(2-乙酰氨基)硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物的制作方法

(2-乙酰氨基)硫代-β-d-吡喃半乳糖苷衍生物
技术领域
1.本发明涉及作为半乳糖凝集素-3抑制剂的式(i)化合物及其在预防/防治或治疗与半乳糖凝集素-3结合至天然配体相关的疾病和病症中的用途。本发明也关于相关方面，包括用于制备该化合物的方法、含有一或多种式(i)化合物的医药组合物及其作为半乳糖凝集素-3抑制剂的医疗用途。式(i)化合物可尤其用作单一药剂或与一或多种治疗剂组合使用。
技术背景
2.半乳糖凝集素经定义为基于在其约130个特征性氨基酸(aa)糖类识别域(crd)内发现的保守性β-半乳糖苷结合位点的蛋白质家族(barondes sh等人,cell 1994；76,597-598)。人类、小鼠和大鼠基因组序列揭示一个哺乳动物基因组中存在至少16种保守性半乳糖凝集素和半乳糖凝集素样蛋白质(leffler h.等人，glycoconj.j.2002,19,433-440)。迄今为止，鉴别出三种半乳糖凝集素子类别：原型半乳糖凝集素，其含有一个糖类识别域(crd)；嵌合体半乳糖凝集素，其由融合至crd上的富脯氨酸和甘氨酸短延伸部的不常见串联重复段组成；以及串联重复型半乳糖凝集素，其含有两种通过接头串联连接的独特crd(zhong x.,clin exp pharmacol physiol.2019；46:197-203)。由于半乳糖凝集素可以二价或多价方式结合，因此其可例如交联细胞表面糖结合物以触发细胞信号传导事件。通过此机制，半乳糖凝集素调节广泛多种生物过程(sundblad v.等人，histol histopathol 2011；26:247-265)。
3.半乳糖凝集素-3(gal-3)，即半乳糖凝集素家族中唯一的嵌合体类型，分子量为32至35kda，并且由人类中的250个氨基酸残基、高度保守crd和非典型n端域(nd)组成。半乳糖凝集素-3为达到高浓度(100μm)的单体，但可以低得多的浓度与配体聚集，该聚集经由尚未被完全理解的低聚合机制由其n末端非crd区促进(johannes,l.等人，journal of cell science 2018；131,jcs208884)。
4.gal-3广泛分布于体内，但表达水平在不同器官的间变化。视其细胞外或细胞内定位而定，其可显现广泛多样的生物功能，包括免疫调节、宿主-病原体相互作用、血管生成、细胞迁移、创伤愈合和细胞凋亡(sundblad v.等人，histol histopathol 2011；26:247-265)。gal-3在许多人类肿瘤和诸如以下的细胞类型中高度表现：骨髓细胞、发炎性细胞(巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性球、t细胞、嗜酸性球等)、纤维母细胞和心肌细胞(zhong x.等人，clin exp pharmacol physiol.2019；46:197-203)，表明gal-3参与调节发炎性和纤维变性过程(henderson nc.等人，immunological reviews 2009；230:160-171；sano h.等人，j immunol.2000；165(4):2156-64)。此外，在诸如赘瘤和发炎的某些病理病症下上调gal-3蛋白表达水平(chiariotti l.等人，glycoconjugate journal 2004 19,441-449；farhad m.等人，oncoimmunology 2018,7:6,e1434467)。
5.有多重证据支持gal-3在诸如以下的发炎性/自体免疫疾病发展中的功能性参与：哮喘(gao p.等人，respir res.2013,14:136；rao sp等人，front med(lausanne)2017；4:
68)、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、斑块型牛皮癣(lacina l.等人，folia biol(praha)2006；52(1-2):10-5)、异位性皮肤炎(saegusa j.等人，am j pathol.2009,174(3):922-31)、子宫内膜异位(noel jc等人，appl immunohistochem mol morphol.2011 19(3):253-7)或病毒性脑炎(liu ft等人，ann n y acad sci.2012；1253:80-91；henderson nc,等人，immunol rev.2009；230(1):160-71；li p等人，cell 2016；167:973-984)。最近，gal-3已成为慢性发炎和器官纤维化发展的关键参与者，该器官例如肝(henderson nc等人，pnas 2006；103:5060-5065；hsu dk等人，int j cancer.1999,81(4):519-26)、肾(henderson nc等人，am.j.pathol.2008；172:288-298；dang z.等人，transplantation.2012,93(5):477-84)、肺(mackinnon ac等人，am.j.respir.crit.care med 2012,185:537-546；nishi y.等人，allergol int.2007,56(1):57-65)、心脏(thandavarayan ra等人，biochem pharmacol.2008,75(9):1797-806；sharma u.等人，am j physiol heart circ physiol.2008；294(3):h1226-32)，以及神经系统(burguillos ma等人，cell rep.2015,10(9):1626-1638)，并且已成为角膜新血管生成的关键参与者(chen ws.等人，investigative ophthalmology&visual science2017,第58卷，9-20)。另外，发现gal-3与瘢痕瘤组织的皮肤增厚(arciniegas e.等人，the american journal of dermatopathology 2019；41(3):193-204)和全身性硬化症(ssc)相关，尤其与在此类病症(taniguchi t.等人，j rheumatol.2012,39(3):539-44)中所观测到的皮肤纤维化和增生性血管病变相关。发现gal-3在患有慢性肾病(ckd)相关肾衰竭的患者中，并且尤其在受糖尿病影响的患者中上调。有趣的是，获自此患者群体的数据显示肾小球中gal-3上调与所观测到的尿蛋白排泄之间的相关性(kikuchi y.等人，nephrol dial transplant.2004,19(3):602-7)。另外，来自2018的近期的前瞻性研究展现，较高gal-3血浆水平尤其在患有高血压的群体中与罹患附带ckd的风险升高相关(rebholz cm等人，kidney int.2018jan；93(1):252-259)。gal-3在诸如以下的心血管疾病(zhong x.等人，clin exp pharmacol physiol.2019,46(3):197-203)中大幅升高：动脉粥样硬化(nachtigal m.等人，am j pathol.1998；152(5):1199-208)、冠状动脉疾病(falcone c.等人，int j immunopathol pharmacol 2011,24(4):905-13)、心脏衰竭和栓塞(nachtigal m.等人，am j pathol.1998；152(5):1199-208；gehlken c.等人，heart fail clin.2018,14(1):75-92；deroo ep.等人，blood.2015,125(11):1813-21)。gal-3血液浓度在肥胖和糖尿病患者中升高并且与微血管和大血管并发症(例如心脏衰竭、肾病变/视网膜病变、周边动脉疾病、脑血管事件或心肌梗塞)的风险较高相关(qi-hui-jin等人，chin med j(engl).2013,126(11):2109-15)。gal-3影响肿瘤形成、癌症进展和癌转移(vuong l.等人，cancer res 2019(79)(7)1480-1492)，并且显示出通过在微型肿瘤环境内作用而发挥促肿瘤因子的作用来抑制免疫监督(ruvolo pp.等人，biochim biophys acta.2016年3月，1863(3):427-437；farhad m.等人，oncoimmunology 2018年2月，20；7(6):e1434467)。在表达高含量的gal-3的癌症中发现影响甲状腺、中枢神经系统、舌、乳房、胃癌、头颈鳞状细胞、胰脏、膀胱、肾、肝、副甲状腺、唾液腺的癌症，以及淋巴瘤、癌瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤和神经母细胞瘤(sciacchitano s.等人，int j mol sci 2018jan26,19(2):379)。
6.此外，已提出gal-3抑制可能由于抗发炎作用而有益于治疗covid-19(caniglia jl等人，peerj 2020,8:e9392)和流感h5n1(chen yj等人，am.j.pathol.2018,188(4),
1031-1042)。
7.最近，gal-3抑制剂已显示出在用于组合免疫疗法(galectin therapeutics.press release,2017年2月7日)和特发性肺部纤维化(galecto biotech.press release,2017年3月10日)以及nash肝硬化(2017年12月05日)中时具有积极作用。wo20180209276、wo2018209255和wo20190890080揭示与半乳糖凝集素蛋白质具有结合亲和力的用于治疗全身性胰岛素抗性病症的化合物。因此，单独或与其他疗法组合的gal-3抑制剂可适用于预防或治疗诸如以下的疾病或病症：器官纤维化、心血管疾病和病症、急性肾损伤和慢性肾病、肝脏疾病和病症、间质性肺部疾病和病症、眼部疾病和病症、细胞增殖性疾病和癌症、发炎性和自体免疫疾病和病症、胃肠道疾病和病症、胰脏疾病和病症、异常血管生成相关疾病和病症、大脑相关疾病和病症、神经痛和周边神经病变和/或移植排斥反应。
8.若干公开案和专利申请描述正被探索用作抗纤维化剂的gal-3的合成抑制剂(参见例如wo2005113568、wo2005113569、wo2014067986、wo2016120403、us20140099319、wo2019067702、wo2019075045、wo2014078655、wo2020078807和wo2020078808)。
9.verteramo等人(j.am.chem.soc.2019,141,5,2012)揭示对使用两种非对映异构β-d-吡喃半乳糖苷配体结合至半乳糖凝集素-3c的配体的比较性分析，但该两种非对映异构β-d-吡喃半乳糖苷配体与本发明化合物的不同的处在于至少不存在本发明的必选取代基r1。caldararu等人(phys.chem.chem.phys.2019,21,18149)使用同一配体来研究是否有可能自晶体学b-因子获得可靠的熵。


