中，r1、r2及r3中的至少一者为可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被-o-替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)。
[0041]
[4]如[2]所述的肽的制造方法，其中，r1、r2及r3中的至少一者为可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被-o-替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)。
[0042]
[5]如[3]或[4]所述的肽的制造方法，其中，可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被-o-替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)中的脂肪族烃基为c
15-40
烷基。
[0043]
[6]如[1]至[5]中任一项所述的肽的制造方法，其中，r1及r2各自独立地为c
1-6
烷基。
[0044]
[7]如[1]或[3]所述的肽的制造方法，其中，r1及r2各自独立地为可具有取代基的苯基。
[0045]
[8]如[7]所述的肽的制造方法，其中，r1及r2为苯基。
[0046]
[9]如[1]所述的肽的制造方法，其中，r1、r2及r3中的至少一者为芳香族烃基(该芳香族烃基被c
15-40
烷氧基取代)。
[0047]
[10]如[9]所述的肽的制造方法，其中，r1及r2各自独立地为c
1-6
烷基。
[0048]
[11]如[9]所述的肽的制造方法，其中，r1及r2各自独立地为可具有取代基的苯基。
[0049]
[12]如[11]所述的肽的制造方法，其中，r1及r2为苯基。
[0050]
[13]如[1]至[8]中任一项所述的肽的制造方法，其中，r3为下述式(ii)：
[0051]
[化学式3]
[0052][0053]
[式中，r4表示c
15-20
烷基]。
[0054]
[14]如[9]至[12]中任一项所述的肽的制造方法，其中，r3为下述式(ii’)：
[0055]
[化学式4]
[0056][0057]
[式中，r4表示c
15-20
烷基]。
[0058]
[15]如[13]或[14]所述的肽的制造方法，其中，r4中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子。
[0059]
[16]如[15]所述的肽的制造方法，其中，r1r2r3si基为下述式(iii)：
[0060]
[化学式5]
[0061][0062]
[17]如[15]所述的肽的制造方法，其中，r1r2r3si基为下述式(iii’)：
[0063]
[化学式6]
[0064][0065]
[18]如[15]所述的肽的制造方法，其中，r1r2r3si基为下述式(iii”)：
[0066]
[化学式7]
[0067][0068]
[19]如[15]所述的肽的制造方法，其中，r1r2r3si基为下述式(iii
”’
)：
[0069]
[化学式8]
[0070][0071]
[20]如[1]至[19]中任一项所述的肽的制造方法，其还包括将工序(2)中得到的肽的c末端保护基团除去的工序。
[0072]
[21]如[1]至[19]中任一项所述的肽的制造方法，其还包括用氟化剂将工序(2)中
得到的肽的c末端保护基团除去的工序。
[0073]
[22]如[1]至[21]中任一项所述的肽的制造方法，其中，r1r2r3si基中的碳原子的总数为20至80。
[0074]
[23]如[1]至[21]中任一项所述的肽的制造方法，其中，r1r2r3si基中的碳原子的总数为20至40。
[0075]
[24]如[1]至[23]中任一项所述的肽的制造方法，其中，n-保护氨基酸或n-保护肽的n末端保护基团为苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或叔丁氧基羰基。
[0076]
[25]如[1]至[24]中任一项所述的肽的制造方法，其中，氨基酸或肽由α-氨基酸构成。
[0077]
[26]式(iv)表示的化合物：
[0078]
[化学式9]
[0079][0080]
[式中，
[0081]
r1及r2各自独立地表示c
1-6
烷基，r3表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由-o-、-co-、-n(r6)-、-n(r7)co-、-con(r8)-组成的组中的结构替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)，
[0082]
r6、r7及r8彼此独立地表示氢原子或c
1-6
烷基，
[0083]
r1r2r3si基中的碳原子的总数为18至80]。
[0084]
[27]式(iv)表示的化合物：
[0085]
[化学式10]
[0086][0087]
[式中，
[0088]
r1及r2表示苯基，r3表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由-o-、-co-、-n(r6)-、-n(r7)co-、-con(r8)-组成的组中的结构替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)，
[0089]
r6、r7及r8彼此独立地表示氢原子或c
1-6
烷基，
[0090]
r1r2r3si基中的碳原子的总数为18至80]。
[0091]
[28]如[26]或[27]所述的化合物，其中，可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由-o-、-co-、-n(r6)-、-n(r7)co-、-con(r8)-组成的组中的结构替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)中的脂肪族烃基为c
15-40
烷基。
[0092]
[29]式(iv)表示的化合物：
[0093]
[化学式11]
[0094][0095]
[式中，
[0096]
r1及r2各自独立地表示c
1-6
烷基或苯基，r3表示苯基(该苯基被c
15-40
烷氧基取代)，
[0097]
r1r2r3si基中的碳原子的总数为18至80]。
[0098]
[30]如[26]至[28]中任一项所述的化合物，其中，r3为下述式(ii)：
[0099]
式(ii)
[0100]
[化学式12]
[0101][0102]
[式中，r4表示c
15-20
烷基]。
[0103]
[31]如[29]所述的化合物，其中，r3为下述式(ii’)：
[0104]
[化学式13]
[0105][0106]
[式中，r4表示c
15-20
烷基]。
[0107]
[32]如[30]或[31]所述的化合物，其中，r4中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子。
[0108]
[33]如[26]至[32]中任一项所述的化合物，其中，r1r2r3si基中的碳原子的总数为20至40。
[0109]
[34]下述式(v)表示的化合物。
[0110]
[化学式14]
[0111][0112]
[35]下述式(v’)表示的化合物。
[0113]
[化学式15]
[0114][0115]
[36]下述式(v”)表示的化合物。
[0116]
[化学式16]
[0117][0118]
[37]下述式(v
”’
)表示的化合物。
[0119]
[化学式17]
[0120][0121]
[38]用于保护氨基酸或肽中的羧基的试剂，其包含[26]至[37]中任一项所述的化合物。
[0122]
发明的效果
[0123]
经三取代甲硅烷基乙基保护的氨基酸或肽容易溶解于有机溶剂中，能够使反应后的产物的分离、纯化容易进行。
具体实施方式
[0124]
以下，对本发明详细地进行说明。
[0125]
本说明书中的“n
‑”
是指正，“i
‑”
是指异，“s
‑”
是指仲，“t
‑”
是指叔，“et”是指乙基，“bu”是指丁基，“ph”是指苯基，“fmoc”是指9-芴基甲氧基羰基，“boc”是指叔丁氧基羰基，“cbz”是指苄氧羰基，“tmse”是指三甲基甲硅烷基乙基，“dmse”是指二甲基(十八烷基)甲硅烷基乙基，“fese”是指(3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二乙基甲硅烷基乙基，“fpse”是指(3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二苯基甲硅烷基乙基，“mpse”是指2-((4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)-氧基)苯基)二甲基甲硅烷基)乙基，“tpse”是指2-((4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)-氧基)苯基)二苯基甲硅烷基)乙基。
[0126]“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0127]“c
1-6
烷基”是指碳原子数为1至6个的直链或支链状的烷基，作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
[0128]“c
15-20
烷基”是指碳原子数为15至20个的直链或支链状的烷基，作为具体例，可举出十五烷基、十八烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基等。
[0129]“c
1-40
烷基”是指碳原子数为1至40个的直链或支链状的烷基，作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、二十二烷基、三十烷基、四十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基等。
[0130]“c
15-40
烷基”是指碳原子数为15至40个的直链或支链状的烷基，作为具体例，可举出十五烷基、十六烷基、十八烷基、二十二烷基、三十烷基、四十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基等。
[0131]“c
1-6
亚烷基”是指从上述定义“c
1-6
烷基”中除去任意位置的1个氢原子而得到的二价的取代基，作为具体例，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、1,4-亚丁基(四亚甲基)、1,2-亚丁基、1,3-亚丁基、2,3-亚丁基、亚正戊基(五亚甲基)、亚正己基(六亚甲基)等。
[0132]“c
1-6
烷氧基”是指碳原子数为1至6个的直链或支链状的烷氧基，作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
[0133]“c
15-20
烷氧基”是指碳原子数为15至20个的直链或支链状的烷氧基，作为具体例，可举出十五烷基氧基、十八烷基氧基、二十烷氧基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基氧基等。
[0134]“c
1-40
烷氧基”是指碳原子数为1至40个的直链或支链状的烷氧基，作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、辛基氧基、癸基氧基、十二烷基氧基、十六烷基氧基、十八烷基氧基、二十二烷基氧基、三十烷基氧基、四十烷基氧基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基氧基等。
[0135]“c
15-40
烷氧基”是指碳原子数为15至40个的直链或支链状的烷氧基，作为具体例，可举出十五烷基氧基、十六烷基氧基、十八烷基氧基、二十二烷基氧基、三十烷基氧基、四十烷基氧基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基氧基等。
[0136]“c
2-20
链烯基”是指碳原子数为2至20个的直链或支链状的链烯基，作为具体例，可举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、视黄基、植基等。
[0137]“c
2-6
炔基”是指碳原子数为2至6个的直链或支链状的炔基，作为具体例，可举出乙炔基、1-丙炔基等。
[0138]“c
3-6
环烷基”是指碳原子数为3至6个的环烷基，作为具体例，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0139]“c
6-14
芳基”是指碳原子数为6至14个的芳香族烃基，作为其具体例，可举出苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、联苯基等。
[0140]“c
6-14
芳基氧基”是指碳原子数为6至14个的芳基氧基，作为具体例，可举出苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基、1-蒽基氧基、2-蒽基氧基、9-蒽基氧基、联苯基氧基等。
[0141]“c
7-14
芳烷基”是指碳原子数为7至14个的芳烷基，作为具体例，可举出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、萘基甲基、1-萘基乙基、1-萘基丙基等。
[0142]“三c
1-6
烷基甲硅烷基”是指相同或不同的3个上述“c
1-6
烷基”与甲硅烷基键合而成的基团，作为具体例，可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基异丁基甲硅烷基等。
[0143]“三c
1-6
烷基甲硅烷基氧基”是指相同或不同的3个上述“c
1-6
烷基”与甲硅烷基氧基键合而成的基团，作为具体例，可举出三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、三异丙基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基、二叔丁基异丁基甲硅烷基氧基等。
[0144]“5-10元杂环基”是指构成环的原子的数为5至10个、并且在构成环的原子中含有独立地选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1至4个杂原子的单环系或稠环系的杂环基。该杂环基可以是饱和、部分不饱和、不饱和中的任一种，作为具体例，可举出吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氮杂环庚烯基(azepinyl)、氧杂环庚烯基(oxepinyl)、硫杂环庚烯基(thiepinyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡嗪基、吗啉基、噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、色烯基、异色烯基。
[0145]“脂肪族烃基”是指直链、支链状或环状的、饱和或不饱和的脂肪族烃基，可举出烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳烷基等，作为具体例，可举出c
1-40
烷基、c
3-6
环烷基、c
2-20
链烯基、c
2-6
炔基、c
7-14
芳烷基等。
[0146]“芳香族烃基”是指由单环或多个环构成的烃基，是指至少一个环显示出芳香族性的基团，作为具体例，可举出苯基、萘基、蒽基、茚基、非那烯基、二氢茚基等，优选为c
6-14
芳基，更优选为苯基。
[0147]“可具有取代基的”是指未取代、或者被化学上容许的任意数目的任意取代基取代。
[0148]
上述的“任意取代基”只要为不对以本发明作为对象的反应造成不良影响的取代基即可，种类没有特别限定。
[0149]
作为“可具有取代基的脂肪族烃基”中的“取代基”，例如，可举出c
6-14
芳基、c
6-14
芳基氧基、5-10元杂环基、羟基、氨基、卤原子、三c
1-6
烷基甲硅烷基、三c
1-6
烷基甲硅烷基氧基、
氰基、硝基等，优选为c
6-14
芳基或三c
1-6
烷基甲硅烷基氧基。
[0150]
作为“可具有取代基的芳香族烃基”中的“取代基”，例如，可举出卤原子、c
1-40
烷氧基、硝基等，优选为c
1-40
烷氧基，更优选为c
15-40
烷氧基，进一步优选为c
15-20
烷氧基。
[0151]“n-保护氨基酸”及“n-保护肽”是指n末端的氨基被保护、且c末端的羧基未保护的氨基酸或肽。
[0152]“n-保护氨基酸或n-保护肽的残基”是指从n-保护氨基酸及n-保护肽的c末端羧基除去氢原子而得到的基团。
[0153]“c-保护氨基酸”及“c-保护肽”是指c末端的羧基被保护、且n末端的氨基未保护的氨基酸或肽。
[0154]
本发明中使用的氨基酸为具有氨基和羧基两种官能团的有机化合物，优选为α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸或δ-氨基酸，更优选为α-氨基酸或β-氨基酸，进一步优选为α-氨基酸。另外，这些氨基酸中存在2个以上的氨基的情况(例如，精氨酸、赖氨酸等)、存在2个以上的羧基的情况(例如，谷氨酸、天冬氨酸等)、或存在反应性官能团的情况(例如，半胱氨酸、丝氨酸等)下，本发明中使用的氨基酸也包括不参与肽形成的氨基、羧基及/或反应性官能团被保护及/或修饰的氨基酸。
[0155]
本发明中使用的氨基酸的氨基可以被取代。该氨基的取代基优选为可具有取代基的脂肪族烃基，更优选为c
1-6
烷基或c
7-14
芳烷基，进一步优选为甲基。
[0156]
肽为本领域技术人员已知的概念，慎重起见，补充说明，本发明中的肽是指以氨基酸为单体、利用肽键连结成为链状的分子，构成本发明中使用的肽的氨基酸为上述的氨基酸。另外，构成本发明中使用的肽的氨基酸的数目为2以上即可，没有特别限定，优选为100以下，更优选为50以下，进一步优选为10以下。
[0157]
α-氨基酸的立体结构没有特别限定，优选为l体。
[0158]“临时保护基团”为使肽链延伸的末端侧的保护基团，是指在进行肽延伸反应(缩合工序)之前被脱保护的保护基团，在肽链的从n末端侧起的延伸中，可举出n末端保护基团。作为n末端保护基团的具体例，可举出氨基甲酸酯系保护基团(9-芴基甲氧基羰基(fmoc)基、叔丁氧基羰基(boc)基、苄氧羰基(cbz)基、烯丙基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(对联苯基)异丙基氧基羰基等)、酰胺系保护基团(乙酰基、三氟乙酰基等)、酰亚胺系保护基团(邻苯二甲酰基等)、磺酰胺系保护基团(对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基等)、苄基等。
[0159]
本说明书中使用的全部技术用语及科学用语具有与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。与本说明书中记载的方法及材料同样或同等的任意方法及材料可以在本发明的实施或试验中使用，但优选方法及材料在下面进行记载。对于本说明书中提及的全部刊物及专利都作为参照而并入本说明书，目的是记载及公开例如与记载的发明相关而可使用的刊物中所记载的构建体及方法论。
[0160]
〔本发明化合物〕
[0161]
本发明的、“三取代甲硅烷基乙基化合物”是指下述式(iv)表示的化合物：
[0162]
[化学式18]
[0163][0164]
[式中，
[0165]
r1及r2彼此独立地表示c
1-6