技术实现要素：

10.本发明提供作为半乳糖凝集素-3抑制剂的新颖式(i)化合物。因此，本发明化合物可适用于预防/防治或治疗疾病和病症，其中指示对gal-3结合至其天然碳水化合物配体的调节。
具体实施方式
11.1)在第一实施例中，本发明涉及一种式(i)化合物，其中r1表示
●
以下结构的酰胺基：其中r
n11
表示
■‑c1-6-烷基；
■‑
ch
2-ch
2-o-c
1-3-烷基；
■‑
ch
2-c
1-3-氟烷基(尤其-ch
2-cf3或-ch
2-c(ch3)2f)；
■‑c0-2-亚烷基-c
3-6-环烷基，其中所述c
3-6-环烷基未经取代，或经氟或甲基单取代或二取代；
■‑c0-2-亚烷基-c
4-6-环烷基，其中所述c
4-6-环烷基含有一个氧环原子；
■‑
ch
2-ch
2-nr
n21rn22
，其中r
n21
和r
n22
与其所连接的氮原子一起形成选自以下的4元至6元杂环基：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和吗啉-4-基(尤其吗啉-4-基)；或
■‑c1-2-亚烷基-r
11
，其中r
11
表示苯基或5元或6元杂芳基(尤其苯硫基、吡啶基、咪唑基)，其中所述苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代或经甲基单取代；
■
苯基或5元或6元杂芳基(尤其吡啶基)，其中所述苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代或经甲基单取代；或
■
并且r
n12
表示氢或c
1-2-烷基；或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成4元至6元杂环基，其选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，其中所述4元至6元杂环基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地为甲基或氟；或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基；或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成部分芳族双环，其由吡咯烷-1-基或哌啶-1-基组成，其中所述吡咯烷或哌啶稠合至苯环；(尤其所述双环为吲哚啉-1-基)；ar1表示经单取代、二取代、三取代、四取代或五取代(尤其经单取代、二取代或三取代)的芳基(尤其苯基)，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基和甲氧基；[其中尤其所述取代基中的至少一者连接在所述苯基的间位或对位；其中若存在，则处于对位的此类取代基优选地选自卤素、甲基、氰基和甲氧基；并且若存在，则处于间位的此类取代基优选为卤素]；或5元或6元杂芳基(尤其噻唑基或吡啶基)，其中所述5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基和甲氧基；
●r2a
表示氢；并且r
2b
表示
‑c2-4-烷基(尤其乙基)，-c
0-1-亚烷基-ar
2b
，其中ar
2b
表示苯基或5元或6元杂芳基(尤其1h-吡唑-3-基)，其中所述苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代，或经甲基单取代或二取代；
●
或r
2a
和r
2b
两者都表示氢、甲基、乙基或正丙基；
●
或r
2a
和r
2b
与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环，其选自c
3-6-环亚烷基，其中所述c
3-6-环亚烷基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地为甲基或氟；四氢-2h-吡喃-4,4-二基，其未经取代、经甲基二取代或四取代；或哌啶-4,4-二基、吡咯烷-3,3-二基或氮杂环丁烷-3,3-二基，其中所述哌啶、吡咯烷或氮杂环丁烷的氮独立地未经取代或经-c
1-3-烷基、-c
0-2-亚烷基-c
3-6-环烷基或-l-r
n2
取代，其中
■‑
l-表示-co-、-so
2-、*-co-nh-、*-co-o-或*-so
2-nh-，以及
■rn2
表示-c
1-3-烷基或-c
0-2-亚烷基-c
3-6-环烷基；(尤其所述哌啶未经取代或经以下取代：甲基、-co-甲基、-co-o-甲基、-co-nh-环丙基、-so
2-甲基、-so
2-环丙基或-so
2-nh-甲基；并且所述氮杂环丁烷经-co-o-甲基取代)；其中在上述基团中，星号指示连接至分子的其余部分的键；或
●r2a
和r
2b
与其所连接的碳原子一起形成结构(s
2ab
)的螺-双环环系统其中环(a)表示3元至6元非芳族碳环，其中所述3元至6元非芳族碳环任选地含有一个环氧原子并且其中所述3元至6元非芳族碳环未经取代或经氟二取代；并且r3表示羟基或c
1-3
烷氧基(尤其甲氧基)。
[0012]
式(i)化合物含有五个立体对称或不对称中心，其定位于四氢吡喃部分上并且呈如针对式(i)所绘制的绝对构型。另外，式(i)化合物含有至少一个并且可能更多个其他立体对称或不对称中心，例如一或多个额外不对称碳原子。式(i)化合物可以因此作为立体异构体的混合物或优选作为纯立体异构体而存在。立体异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式来分离。
[0013]
在特定化合物(或通用结构)经指定为呈某一绝对构型，例如经指定为(r)-或(s)-对映异构体的情况下，此类名称应理解为是指呈富集、尤其基本上纯的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。同样，在化合物中的特定不对称中心经指定为呈(r)-或(s)-构型或呈某一相对构型的情况下，则此类名称应理解为是指相对于所述不对称中心的相应构型呈富集、尤其基本上纯形式的化合物。
[0014]
在本发明的上下文中，应理解当在立体异构体的情形下使用时，术语「富集」意指相对于相应其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10(也即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。
[0015]
在本发明的上下文中，应理解当在立体异构体的情形下使用时，术语「基本上纯」
意指相对于相应其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。
[0016]
本发明也包括同位素标记、尤其2h(氘)标记的根据实施例1)至25)的式(i)化合物，除了一或多个原子各自经具有相同原子数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子置换以外，该化合物与式(i)化合物一致。同位素标记、尤其2h(氘)标记的式(i)、(ii)和(iii)的化合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素2h(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可引起对细胞色素p450酶的抑制降低，从而产生例如经改良安全概况。在本发明的一个实施例中，式(i)化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(i)化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(i)化合物可以类似于下文所述的方法，但使用适合试剂或起始物料的适当同位素变体来制备。
[0017]
在本专利申请中，绘制为点线的键显示所绘制的自由基的连接点。举例而言，下文绘制的自由基为氮杂环丁烷-1-羰基基团。
[0018]
在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此也意欲意指单一化合物、盐或其类似物。
[0019]
适当和方便时，对根据实施例1)至25)的式(i)化合物的任何提及应理解为也提及此类化合物的盐(及尤其医药学上可接受的盐)。
[0020]
术语「医药学上可接受的盐」是指保持本发明化合物的所需生物活性并且展现最小非预期毒理学作用的盐。取决于本发明化合物中存在的碱性和/或酸性基团，此类盐包括无机或有机酸和/或碱加成盐。参见例如“handbook of phramaceutical salts.properties,selection and use.”,p.heinrich stahl,camille g.wermuth(编),wiley-vch,2008和“pharmaceutical salts and co-crystals”,johan wouters和luc qu
éré
(编),rsc publishing,2012以供参考。
[0021]
本文所提供的定义意欲统一应用于如实施例1)至19)中的任一者所定义的式(i)化合物，并且细节上做必要修改后，在整个说明书和申请专利范围中除非另外明确地陈述，否则定义提供更宽或更窄定义。应充分理解，独立于如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义(并且与其组合)，术语的定义或优选定义界定并且可替换相应术语。
[0022]
在本专利申请中，化合物使用iupac命名法命名，但也可使用碳水化合物命名法命名。因此，部分：
可命名为(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-三基，或替代地命名为1,3-二-脱氧-3-[4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖苷-1-三基，其中携带作为与分子的其余部分的连接点的硫原子的碳原子的绝对构型分别呈(2s)-构型、β-构型。例如，化合物(s)-2-(1-(环丙基磺酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基乙酰胺应被理解为也是指：1,3-二-脱氧-1-((2-(1-(环丙基磺酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-n-乙基-n-甲基乙酰胺)-(s)-硫代)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖苷。
[0023]
当取代基经表示为任选的时，应理解，此类取代基可不存在(也即，相应残基相对于此类任选取代基为未经取代的)，在此情况下，所有具有游离价数的位置(此类任选取代基可能已经连接至该位置；诸如(例如)在芳环中，具有游离价数的环碳原子和/或环氮原子)在适当时经氢取代。同样地，倘若术语「任选地」用于(环)杂原子的情形下，则该术语意指相应任选杂原子或类似物不存在(也即，某一部分不含有杂原子/是碳环/或类似物)，或相应任选杂原子或类似物如所明确定义而存在。若相应实施例或申请专利范围中未另外明确地定义，则本文所定义的基团未经取代。
[0024]
术语「卤素」意指氟、氯或溴，优选氟或氯。
[0025]
单独或组合使用的术语「烷基」是指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃基。术语「c
x-y-烷基」(x和y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷基基团。举例而言，c
1-6-烷基基团含有一个至六个碳原子。烷基基团的代表性实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基和3,3-二甲基-丁基。为避免任何疑义，在基团被称为例如丙基或丁基的情况下，则其分别意指正丙基、正丁基。倘若r
n11
表示「-c
1-6-烷基」，则术语优选意指甲基、乙基、异丙基、异丁基、戊-3-基、2,2-二甲基-丙基或3,3-二甲基-丁基。
[0026]
单独或组合使用的术语「-c
x-y-亚烷基-」是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键烷基基团。术语「-c
0-y-亚烷基-」是指直接键，或是指如先前所定义的-(c
1-y
)-亚烷基-。优选地，-c
1-y-亚烷基基团的连接点呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基布置。优选地，-c
2-y-亚烷基的连接点呈1,2-二基或1,3-二基布置。在c
0-y-亚烷基基团与另一取代基组合使用的情况下，则该术语意指所述取代基通过c
1-y-亚烷基基团连接至分子的其余部分，或其直接附接至分子的其余部分(也即，c
0-亚烷基表示将所述取代基连接至分子其余部分的直接键)。若未另外明确指示，则亚烷基基团-c2h
4-是指-ch
2-ch
2-。
[0027]
单独或组合使用的术语「烯基」是指含有两个至五个碳原子和一个碳-碳双键的直链或分支链烃链。术语「c
x-y-烯基」(x和y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烯基基团。举例而言，c
2-5-烯基含有两个至五个碳原子。
[0028]
单独或组合使用的术语「氟烷基」是指如先前所定义的含有一个至三个碳原子的烷基基团，其中一或多个(和可能所有)氢原子已经氟置换。术语「c
x-y-氟烷基」(x和y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基基团。举例而言，c
1-3-氟烷基基团含有一个至三个碳原子，其中一个至七个氢原子已经氟置换。氟烷基基团的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选为c
1-氟烷基基团，例如三氟甲基。
[0029]
单独或组合使用的术语「氟烷氧基」是指如先前所定义的含有一个至三个碳原子的烷氧基基团，其中一或多个(和可能所有)氢原子已经氟置换。术语「c
x-y-氟烷氧基」(x和y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基基团。举例而言，c
1-3
氟烷氧基基团含有一个至三个碳原子，其中一个至七个氢原子已经氟置换。氟烷氧基基团的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
[0030]
单独或组合使用的术语「环烷基」尤其是指饱和单环或是指含有三个至八个碳原子的稠合、桥接或螺-双环烃环。术语「c
x-y-环烷基」(x和y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基基团。举例而言，c
3-6-环烷基基团含有三个至六个碳原子。环烷基基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0031]
术语「含有环氧原子的c
x-y-环烷基」是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基基团，其中所述c
x-y-环烷基的一个环碳原子经氧原子置换。此类基团未经取代或如明确定义经取代。实例尤其为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢哌喃基。特定「c
4-6-环烷基，其中所述c
3-6-环烷基含有一个环氧原子」为四氢-2h-吡喃-4-基。
[0032]
单独或组合使用的术语「-c
x-y-环亚烷基-」是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键环烷基。优选地，任何二价键环烷基基团的连接点呈1,1-二基配置。实例为环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基和环己烷-1,1-二基，优选为环己烷-1,1-二基。倘若「r
2a
和r
2b
与其所连接的碳原子一起形成c
3-6-环亚烷基，其中所述c
3-6-环亚烷基独立地未经取代、经单取代或二取代」，则该术语尤其是指未经取代或如明确定义经取代的上列基团；特定实例为环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、3,3-二氟环丁烷-1,1-二基、4,4-二甲基环己烷-1,1-二基或4,4-二氟环己烷-1,1-二基；尤其4,4-二氟环己烷-1,1-二基。
[0033]
单独或组合使用的术语「烷氧基」是指烷基-o-基团，其中该烷基基团如先前所定义。术语「c
x-y-烷氧基」(x和y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基基团。优选为乙氧基并且尤其为甲氧基。倘若r3表示「c
1-3
烷氧基」，则该术语优选意指甲氧基或乙氧基，尤其甲氧基。
[0034]
单独或组合使用并且若未以更广或更窄方式明确定义，则术语「杂环基」是指含有一或两个环杂原子的饱和或不饱和非芳族单环烃环，该环杂原子独立地选自氮、硫和氧(尤其一个氧原子、一个硫原子、一个氮原子、两个氮原子、两个氧原子、一个氮原子和一个氧原子)。术语「c
x-y
杂环基」是指含有x至y个环原子的此类杂环。杂环基未经取代或如明确定义
经取代。
[0035]
单独或组合使用的术语「芳基」意指苯基或萘基，优选苯基，其中所述芳基基团未经取代或如明确定义经取代。
[0036]
单独或组合使用并且若未以更广或更窄方式明确定义，则术语「杂芳基」意指含有一个至最多四个杂原子的5元至10元单环或双环芳环，该杂原子各自独立地选自氧、氮和硫。此类杂芳基基团的代表性实例为5元杂芳基，例如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯硫基(thiophenyl)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6元杂芳基基团，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；和8至10元双环杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、辛啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基和咪唑并噻唑基。上文所提及的杂芳基基团未经取代或如明确定义般经取代。对于表示「5元或6元杂芳基」的取代基r
11
，该术语尤其意指苯硫基、吡啶基、咪唑基；尤其苯硫-2-基、吡啶-2-基、1h-咪唑-4-基。在r
n11
表示「5元或6元杂芳基」的情况下，该术语意指以上列出的基团，尤其吡啶基；尤其吡啶-2-基或吡啶-3-基；其中所述5元或6元杂芳基基团未经取代或如明确定义经取代。在ar1表示「5元或6元杂芳基」的情况下，该术语意指以上列出的基团，尤其吡啶基或噻唑基；尤其噻唑-2-基或吡啶-3-基；其中所述5元或6元杂芳基基团未经取代或如明确定义经取代。
[0037]
倘若r
2a
和r
2b
与其所连接的碳原子一起形成「结构(s
2ab
)的螺-双环环系统」，此类结构(s
2ab
)尤其是指以下结构：
[0038]
术语「氰基」是指基团-cn。
[0039]
术语「氧基」是指基团＝o，其优选连接于链或如例如羰基基团-(co)-或磺酰基基团-(so2)-中的环碳或硫原子。
[0040]
其中「r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成部分芳族双环，其由吡咯烷-1-基或哌啶-1-基组成，其中所述吡咯烷或哌啶与苯环稠合」的双环的实例为吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基和3,4-二氢喹啉-1(2h)-基，尤其吲哚啉-1-基。
[0041]
其中「r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成4元至6元杂环基，其选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，其中所述4元至6元杂环基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地为甲基或氟」的杂环基的实例尤其为：氮杂环丁烷-1-基，其未经取代，或在位置2或3经甲基单取代，或在位置3经氟二取代；吡咯烷-1-基，其未经取代，或
在位置3经氟二取代；哌啶-1-基，其未经取代，或在位置3或4经氟二取代。
[0042]
当使用词语「在
……
之间」描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意指在该范围内包括端点40℃和80℃；或若变量定义为1与4之间的一整数，则其意指该变数为整数1、2、3或4。
[0043]
除非关于温度使用，否则置于数值「x」的前的术语「约」在本技术中是指自x减10％x延伸至x加10％x的区间并且优选指自x减5％x延伸至x加5％x的区间。在温度的特定情况下，置于温度「y」的前的术语「约」在本技术中是指自温度y减10℃延伸至y加10℃的区间，并且优选是指自y减5℃延伸至y加5℃的区间。此外，如本文所用的术语「室温」是指约25℃的温度。
[0044]
本发明的其他实施例呈现于下文：
[0045]
2)第二实施例涉及根据实施例1)的式(i)化合物，其也为式(is)化合物，其中与基团r1连接的碳原子呈如式(is)中所绘制的绝对构型[也即，其呈绝对(s)-构型]；其中r1、r
2a
、r
2b
、r3和ar1如实施例1)中所定义。
[0046]
3)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的化合物，其中ar1表示经单取代、二取代或三取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基和甲氧基；其中所述取代基中的至少一者连接在所述苯基的间位或对位，其中，若存在，则处于对位的取代基优选选自卤素、甲基、氰基和甲氧基；以及其中，若存在，则处于间位的取代基优选为卤素。
[0047]
4)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的化合物，其中ar1表示经单取代、二取代或三取代的苯基，其中所述取代基中的一者连接在所述苯基的间位，其中所述取代基为卤素；并且其余取代基(若存在)为卤素(尤其氟)；或所述取代基中的一者连接于所述苯基的对位，其中所述取代基独立地选自甲基、氰基和甲氧基；以及其余取代基(若存在)为卤素(尤其氟)。
[0048]
5)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的化合物，其中ar1表示以下结构的苯基基团：
其中r
m2
表示氢或氟；以及r
p
独立地表示卤素(尤其氟或氯)、甲基、氰基或甲氧基(尤其r
p
表示氟、氯或甲基)；或r
m2
表示氢或氟；以及r
p
表示氢。
[0049]
6)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的化合物，其中ar1表示以下结构的苯基基团：其中r
m2
表示卤素(尤其氟)；以及r
p
表示氢、卤素(尤其氟或氯)、甲基、氰基或甲氧基(尤其r
p
表示氟、氯或甲基)。
[0050]
7)另一实施例涉及如实施例1)或2)的化合物，其中ar1表示：
[0051]
在实施例7)的子实施例中，ar1表示3,4,5-三氟苯基。
[0052]
8)另一实施例涉及根据实施例1)至7)的化合物，其中r1表示以下结构的酰胺基基
团其中r
n11
表示
■‑c1-6-烷基(尤其甲基、乙基、异丁基、2,2-二甲基丙-1-基或3,3-二甲基丁-1-基)；
■‑
ch
2-ch
2-o-c
1-3-烷基；
■‑
ch
2-c
1-3-氟烷基(尤其-ch
2-cf3或-ch
2-c(ch3)2f)；
■
环丙基、环丁基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环戊基、-ch
2-1-氟环戊基或-ch
2-ch
2-环丙基；
■
3,3-二氟环丁基、-ch
2-3,3-二氟环丁基或4,4-二甲基环己基；
■‑
ch
2-四氢-2h-吡喃-4-基或-ch
2-ch
2-四氢-2h-吡喃-4-基；
■
四氢-2h-吡喃-4-基或氧杂环丁烷-3-基；
■‑
ch
2-ch
2-吗啉-4-基；或
■‑
ch
2-苯硫基、-ch
2-吡啶基、苄基或-ch
2-1-甲基-1h-咪唑-4-基；
■
苯基或吡啶基；或
■
并且r
n12
表示氢或c
1-2-烷基(尤其甲基)。或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成4元至6元杂环基，其选自氮杂环丁烷-1-基，其未经取代，或在位置2或3经甲基单取代，或在位置3经氟二取代；吡咯烷-1-基，其未经取代，或在位置3经氟二取代；和哌啶-1-基，其未经取代，或在位置3或4经氟或甲基二取代；或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基；或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、3,4-二氢异喹啉基-2(1h)-基或3,4-二氢喹啉-1(2h)-基环(尤其吲哚啉-1-基)。
[0053]
9)另一实施例涉及根据实施例1)至7)的化合物，其中r1表示以下结构的酰胺基基团其中r
n11
表示
■‑c1-6-烷基(尤其甲基、乙基、异丁基、2,2-二甲基丙-1-基或3,3-二甲基丁-1-基)；
■‑
ch
2-c
1-3-氟烷基(尤其-ch
2-cf3或-ch
2-c(ch3)2f)；
■
环丙基、环丁基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环戊基、-ch
2-1-氟环戊基或-ch
2-ch
2-环丙基；
■‑
ch
2-3,3-二氟环丁基；
■‑
ch
2-四氢-2h-吡喃-4-基或-ch
2-ch
2-四氢-2h-吡喃-4-基；
■
四氢-2h-吡喃-4-基或氧杂环丁烷-3-基；
■
苄基；
■
苯基或吡啶基；或
■
并且r
n12
表示氢或c
1-2-烷基(尤其甲基)；或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成4元至6元杂环基，其选自氮杂环丁烷-1-基，其未经取代，或在位置3经氟二取代；吡咯烷-1-基，其未经取代，或在位置3经氟二取代；和哌啶-1-基，其未经取代，或在位置3或4经氟二取代；或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基；或r
n11
和r
n12
与其所连接的氮原子一起形成吲哚啉-1-基环。
[0054]
10)另一实施例涉及根据实施例1)至7)的化合物，其中r1表示以下结构的酰胺基基团其中r
n11
表示
■‑c1-6-烷基(尤其甲基、乙基、异丁基、2,2-二甲基丙-1-基或3,3-二甲基丁-1-基)；
■‑
ch
2-ch
2-o-c
1-3-烷基；
■‑
ch
2-c
1-3-氟烷基(尤其-ch
2-cf3或-ch
2-c(ch3)2f)；
■
环丙基、环丁基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环戊基、-ch
2-1-氟环戊基或-ch
2-ch
2-环丙基；
■
3,3-二氟环丁基或-ch
2-3,3-二氟环丁基；
■‑
ch
2-四氢-2h-吡喃-4-基或-ch
2-ch
2-四氢-2h-吡喃-4-基；
■
四氢-2h-吡喃-4-基或氧杂环丁烷-3-基；
■‑
ch
2-ch
2-吗啉-4-基；
■‑
ch
2-苯硫基、-ch
2-吡啶基、苄基或-ch
2-1-甲基-1h-咪唑-4-基；或
■
苯基或吡啶基；并且r
n12
表示氢或c
1-2-烷基(尤其甲基)。
[0055]
11)另一实施例涉及根据实施例1)至7)的化合物，其中r1表示以下结构的酰胺基基团
其中r
n11
表示
■‑c1-6-烷基(尤其甲基、乙基、异丁基、2,2-二甲基丙-1-基或3,3-二甲基丁-1-基)；
■‑
ch
2-ch
2-o-c
1-3-烷基；
■‑
ch
2-c
1-3-氟烷基(尤其-ch
2-cf3或-ch
2-c(ch3)2f)；或
■
环丙基、环丁基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环戊基、-ch
2-1-氟环戊基或-ch
2-ch
2-环丙基；并且r
n12
表示c
1-2-烷基(尤其甲基)。
[0056]
12)另一实施例涉及根据实施例1)至7)的化合物，其中r1表示a)a)b)c)其中以上基团a)至c)中的每一者形成特定子实施例；并且其中另一子实施例是指基团a)和/或b)。
[0057]
13)另一实施例涉及根据实施例1)至12)中任一者的化合物，其中
●r2a
表示氢；并且r
2b
表示-c
2-4-烷基(尤其乙基)，苄基；苯基，其未经取代、经甲基单取代或二取代；或5元杂芳基(尤其1h-吡唑-3-基)，其未经取代或经甲基单取代；
烷基(尤其所述哌啶未经取代或经以下取代：甲基、-co-甲基、-co-甲氧基、-co-nh-环丙基、-so
2-甲基、-so
2-环丙基或-so
2-nh-甲基)。
[0061]
17)另一实施例涉及根据实施例1)至16)中任一者的化合物，其中r3表示甲氧基。
[0062]
18)另一实施例涉及根据实施例1)至16)中任一者的化合物，其中r3表示羟基。
[0063]