烷基或苯基，r3表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由-o-、-co-、-n(r6)-、-n(r7)co-、-con(r8)-组成的组中的结构替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)或苯基(该苯基被c
15-40
烷氧基取代)，
[0166]
r6、r7及r8彼此独立地表示氢原子或c
1-6
烷基，
[0167]
r1r2r3si基中的碳原子的总数为18至80]。
[0168]
r1及r2各自独立地优选为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，更优选为甲基、乙基或苯基。
[0169]
r3优选为可具有取代基的c
15-40
烷基(该c
15-40
烷基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由-o-、-co-、-n(r6)-、-n(r7)co-、-con(r8)-组成的组中的结构替换，该c
15-40
烷基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)或苯基(该苯基被c
15-40
烷氧基取代)，更优选为下述式(ii)：
[0170]
[化学式19]
[0171][0172]
[式中，
[0173]
r4表示c
15-20
烷基]或
[0174]
下述式(ii’)：
[0175]
[化学式20]
[0176][0177]
[式中，
[0178]
r4表示c
15-20
烷基]，进一步优选r4中的碳原子内的3个以上为叔碳原子或季碳原子的上述式(ii)或(ii’)，尤其优选为下述式(vii)：
[0179]
[化学式21]
[0180][0181]
或下述式(vii’)：
[0182]
[化学式22]
[0183][0184]“r1r2r3si基中的总碳原子数”是指r1、r2及r3各自具有的碳原子数的合计，r1、r2及r3内的至少1个具有取代基的情况下，其取代基中的碳原子数也包括在内。
[0185]
r1r2r3si基中的总碳原子数优选为18以上，更优选为18至80，进一步优选为20至80，尤其优选为20至40。
[0186]
〔本发明化合物的制造方法〕
[0187]
对式(iv)所示的本发明化合物的通常制造方法进行说明。
[0188]
就以下的通常制造方法中使用的溶剂而言，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定。作为这些溶剂的例子，可举出以下物质。
[0189]
含卤素的烃溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿)。
[0190]
脂肪族烃溶剂(例如，己烷、庚烷)。
[0191]
芳香族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)。
[0192]
醚溶剂(例如，四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚)。
[0193]
酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)。
[0194]
醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、2,2,2-三氟乙醇)。
[0195]
酰胺溶剂(例如，n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)。
[0196]
腈溶剂(例如，乙腈)。
[0197]
关于各工序中的优选溶剂，分别在后文陈述。
[0198]
本发明化合物的制造方法没有特别限定，例如可以按照下述的反应式进行制造。
[0199]
[化学式23]
[0200][0201]
[式中，
[0202]
r1、r2及r3与上述为相同含义，x表示卤原子、c
1-6
烷氧基等离去基团，r5表示c
1-6
烷基或苄基。]
[0203]
只要没有特别说明，原料的化合物(viii)及(ix)可以作为市售品容易地获得，或者可以按照已知的方法或遵照其的方法而制造。
[0204]
以下的各方法中得到的化合物的收率可根据使用的反应条件而不同，可以通过通常的手段(蒸馏、柱色谱等)自这些产物进行分离、纯化，得到高纯度的物质。
[0205]
工序(a)
[0206]
该工序为从化合物(viii)得到化合物(xi)的工序。
[0207]
该反应通过在不对反应造成影响的溶剂中、在碱存在下，使化合物(viii)与乙酸酯反应而进行。
[0208]
作为不对该反应造成影响的溶剂，例如，可举出含卤素的烃溶剂、脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂等。优选为脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂或醚溶剂，更优选为庚烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
[0209]
作为该反应中使用的碱，例如，可举出叔丁醇钠、叔丁醇钾、锂二异丙基胺、钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺、钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺等。优选为锂二异丙基胺。
[0210]
作为该反应中使用的乙酸酯，例如，可举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸苄酯等。优选为乙酸乙酯。需要说明的是，该反应中使用的乙酸酯可以作为市售品容易地获得，或者可以按照已知的方法或遵照其的方法而制造。
[0211]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-90℃至40℃，优选为-90℃至0℃，更优选为-80℃至-20℃。另外，反应时间通常为1至72小时，优选为1至24小时。
[0212]
工序(b)
[0213]
该工序为从化合物(ix)得到化合物(x)的工序。
[0214]
该反应通过在不对反应造成影响的溶剂中、在金属催化剂存在下、使化合物(ix)与具有对应r3的基团的烯丙基化合物反应而进行。
[0215]
作为不对该反应造成影响的溶剂，例如，可举出含卤素的烃溶剂、脂肪族烃、芳香族烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂等。优选为脂肪族烃、芳香族烃溶剂或醚溶剂，更优选为甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
[0216]
作为该反应中使用的金属催化剂，例如，可举出铂催化剂(例如，铂-1,3-二乙烯基
四甲基二硅氧烷络合物、六氯铂酸)、铑催化剂(例如，氯三(三苯基膦)铑)等。优选为六氯铂酸及氯三(三苯基膦)铑。
[0217]
作为该反应中使用的具有对应于r3的基团的烯丙基化合物，例如，可举出下述式(vi)：
[0218]
[化学式24]
[0219][0220]
[式中，
[0221]
r4表示c
15-20
烷基，
[0222]
l1为-o-或亚甲基，l2表示c
1-6
亚烷基。]。优选l1为-o-、l2为c
1-6
亚烷基，更优选l1为-o-、l2为亚甲基。需要说明的是，该反应中使用的烯丙基化合物可以作为市售品容易地获得，或者可以按照已知的方法或遵照其的方法而制造。
[0223]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-20℃至使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，优选为0℃至60℃，更优选为10℃至40℃。另外，反应时间通常为1至72小时，优选为1至24小时。
[0224]
工序(c)
[0225]
该工序为从化合物(x)得到化合物(xi)的工序。
[0226]
该反应通过下述方式进行：在不对反应造成影响的溶剂中，在金属催化剂存在下，使化合物(x)与重氮乙酸酯反应。
[0227]
作为不对该反应造成影响的溶剂，例如，可举出含卤素的烃溶剂、脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂等。优选为含卤素的烃溶剂、脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂或醚溶剂，更优选为二氯甲烷、庚烷或甲苯。
[0228]
作为该反应中使用的金属催化剂，例如，可举出铁催化剂(例如，三氟甲烷磺酸铁)、铑催化剂(例如，乙酸铑)、铜催化剂(例如，三氟甲磺酸铜)等。优选为乙酸铑。
[0229]
作为该反应中使用的重氮乙酸酯，例如，可举出重氮乙酸甲酯、重氮乙酸乙酯、重氮乙酸正丙酯、重氮乙酸异丙酯、重氮乙酸正丁酯、重氮乙酸苄酯等。优选为重氮乙酸乙酯。需要说明的是，该反应中使用的重氮乙酸酯可以作为市售品容易地获得，或者可以按照已知的方法或遵照其的方法而制造。
[0230]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-20℃至使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，优选为0℃至60℃，更优选为10℃至40℃。另外，反应时间通常为1至72小时，优选为1至24小时。
[0231]
工序(d)
[0232]
该工序为从化合物(xi)得到化合物(xii)的工序。
[0233]
该反应通过下述方式进行：在不对反应造成影响的溶剂中，通过使用还原剂，使化合物(xi)反应。
[0234]