19)因此，本发明涉及如实施例1)中所定义的式(i)化合物或由如实施例2)至18)中任一者的特征进一步限制的此类化合物，考虑到其相应相关性；涉及其医药学上可接受的盐；以及涉及如下文进一步描述的此类化合物的用途。为避免任何疑义，尤其与式(i)化合物相关的以下实施例因此为可能的并且意欲且因此以个别化形式特定地揭示：1、2 1、3 1、3 2 1、4 1、4 2 1、5 1、5 2 1、6 1、6 2 1、7 1、7 2 1、8 1、8 2 1、8 3 1、8 3 2 1、8 4 1、8 4 2 1、8 5 1、8 5 2 1、8 6 1、8 6 2 1、8 7 1、8 7 2 1、9 1、9 2 1、9 3 1、9 3 2 1、9 4 1、9 4 2 1、9 5 1、9 5 2 1、9 6 1、9 6 2 1、9 7 1、9 7 2 1、10 1、10 2 1、10 3 1、10 3 2 1、10 4 1、10 4 2 1、10 5 1、10 5 2 1、10 6 1、10 6 2 1、10 7 1、10 7 2 1、11 1、11 2 1、11 3 1、11 3 2 1、11 4 1、11 4 2 1、11 5 1、11 5 2 1、11 6 1、11 6 2 1、11 7 1、11 7 2 1、12 1、12 2 1、12 3 1、12 3 2 1、12 4 1、12 4 2 1、12 5 1、12 5 2 1、12 6 1、12 6 2 1、12 7 1、12 7 2 1、13 1、13 2 1、13 3 1、13 3 2 1、13 4 1、13 4 2 1、13 5 1、13 5 2 1、13 6 1、13 6 2 1、13 7 1、13 7 2 1、13 8 1、13 8 2 1、13 8 3 1、13 8 3 2 1、13 8 4 1、13 8 4 2 1、13 8 5 1、13 8 5 2 1、13 8 6 1、13 8 6 2 1、13 8 7 1、13 8 7 2 1、13 9 1、13 9 2 1、13 9 3 1、13 9 3 2 1、13 9 4 1、13 9 4 2 1、13 9 5 1、13 9 5 2 1、13 9 6 1、13 9 6 2 1、13 9 7 1、13 9 7 2 1、13 10 1、13 10 2 1、13 10 3 1、13 10 3 2 1、13 10 4 1、13 10 4 2 1、13 10 5 1、13 10 5 2 1、13 10 6 1、13 10 6 2 1、13 10 7 1、13 10 7 2 1、13 11 1、13 11 2 1、13 11 3 1、13 11 3 2 1、13 11 4 1、13 11 4 2 1、13 11 5 1、13 11 5 2 1、13 11 6 1、13 11 6 2 1、13 11 7 1、13 11 7 2 1、13 12 1、13 12 2 1、13 12 3 1、13 12 3 2 1、13 12 4 1、13 12 4 2 1、13 12 5 1、13 12 5 2 1、13 12 6 1、13 12 6 2 1、13 12 7 1、13 12 7 2 1、14 1、14 2 1、14 3 1、14 3 2 1、14 4 1、14 4 2 1、14 5 1、14 5 2 1、14 6 1、14 6 2 1、14 7 1、14 7 2 1、14 8 1、14 8 2 1、14 8 3 1、14 8 3 2 1、14 8 4 1、14 8 4 2 1、14 8 5 1、14 8 5 2 1、14 8 6 1、14 8 6 2 1、14 8 7 1、14 8 7 2 1、14 9 1、14 9 2 1、14 9 3 1、14 9 3 2 1、14 9 4 1、14 9 4 2 1、14 9 5 1、14 9 5 2 1、14 9 6 1、14 9 6 2 1、14 9 7 1、14 9 7 2 1、14 10 1、14 10 2 1、14 10 3 1、14 10 3 2 1、14 10 4 1、14 10 4 2 1、14 10 5 1、14 10 5 2 1、14 10 6 1、14 10 6 2 1、14 10 7 1、14 10 7 2 1、14 11 1、14 11 2 1、14 11 3 1、14 11 3 2 1、14 11 4 1、14 11 4 2 1、14 11 5 1、14 11 5 2 1、14 11 6 1、14 11 6 2 1、14 11 7 1、14 11 7 2 1、14 12 1、14 12 2 1、14 12 3 1、14 12 3 2 1、14 12 4 1、14 12 4 2 1、14 12 5 1、14 12 5 2 1、14 12 6 1、14 12 6 2 1、14 12 7 1、14 12 7 2 1、15 1、15 2 1、15 3 1、15 3 2 1、15 4 1、15 4 2 1、15 5 1、15 5 2 1、15 6 1、15 6 2 1、15 7 1、15 7 2 1、15 8 1、15 8 2 1、15 8 3 1、15 8 3 2 1、15 8 4 1、15 8 4 2 1、15 8 5 1、15 8 5 2 1、15 8 6 1、15 8 6 2 1、15 8 7 1、15 8 7 2 1、15 9 1、15 9 2 1、15 9 3 1、15 9 3 2 1、15 9 4 1、15 9 4 2 1、15 9 5 1、15 9 5 2 1、15 9 6 1、15 9 6 2 1、15 9 7 1、15 9 7 2 1、15 10 1、15 10 2 1、15 10 3 1、15 10 3 2 1、15 10 4 1、15 10 4 2 1、15 10 5 1、15 10 5 2 1、15 10 6 1、15 10 6 2 1、15 10 7 1、15 10 7 2 1、15
11 1、15 11 2 1、15 11 3 1、15 11 3 2 1、15 11 4 1、15 11 4 2 1、15 11 5 1、15 11 5 2 1、15 11 6 1、15 11 6 2 1、15 11 7 1、15 11 7 2 1、15 12 1、15 12 2 1、15 12 3 1、15 12 3 2 1、15 12 4 1、15 12 4 2 1、15 12 5 1、15 12 5 2 1、15 12 6 1、15 12 6 2 1、15 12 7 1、15 12 7 2 1、16 1、16 2 1、16 3 1、16 3 2 1、16 4 1、16 4 2 1、16 5 1、16 5 2 1、16 6 1、16 6 2 1、16 7 1、16 7 2 1、16 8 1、16 8 2 1、16 8 3 1、16 8 3 2 1、16 8 4 1、16 8 4 2 1、16 8 5 1、16 8 5 2 1、16 8 6 1、16 8 6 2 1、16 8 7 1、16 8 7 2 1、16 9 1、16 9 2 1、16 9 3 1、16 9 3 2 1、16 9 4 1、16 9 4 2 1、16 9 5 1、16 9 5 2 1、16 9 6 1、16 9 6 2 1、16 9 7 1、16 9 7 2 1、16 10 1、16 10 2 1、16 10 3 1、16 10 3 2 1、16 10 4 1、16 10 4 2 1、16 10 5 1、16 10 5 2 1、16 10 6 1、16 10 6 2 1、16 10 7 1、16 10 7 2 1、16 11 1、16 11 2 1、16 11 3 1、16 11 3 2 1、16 11 4 1、16 11 4 2 1、16 11 5 1、16 11 5 2 1、16 11 6 1、16 11 6 2 1、16 11 7 1、16 11 7 2 1、16 12 1、16 12 2 1、16 12 3 1、16 12 3 2 1、16 12 4 1、16 12 4 2 1、16 12 5 1、16 12 5 2 1、16 12 6 1、16 12 6 2 1、16 12 7 1、16 12 7 2 1、17 1、17 2 1、17 3 1、17 3 2 1、17 4 1、17 4 2 1、17 5 1、17 5 2 1、17 6 1、17 6 2 1、17 7 1、17 7 2 1、17 8 1、17 8 2 1、17 8 3 1、17 8 3 2 1、17 8 4 1、17 8 4 2 1、17 8 5 1、17 8 5 2 1、17 8 6 1、17 8 6 2 1、17 8 7 1、17 8 7 2 1、17 9 1、17 9 2 1、17 9 3 1、17 9 3 2 1、17 9 4 1、17 9 4 2 1、17 9 5 1、17 9 5 2 1、17 9 6 1、17 9 6 2 1、17 9 7 1、17 9 7 2 1、17 10 1、17 10 2 1、17 10 3 1、17 10 3 2 1、17 10 4 1、17 10 4 2 1、17 10 5 1、17 10 5 2 1、17 10 6 1、17 10 6 2 1、17 10 7 1、17 10 7 2 1、17 11 1、17 11 2 1、17 11 3 1、17 11 3 2 1、17 11 4 1、17 11 4 2 1、17 11 5 1、17 11 5 2 1、17 11 6 1、17 11 6 2 1、17 11 7 1、17 11 7 2 1、17 12 1、17 12 2 1、17 12 3 1、17 12 3 2 1、17 12 4 1、17 12 4 2 1、17 12 5 1、17 12 5 2 1、17 12 6 1、17 12 6 2 1、17 12 7 1、17 12 7 2 1、17 13 1、17 13 2 1、17 13 3 1、17 13 3 2 1、17 13 4 1、17 13 4 2 1、17 13 5 1、17 13 5 2 1、17 13 6 1、17 13 6 2 1、17 13 7 1、17 13 7 2 1、17 13 8 1、17 13 8 2 1、17 13 8 3 1、17 13 8 3 2 1、17 13 8 4 1、17 13 8 4 2 1、17 13 8 5 1、17 13 8 5 2 1、17 13 8 6 1、17 13 8 6 2 1、17 13 8 7 1、17 13 8 7 2 1、17 13 9 1、17 13 9 2 1、17 13 9 3 1、17 13 9 3 2 1、17 13 9 4 1、17 13 9 4 2 1、17 13 9 5 1、17 13 9 5 2 1、17 13 9 6 1、17 13 9 6 2 1、17 13 9 7 1、17 13 9 7 2 1、17 13 10 1、17 13 10 2 1、17 13 10 3 1、17 13 10 3 2 1、17 13 10 4 1、17 13 10 4 2 1、17 13 10 5 1、17 13 10 5 2 1、17 13 10 6 1、17 13 10 6 2 1、17 13 10 7 1、17 13 10 7 2 1、17 13 11 1、17 13 11 2 1、17 13 11 3 1、17 13 11 3 2 1、17 13 11 4 1、17 13 11 4 2 1、17 13 11 5 1、17 13 11 5 2 1、17 13 11 6 1、17 13 11 6 2 1、17 13 11 7 1、17 13 11 7 2 1、17 13 12 1、17 13 12 2 1、17 13 12 3 1、17 13 12 3 2 1、17 13 12 4 1、17 13 12 4 2 1、17 13 12 5 1、17 13 12 5 2 1、17 13 12 6 1、17 13 12 6 2 1、17 13 12 7 1、17 13 12 7 2 1、17 14 1、17 14 2 1、17 14 3 1、17 14 3 2 1、17 14 4 1、17 14 4 2 1、17 14 5 1、17 14 5 2 1、17 14 6 1、17 14 6 2 1、17 14 7 1、17 14 7 2 1、17 14 8 1、17 14 8 2 1、17 14 8 3 1、17 14 8 3 2 1、17 14 8 4 1、17 14 8 4 2 1、17 14 8 5 1、17 14 8 5 2 1、17 14 8 6 1、17 14 8 6 2 1、17 14 8 7 1、17 14 8 7 2 1、17 14 9 1、17 14 9 2 1、17 14 9 3 1、17 14 9 3 2 1、17 14 9 4 1、17 14 9 4 2 1、17 14 9 5 1、17 14 9 5 2 1、17 14 9 6 1、17
14 9 6 2 1、17 14 9 7 1、17 14 9 7 2 1、17 14 10 1、17 14 10 2 1、17 14 10 3 1、17 14 10 3 2 1、17 14 10 4 1、17 14 10 4 2 1、17 14 10 5 1、17 14 10 5 2 1、17 14 10 6 1、17 14 10 6 2 1、17 14 10 7 1、17 14 10 7 2 1、17 14 11 1、17 14 11 2 1、17 14 11 3 1、17 14 11 3 2 1、17 14 11 4 1、17 14 11 4 2 1、17 14 11 5 1、17 14 11 5 2 1、17 14 11 6 1、17 14 11 6 2 1、17 14 11 7 1、17 14 11 7 2 1、17 14 12 1、17 14 12 2 1、17 14 12 3 1、17 14 12 3 2 1、17 14 12 4 1、17 14 12 4 2 1、17 14 12 5 1、17 14 12 5 2 1、17 14 12 6 1、17 14 12 6 2 1、17 14 12 7 1、17 14 12 7 2 1、17 15 1、17 15 2 1、17 15 3 1、17 15 3 2 1、17 15 4 1、17 15 4 2 1、17 15 5 1、17 15 5 2 1、17 15 6 1、17 15 6 2 1、17 15 7 1、17 15 7 2 1、17 15 8 1、17 15 8 2 1、17 15 8 3 1、17 15 8 3 2 1、17 15 8 4 1、17 15 8 4 2 1、17 15 8 5 1、17 15 8 5 2 1、17 15 8 6 1、17 15 8 6 2 1、17 15 8 7 1、17 15 8 7 2 1、17 15 9 1、17 15 9 2 1、17 15 9 3 1、17 15 9 3 2 1、17 15 9 4 1、17 15 9 4 2 1、17 15 9 5 1、17 15 9 5 2 1、17 15 9 6 1、17 15 9 6 2 1、17 15 9 7 1、17 15 9 7 2 1、17 15 10 1、17 15 10 2 1、17 15 10 3 1、17 15 10 3 2 1、17 15 10 4 1、17 15 10 4 2 1、17 15 10 5 1、17 15 10 5 2 1、17 15 10 6 1、17 15 10 6 2 1、17 15 10 7 1、17 15 10 7 2 1、17 15 11 1、17 15 11 2 1、17 15 11 3 1、17 15 11 3 2 1、17 15 11 4 1、17 15 11 4 2 1、17 15 11 5 1、17 15 11 5 2 1、17 15 11 6 1、17 15 11 6 2 1、17 15 11 7 1、17 15 11 7 2 1、17 15 12 1、17 15 12 2 1、17 15 12 3 1、17 15 12 3 2 1、17 15 12 4 1、17 15 12 4 2 1、17 15 12 5 1、17 15 12 5 2 1、17 15 12 6 1、17 15 12 6 2 1、17 15 12 7 1、17 15 12 7 2 1、17 16 1、17 16 2 1、17 16 3 1、17 16 3 2 1、17 16 4 1、17 16 4 2 1、17 16 5 1、17 16 5 2 1、17 16 6 1、17 16 6 2 1、17 16 7 1、17 16 7 2 1、17 16 8 1、17 16 8 2 1、17 16 8 3 1、17 16 8 3 2 1、17 16 8 4 1、17 16 8 4 2 1、17 16 8 5 1、17 16 8 5 2 1、17 16 8 6 1、17 16 8 6 2 1、17 16 8 7 1、17 16 8 7 2 1、17 16 9 1、17 16 9 2 1、17 16 9 3 1、17 16 9 3 2 1、17 16 9 4 1、17 16 9 4 2 1、17 16 9 5 1、17 16 9 5 2 1、17 16 9 6 1、17 16 9 6 2 1、17 16 9 7 1、17 16 9 7 2 1、17 16 10 1、17 16 10 2 1、17 16 10 3 1、17 16 10 3 2 1、17 16 10 4 1、17 16 10 4 2 1、17 16 10 5 1、17 16 10 5 2 1、17 16 10 6 1、17 16 10 6 2 1、17 16 10 7 1、17 16 10 7 2 1、17 16 11 1、17 16 11 2 1、17 16 11 3 1、17 16 11 3 2 1、17 16 11 4 1、17 16 11 4 2 1、17 16 11 5 1、17 16 11 5 2 1、17 16 11 6 1、17 16 11 6 2 1、17 16 11 7 1、17 16 11 7 2 1、17 16 12 1、17 16 12 2 1、17 16 12 3 1、17 16 12 3 2 1、17 16 12 4 1、17 16 12 4 2 1、17 16 12 5 1、17 16 12 5 2 1、17 16 12 6 1、17 16 12 6 2 1、17 16 12 7 1、17 16 12 7 2 1。
[0064]
在以上列表中，数字是指根据上文所提供的编号的实施例，而「 」指示与另一实施例的依赖关系。不同个别化实施例通过逗号隔开。换言之，「13 9 5 1」例如是指实施例13)依据实施例9)，实施例9)依据实施例5)，实施例5)依据实施例1)，也即实施例「13 9 5 1」对应于由实施例5)、9)和13)的所有特征进一步限制的根据实施例1)的式(i)化合物。
[0065]
20)另一实施例涉及根据实施例1)的式(i)化合物，其选自以下化合物：(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺；
吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(1-羟基环己基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；(r)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；n-环丁基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n,n-二甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基乙酰胺；(s)-n-环丁基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-1-(哌
啶-1-基)乙-1-酮；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；n-环丙基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-((1-氟环戊基)甲基)-n-甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(3,3-二甲基丁基)-n-甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环戊基)乙-1-酮；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环戊基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；n-环丁基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环戊基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环戊基)-n-甲基-n-新戊基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)-1-(哌啶-1-基)
乙-1-酮；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基-n-新戊基乙酰胺；(s)-2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基乙酰胺；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n,3-二乙基-3-羟基-n-甲基戊酰胺；n-苄基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基丁酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基-1-(哌啶-1-基)丁-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)丁酰胺；n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基丁酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-(2-甲氧基乙基)-n,3-二甲基丁酰胺；
2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基-n-(2-吗啉基乙基)丁酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n-甲基戊酰胺；n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-甲基戊酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n-甲基-4-苯基丁酰胺；n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-甲基-4-苯基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(1-(环丙基磺酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基乙酰胺；n-环丙基-4-(1-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(乙基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；以及4-((s)-1-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(乙基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯。
[0066]
21)另一实施例涉及根据实施例1)的式(i)化合物，其选自以下化合物：(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,n,3-三甲基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n,3-二甲基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n,n-二乙基-3-羟基-3-甲基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基-1-((r)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮；
(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基-1-((s)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮；(s)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基丁-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-n-苄基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-1-(吲哚啉-1-基)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n,n-二甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n,n-二乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1-((r)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1-((s)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
(s)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)乙-1-酮；(s)-n-苄基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(吲哚啉-1-基)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-(苯硫-2-基甲基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；(s)-n-(环戊基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)乙酰胺；(s)-n-(2-环丙基乙基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；
(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(1-羟基环己基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(s)-n-环丁基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环己基)-n-甲基-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n,n-二甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基乙酰胺；(s)-n-环丁基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；
(s)-n-环丙基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-((1-氟环戊基)甲基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(3,3-二甲基丁基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(1-羟基环戊基)-n-甲基乙酰胺；(s)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环戊基)乙-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环戊基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(s)-n-环丁基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环戊基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环戊基)-n-甲基-n-新戊基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基乙酰胺；(s)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)乙-1-酮；
(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(1-羟基环丁基)-n-甲基-n-新戊基乙酰胺；(s)-2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基乙酰胺；(s)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n,3-二乙基-3-羟基-n-甲基戊酰胺；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-乙基-3-羟基-n-甲基戊酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-乙基-n-(2-氟-2-甲基丙基)-3-羟基-n-甲基戊酰胺；(s)-n-苄基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基-1-(哌啶-1-基)丁-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯
基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)丁酰胺；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基-n-新戊基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-(2-甲氧基乙基)-n,3-二甲基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,3-二甲基-n-(2-吗啉基乙基)丁酰胺；(2s,3r)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n-甲基戊酰胺；(2s,3s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n-甲基戊酰胺；(2s,3r)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基戊-1-酮；(2s,3s)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基戊-1-酮；(2s,3r)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-甲基戊酰胺；(2s,3s)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-甲基戊酰胺；(2s,3r)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n-甲基-4-苯基丁酰胺；(2s,3s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n-甲基-4-苯基丁酰胺；
(2s,3r)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-4-苯基丁-1-酮；(2s,3s)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-4-苯基丁-1-酮；(2s,3r)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-甲基-4-苯基丁酰胺；(2s,3s)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-甲基-4-苯基丁酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(1-(环丙基磺酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基乙酰胺；以及4-((s)-1-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(乙基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯。
[0067]
22)除实施例20)中所列的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物是选自以下化合物：(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n,3-二甲基丁酰胺；以及(s)-n-环丙基-4-(1-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(乙基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺。
[0068]
23)除实施例21)中所列的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物是选自以下化合物：(2s,3r)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙酰胺；(2s,3s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙酰胺；(2s,3r)-1-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟
基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙-1-酮；(2s,3s)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙-1-酮；(2s,3r)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙酰胺；(2s,3s)-n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙酰胺；以及(s)-n-环丙基-4-(1-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(乙基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺。
[0069]
24)除实施例20)中所列的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物是选自以下化合物：n-(环丙基甲基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺；二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((s)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-羟基-1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯；n-环丙基-4-((s)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-氧基乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-苯基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-苯基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-(吡啶-2-基)乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-(吡啶-3-基)乙酰胺；
(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基-n-(吡啶-2-基)乙酰胺；n-环丁基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺；n-环丁基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-n-环丙基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺；(r)-n-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；n-苄基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-((3,3-二氟环丁基)甲基)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3,5-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；
2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3,4-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3-氰基-5-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3-氟-5-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(r)-n-环丙基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-n-环丙基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；
n-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n,n-二甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-异丙基-n-甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(3,3-二甲基丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；n-(2-环丙基乙基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(3,3-二氟环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-1-吗啉基乙-1-酮；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；n-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；
2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(戊-3-基)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-异丙基乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(3,3-二氟环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺；2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)乙-1-酮；1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-羟基-4,4-二甲基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(7-羟基螺[3.5]壬烷-7-基)乙-1-酮；1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(7-羟基-2-氧螺[3.5]壬烷-7-基)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(8-羟基螺[4.5]癸烷-8-基)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(9-羟基-3-氧螺[5.5]十一-9-基)乙-1-酮；1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-羟基-2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；2-(1,1-二氟-6-羟基螺[2.5]辛-6-基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；以及
基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3,4-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3-氰基-5-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3-氟-5-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺；(s)-n-环丙基-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-n-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n,n-二甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-乙基-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲
基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-异丙基-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(3,3-二甲基丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-n-(2-环丙基乙基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(3,3-二氟环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-1-吗啉基乙-1-酮；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(4,4-二甲基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-n-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(戊-3-基)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲
基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-异丙基乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(3,3-二甲基丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(3,3-二氟环丁基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(4,4-二甲基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-羟基-4,4-二甲基环己基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(7-羟基螺[3.5]壬烷-7-基)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(7-羟基-2-氧螺[3.5]壬烷-7-基)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(8-羟基螺[4.5]癸烷-8-基)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(9-羟基-3-氧螺[5.5]十一-9-基)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-((r)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(s)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-((s)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；(2s)-2-(1,1-二氟-6-羟基螺[2.5]辛-6-基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,
3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮；以及(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3-乙氧基-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮。
[0071]
根据实施例1)至25)的式(i)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如以用于肠内(尤其例如以片剂或胶囊形式)或肠胃外施用(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
[0072]
可以本领域任何技术人员熟知的方式(参见例如remington,the science and practice of pharmacy,第21版(2005),第5部分,「pharmaceutical manufacturing」[lippincott williams&wilkins出版])通过使所描述的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐任选地与其他有治疗价值的物质的组合与适合的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料及必要时常用医药佐剂一起制成盖伦给药剂型(galenical administration form)来实现医药组合物的制造。
[0073]
本发明也涉及一种预防/防治或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包含向受试者施用医药活性量的根据实施例1)至25)的式(i)化合物。在本发明的子实施例中，包含的所施用量介于每天1mg与1000mg之间。
[0074]
为了避免任何疑义，若化合物描述为适用于预防/防治或治疗某些疾病，则此类化合物同样适用于制备用于预防/防治或治疗所述疾病的药物。同样，此类化合物也适于预防/防治或治疗此类疾病的方法，该方法包含向有需要的受试者(哺乳动物，尤其人类)施用有效量的此类化合物。
[0075]
26)另一实施例涉及如实施例1)至25)中任一者所定义的式(i)化合物，其适用于预防/防治或治疗与半乳糖凝集素-3结合至天然配体相关的疾病和病症。
[0076]
与gal-3结合于天然配体的此类疾病和病症尤其为其中gal-3的生理活性的抑制适用的疾病和病症，例如gal-3受体参与其中的疾病，其涉及该疾病的病源学或病理学，或以其他方式与该疾病的至少一种症状有关。
[0077]
与半乳糖凝集素-3结合至天然配体有关的疾病或病症可尤其经定义为包括：
●
器官的纤维化，其包含：所有形式的肺/肺部纤维化(lung/pulmonary fibrosis)，包括所有形式的纤维化间质性肺病，尤其特发性肺纤维化(或者称为隐原性纤维化肺泡炎)；继发于全身性发炎疾病(例如类风湿性关节炎、硬皮病(全身性硬化症，ssc)、狼疮(全身性红斑性狼疮症，sle)、多发性肌炎或混合结缔组织病(mctd))的肺纤维化；继发于类肉瘤病的肺纤维化；医原性肺纤维化，包括辐射诱导的纤维化；硅肺病诱导的肺纤维化；石棉诱导的肺纤维化；和胸膜纤维化；肾/肾脏纤维化(renal/kidney fibrosis)，包括由以下引起/与以下相关的肾纤维化：慢性肾病(ckd)、(急性或慢性)肾衰竭、小管间质性肾炎和/或慢性肾病变(例如(原发性)肾小球肾炎和继发于全身性发炎疾病(例如sle或ssc)的肾小球肾炎)、糖尿病、局灶性节段性肾小球硬化症、iga肾病变、高血压、肾同种移植和奥尔波特综合征(alport syndrome)；
所有形式的肝/肝脏纤维化(liver/hepatic fibrosis)(与门静脉高血压相关或无关)，包括肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎、胆管道损伤、原发性胆汁性肝硬化(也称为原发性胆汁性胆管炎)、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性hcv感染)和自体免疫肝炎；所有形式的心/心脏纤维化(heart/cardiac fibrosis)，包括与心血管疾病、心脏衰竭、法布里病(fabry disease)、ckd、糖尿病、高血压或高胆固醇血症相关的心脏纤维化；肠纤维化，包括继发于ssc的肠纤维化和辐射诱导的肠纤维化；皮肤纤维化，包括ssc和皮肤瘢痕形成；头颈纤维化，包括辐射诱导的头颈纤维化；眼睛/角膜纤维化，包括瘢痕形成(例如雷射辅助式原位角膜磨削术或小梁切除术的后遗症)；肥厚性瘢痕形成和瘢痕瘤，包括烧伤诱导或手术肥厚性瘢痕形成和瘢痕瘤；器官移植(包括角膜移植)的纤维化后遗症；和其他纤维化疾病，包括子宫内膜异位、脊髓纤维化、骨髓纤维化、血管周和动脉纤维化；以及疤痕组织形成、佩洛尼氏疾病(peyronie's disease)、腹部或肠黏连、膀胱纤维化、鼻腔通道纤维化和纤维母细胞介导的纤维化；
●
(急性或慢性)肝脏疾病和病症，包括急性和慢性病毒性肝炎；由关节炎和血管炎引起/与关节炎和血管炎相关的肝硬化；由以下引起/与以下相关的代谢性肝病：关节炎、心肌炎、糖尿病或神经症状；由以下引起/与以下相关的胆汁郁积性疾病：高脂质血症、发炎性肠病(ibd)或溃疡性结肠炎；肝肿瘤；由以下引起/与以下相关的自体免疫肝炎和肝硬化：乳糜泻、自体免疫溶血性贫血、ibd、自体免疫甲状腺炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、肾小球肾炎、心包炎、自体免疫甲状腺炎、甲状腺高能症、多发性肌炎、休格伦综合征(syndrome)、脂层炎、肺泡炎或酒精性脂肪变性；与痴呆相关的肝硬化；与周边神经病变相关的肝硬化；由口腔癌或食道癌引起/与口腔癌或食道癌相关的肝硬化；由肥胖症、代谢综合征或2型糖尿病引起/与肥胖症、代谢综合征或2型糖尿病相关的非酒精性脂肪肝病(尤其非酒精性脂肪变性肝炎)；肝血管病症(包括布加氏综合征(budd-chiari syndrome)、门静脉栓塞、肝窦阻塞综合征)；急性和慢性肝衰竭(与门静脉高血压相关或无关)；肝功能减退；
●
急性肾损伤和慢性肾病(ckd)[尤其如由改善全球肾病预后组织(kdigo)规范所定义的1至5期ckd]，尤其由心脏疾病引起或与心脏疾病相关的ckd(特别是此类期的ckd)(也被称作心-肾综合征1型和2型)、或由高血压引起/与高血压相关的ckd、或由糖尿病引起/与糖尿病相关的ckd(也被称作糖尿病性肾病(dkd)，包括与高血压相关的dkd，其中此类糖尿病尤其为1型或2型糖尿病)、或由发炎疾病和病症(例如肾小球肾炎和继发于全身性发炎疾病(例如sle或ssc)的肾小球肾炎、肾小管间质肾炎、血管炎、败血症、泌尿道感染)或与其相关的ckd、或由多囊性肾病引起或与多囊性肾病相关的ckd、或与阻塞性肾病变(包括结石、良性前列腺增生、前列腺癌、腹膜后骨盆肿瘤)引起或与其相关的ckd，或由与神经病性膀胱疾病相关的症状引起/与其相关的ckd；以及急性和慢性肾衰竭；
●
心血管病和病症(包括由以下引起/与以下相关的动脉粥样硬化：高血压、高胆固醇血症、糖尿病、炎症、肥胖症、老年化/年龄)；由以下引起/与以下相关的周边动脉疾病：
高血压、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄；深度静脉栓塞；由肥胖症或癌症引起/与肥胖或癌症相关联的肺栓塞；由以下引起/与以下相关的主动脉瘤和剥离：老年化/年龄、高血压、马凡氏综合征(marfan syndrome)、先天性心脏病、发炎性或感染性病症；由以下引起/与以下相关的脑血管疾病：高血压、心房纤维性颤动、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄；由以下引起/与以下相关的冠心病：高血压、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄或ckd(尤其如由改善全球肾病预后组织(kdigo)规范所定义的1至5期ckd)；由细菌感染引起/与细菌感染相关的风湿性心脏病；心脏和血管肿瘤；心肌病和心律失常；心脏瓣膜病(包括瓣膜钙化和退化性主动脉瓣狭窄)；由以下引起/与以下相关的发炎性心脏病：感染、心脏炎、肾小球肾炎、癌症；心脏衰竭(hf)，其经定义为尤其包括充血性hf，尤其包括收缩性hf/射血分数降低的hf(hfref)，以及舒张性hf/射血分数正常的hf(hfpef)；
●
间质性肺部疾病和病症(包括吸烟相关间质性肺病；与慢性阻塞性肺病相关/由其引起的间质性肺病；与胶原蛋白血管疾病相关的间质性肺炎(包括常见间质性肺炎)，或肺炎)；
●
细胞增殖性疾病和癌症(包括实体肿瘤、实体肿瘤癌转移、癌瘤、肉瘤、骨髓瘤(和多发性骨髓瘤)、白血病、淋巴瘤、混合类型的癌症、血管纤维瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、慢性淋巴球性白血病(cll)、脊髓肿瘤和癌细胞的侵袭性转移)；
●
发炎性和自体免疫疾病和病症，包括慢性和急性发炎性和自体免疫疾病和病症(尤其包括败血症、q-热病、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、sle、ssc、多发性肌炎、斑块型牛皮癣(包括由nash引起/与nash相关的牛皮癣)、异位性皮肤炎、发炎性肾病，例如肾病变(包括糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、小管间质性肾炎)、发炎性心脏疾病、发炎性肺相关疾病；发炎性肝相关疾病；糖尿病(1型或2型)和糖尿病相关疾病，例如糖尿病性血管病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性周边神经病变或皮肤相关病症；病毒性脑炎；以及covid-19及其后遗症)；
●
胃肠道疾病和病症(包括大肠急躁症(ibs)、发炎性肠病(ibd)、胃炎和异常胰脏分泌)；
●
胰脏疾病和病症(包括例如与囊性纤维化相关的胰脏炎)；
●
异常血管生成相关疾病和病症(包括动脉阻塞)；
●
大脑相关疾病和病症(包括中风和脑出血)；
●
神经痛和周边神经病变；
●
眼部疾病和病症(包括干眼病(干眼综合征)、黄斑部变性(与年龄相关的amd)、糖尿病相关疾病(糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(pvr)、瘢痕性类天疱疮和青光眼(包括与眼内压升高相关的青光眼和在青光眼滤过手术后的眼部瘢痕形成)和角膜血管生成/新血管生成)；以及
●
移植排斥反应，其包含移植器官(例如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜和皮肤)的排斥反应；由造血干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；慢性同种异体移植排斥反应和慢性同种异体移植血管病变；以及此类移植排斥反应的后遗症。
[0078]
27)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗器官纤维化，包括肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、心脏纤维化、眼睛/角膜纤维化和皮肤纤维化；以和肠纤维化、头颈纤维化、肥厚性瘢痕形成和瘢痕瘤；以及器官移
植的纤维化后遗症。
[0079]
28)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗心血管疾病和病症。
[0080]
29)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗急性肾损伤和慢性肾病(ckd)。
[0081]
30)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗(急性或慢性)肝脏疾病和病症。
[0082]
31)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗间质性肺部疾病和病症。
[0083]
32)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗眼部疾病和病症。
[0084]
33)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗细胞增殖性疾病和癌症。
[0085]
34)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗慢性或急性发炎性和自体免疫疾病和病症。
[0086]
35)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗胃肠道疾病和病症。
[0087]
36)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗胰脏疾病和病症。
[0088]
37)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗异常血管生成相关疾病和病症。
[0089]
38)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗大脑相关疾病和病症。
[0090]
39)另一实施例涉及如实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗神经痛和周边神经病变。
[0091]
40)另一实施例涉及根据实施例26)所使用的式(i)化合物，其中所述化合物用于治疗移植排斥反应。
[0092]
式(i)化合物的制备：式(i)化合物可通过熟知的文献方法，通过以下给出的方法，通过以下实验部分中给出的方法或通过类似方法制备。虽然最佳反应条件可随用所用特定反应物或溶剂而改变，但此类条件可由本领域的技术人员通过常规优化程序来决定。在一些情况下，进行以下反应流程和/或反应步骤的次序可变化以促进反应或避免非所需反应产物。在下文概述的反应的一般顺序中，通用基团r1、r