作为不对该反应造成影响的溶剂，例如，可举出含卤素的烃溶剂、脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂、腈溶剂等。优选为含卤素的烃溶剂或醚溶剂，更优选为二氯甲烷或
四氢呋喃。
[0235]
作为该反应中使用的还原剂，例如，可举出双(2-甲基丙基)氢化铝、四氢锂铝等。优选为四氢锂铝。
[0236]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-20℃至使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，优选为0℃至60℃，更优选为10℃至40℃。另外，反应时间通常为1至24小时，优选为1至5小时。
[0237]
作为另一方式，本发明化合物的制造方法例如可按照下述的反应式制造。
[0238]
[化学式25]
[0239][0240]
[式中，
[0241]
r1、r2及r3与上述为相同含义，x表示卤原子、c
1-6
烷氧基等离去基团。]
[0242]
只要没有特别说明，原料的化合物(xiii)可以作为市售品容易地获得，或者可以按照已知的方法或遵照其的方法而制造。
[0243]
以下的各方法中得到的化合物的收率可根据使用的反应条件而不同，可以通过通常的手段(蒸馏、柱色谱等)自这些产物进行分离、纯化，得到高纯度的物质。
[0244]
工序(e)
[0245]
该工序为从化合物(xiii)得到化合物(xiv)的工序。
[0246]
该反应通过下述方式进行：在不对反应造成影响的溶剂中，使通过具有对应r3的基团的有机卤素化合物和金属试剂制备的有机金属试剂与化合物(xiii)反应。
[0247]
作为不对该反应造成影响的溶剂，例如，可举出脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂等。优选为脂肪族烃溶剂或醚溶剂，更优选为己烷、庚烷或四氢呋喃。
[0248]
作为该反应中使用的具有对应r3的基团的有机卤素化合物，例如，可举出下述式(vi’)：
[0249]
[化学式26]
[0250][0251]
[式中，
[0252]
r4表示c
15-40
烷基，
[0253]
l1为-o-或亚甲基，l2为芳香族烃基，x表示卤原子。]。优选l1为-o-、l2为苯基、x为卤原子，更优选l1为-o-、l2为苯基、x为溴原子。需要说明的是，该反应中使用的有机卤素化合物可以作为市售品容易地获得，或者可以按照已知的方法或遵照其的方法而制造。
[0254]
该反应中使用的金属试剂例如可举出锌、镁、正丁基锂、仲丁基锂等。优选为正丁基锂。
[0255]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-90℃至溶剂的沸点的范围的任意温度，优选为-90℃至0℃，更优选为-80℃至-20℃。另外，反应时间通常为1至72小时，优选为1至24
小时。
[0256]
工序(f)
[0257]
该工序为从化合物(xiv)得到化合物(xii)的工序。
[0258]
该反应通过在不对反应造成影响的溶剂中使硼试剂与化合物(xiv)反应后、利用碱及氧化试剂进行处理而进行。
[0259]
作为不对该反应造成影响的溶剂，例如，可举出含卤素的烃溶剂、脂肪族烃、芳香族烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、腈溶剂等。优选为脂肪族烃、芳香族烃溶剂或醚溶剂，更优选为甲苯或四氢呋喃。
[0260]
作为该反应中使用的硼试剂，例如，可举出硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲基硫醚络合物、二异戊基硼烷、二环己基硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷、儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、二异松蒎烯基硼烷等。优选为硼烷-四氢呋喃络合物、双环[3.3.1]壬烷、二异松蒎烯基硼烷，更优选为双环[3.3.1]壬烷。
[0261]
作为该反应中使用的碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾等。优选为氢氧化钠。
[0262]
作为该反应中使用的氧化试剂，可举出过氧化氢水溶液等。
[0263]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-20℃至使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，优选为0℃至60℃，更优选为10℃至40℃。另外，反应时间通常为1至72小时，优选为1至24小时。
[0264]
〔本发明的肽的制造方法〕
[0265]
经三取代甲硅烷基乙基保护的氨基酸或肽容易溶解于有机溶剂中，能够使反应后的产物的分离、纯化容易进行。另外，作为一个方式，三取代甲硅烷基乙基在不会因三取代部分的体积增加而导致反应性降低的情况下，在维持肽中的其他保护基团的同时被氟化剂选择性地脱保护。此外，作为另一个方式，通过向氨基酸或肽的c末端导入三取代甲硅烷基乙基，能够在n末端临时保护基团使用fmoc基、boc基或cbz基等，使肽链向n末端方向延伸。
[0266]
本发明的肽的制造方法(以下，称为本制造方法)没有特别限定，可以通过将以下的各工序(i)至(viii)全部或适当组合而进行。
[0267]
需要说明的是，本制造方法基于以下内容进行说明。
[0268]
(a)本制造方法中使用的三取代甲硅烷基乙基是指来自式(iv)表示的化合物的基团：
[0269]
[化学式27]
[0270][0271]
[式中，
[0272]
r1、r2及r3彼此独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由-o-、-co-、-n(r6)-、-n(r7)co-、-con(r8)-组成的组中的结构替换)或可具有取代基的芳香族烃基，
[0273]
r6、r7及r8彼此独立地表示氢原子或c
1-6
烷基，
[0274]
r1r2r3si基中的碳原子的总数为18至80]。
[0275]
(b)反应的具体条件只要可实现本发明的肽的制造即可，没有特别限制。各反应中的优选条件适当详细陈述。
[0276]
(c)各反应中记载的溶剂可以单独使用，也可以混合两种以上而使用。
[0277]
工序(i)：c末端保护工序
[0278]
该工序是将本发明化合物导入n-保护氨基酸或n-保护肽的c末端的工序。
[0279]
该反应通过下述方式进行：在不对反应造成影响的溶剂中，在缩合剂存在下，使本发明化合物与n-保护氨基酸或n-保护肽反应。
[0280]
作为不对该反应造成影响的溶剂，可举出含卤素的烃溶剂、脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂等。优选为含卤素的烃溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂或酰胺溶剂，更优选为二氯甲烷、甲苯、环戊基甲基醚、乙酸异丙酯或n,n-二甲基甲酰胺。
[0281]
作为该反应中使用的缩合剂，没有特别限制，例如，可举出碳二亚胺系缩合剂(例如，n,n
’‑
二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n
’‑
二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(edci))、氯甲酸酯系缩合剂(例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁基酯)、咪唑系缩合剂(例如，1,1
’‑
羰基二咪唑(cdi))、鏻系缩合剂(例如，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pybop(注册商标))、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(pybrop(注册商标)))、脲系缩合剂(例如，o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯-1h-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸酯(hctu)、o-苯并三唑-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟硼酸盐(hbtu)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(comu))、allessancap(注册商标)。
[0282]
该反应中，添加剂及碱只要不妨碍反应，即可适当使用。
[0283]
作为该反应中使用的添加剂，没有特别限制，例如，可举出n,n-二甲基-4-氨基吡啶(dmap)、1-羟基苯并三唑(hobt)、1-羟基-1h-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(hoct)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(oxymapure)等。
[0284]
作为该反应中使用的碱，没有特别限制，例如，可举出脂肪族胺(例如，三乙基胺、n,n-二异丙基乙基胺、n-甲基吗啉)、芳香族胺(例如，吡啶)等。优选为脂肪族胺，更优选为n,n-二异丙基乙基胺。
[0285]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-20℃至使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，优选为-10℃至60℃，更优选为-10℃至40℃。另外，反应时间通常为1至24小时，优选为1至6小时。
[0286]
工序(ii)：n末端脱保护工序
[0287]
该工序为将上述工序(i)中得到的氨基酸或肽的n末端保护基团除去的工序。
[0288]
作为n末端保护基团，可使用肽化学等技术领域中通常使用的、氨基的临时保护基团。优选为通过与三取代甲硅烷基乙基的脱离不同的条件而脱离的保护基团，更优选为氨基甲酸酯系保护基团(9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙基氧基羰基等)，进一步优选为9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
[0289]
脱保护条件根据n末端保护基团的种类而适当选择，优选在不对反应造成影响的
溶剂中，利用与三取代甲硅烷基乙基的脱离不同的条件进行脱保护。例如，为9-芴基甲氧基羰基的情况下，通过利用碱进行处理而实施，为叔丁氧基羰基的情况下，通过利用酸进行处理而实施，为苄氧基羰基的情况下，通过在金属催化剂存在下进行加氢而实施。
[0290]
作为不对该反应造成影响的溶剂，根据n末端保护基团的脱保护条件而适当选择。例如，9-芴基甲氧基羰基及叔丁氧基羰基的情况下，可举出含卤素的烃溶剂、脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂等，苄氧基羰基的情况下，可举出醇溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂等。
[0291]
作为该工序中使用的碱，例如，可举出二甲基胺、二乙基胺、哌啶、吗啉、n,n-二甲基-1,3-丙二胺、二氮杂双环十一碳烯等。
[0292]
作为该反应中使用的酸，例如，可举出盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。
[0293]
作为该反应中使用的金属催化剂，例如，可举出钯碳粉末、铂碳粉末、钌碳粉末、氧化铝粉末。
[0294]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-20℃至使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，优选为0℃至60℃，更优选为10℃至40℃。另外，反应时间通常为1至24小时，优选为1至6小时。
[0295]
工序(iii)：缩合工序
[0296]
该工序为使n-保护氨基酸或n-保护肽与上述工序(ii)中得到的c-保护氨基酸或c-保护肽的n末端缩合的工序。
[0297]
该反应在肽化学等技术领域中通常使用的缩合条件下进行，例如，可举出与工序(i)同样的缩合剂、添加剂、及/或碱的存在下。
[0298]
该反应后，通过加入亲核剂，能够使c末端经活化的n-保护氨基酸或n-保护肽残基的c末端非活化。
[0299]
作为该反应后使用的亲核剂，没有特别限制，例如，可举出伯或仲胺。优选为脂肪族胺(例如，丙胺、n,n-二甲基-1,3-丙二胺)、苄基胺，更优选为n,n-二甲基-1,3-丙二胺。
[0300]
通过该反应后使用的亲核剂，也能够与c末端的非活化同时地将作为n末端保护基团的fmoc基脱保护。
[0301]
工序(iv)：纯化工序
[0302]
该工序为通过分液将上述工序(i)至(iii)中得到的氨基酸或肽纯化的工序。
[0303]
分液操作中，针对溶解肽的溶液，根据作为目标的肽、可包含的杂质，利用水、酸性及/或碱性水溶液及/或不良溶剂进行清洗，由此能够将杂质除去。
[0304]
分液操作中使用的酸性水溶液没有特别限制，例如，可举出盐酸、硫酸、乙酸水溶液、磷酸水溶液、柠檬酸水溶液、氯化铵水溶液、硫酸氢钾水溶液。优选为盐酸、硫酸氢钾水溶液。
[0305]
分液操作中使用的碱性水溶液没有特别限制，例如，可举出碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氨水。优选为碳酸氢钠水溶液、氨水。
[0306]
分液操作中使用的不良溶剂为与溶解肽的良溶剂分离的溶剂，例如，在将脂肪族烃作为良溶剂的情况下，可举出腈溶剂、醇溶剂或酰胺溶剂。优选地，在将脂肪族烃作为良溶剂的情况下，不良溶剂为腈溶剂或酰胺溶剂，更优选地，在将庚烷或己烷作为良溶剂的情况下，不良溶剂为乙腈或n,n-二甲基甲酰胺。
[0307]
工序(v)至(vii)：肽链延伸工序
[0308]
针对工序(iv)中得到的肽，将下述工序(v)至(vii)重复所期望的次数，由此能够将肽链进一步延伸。
[0309]
(v)将纯化工序中得到的肽的n末端保护基团除去的工序、
[0310]
(vi)使n-保护氨基酸或n-保护肽与上述工序(v)中得到的、c-保护肽的n末端缩合的工序、及
[0311]
(vii)利用沉淀或分液，将上述工序(v)及/或(vi)中得到的肽纯化的工序。
[0312]
均可按照与上述工序(ii)至(iv)同样的操作来实施。
[0313]
本制造方法中，也可以在不对后续工序的反应造成影响的范围内适当省略工序(iv)或工序(vii)的纯化工序。
[0314]
工序(ix)：c末端脱保护工序
[0315]
该工序是自通过上述工序(iv)或(vii)的纯化工序而分离得到的肽除去c末端保护基团的工序。
[0316]
该反应通过在不对反应造成影响的溶剂中使用氟化剂等试剂使其反应而进行。
[0317]
作为不对该反应造成影响的溶剂，例如，可举出醇溶剂、含卤素的烃溶剂、芳香族烃溶剂、醚溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂等。优选为醚溶剂、酰胺溶剂或腈溶剂，更优选为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈。
[0318]
该反应中使用的氟化剂例如可举出氟化氢-胺盐(例如，四丁基氟化铵、氟化氢-吡啶络合物、氟化氢-三乙基胺络合物)、氟化氢-金属盐(例如，氟化钾、氟化铯、氟化钙)。优选为氟化氢-胺盐，更优选为四丁基氟化铵。
[0319]
进行该反应的情况下，反应温度通常为-20℃至使用的溶剂的沸点的范围内的任意温度，优选为0℃至60℃，更优选为10℃至40℃。另外，反应时间通常为1至24小时，优选为1至5小时。
[0320]
各反应中，反应基质具有羟基、巯基、氨基、羧基或羰基的情况下(特别是在氨基酸或肽的侧链具有官能团的情况下)，可以在这些基团上导入在肽化学等中通常使用的那样的保护基团，可以通过在反应后根据需要除去保护基团来得到目标化合物。
[0321]
保护及脱保护可通过使用通常已知的保护基团、进行保护
·
脱保护反应(例如，参见protective groups in organic synthesis，第4版、t.w.greene著、john wiley&sons inc.(2006年)等)来实施。
[0322]
实施例
[0323]
以下，示出参考合成例、合成例更详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
[0324]
本说明书中，以简称表示氨基酸等的情况下，各表示基于由iupac-iub commission on biochemical nomenclature规定的简称或该领域中的惯用简称。
[0325]
合成例中，“m”是指mol/l。
[0326]
在没有特别记载的情况下，实施例的质子核磁共振(1h-nmr)使用日本电子(jeol)公司制jnm-ecp300，在氘代氯仿中测定，化学位移以将四甲基硅烷作为内标(0.0ppm)时的δ值(ppm)表示。
[0327]
nmr波谱的记载中，“m”是指多重峰，“cdcl
3”是指氘代氯仿。
[0328]
在没有特别记载的情况下，高效液相色谱/质谱使用waters公司制acquity uplc h-class/qda、waters公司制acquity uplc h-class/sqd2、或shimadzu公司制lc-20ad/triple tof5600中的任一者进行测定。
[0329]
在没有特别记载的情况下，质谱(ms)使用maldi-tof-ms；bruker公司制。在没有特别记载的情况下，基质使用α-氰基-4-羟基肉桂酸(chca)或2,5-二羟基苯甲酸(dhb)。
[0330]
高效液相色谱/质谱的记载中，esi 为电喷雾离子化法的正模式，m h是指质子加成物，m na是指钠加成物，2m na是指二聚物的钠加成物。
[0331]
高效液相色谱/质谱的记载中，esi-为电喷雾离子化法的负模式，m-h是指去质子离子。
[0332]
质谱的记载中，m h是指质子加成物，m na是指钠加成物。
[0333]
就硅胶柱色谱法中的纯化而言，在没有特别记述的情况下，使用山善制hi-flash色谱柱、biotage制snap ultra silica cartridge、merck制硅胶60或富士silysia化学制psq60b中的任一种。
[0334]
合成例1：2-((3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二乙基甲硅烷基)乙醇(fese-oh)的合成
[0335]
[化学式28]
[0336][0337]
(i)使国际公开第2018/207735号中记载的方法中得到的5-((烯丙基氧基)甲基)-2,2,4,8,10,10-六甲基十一烷(5.0g，16mmol)、二乙基硅烷(3.4g，39mmol)与甲苯(51g)混合，于室温加入氯三(三苯基膦)铑(0.09g，0.10mmol)，搅拌2小时。用甲苯将得到的反应液稀释后，用饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以75％的收率得到无色油状物的(3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二乙基硅烷(4.9g，12mmol)。
[0338]