2a
、r
2b
、r3和ar1如关于式(i)所定义。本文所用的其他缩写经明确定义，或如实验部分中定义。在一些情况下，通用基团r1、r
2a
、r
2b
、r3和ar1可能不与以下流程中所说明的组合体相容并且因此将需要使用保护基(pg)。保护基的使用为本领域熟知(参见例如「protective groups in organic synthesis」,t.w.greene、p.g.m.wuts,wiley-interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。在一些情况下，最终产物可进一步例如通过操纵取代基进行改性以得到新的最终产物。此类操纵可包括(但不限于)本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷化、酰化、水解和
过渡金属催化的交叉偶合反应。所得化合物也可以以本身已知的方式转化成盐、尤其医药学上可接受的盐。
[0093]
本发明的式(i)化合物可根据下文概述的反应的通用顺序来制备。仅描述几种产生式(i)化合物的合成可能性。
[0094]
式(i)化合物例如通过使结构1的化合物(其中r为氢、适合的保护基(pg)或r1(如式(i)中所定义))与结构2的化合物在例如ea/水的溶剂中、在相转移催化条件下、在四丁基溴化铵或硫酸氢四丁基铵和例如na2co3的碱的存在下反应来制备(chem.comm.2006,2379)。替代地，可使结构1的化合物在thf或dmf中在无水条件下、在nah存在下与结构2的化合物反应，得到结构3的化合物。在结构1和3中，术语pg表示保护基，例如乙酰基、氯-乙酰基、苯甲酰基或苄基基团或4-氯苄基，其为本领域技术人员所熟知。结构1的位置4和6中的羟基基团可经环状保护基(例如亚异丙基、苯亚甲基或双-叔丁基硅烷基基团)保护。r为氢、适合保护基(pg)或r1(如式(i)中所定义)。在其中pg表示酰基保护基的情况下，此类保护基可在结构1的化合物与结构2的化合物在标准条件下，例如通过水或醇在额外溶剂(例如thf、二噁烷等)存在或不存在下并且在碱(例如naoh或lioh)存在下反应之后裂解。在此类保护基表示苄基基团的情况下，保护基可例如在催化剂(例如pd/c、含pto的甲醇、乙酸乙酯、thf等或其混合物)存在下由氢裂解，或在例如dcm的溶剂中由bbr3裂解。在pg为环状保护基，例如亚异丙基、苯亚甲基或双-叔丁基硅烷基基团并且r为氢、适合保护基(pg)或r1(如式(i)中所定义)的情况下，结构3的化合物可在酸性条件下使用乙酸水溶液或tfa脱除保护基。
[0095]
结构1的化合物可例如通过使结构4的化合物与结构5的化合物在cui和dipea存在下、在例如thf或dmf的溶剂中反应来制备(click chemistry in glycoscience:new development and strategies,第1版,2013,john wiley&sons)，替代地，该反应可使用铜线圈在例如thf的溶剂中在商用连续流动反应器(vapourtec)上进行。结构5的化合物为可商购的或可根据本领域技术人员已知的程序制备(synthesis 2011,22,3604-3611)。结构4的化合物可通过本领域技术人员熟知的方法以3个步骤自呋喃葡萄糖制备(carbohydrate research 1994,251,33-67)。
[0096]
结构2的化合物可通过使结构6的化合物在强碱(例如lda或n-buli)存在下于溶剂(例如thf、二乙醚、甲苯)中在低温下与结构7的化合物反应来制备(chem lett 1977,471-474)。在结构6中，术语pg表示适用于硫醇的保护基，例如酰基或四氢吡喃。在此类保护基表示酰基保护基的情况下，此类保护基可在结构6的化合物与结构7的化合物在标准条件下(例如通过水或醇在额外溶剂(例如thf、二噁烷等)存在或不存在下和在碱(例如naoh、lioh或25％nh4oh)存在下)反应之后裂解。在其中此类保护基表示四氢吡喃基团的情况下，保护基可如下裂解：使结构6的化合物与结构7的化合物例如通过agno3在例如thf/水的溶剂混合物中反应，接着用nash在例如thf/dcm/水的溶剂混合物中处理银盐(tetrahedron 59 2003,3853-3861)，可替代地，可使用三氟化硼、2-巯基乙醇在例如dcm的溶剂中的组合(chem lett 1996,999-1000)。
[0097]
在rc为酯基基团的情况下，则结构2的化合物也可由结构6a的化合物制备，由此不需要硫醇的保护基(chem lett 1977,471-474)。结构7的化合物和结构6a的化合物为可商购的。
[0098]
结构3的化合物可通过使结构8的化合物与结构7的化合物在强碱(例如lda或n-buli)存在下于溶剂(例如thf、二乙醚、甲苯)中在低温(例如-78℃)下反应来制备(chem lett 1977,471-474)。
[0099]
结构8的化合物可通过使结构1的化合物与结构9的化合物在先前针对结构2和结构3的化合物的反应所描述的条件下(例如在相转移催化条件下)、在四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵和例如na2co3的碱存在下反应来合成(chem.comm.2006,2379)或在无水条件下、在nah存在下于thf或dmf中反应来合成。结构9的化合物为可商购的。
[0100]
每当获得呈立体异构体的混合物形式的式(i)化合物，立体异构体有时可通过制备型hplc或更通常通过手性固定相hplc(例如，daicel chiralcel oj-h(5-10μm)柱、或daicel chiralpak ih(5μm)或as-h(5μm)或ib(5μm)柱)分离。手性hplc的典型条件为在0.8至160ml/min的流动速率下，洗脱液a(co2)与洗脱液b(dcm/meoh，含0.1％et2nh的etoh、meoh、etoh)的等度混合物。
[0101]
实验部分以下实例说明本发明，但完全不限制其范围。
[0102]
所有温度是以℃为单位进行陈述。市售起始物料未经进一步纯化即按原样使用。除非另外指明，否则反应在氮气氛围下在rt下发生并且在配备有磁性搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中进行。化合物通过硅胶快速色谱法(kieselgel 60，35至70μm)、通过制备型tlc(来自merck的tlc-板，硅胶60f
254
)或通过制备型hplc/ms或flashmaster(b
ü
chi或isco)纯化。本发明描述的化合物的特征在于1h-nmr(bruker avance ii,400mhz ultra shield
tm
或brooker avance iii hd,ascend 500mhz；化学位移相对于所用溶剂以ppm为单位给出；多峰性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以hz为单位给出)和/或其特征在于lcms(滞留时间tr以min为单位给出；用于质谱的所得分子量以g/mol为单位给出)或使用下文所列的条件的手性hplc(滞留时间tr以min为单位给出)。
[0103]
缩写(如本文中所用)：abts
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2,2'-次偶氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)acoh
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乙酸agno3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硝酸银ago2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氧化银aq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水溶液bu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
丁基(例如于nbuli＝正丁基锂中)cc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硅胶柱色谱法conc.
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浓缩
csa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10-樟脑磺酸cui
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碘化铜dbu
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1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯dcm
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二氯甲烷dead
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偶氮二甲酸二乙酯dipea
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n-乙基二异丙基胺dmap
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4-二甲胺基吡啶dmf
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二甲基甲酰胺dmso
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二甲亚砜ea
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乙酸乙酯eti
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碘乙烷e.coli.
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大肠杆菌(escherichia coli)edc hcl
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n-(3-二甲胺基丙基)-n'-乙基碳化二亚胺盐酸盐eq
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(摩尔)当量et
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乙基etoh
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乙醇et2o
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二乙醚fc
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快速色谱法h
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小时hatu
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1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐hclo4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
过氯酸hept
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庚烷hobt
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1-羟基苯并三唑水合物hplc
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高效液相色谱法k2co3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
碳酸钾kmno4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高锰酸钾lah
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氢化锂铝lda
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二异丙胺基锂lc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱法m
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摩尔浓度[摩尔l-1
]me
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甲基mecn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈mei
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
碘甲烷meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇mgso4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硫酸镁ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱分析min.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
分钟n
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
常态
na2co3ꢀꢀꢀꢀꢀ
碳酸钠nahco3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
碳酸氢钠nahmds
ꢀꢀꢀ
双-三甲基硅烷基-氨基钠或六甲基二硅烷氨基钠naoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸钠naome
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇钠naotbu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔(叔级)丁醇钠nash
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硫化氢钠nbs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-溴代丁二酰亚胺nh4cl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氯化铵od
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
光学密度o/n
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
过夜org.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
有机p-absa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
对乙酰氨基苯磺酰叠氮pd(ph3)4ꢀꢀꢀꢀ
四(三苯基膦)钯(0)pph3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三苯基膦ph
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苯基ptsa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
对甲苯磺酸rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温sat.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
饱和sbr2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
亚硫酰溴tbab
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基溴化铵tbahs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基硫酸氢铵tbme
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基甲醚tbtu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
o-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲四氟硼酸盐tbu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基(tert-butyl)＝叔级丁基(tertiary butyl)tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃tmeda
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四甲基乙二胺tmscl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氯化三甲基硅烷tms-sme
ꢀꢀꢀꢀꢀ
三甲基(甲基硫代)硅烷tmsotf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯t3p
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
丙基膦酸酐trꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
滞留时间
[0104]
所使用的特征化方法：在下文所描述的生物学分析中测定化合物的抑制活性值。若未另外明确提及，则抑制数据是指经生物素标记的人类gal-3(h-gal3)的结合。
[0105]
使用以下洗脱条件获得lc-ms滞留时间：
[0106]
a)lc-ms(a)：
zorbax rrhd sb-aq、1.8μm、2.1
×
50mm的柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水 0.04％tfa；溶剂b＝乙腈。洗脱液流动速率为4.5ml/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.011.201.902.10溶剂a(％)95955595溶剂b(％)5595955检测：210nm下的uv。
[0107]
b)lc-ms(b)：zorbax rrhd sb-aq、1.8μm、3.0
×
50mm的柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水 0.04％tfa；溶剂b＝乙腈。洗脱液流动速率为1.6ml/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.011.201.902.00溶剂a(％)95955595溶剂b(％)5595955检测：210nm下的uv。
[0108]
c)lc-ms(c)：waters beh c18、2.5μm、2.1
×
50mm的柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水 0.04％tfa；溶剂b＝乙腈。洗脱液流动速率为0.8ml/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)01.21.92.10溶剂a(％)95559595溶剂b(％)5595955检测：210nm下的uv。
[0109]
d)手性分析型hplc(i)：差向异构体混合物的差向异构体的特征在于手性分析型hplc。各差向异构体混合物的条件不同。使用若干柱，其两者都具有相同尺寸：4.6
×
250mm，5μm。洗脱在等度条件下进行：洗脱液a始终为co2，洗脱液b为有机溶剂或其混合物。操作持续2.5至5min。
[0110]
在此所示的对应表中，提及用于各差向异构体混合物的操作的柱类型、b溶剂和长度。
[0111]
e)手性分析型hplc(e)：chiralpak oj-h、5μm、4.6
×
250mm的柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝meoh。洗脱液流动速率为5min内4.0ml/min。洗脱：等度10％的溶剂b和等度90％的溶剂a。检测：210nm。
[0112]
f)手性分析型hplc(f)：chiralcel oj-h、5μm、4.6
×
250mm柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝meoh。洗脱液流动速率为5min内4.0ml/min。洗脱：等度15％的溶剂b和等度85％的溶剂a。检测：elsd。
[0113]
g)手性分析型hplc(g)：chiralpak ic、5μm、4.6
×
250mm柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝
co2；溶剂b＝etoh。洗脱液流动速率为5min内4.0ml/min。洗脱：等度35％的溶剂b和等度65％的溶剂a。检测：210nm。
[0114]
h)手性分析型hplc(h)：chiralcel oj-h、5μm、4.6
×
250mm柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝meoh。洗脱液流动速率为3.5min内4.0ml/min。洗脱：等度15％的溶剂b和等度85％的溶剂a。检测：210nm。
[0115]
j)手性分析型hplc(j)：(是否可以缺少i项？)chiralpak ih、5μm、4.6
×
250mm柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝mecn/etoh(1/1)。洗脱液流动速率为5min内4.0ml/min。洗脱：等度20％的溶剂b和等度80％的溶剂a。检测：210nm。
[0116]
k)手性分析型hplc(k)：(并且此处是否接着为j等？)chiralcel oj-h、5μm、4.6
×
250mm柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝mecn/etoh(1/1)。洗脱液流动速率为5min内4.0ml/min。洗脱：等度30％的溶剂b和等度70％的溶剂a。检测：210nm。
[0117]
所使用的非手性制备方法：使用下文所描述的条件进行通过制备型lc-ms的纯化。
[0118]
l)制备型lc-ms(i)：使用waters柱(waters xbridge c18，10μm obd，30
×
75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水 0.5％的25％nh4oh水溶液；溶剂b＝乙腈。洗脱液流动速率为75ml/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)9090559090溶剂b(％)101095951010检测210nm。
[0119]
m)制备型lc-ms(ii)：使用waters柱(waters xbridge c18，10μm obd，30
×
75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水 hcooh 0.5％；溶剂b＝乙腈。洗脱液流动速率为75ml/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)9090559090溶剂b(％)101095951010检测210nm。
[0120]
所使用的手性制备型hplc方法：差向异构体的分离通过制备型手性柱色谱法使用下文所描述的条件进行。
[0121]
n)手性制备型hplc(i)：使用在40℃下恒温的chiralpack oj-h、5μm、30
×
250mm柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝meoh。洗脱液流动速率为160ml/min。使用90％溶剂a和10％溶剂b进行洗
脱。注射v＝2.5ml，10mg/ml meoh。
[0122]
o)手性制备型hplc(ii)：使用在40℃下恒温的chiralpack oj-h、5μm、30
×
250mm柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝meoh。洗脱液流动速率为160ml/min。使用85％溶剂a和15％溶剂b进行洗脱。注射v＝1.0ml，5mg/ml meoh。
[0123]
p)手性制备型hplc(iii)：使用在40℃下恒温的chiralpack ic、5μm、30
×
250mm柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝etoh。洗脱液流动速率为160ml/min。使用65％溶剂a和35％溶剂b进行洗脱。注射v＝1.0ml，10mg/ml etoh。
[0124]
q)手性制备型hplc(iv)：使用在40℃下恒温的chiralcel oj-h、5μm、30
×
250mm柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝meoh。洗脱液流动速率为160ml/min。使用85％溶剂a和15％溶剂b进行洗脱。注射v＝3.5ml。
[0125]
r)手性制备型hplc(v)：使用在40℃下恒温的chiralpak ih、5μm、30
×
250mm柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝mecn/etoh(1/1)。洗脱液流动速率为160ml/min。使用80％溶剂a和20％溶剂b进行洗脱。注射v＝2.0ml，8mg/ml，mecn/etoh＝1/1。
[0126]
s)手性制备型hplc(vi)：使用在40℃下恒温的chiralcel oj-h、5μm、30
×
250mm柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝mecn/etoh(1/1)。洗脱液流动速率为160ml/min。使用70％溶剂a和30％溶剂b进行洗脱。注射v＝3.5ml。
[0127]
中间物的制备制备以下中间物以用于合成化合物。
[0128]
中间物1三乙酸(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基四氢-2h-吡喃-2,3,5-三基酯三乙酸(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基四氢-2h-吡喃-2,3,5-三基酯是由(3ar,5s,6s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇，根据来自ref:carbohydrate research 1994,251,33-67及其中所引用的参考文献的文献程序合成的。
[0129]
中间物2二乙酸(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基-6-溴四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯三乙酸(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基四氢-2h-吡喃-2,3,5-三基酯向中间物1(8.0g，21.4mmol)于dcm(250.0ml)和ea(25.0ml)中的溶液中添加溴化钛(iv)(2.4g，64.3mmol，3.0当量)。在rt下搅拌反应混合物48h，用naoac(25.0g，30.4mmol，1.4当量)淬灭并且在rt下搅拌1h。将混合物分配于h2o与dcm之间，分离各层并且用dcm(3
×
)萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在真空中移除溶剂，得到浅黄色油状
2h-吡喃-3,5-二基酯(7.5g，20.7mmol)于dmf(140.0ml)中的溶液中添加3,4,5-三氟苯基乙炔(5.0g，31mmol，1.5当量)、cui(1.18g，6.2mmol，0.3当量)和dipea(10.6ml，62.0mmol，3.0当量)。将反应混合物在45℃下搅拌超过17h，接着冷却至rt，用ea稀释并且过滤。将有机层用nh4cl饱和水溶液、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈米色固体的粗物质。通过flash master(isco，120g柱，流量85ml/min，hept/ea 40/640至0/100，rf(hept/ea 1/1)＝0.29，uv活性并且经kmno4染色)纯化粗物质，以回收呈白色粉末的所需产物(9.2g，86％)。lc-ms:tr＝1.0min,[m 1
¨