(ii)使(3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二乙基硅烷(4.6g、12mmol)、乙酸铑(0.11g、0.25mmol)与二氯甲烷(50g)混合，于室温滴加15％重氮乙酸乙酯-甲苯溶液(12g、15mmol)，搅拌4小时。用甲基叔丁基醚将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，得到浅黄色油状物的2-((3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二乙基甲硅烷基)乙酸乙酯(5.3g)。
[0339]
(iii)使上述中得到的2-((3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二乙基甲硅烷基)乙酸乙酯(5.0g)与四氢呋喃(40g)混合，于室温滴加2m四氢锂铝-四氢呋喃溶液(4.0ml，8mmol)，搅拌1小时。用甲基叔丁基醚将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩
后，用硅胶柱色谱进行纯化，以2步工序48％的收率得到无色油状物的fese-oh(2.4g，5.4mmol)。
[0340]1h-nmr(cdcl3)
[0341]
δppm：0.50-0.58(6h，m)，0.83-1.06(32h，m)，1.09-1.33(6h，m)，1.38-1.61(6h，m)、1.67-1.83(1h，m)、3.18-3.40(4h，m)、3.70-3.76(2h，m)
[0342]
参考合成例1：cbz-phe-ofese的合成
[0343]
[化学式29]
[0344][0345]
(i)使fese-oh(1.0g，2.3mmol)、cbz-phe-oh(0.82g，2.7mmol)与二氯甲烷(10g)混合，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.53g，2.8mmol)、n,n-二甲基-4-氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)，搅拌1小时。将得到的反应液升温至室温，搅拌2小时。用甲基叔丁基醚将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以96％的收率得到无色油状物的cbz-phe-ofese(1.6g，2.2mmol)。
[0346]
ms(esi-)m/z；722.65(m-h)
[0347]
合成例2：fmoc-phe-phe-ofese的合成
[0348]
[化学式30]
[0349][0350]
(i)使cbz-phe-ofese(1.2g，1.7mmol)、10质量％pd-c(0.2g)与四氢呋喃(24g)混合，在氢气气氛下，于室温搅拌17小时。将得到的反应液过滤后，将滤液浓缩，得到黑色油状物的h-phe-ofese(1.1g)。
[0351]
(ii)使上述中得到的h-phe-ofese(1.1g)、fmoc-phe-oh(0.79，2.0mmol)与二氯甲烷(10g)混合，在冷却至0℃后，加入n,n-二异丙基乙基胺(0.32g，2.5mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(0.93g，2.2mmol)，搅拌2小时。用甲基叔丁基醚将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以2步工序94％的收率得到白色固体的fmoc-phe-phe-ofese(1.5g，1.6mmol)。
[0352]
ms(esi )m/z；959.65(m h)
[0353]
合成例3：cbz-ser(t-bu)-phe-ofese的合成
[0354]
[化学式31]
[0355][0356]
(i)使fese-oh(1.0g，2.3mmol)、fmoc-phe-oh(1.2g，3.1mmol)与二氯甲烷(10g)、n-甲基吡咯烷酮(4.0g)混合，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.52g，2.7mmol)、n,n-二甲基-4-氨基吡啶(0.003g，0.02mmol)，将反应液升温至室温，搅拌1.5小时。向得到的反应液中加入n,n-二甲基-1,3-丙二胺(2.3g，23mmol)，于室温搅拌17小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用5质量％铵水溶液、10质量％硫酸氢钾水溶液、5质量％食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩，得到无色油状物的h-phe-ofese(2.8g)。
[0357]
ms(esi )m/z；590.45(m h)
[0358]
(ii)使上述中得到的h-phe-ofese(2.8g)、cbz-ser(t-bu)-oh(0.86，2.9mmol)与二氯甲烷(13g)混合，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)，于室温搅拌3小时。向得到的反应液中，进一步加入cbz-ser(t-bu)-oh(0.36，1.2mmol)、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(0.26g，1.4mmol)，于室温搅拌1小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用5质量％铵水溶液、10质量％硫酸氢钾水溶液、5质量％食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用柱色谱进行纯化，以3步工序96％的收率得到无色油状物的cbz-ser(t-bu)-phe-ofese(1.9g，2.2mmol)。
[0359]
ms(esi )m/z；867.55(m h)
[0360]
合成例4：cbz-ser(t-bu)-phe-oh的合成
[0361]
[化学式32]
[0362][0363]
(i)使cbz-ser(t-bu)-phe-ofese(0.31g、0.36mmol)与n,n-二甲基甲酰胺(6.0g)混合，在室温下加入1m四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.53ml，0.53mmol)，于室温搅拌24小时。向得到的反应液中加入水(6.0g)，用己烷(6.0g)清洗2次。用乙酸乙酯将得到的水层稀释，用10质量％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩，以94％的收率得到白色固体的cbz-ser(t-bu)-phe-oh(0.15g，0.34mmol)。
[0364]
ms(esi )m/z；443.10(m h)
[0365]
合成例5：cbz-ser(t-bu)-dap(boc)-val-pro-phe-phe-ofese的合成
[0366]
[化学式33]
[0367][0368]
(i)使fmoc-phe-phe-ofese(0.51g、0.53mmol)与环戊基甲基醚(10g)混合，于室温加入二氮杂双环十一碳烯(0.02g，0.13mmol)，搅拌2小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩，得到无色油状物的h-phe-phe-ofese(0.49g)。
[0369]
ms(esi-)m/z；735.60(m-h)
[0370]
(ii)使上述中得到的h-phe-phe-ofese(0.49g)、boc-val-pro-oh(0.20、0.64mmol)与环戊基甲基醚(4.6g)、n-甲基吡咯烷酮(1.0g)混合，冷却至0℃后，加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(0.31g、0.72mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.10g、0.77mmol)，搅拌1小时。将得到的反应液升温至室温，搅拌2小时。用环戊基甲基醚将得到的反应液稀释后，依次用5质量％铵水溶液、10质量％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以2步工序91％的收率得到白色固体的boc-val-pro-phe-phe-ofese(0.50g，0.48mmol)。
[0371]
ms(esi )m/z；1033.75(m h)
[0372]
(iii)使boc-val-pro-phe-phe-ofese(0.30g，0.29mmol)与乙酸乙酯(3.0g)混合，于室温加入4m氯化氢-乙酸乙酯(2.9ml，12mmol)，于0℃搅拌1小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩，得到白色固体的h-val-pro-phe-phe-ofese(0.27g)。
[0373]
ms(esi-)m/z；931.75(m-h)
[0374]
(iv)使上述中得到的h-val-pro-phe-phe-ofese(0.25g)、fmoc-dap(boc)-oh(0.15，0.35mmol)与乙酸乙酯(5.4g)混合，冷却至0℃后，加入50质量％allessancap(注册商标)-乙酸乙酯溶液(0.50g，0.58mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.30g，2.3mmol)，搅拌1.5小时。将得到的反应液升温至室温，加入n,n-二甲基-1,3-丙二胺(0.84g，8.2mmol)搅拌21小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用5质量％铵水溶液、10质量％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩，得到黄色油状物的h-dap(boc)-val-pro-phe-phe-ofese(0.35g)。