＝518.09。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.81(s,1h),7.44(m,2h),5.77(dd,j1＝9.5hz,j2＝11.0hz),5.63(d,j＝3.3hz),5.19(dd,j1＝11.1hz,j2＝3.2hz,1h),4.59(d,j＝9.5hz,1h),4.18(m,3h),2.29(s,3h),2.09(s,3h),2.08(s,3h),1.97(s,3h)。
[0133]
3.(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(羟基甲基)-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二醇在rt下将naome(1.5g，27.4mmol，1.5当量)添加至二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(9.5g，18.3mmol)于meoh(400.0ml)中的悬浮液中，并且在rt下继续搅拌3h。用1n hcl水溶液中和混合物并且真空移除溶剂。自tbme研磨，得到呈米色粉末的(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(羟基甲基)-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二醇(7.22g，》99％)。lc-ms:tr＝0.66min,[m 1
¨

＝391.96。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.8,(s,1h),7.84(m,2h),4.81(dd,j1＝3.3hz,j2＝10.5hz,1h),4.75(t,j＝11.3hz,1h),4.46(d,j＝9.3hz,1h),4.09(m,1h),3.93(dd,j1＝2.5hz,j2＝6.3hz,1h),3.723(t,j＝6.3hz,1h),3.52(m,1h),2.17(s,3h)。
[0134]
4. 1-((2r,3r,4s,5r,6s)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-2-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-6-(甲基硫代)四氢-2h-吡喃-4-基)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑向(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(羟基甲基)-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二醇(1.0g，2.6mmol)于dmf(20.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中添加nah(55％于油中的分散体，0.39g，8.9mmol，3.5当量)，并且在0℃下搅拌混合物30min。添加4-氯苄基溴(1.9g，8.9mmol，3.5当量)，移除冷却浴并且在rt下搅拌反应混合物超过17h。将混合物用ea稀释并且用nh4cl饱和水溶液萃取。有机层用盐水洗涤、经mgso4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过制备型hplc/ms(i)纯化残余物以回收呈白色粉末的标题化合物(1.8g，92％)。lc-ms:tr＝1.3min,[m 1
¨

＝764.12。
[0135]
5. 1-((3r,4s,5r,6r)-2-溴-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-4-基)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑(中间物4)将nbs(0.67g，3.76mmol，2.0当量)添加至1-((2r,3r,4s,5r,6s)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-2-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-6-(甲基硫代)四氢-2h-吡喃-4-基)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑(2.0g，1.88mmol)于thf(130.0ml)的溶液中。在rt下搅拌反应混合物4h，接着用水淬灭并且用ea(2
×
)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经na2so4干燥、过滤并且在减压下浓缩以回收呈黄色油状物的粗中间物4(1.7g，》99％)，其不经进一步纯化即使用。lc-ms:tr＝1.30min,[m 1
¨

＝797.61。
[0136]
中间物5
1-((2r,3r,4s,5r)-3,5-双(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-6-溴四氢-2h-吡喃-4-基)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑中间物5由中间物1和作为保护基的苄基溴，根据针对中间物4所描述的程序合成。lc-ms:tr＝1.26min,[m 1
¨

＝694.09。
[0137]
中间物6n-异丁基-2-巯基-n-甲基乙酰胺1.s-(2-(异丁基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)硫代乙酸酯将n-甲基异丁基胺(0.28.ml，2.32mmol，1.2当量)、4-dmap(0.025g，0.2mmol，0.1当量)、tea(1.4ml，10mmol，5.0当量)和t3p(50％于dcm中，6.0ml，1.5当量)添加至2-(乙酰基硫代)乙酸(95％，0.3g，2.0mmol)于dcm(20.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中。将反应混合物在rt下搅拌30min，分配于1n naoh水溶液与ea之间，并且分离各层。用ea萃取水层，合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(i)纯化残余物。用ea萃取来自所收集级分中的s-(2-(异丁基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)硫代乙酸酯，经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩溶剂，得到呈无色油状物的标题化合物(0.40g，98％)。lc-ms(a):tr＝0.71min；[m h]

:204.09。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.05(s,1h),3.87(d,j＝5.5hz,2h),3.22(dd,j1＝7.5hz,j2＝16.5hz,2h),3.09(s,1.5h),2.97(s,1.5h),2.40(d,j＝2.8hz,2h),1.94-2.07(m,1h),0.98(d,j＝6.8hz,3h),0.91(d,j＝6.8hz 3h)。
[0138]
2.n-异丁基-2-巯基-n-甲基乙酰胺(中间物6)将1n naoh水溶液(1.48ml，1.5当量)添加至s-(2-(异丁基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)硫代乙酸酯(0.20g，1.0mmol，1.0当量)于meoh(8.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中。在rt下搅拌反应混合物10min，接着用1n hcl水溶液淬灭，并且真空移除溶剂。用ea萃取残余物，分离各相，并且有机相经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，以回收呈无色油状物的粗n-异丁基-2-巯基-n-甲基乙酰胺(0.10g，63％)，其不经进一步纯化即使用。lc-ms(a):tr＝0.66min；[m h]

:162.2。
[0139]
中间物7中间物7通过使用来自文献(ref:chem lett 1977,471-474和其中所引用的参考文献)的适合程序制备。
[0140]
3-羟基-2-巯基-3-甲基丁酸叔丁酯(中间物7)向2-硫烷基乙酸叔丁酯(1.5g，10.0mmol)和tmeda(3.4ml，22.3mmol，2.2当量)于thf(50.0ml)中的经冷却(-78℃)溶液中逐滴添加lda(2.0m于thf/hept/乙苯中，11.2ml，2.2当量)。在-78℃下搅拌溶液30min，接着添加丙酮(0.9ml，12.1mmol，1.2当量)并且在-78℃下继续搅拌30min。在-78℃下用nh4cl饱和水溶液淬灭反应混合物，使其升温至rt并且用ea稀释。分离2相，有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩溶剂以回收呈黄色油状物的粗3-羟基-2-巯基-3-甲基丁酸叔丁酯(2.5g，》99％)，其不经进一步纯化即使用。lc-ms(a):tr＝0.78min；[m h]

:207.09。
[0141]
中间物82-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-2-巯基乙酸叔丁酯(中间物8)中间物8由2-硫烷基乙酸叔丁酯和1-甲基哌啶-4-酮，根据针对中间物7的合成所描述的程序合成。lc-ms(a)tr＝0.52min,[m 1
¨

＝262.10。
(4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(2.32g，2.52mmol)于dcm(13.0ml)中的溶液中添加tfa(3.25ml，42.4mmol，17.0当量)。在rt下搅拌反应混合物。2h之后，添加tfa(0.33ml，4.24mmol，1.7当量)并且搅拌混合物72h。用1m naoh水溶液小心地中和混合物，用dcm稀释并且分离各层。用dcm(3
×
)萃取水层，合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂以回收呈米色粉末的标题化合物(2.25g，》99％)，其不经进一步纯化。lc-ms(a):tr＝1.07min；[m h]

:862.82。
[0147]
5.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯向2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)乙酸(1.0g，1.16mmol)于dmf(20.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中添加n-乙基甲胺(0.2ml，2.31mmol，2.0当量)和hatu(0.48g，1.22mmol，1.05当量)。在rt下搅拌反应混合物2h，添加4滴dipea并且继续搅拌35min。将反应混合物分配于1n naoh水溶液与dcm之间，分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(ii)纯化残余物以回收呈无色油状物的标题化合物(0.60g，57％)。lc-ms(a):tr＝1.16min；[m h]