[0375]
(v)使上述中得到的h-dap(boc)-val-pro-phe-phe-ofese(0.35g)、cbz-ser(t-bu)-oh(0.11、0.37mmol)与甲苯(4.0g)混合，冷却至0℃后，加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(0.17g、0.40mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.05g、0.43mmol)，搅拌1小时。将得到的反应液升温至室温，搅拌19小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10质量％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩，加入乙酸乙酯(3ml)、己烷(2ml)、氨基硅胶(fuji silysia chemical制)(0.06g)，进行搅拌、过滤。将得到的滤液浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以4步工序78％的收率得到白色固体的cbz-ser(t-bu)-dap(boc)-val-pro-phe-phe-ofese(0.30g，0.21mmol)。
[0376]
ms(esi )m/z；1397.10(m h)
[0377]
参考合成例2：cbz-phe-odmse的合成
[0378]
[化学式34]
[0379][0380]
(i)使国际公开第2011/134675号中记载的方法中得到的2-(二甲基(十八烷基)甲硅烷基)乙醇(0.50g，1.4mmol)、cbz-phe-oh(0.50g，1.7mmol)与二氯甲烷(5.0g)混合，于室温加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.33g，1.7mmol)、n,n-二甲基-4-氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)，搅拌5.5小时。用甲基叔丁基醚将得到的反应液稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以93％的收率得到无色油状物的cbz-phe-odmse(0.83g，1.3mmol)。
[0381]
ms(esi-)m/z；636.55(m-h)
[0382]
合成例6：fmoc-phe-phe-odmse的合成
[0383]
[化学式35]
[0384]
[0385]
(i)使cbz-phe-odmse(0.70g，1.1mmol)、10质量％pd-c(0.09g)与乙酸乙酯(14g)混合，在氢气气氛下，于室温搅拌25小时。将得到的反应液过滤后，将滤液浓缩，得到黑色油状物的h-phe-odmse(0.58g)。
[0386]
(ii)将上述中得到的h-phe-odmse(0.58g)、fmoc-phe-oh(0.51g，1.3mmol)与二氯甲烷(5.6g)混合，冷却至0℃后，加入n,n-二异丙基乙基胺(0.21g，1.6mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(0.61g、，1.4mmol)，搅拌1小时。将得到的反应液升温至室温，搅拌1小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以2步工序91％的收率得到白色固体的fmoc-phe-phe-odmse(0.91g，1.0mmol)。
[0387]
ms(esi )m/z；873.60(m h)
[0388]
参考合成例3：fmoc-phe-phe-otmse的合成
[0389]
[化学式36]
[0390][0391]
(i)使三甲基甲硅烷基乙醇(0.24g，2.0mmol)、cbz-phe-oh(0.50g，1.7mmol)与二氯甲烷(5.3g)混合，于室温加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.38g，2.0mmol)、n,n-二甲基-4-氨基吡啶(0.002g，0.02mmol)，搅拌24小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以49％的收率得到白色固体的cbz-phe-otmse(0.39g，0.98mmol)。
[0392]
(ii)使cbz-phe-otmse(0.27g、0.68mmol)、10质量％pd-c(0.04g)与四氢呋喃(5.3g)混合，在氢气气氛下，于室温搅拌24小时。将得到的反应液过滤后，将滤液浓缩，得到黑色油状物的h-phe-otmse(0.18g)。
[0393]
(iii)使上述中得到的h-phe-otmse(0.18g)、fmoc-phe-oh(0.31g、0.80mmol)与二氯甲烷(4.0g)混合，冷却至0℃后，加入n,n-二异丙基乙基胺(0.21g，1.7mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(0.35g，0.82mmol)，搅拌1小时。将得到的反应液升温至室温，搅拌3小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以2步工序90％的收率得到白色固体的fmoc-phe-phe-otmse(0.39g，0.61mmol)。
[0394]
ms(esi )m/z；635.35(m h)
[0395]
试验例1：在有机溶剂中的溶解性评价
[0396]
[试验化合物]
[0397]
溶解性的测定使用合成例2、合成例6及参考合成例3中得到的化合物。
[0398]
[试验方法]
[0399]
使试验化合物在甲苯、环戊基甲基醚或乙酸乙酯中饱和，于20℃搅拌1小时以上。将得到的溶液离心过滤后，在下述测定条件下对滤液进行分析，算出试验化合物的溶解量。
[0400]
[测定条件]
[0401]
高效液相色谱：shimadzu制hplc-20a
[0402]
柱：xbridge c18(2.5μm，4.6
×
100mm)
[0403]
柱温箱温度：40℃
[0404]
洗脱液：a＝0.2vol％三氟乙酸水溶液
[0405]
b＝0.2vol％三氟乙酸乙腈溶液
[0406]
a/b＝50/50(0-2分钟)、50/50-0/100(2-15分钟)、0/100(15-40分钟)
[0407]
洗脱液速度：1.0ml/分钟
[0408]
检测波长：210nm
[0409]
[试验结果]
[0410]
溶解于各有机溶剂100g中的化合物的量如表1所示。与参考合成例3的化合物相比，合成例2及合成例6的化合物在甲苯、环戊基甲基醚及乙酸乙酯中的溶解性提高。
[0411]
[表1]
[0412]
有机溶剂合成例2合成例6参考合成例3甲苯116g38g0.87g环戊基甲基醚111g41g1.4g乙酸乙酯97g8.4g4.5g
[0413]
合成例7：2-((3-((2-(4，4-二甲基戊烷-2-基)-5，7，7-三甲基辛基)氧基)丙基)二苯基甲硅烷基)乙醇(fpse-oh)的合成
[0414]
[化学式37]
[0415][0416]
(i)将国际公开第2018/207735号中记载的方法所得到的5-((烯丙基氧基)甲基)-2,2,4,8,10,10-六甲基十一烷(10.1g，33mmol)、二苯基硅烷(11.9g，65mmol)与甲苯(100g)混合，于室温加入氯三(三苯基膦)铑(0.1g，0.10mmol)，搅拌2小时。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水对得到的反应液进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以91％的收率得到无色油状物的(3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二苯基硅烷(15.0g，30mmol)。
[0417]
(ii)将(3-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)丙基)二苯基硅烷(15.0g，30mmol)、乙酸铑(0.05g，0.10mmol)与二氯甲烷(150g)混合，于室温滴加15％重氮乙酸乙酯-甲苯溶液(47g，62mmol)，搅拌1小时。用二氯甲烷将得到的反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩，得到浅黄色油状物(21.7g)。
[0418]
(iii)将上述中得到的浅黄色油状物(20.6g)与四氢呋喃(30g)混合，于室温滴加四氢锂铝(1.0g，26mmol)与四氢呋喃(27g)的混合液，搅拌1小时30分钟。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用1m盐酸、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以2步工序32％的收率得到无色油状物的fpse-oh(4.84g，9.0mmol)。
[0419]1h-nmr(cdcl3)
[0420]
δppm：0.82-1.80(41h，m)，3.14-3.41(4h，m)、3.74-3.80(2h，m)、7.31-7，41(6h，m)、7.49-7.53(2h，m)
[0421]
ms(tof-ms)m/z；561.03(m na)
[0422]
参考合成例4：cbz-phe-ofpse的合成
[0423]
[化学式38]
[0424][0425]