:904.12。
[0148]
6.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基哌啶-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯向二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(0.56g，0.6mmol)于thf(45.0ml)和冰醋酸(0.84ml)中的溶液中添加锌粉(0.40g，6.15mmol，10.0当量)。将反应混合物在rt下搅拌1.5h，过滤，用ea稀释，随后用水稀释并且分离各层。用ea萃取水层，用盐水洗涤经合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂以回收米色固体。通过制备型hplc/ms(i)纯化粗物质，得到呈米色粉末的标题化合物(0.32g，74％)。lc-ms(a):tr＝0.78min；[m h]

:702.19。
[0149]
中间物10i乙酸((2r,3r,4s,5r,6s)-3-乙酰氧基-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基哌啶-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯标题化合物类似于步骤3的中间物10制备。使用中间物14。获得呈固体的中间物10i(0.317g)。lc-ms(a)tr＝0.80min,[m h]

＝736.47。
[0150]
中间物10ar二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((r)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯
1. 3-(2-(乙基(甲基)胺基)-1-巯基-2-氧基乙基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯标题化合物由n-乙基-n-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺和3-氧基氮杂环丁烷-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯，类似于中间物12制备，其呈米色固体(0.11g)。lc-ms(a)tr＝0.93min,[m h]

＝405.05。
[0151]
2.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((r)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯标题化合物由3-(2-(乙基(甲基)胺基)-1-巯基-2-氧基乙基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯和中间物3，类似于步骤.3.的中间物10制备。通过制备型hplc/ms(i)纯化粗物质，使得r-差向异构体分离为米色固体(0.027g)。lc-ms(a)tr＝1.09min,[m h]

＝878.23。
[0152]
3.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((r)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(中间物10ar)向二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((r)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(0.26g，0.03mmol)于thf(1.7ml)和acoh(0.0042ml)中的溶液中添加锌粉(0.019g，10.0当量)。在rt下搅拌反应混合物超过15h，过滤并且分配于ea与水之间。分离各层，用ea萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，以回收呈浅黄色固体的标题化合物(0.025g)，其呈粗物质形式并且不经进一步纯化。lc-ms(a)tr＝0.77min,[m h]

＝674.21。
[0153]
中间物10as二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((s)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯中间物10as如针对中间物10ar所描述而获得。s差向异构体在中间物10ar的步骤2.的制备型hplc/ms(i)纯化期间同样分离和隔离。
[0154]
1.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((s)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯类似于中间物10ar步骤2.来制备呈米色固体的标题化合物(0.026g)。lc-ms(a)tr＝1.10min,[m h]

＝878.23。
[0155]
2.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((s)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯类似于中间物10ar获得呈米色固体的标题化合物(粗物质，0.019g)并且其不经进一步纯化。lc-ms(a)tr＝0.77min,[m h]

＝674.12。
[0156]
中间物11n-环丁基-2-(1-羟基环己基)-2-巯基-n-甲基乙酰胺1.s-(2-(环丁基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)硫代乙酸酯向2-(乙酰基硫代)乙酸95％(1.0g，6.71mmol)于dmf(8.0ml)中的溶液中添加hatu(2.8g，7.04mmol，1.05当量)并且将混合物冷却至0℃。添加含环丁基-甲基-胺(0.65g，7.38mmol，1.1当量)和dipea(1.29ml，7.38mmol，1.7当量)的dmf(2.0ml)并且在rt下搅拌混合物15h。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半，过滤并且通过制备型hplc(ii)纯化，以回收呈浅黄色油状物的标题产物(1.05g，78％)。lc-ms(a)tr＝0.68min,[m h]

＝202.15。
[0157]
2.n-环丁基-2-巯基-n-甲基乙酰胺向s-(2-(环丁基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)硫代乙酸酯(1.05g，5.22mmol)于meoh(10.0ml)中的溶液中添加nh4cl(0.87ml)并且在rt下继续搅拌4h。用1n hcl水溶液酸化反应混合物，真空移除溶剂并且用ea(2
×
)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩，以回收呈浅紫色油状物的标题化合物(0.905g，》99％)。lc-ms(a)tr＝0.61min,[m h]

＝160.18。
[0158]
3.n-环丁基-2-(1-羟基环己基)-2-巯基-n-甲基乙酰胺将分子筛的刮勺尖添加至n-环丁基-2-巯基-n-甲基乙酰胺(0.831g，5.22mmol)于thf(25.0ml)中的溶液中。将溶液冷却至-78℃并且添加tmeda(1.74ml，11.5mmol，2.2当量)，随后逐滴添加lda(1.0m于thf/庚烷/乙苯中，11.5ml，2.2当量)。在-78℃下搅拌溶液20min，接着添加环己酮(0.65ml，1.2当量)，并且在30min之后，在-78℃下用nh4cl饱和水溶液淬灭反应混合物。使混合物升温至rt并且添加ea。分离2相并且有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型hplc(ii)纯化粗物质，得到呈无色油状物的所需产物(0.420g，31％)。lc-ms(a)tr＝0.89min,[m h]

＝257.93。
[0159]
中间物12n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-巯基-n-甲基乙酰胺1. 2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酸乙酯将3,4-二氢-2h-吡喃(1.1ml，11.5mmol)缓慢添加至硫代乙醇酸乙酯(1.3ml，11.5mmol，1.0当量)于hcl 37％(0.5ml)中的经冷却(0℃)的混合物中。在0℃下搅拌反应混合物2h，接着用et2o淬灭。用10％nahco3水溶液洗涤有机层，经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到粗物质。通过flash master(isco，连接于分离柱上的产物，24g柱，hept/ea 100/0至0/100)纯化，得到呈米色油状物的标题产物(1.94g，82％)。lc-ms(a):tr＝0.79min；[m h]

:205.17。
[0160]
2. 2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酸向2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酸乙酯(1.8g，6.8mmol)于etoh(40.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中添加2n naoh水溶液(8.5ml，17.0mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌反应混合物30min，用2n hcl水溶液酸化，并且真空浓缩，接着分配于ea与水之间。用水洗涤有机层，经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到粗物质，通过制备型hplc/ms(ii)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.01g，80％)。lc-ms(a):tr＝0.54min；[m h]

:177.22。
[0161]
3.n-乙基-n-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺向2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酸(0.50g，2.84mmol，1.0当量)于dmf(8.0ml)
中的溶液中添加hatu(1.20g，2.98mmol，1.05当量)并且将混合物冷却至0℃。添加n-乙基甲胺97％(0.3ml，3.4mmol，1.2当量)和dipea(0.6ml，3.12mmol，1.7当量)于dmf(1.0ml)中的溶液并且在rt下搅拌混合物15h。通过制备型hplc/ms(i)直接纯化反应混合物，得到呈米色油状物的标题化合物(0.56g，92％)。lc-ms(a):tr＝0.67min；[m h]

:218.24。
[0162]
4.n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺向n-乙基-n-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺(0.27g，1.24mmol)于thf(12.0ml)中的经冷却溶液(-78℃)中添加分子筛和tmeda(0.41ml，2.73mmol，2.2当量)，随后逐滴添加lda溶液(1.0m于thf/hept/乙苯中，2.73ml，2.73mmol，2.2当量)，同时保持溶液低于-70℃。在-78℃下搅拌溶液20min，接着添加四氢-4h-吡喃-4-酮(0.14ml，1.49mmol，1.2当量)并且在-78℃下继续搅拌1h。在-78℃下用nh4cl饱和水溶液淬灭反应混合物，使其升温至rt，用ea稀释，分离各相并且用ea(3
×
)萃取水相。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到油状物，其通过制备型hplc/ms(ii)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.27g，67％)。lc-ms(a):tr＝0.69min；[m h]

:318.18。
[0163]
5.n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-巯基-n-甲基乙酰胺(中间物12)向n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺(0.27mg，0.83mmol，1.0当量)于thf(8.0ml)中的溶液中添加agno3(0.29g，1.69mmol，2.0当量)和水(8.0ml)。搅拌反应混合物20min，随后用dcm(45.0ml)稀释，添加nash(466.0mg，8.32mmol，10.0当量)并且在rt下剧烈搅拌混合物30min。通过过滤移除所得黑色沉淀并且用dcm洗涤(2
×
)。分离滤液的各层，用nh4cl饱和水溶液洗涤有机层，经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到油状物，其通过制备型hplc/ms(ii)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(0.14g，73％)。lc-ms(a):tr＝0.56min；[m h]

:234.18。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:3.82-3.74(m,4h),3.50-3.39(m,1.5h),3.33-3.18(m,1.5h),3.05(s,1.5h),2.93(s,1.5h),2.38-2.17(m,1h),2.13-2.02(bd,j＝13.5hz,1h),1.70-1.46(m,2h),1.42-1.32(m,1h),1.26-1.19(bt,j＝6.5hz,1.5h),1.17-1.1(bt,j＝7.0hz,1.5h)。
[0164]
中间物13二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(中间物13).向中间物12(0.14g，0.61mmol，1.0当量)于10％na2co3水溶液(6.0ml)中的溶液中添加tbahs(1.30g，3.65mmol，6.0当量)。向该混合物中添加含中间物2(0.29g，1.03mmol，1.2当量)的ea(12.0ml)，并且在rt下搅拌混合物48h，用ea、水和盐水稀释。分离各相并且用ea(3
×
)萃取水层。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(i)纯化所得粗物质，得到呈米色粉末的标题化合物(0.20g，61％)。lc-ms(a):tr＝0.81min；[m h]

:547.2
[0165]
中间物14乙酸((2r,3r,4s,5r,6r)-3-乙酰氧基-6-溴-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯中间物14由(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(羟基甲基)-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟
苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二醇中间物4、步骤3.制备。
[0166]
1.(4ar,6s,7r,8r,8ar)-2,2-二甲基-6-(甲基硫代)-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇将2,2-二甲氧基丙烷(14.1ml，115.0mmol，3.0当量)和csa(4.38g，18.9mmol，0.5当量)添加至步骤3.的中间物4(14.76g，37.7mmol)于dmf(200.0ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热1h，冷却至室温并且用ea和盐水淬灭。分离各相并且用ea(3
×
)萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到粗物质，其通过flash master(isco，在分离柱上添加的产物，120g柱，hept/ea95/5至55/45)纯化。获得呈米色固体的标题化合物(9.85g，61％)。lc-ms(a):tr＝0.91min；[m h]

:432.14
[0167]
2. 1-((4ar,6s,7r,8s,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-(甲基硫代)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-8-基)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑向(4ar,6s,7r,8r,8ar)-2,2-二甲基-6-(甲基硫代)-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇(9.85g，22.8mmol)于dmf(200.0ml)的溶液中添加分子筛随后添加ag2o(26.46g，114.00mmol，5.0当量)。在rt下搅拌反应混合物15min，接着添加mei(7.34ml，114.0mmol，5.0当量)并且在rt下继续搅拌15h。过滤混合物，用ea稀释，随后用水稀释，分离各相并且用ea(2
×
)萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到米色固体，其通过flash master(isco，在分离柱上添加的产物，120g柱，hept/ea 90/10至30/70rf(hept/ea 1/1)＝0.52，uv活性)纯化。获得呈白色粉末的标题化合物(6.18g，61％)。lc-ms(a):tr＝0.99min；[m h]

:446.21。
[0168]
3.(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇向1-((4ar,6s,7r,8s,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-(甲基硫代)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-8-基)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑(6.18g，13.9mmol)于thf(200.0ml)中的溶液中添加(acoh/水1/1，600.0ml)的混合物，并且在65℃下搅拌溶液15h。将反应混合物用ea稀释，随后用nahco3饱和水溶液稀释。分离各层，用ea(2
×
)萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，以回收呈米色固体的标题化合物(29.00g，》99％)，其不经进一步纯化即使用。lc-ms(a):tr＝0.80min；[m h]

:405.96
[0169]
4.乙酸((2r,3r,4s,5r,6s)-3-乙酰氧基-5-甲氧基-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯向(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇(5.64g，13.9mmol)于吡啶(99.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中添加ac2o(8.0ml，83.4mmol，6.0当量)。在rt下搅拌反应混合物2h，接着在减压下浓缩。将所得残余物分配于ea与水之间，分离各相并且用水洗涤有机层，经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到米色固体。通过flash master(isco，分离柱上添加的产物，120g柱，hept/ea 95/5至30/70)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(5.66g，83％)。lc-ms(a):tr＝1.00min；[m h]

:490.07
[0170]
5.乙酸((2r,3r,4s,5r,6rs)-3-乙酰氧基-6-溴-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯(中间物14)
将nbs(4.00g，22.4mmol，2.0当量)添加至乙酸((2r,3r,4s,5r,6s)-3-乙酰氧基-5-甲氧基-6-(甲基硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯(5.66g，11.2mmol)于dcm(165.0ml)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物15h，用水淬灭并且用dcm稀释。分离各层并且用dcm(2
×
)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到粗物质。通过flash master(isco，分离柱上添加的产物，80g柱，hept/ea 100/0至30/70)纯化，得到呈米色固体的标题化合物(1.72g，29％)。lc-ms(a):tr＝1.01min；[m h]

:524.02。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ:7.82(s,1h),7.45(dd,j1＝7.3hz,j2＝7.3hz,2h),6.87(d,j＝3.6hz,1h),5.60(d,j＝2.3hz,1h),5.01(dd,j1＝10.7hz,j2＝2.9hz,1h),4.63(t,j＝6.6hz,1h),4.48(dd,j1＝10.7hz,j2＝3.6hz,1h),4.24(dd,j1＝11.3hz,j2＝6.4hz,1h),4.18(dd,j1＝11.3hz,j2＝6.4hz,1h),3.39(s,3h),2.10(s,3h),2.08(s,3h)。
[0171]
中间物15乙酸((2r,3r,4s,5r,6r)-3-乙酰氧基-6-溴-5-乙氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯中间物15由中间物1，根据针对中间物14所描述的程序制备。在步骤5.中，将eti添加至反应混合物中。获得呈白色粉末的中间物15。lc-ms(a):tr＝1.03min；[m h]

:538.15。
[0172]
参考实例的制备参考实例1实例2.53.203.2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n,3-二甲基丁酰胺1.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧基丁-2-基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯将tbab(0.073g，0.23mmol，0.25当量)添加至中间物3(0.50g，0.9mmol)和3-甲基-2-硫烷基丁酸叔丁酯(0.24g，1.27mmol，1.4当量)于ea(10.0ml)中的溶液中。接着添加1m na2co3水溶液(2.0ml)并且在rt下搅拌混合物17h。再次添加tbab(1个刮勺尖)、3-甲基-2-硫烷基丁酸叔丁酯(5滴)和1m na2co3水溶液(1.0ml)。在rt下搅拌4h后，将反应混合物用ea(25.0ml)，接着用水(25.0ml)和盐水(25.0ml)稀释。分离各相并且用ea(50.0ml)萃取水层。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(i)纯化残余物以回收呈米色固体的标题化合物(0.2g，32％)，其不经进一步纯化即使用。lc-ms(a):tr＝1.16min；[m h]

:660.31。
[0173]
2. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-甲基丁酸在rt下向二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧基丁-2-基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(0.2g，0.3mmol)于dcm(45.0ml)中的溶液中添加tfa(0.38ml，5.0mmol，17当量)。在rt下搅拌反应混合物72h，接着用1n naoh水溶液中和，用dcm稀释并且分离各层。用dcm(3
×
)萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，以回收呈米色粉
末的标题化合物(0.17g，96％)，其不经进一步纯化。lc-ms(a):tr＝0.98min；[m h]