(i)将fpse-oh(2.0g，3.7mmol)、cbz-phe-oh(1.3g，4.3mmol)与二氯甲烷(22g)混合，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.90g，4.7mmol)、n,n-二甲基-4-氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)，搅拌1小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以96％的收率得到无色油状物的cbz-phe-ofpse(2.9g，3.5mmol)。
[0426]
ms(tof-ms)m/z；842.54(m na)
[0427]
合成例8：fmoc-phe-phe-ofpse的合成
[0428]
[化学式39]
[0429][0430]
(i)将cbz-phe-ofpse(2.0g，2.4mmol)、10质量％pd-c(0.3g)与2,2,2-三氟乙醇(30g)混合，在氢气气氛下，于室温搅拌42小时。将得到的反应液过滤后，将滤液浓缩，以
98％的收率得到无色油状物的h-phe-ofpse(1.6g)。
[0431]
(ii)将h-phe-ofpse(1.5g，2.2mmol)、fmoc-phe-oh(1.2，3.1mmol)与二氯甲烷(20g)混合，冷却至0℃后，加入n,n-二异丙基乙基胺(0.52g，4.0mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(1.4g，3.3mmol)，搅拌2小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释后，依次用10质量％硫酸氢钾水溶液、5质量％氨水溶液、5％食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以91％的收率得到白色固体的fmoc-phe-phe-ofpse(2.2g，2.1mmol)。
[0432]
ms(tof-ms)m/z；1077.76(m na)
[0433]
试验例2：在有机溶剂中的溶解性评价
[0434]
[试验化合物]
[0435]
溶解性的测定使用合成例8中得到的化合物。
[0436]
[试验方法]
[0437]
将试验化合物溶解于甲苯、环戊基甲基醚或乙酸乙酯中，于20℃搅拌1小时以上。将得到的溶液进行离心过滤后，在下述测定条件下对滤液进行分析，算出试验化合物的溶解量。
[0438]
[测定条件]
[0439]
高效液相色谱：shimadzu制hplc-20a
[0440]
柱：xbridge c18(2.5μm，4.6
×
100mm)
[0441]
柱温箱温度：40℃
[0442]
洗脱液：a＝0.2vоl％三氟乙酸水溶液
[0443]
b＝0.2vоl％三氟乙酸乙腈溶液
[0444]
a/b＝50/50(0-2分钟)、50/50-0/100(2-15分钟)、0/100(15-40分钟)
[0445]
洗脱液速度：1.0ml/分钟
[0446]
检测波长：210nm
[0447]
[试验结果]
[0448]
溶解于各有机溶剂100g中的化合物的量如表2所示。与参考合成例3的化合物相比，合成例8的化合物在甲苯、环戊基甲基醚及乙酸乙酯中的溶解性提高。
[0449]
[表2]
[0450]
有机溶剂合成例8参考合成例3甲苯＞140g0.87g环戊基甲基醚＞140g1.4g乙酸乙酯＞140g4.5g
[0451]
参考合成例5：1-溴-4-((2-(4，4-二甲基戊烷-2-基)-5，7，7-三甲基辛基)氧基)-苯的合成
[0452]
[化学式40]
[0453]
[0454]
(i)将2-(4，4-二甲基戊烷-2-基)-5，7，7-三甲基辛烷-1-醇(5.0g，18.6mmol)、三苯基膦(4.8g，18.3mmol)与二氯甲烷(50.0g)混合，冷却至0℃后，加入n-溴琥珀酰亚胺(3.3g，18.5mmol)，搅拌3.5小时。将得到的反应液浓缩后，用正庚烷(100ml)稀释，用硅胶短衬垫进行过滤。用正庚烷(100ml)清洗过滤物，将得到的滤液浓缩，以86％的收率得到无色油状物的5-(溴甲基)-2，2，4，8，10，10-六甲基十一烷(5.3g，16.0mmol)。
[0455]
(ii)将碳酸钾(1.2g，9.0mmol)、4-溴苯酚(1.5g，8.9mmol)与n，n-二甲基甲酰胺(25.0g)混合，于室温加入5-(溴甲基)-2，2，4，8，10，10-六甲基十一烷(2.5g，7.5mmol)后，升温至120℃，搅拌22小时。向得到的反应液中加入水，用己烷进行萃取后，将得到的有机层浓缩，用硅胶柱色谱进行纯化，以59％的收率得到无色油状物的(1-溴-4-((2-(4，4-二甲基戊烷-2-基)-5，7，7-三甲基辛基)氧基)-苯(1.9g，4.4mmol)。
[0456]1h-nmr(cdcl3)
[0457]
δppm：0.87-0.94(23h，m)，1.00-1.08(2h，m)，1.16-1.50(8h，m)，1.59-1.69(1h，m)、1.77-1.90(1h，m)、3.71-3.86(2h，m)、6.75-6.80(2h，m)、7.33-7.37(2h，m)
[0458]
合成例9：2-((4-((2-(4，4-二甲基戊烷-2-基)-5，7，7-三甲基辛基)-氧基)苯基)二甲基甲硅烷基)乙醇(mpse-oh)的合成
[0459]
[化学式41]
[0460][0461]
(i)将1-溴-4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)-苯(0.50g，1.2mmol)与四氢呋喃(5.0g)混合，于-78℃滴加1.59m的正丁基锂-己烷溶液(0.9ml，1.4mmol)，搅拌1小时。于-78℃向得到的反应液中滴加氯二甲基乙烯基硅烷(0.22g，1.8mmol)与四氢呋喃(1.0g)的混合液，搅拌0.5小时后，升温至室温，搅拌0.5小时。向得到的反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水对有机层进行清洗。将得到的有机层浓缩，得到无色油状物的(4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)-氧基)苯基)二甲基乙烯基硅烷的粗品(0.50g)。
[0462]
(ii)将上述中得到的4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)-氧基)苯基)二甲基乙烯基硅烷的粗品(0.2g)与四氢呋喃(1.0g)混合，于0℃滴加至9-硼杂双环[3.3.1]壬烷二聚物(0.17g，0.7mmol)与四氢呋喃(1.0g)的混合液中，升温至室温，搅拌1小时。将得到的反应液冷却至0℃，滴加30质量％氢氧化钠水溶液(0.15g，1.1mmol)、30质量％过氧化氢水溶液(0.15g，1.3mmol)后，升温至室温，搅拌1小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释，依次用饱和氯化铵、饱和食盐水进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以2步工序85％的收率得到无色油状物的mpse-oh(0.18g，0.4mmol)。
[0463]
ms(esi )m/z；471.36(m na)
[0464]
合成例10：2-((4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)-氧基)苯基)二苯基甲硅烷基)乙醇(tpse-oh)的合成
[0465]
[化学式42]
[0466][0467]
(i)将1-溴-4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)氧基)-苯(0.55g，1.3mmol)与四氢呋喃(3.6g)混合，于-78℃滴加1.59m的正丁基锂-己烷溶液(1.1ml，1.4mmol)，搅拌1.5小时。于-78℃，向得到的反应液中滴加氯二苯基乙烯基硅烷(0.47g，1.9mmol)与四氢呋喃(1.1g)的混合液，搅拌20分钟后，升温至室温，搅拌40分钟。向得到的反应液中加入水，用己烷进行萃取后，再次用乙酸乙酯对水层进行萃取。用10质量％食盐水对得到的有机层进行清洗，将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以89％的收率得到浅黄色油状物的(4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)-氧基)苯基)二苯基乙烯基硅烷(0.64g，1.2mmol)。
[0468]
(ii)将上述中得到的4-((2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基)-氧基)苯基)二苯基乙烯基硅烷(0.25g，0.45mmol)与四氢呋喃(1.8g)混合，于0℃滴加至9-硼杂双环[3.3.1]壬烷二聚物(0.17g，0.76mmol)与四氢呋喃(1.8g)的混合液，升温至室温，搅拌4小时。升温至45℃后，加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷二聚物(0.057g，0.25mmol)，搅拌0.5小时。将得到的反应液冷却至0℃，滴加30质量％氢氧化钠水溶液(0.19g，1.4mmol)、30质量％过氧化氢水溶液(0.21g，1.9mmol)后，升温至室温，搅拌1小时。用乙酸乙酯将得到的反应液稀释，依次用10质量％食盐水、饱和氯化铵水溶液进行清洗。将得到的有机层浓缩后，用硅胶柱色谱进行纯化，以50％的收率得到无色油状物的tpse-oh(0.13g，0.23mmol)。
[0469]
ms(esi )m/z；1167.80(2m na)
[0470]
产业上的可利用性
[0471]
通过本发明，能够提供肽的高效率的制造方法。