:604.28。
[0174]
3.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((1-(乙基(甲基)胺基)-3-甲基-1-氧基丁-2-基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯将hatu(0.035g，0.087mmol，1.05当量)添加至2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-甲基丁酸(0.05g，0.08mmol)于dmf(2.0ml)中的经冷却(0℃)溶液，接着添加n-乙基甲胺(97％，0.015ml，0.17mmol，2.0当量)和dipea(0.032ml，0.182mmol，2.2当量)于dmf(2.0ml)中的溶液。在rt下搅拌反应混合物1.5h，接着将其分配于1n naoh水溶液与dcm之间。分离各层，用dcm萃取水层，合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(i)纯化残余物以回收呈米色固体的标题化合物(0.044g，82％)。lc-ms(a):tr＝1.03min；[m h]

:645.15。
[0175]
4. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n,3-二甲基丁酰胺(参考实例1)在rt下将k2co3(0.002g，0.012mmol，0.2当量)添加至二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((1-(乙基(甲基)胺基)-3-甲基-1-氧基丁-2-基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(0.042g，0.06mmol)于meoh(20.0ml)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物2h，用mecn淬灭，随后用水淬灭，并且通过制备型hplc/ms(i)直接纯化混合物以回收呈米色固体的标题化合物(0.032g，94％)。lc-ms(a):tr＝0.085min；[m h]

:545.32。
[0176]
参考实例2实例2.56.203s.(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺1. 2-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯将2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯(5.0g，31.6mmol)溶解于thf(60.0ml)中并且冷却至至-75℃。逐滴添加nahmds(1m于thf中，35.0ml，35.0mmol，1.1当量)并且在-75℃下搅拌反应混合物30min。逐滴添加tmscl(4.0ml，31.6mmol，1.0当量)并且在-75℃下继续搅拌1h。添加nbs(5.62g，31.6mmol，1.0当量)，移除冷却浴并且在rt下搅拌混合物1h。将其接着用ea稀释，分离各层，将有机层用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下移除溶剂。通过硅胶cc，用(hept/ea 3/1)洗脱来纯化残余物，得到2-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯(5.8g，78％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.03(d,j＝9.3hz,1h),4.00(m,2h),3.81(s,3h),3.42(m,2h),2.15(m,1h),1.99(m,1h),1.64(m,1h),1.41(m,2h)。
[0177]
2. 2-(乙酰基硫代)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯在rt下向2-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯(5.8g，24.5mmol)于丙酮(80.0ml)中的溶液中添加乙酸钾(3.36g，29.5mmol，1.2当量)，并且在rt下继续搅拌1h。过
滤反应混合物并且将滤液用ea稀释，用盐水洗涤。分离各层并且将有机层用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下移除溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化。lc-ms(c):tr＝0.74min；[m h]

:233.19。
[0178]
3. 2-巯基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯将金属钠(0.20g，8.6mmol)溶解于meoh(100.0ml)中，添加2-(乙酰基硫代)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯(5.4g，23.2mmol)并且在rt下搅拌反应混合物4h。用10％柠檬酸水溶液淬灭反应混合物，分离各层并且用dcm(3
×
)萃取水层。将有机层用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下移除溶剂。通过制备型hplc/ms纯化残余物，得到2-巯基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯(1.6g，36％)。lc-ms(c):tr＝0.70min；[m h]

:191.36。
[0179]
4. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯向中间物5(3.05g，2.95mmol)和2-巯基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯(0.84g，4.43mmol，1.5当量)于ea(65.0ml)中的溶液中添加tbab(0.24g，0.74mmol，0.25当量)，随后添加1m na2co3水溶液(15.0ml)并且在rt下搅拌反应混合物30min。再次添加2-巯基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸酯(0.56g，3.0mmol，1.0当量)并且在rt下继续搅拌1h。用水(25.0ml)稀释反应混合物，分离各层并且用ea(2
×
)萃取水层。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩以回收粗产物，其通过硅胶cc，用ea/hept 50/50洗脱来纯化，得到标题化合物(1.3g，55％)。lc-ms(c):tr＝1.36min；[m h]

:804.47。
[0180]
5. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸向2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸甲酯(1.3g，1.62mmol)于thf(25.0ml)和etoh(15.0ml)中的溶液中添加1m naoh水溶液(15.0ml)并且将其在rt下搅拌1.5h。用1m hcl水溶液(ph＝5)淬灭反应混合物，分离各层并且用ea(2
×
)萃取水层。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩以回收粗物质，其通过制备型hplc/ms纯化，得到标题化合物(0.65g，51％)。lc-ms(c):tr＝1.29min；[m h]

:790.21。
[0181]
6. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺将2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸(0.63g，0.8mmol)溶解于dmf(15.0ml)中并且将溶液冷却至0℃。添加dipea(0.27ml，0.755mmol，2.0当量)，随后添加乙基甲胺(0.14ml，1.6mmol，2.0当量)，接着添加hatu(0.33g，0.84mmol，1.0当量)并且在rt下继续搅拌1h。用水稀释反应混合物并且添加nacl刮勺，分离各层，并且用ea(2
×
)萃取水层。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩以回收粗产物，其通过硅胶cc，用ea/hept 50/50至100/0洗脱来纯化，得到标题化合物
(0.6g，91％)。lc-ms(c):tr＝1.33min；[m h]

:831.52。
[0182]
7. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺向2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺(0.55g，0.66mmol)于dcm(20.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中添加bbr3(1m于dcm中，4.0ml)。在0℃下搅拌反应混合物10min，随后通过添加冰水淬灭。分离各层，并且用dcm(2
×
)萃取水层。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩以回收粗产物，其通过制备型hplc/ms(i)纯化，得到标题化合物(0.035g，9％)。lc-ms(c):tr＝0.72min；[m h]

:562.21。
[0183]
8.(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-n-甲基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰胺(参考实例2).通过手性制备型hplc(i)分离实例2.56.203s.(0.035g)的差向异构体，得到标题化合物(0.004g)。lc-ms(c):tr＝0.72min；[m h]

:562.21。手性分析型hplc(e):tr＝2.36min。
[0184]
来自参考实例1和2的lc-ms和gal-3抑制数据列于下表1中。所使用的lc-ms条件为用于参考实例1的lc-ms(a)和用于参考实例2的lc-(ms(c)。表1
[0185]
结构1的化合物和其实例的制备实例2.41.200.2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺1. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺将中间物4(0.60g，0.44mmol)和n-异丁基-2-巯基-n-甲基乙酰胺(中间物6)(0.10g，0.44mmol，1.0当量)溶解于ea(12.5ml)中。添加含tbab(0.036g，0.11mmol，0.25当量)的1m na2co3水溶液(6.25ml)并且继续搅拌17h。用ea(25.0ml)、水(25.0ml)和盐水
(25.0ml)稀释反应混合物，分离各相并且用ea(50.0ml)萃取水层。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型hplc/ms(i)纯化该物质以回收呈米色固体的标题化合物(0.064g，16％)。lc-ms(a):tr＝1.30min；[m h]

:877.23。
[0186]
2. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺向2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺(0.03g，0.03mmol)和tmeda(0.01ml，0.07mmol，2.2当量)于thf(1.8ml)中的经冷却(-78℃)溶液中逐滴添加lda(1.0m于thf/hept/乙苯中，0.07ml，0.07mmol，2.2当量)。在-78℃下搅拌溶液1h，在-78℃下添加四氢-4h-吡喃-4-酮(0.004ml，0.004mmol，1.2当量)。1h之后，在-78℃下用nh4cl饱和水溶液淬灭反应混合物，使其升温至rt并且用ea和甲苯稀释。分离各相，有机相经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(i)纯化粗物质以回收呈米色固体的标题化合物(0.022g，75％)。lc-ms(a):tr＝1.31min；[m h]

:979.31。
[0187]
3. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺(2.41.200.)向2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺(0.022g，0.023mmol)于dcm(5.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中添加bbr3(1m于dcm中，0.14ml，6.0当量)。在0℃下搅拌反应混合物2h，通过在0℃下逐滴添加水来淬灭。用dcm(2
×
)萃取混合物，分离各层并且将经合并的有机层用盐水洗涤、经na2so4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过制备型hplc/ms(i)纯化粗物质以回收呈米色粉末的标题化合物(0.003g，24％)。lc-ms(a):tr＝0.79min；[m h]

:605.49。
[0188]
实例2.41.200r.(r)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺(2.41.200r.)通过手性制备型hplc(ii)分离实例2.41.200.(0.022g)的差向异构体，得到呈米色固体的标题化合物(0.013g)。手性分析型hplc(f):tr＝1.44min；[m h]

:605.41。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.6,(s,1h),7.65(m,2h),4.9-4.82(m,2h),4.24-4.13(m,3h),3.91-3.83(m,1h),3.82-3.73(m,6h),3.35-3.18(m,2h),3.29(s,2.5h),2.97(s,0.5h),1.92-2.13(m,2h),1.83-1.73(m,1h),1.67-1.55(m,1h),1.6-0.92(m,6h)。
[0189]
实例2.41.200s.(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-异丁基-n-甲基乙酰胺通过手性制备型hplc(ii)分离实例2.41.200.(0.022g)的差向异构体，得到呈米
色固体的实例2.41.200s.(0.013g)。手性分析型hplc(f):tr＝2.02min；[m h]

:605.41。
[0190]
实例2.41.200.的lc-ms和gal-3抑制数据列于下表2中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出实例2.41.200.的差向异构体r和s的手性hplc(条件和滞留时间)和抑制数据。表2
[0191]
实例2.31.201.2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,n,3-三甲基丁酰胺1. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯将中间物4(1.6g，1.2mmol)和3-羟基-2-巯基-3-甲基丁酸叔丁酯(中间物7)(0.35g，1.7mmol，1.4当量)溶解于ea(12.5ml)中并且添加含tbab(0.89g，1.55mmol，0.25当量)的1m na2co3水溶液(6.2ml)。搅拌混合物17h并且用ea(25.0ml)、水(25.0ml)和盐水(25.0ml)稀释。分离各相并且用ea(50.0ml)萃取水层。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(ii)纯化残余物以回收呈米色固体的标题化合物(0.55g，49％)。lc-ms(a):tr＝1.33min；[m h]

:922.15。
[0192]
2. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基丁酸
在rt下将tfa(0.23ml，3.0mmol，5.0当量)添加至2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯(0.55g，0.6mmol)于dcm(50.0ml)中的溶液，并且在rt下搅拌17h。再次添加tfa(0.23ml，1.55mmol，5.0当量)并且在rt下再搅拌48h。用1m naoh水溶液小心地中和混合物，用dcm稀释并且分离各层。用dcm(3
×
)萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，以回收呈米色固体的粗标题化合物(0.48g，93％)，其不经进一步纯化即使用。lc-ms(a):tr＝1.21min；[m h]

:868.10。
[0193]
3. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,n,3-三甲基丁酰胺在rt下向粗2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-3-甲基丁酸(0.8g，0.09mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中连续添加edc hcl(0.044mg，0.23mmol，2.5当量)、hobt(0.017g，0.11mmol，1.2当量)、4-dmap(0.003g，0.023mmol，0.25当量)、dipea(0.047ml，0.277mmol，3.0当量)和二甲胺(0.008g，0.185mmol，2.0当量)。在rt下搅拌反应混合物4h，接着再添加二甲胺(0.002g，0.0046mmol，0.5当量)、dipea(0.008ml，0.07mmol，0.5当量)、各hobt的刮勺尖端、edc hcl和4-dmap。在rt下又2h之后，将反应混合物分配于1n naoh水溶液与ea之间，分离各层并且用ea萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(i)纯化粗物质以回收呈米色固体的标题化合物(0.018g，22％)。lc-ms(a):tr＝1.25min；[m h]

:895.56。
[0194]
4. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,n,3-三甲基丁酰胺(2.31.201.)向2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-双((4-氯苄基)氧基)-6-(((4-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-3-羟基-n,n,3-三甲基丁酰胺(0.018g，0.02mmol)于dcm(2.0ml)中的经冷却(0℃)溶液中添加bbr3溶液(1m于dcm中，0.2ml，10.0当量)。在0℃下搅拌反应混合物1.5h，接着通过在0℃下逐滴添加水来淬灭。分离各层，用dcm(2
×
)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤、经na2so4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过制备型hplc/ms(i)纯化残余物以回收呈米色粉末的标题化合物(0.008g，73％)。lc-ms(a):tr＝0.67min；[m h]

:521.41。
[0195]
实例2.31.203r.(r)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n,3-二甲基丁酰胺(2.31.203r.)实例2.31.203.如针对实例2.31.201.所描述来制备。通过手性制备型hplc(iii)分离实例2.31.203.(0.097g)的差向异构体，得到呈白色粉末的标题化合物(0.029g)。手性分析型hplc(g):tr＝1.43min。
[0196]
实例2.31.203s.(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-3-羟基-n,3-二甲基丁酰胺通过手性制备型hplc(iii)，类似于实例2.31.203r.来分离实例2.31.203.(0.097g)的差向异构体，得到呈白色粉末的标题化合物(0.047g)。手性分析型hplc(g):tr＝2.1min。
[0197]
以下实例以中间物4或中间物5和中间物7为起始物料，根据针对实例2.31.201.所描述的程序来制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表3中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性分析型hplc(i)(条件和滞留时间)和抑制数据。表3
*差向异构体在制备型hplc/ms(i)或hplc/ms(ii)上纯化期间分离。
[0198]
以下实例以中间物4或中间物5和中间物8或中间物9为起始物料，根据针对实例2.31.201.所描述的程序来制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表4中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性分析型hplc(i)(条件和滞留时间)和抑制数据。表4
*差向异构体在制备型hplc/ms(i)或hplc/ms(ii)上纯化期间分离。
[0199]
实例2.41.203.2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺1.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(叔丁氧基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯将tbab(0.22g，0.681mmol，0.25当量)添加至中间物3(1.5g，2.73mmol)和2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-巯基乙酸叔丁酯(中间物8)(0.95g，1.4当量)于ea(35.0ml)中的溶液中，随后添加1m na2co3水溶液(8.0ml)。在rt下搅拌混合物17h，用ea(25.0ml)、水(25.0ml)和盐水(25.0ml)稀释。分离各相并且用ea(50.0ml)萃取水层。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩。通过flash master(isco；连接于分离柱上并且用ea/hept 0/100至70/30洗脱的化合物)纯化残余物，以回收呈米色粉末的标题化合物(1.8g，91％)。
lc-ms(a):tr＝1.04-1.05min；[m h]

:717.92。
[0200]
2. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸在rt下向二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(叔丁氧基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(3.8g，4.32mmol)于dcm(80.0ml)中的溶液中添加tfa(4.9ml，17.0当量)。在rt下搅拌反应混合物17h，通过添加2n naoh水溶液(直至ph＝7)小心地淬灭，用dcm稀释并且分离各层。用ea(3
×
)萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，以回收呈米色粉末的标题化合物(3.8g，》99％)，其不经进一步纯化即使用。lc-ms(a):tr＝0.86min；[m h]

:662.29。
[0201]
3.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯将2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)乙酸(4.0g，6.0mmol)溶解于dmf(40.0ml)中。添加hatu(2.53g，6.32mmol，1.05当量)，随后添加n-乙基甲胺(0.8ml，9.03mmol，1.5当量)和dipea(1.8ml，10.2mmol，1.7当量)于dmf(10.0ml)中的溶液。在rt下搅拌反应混合物17h，接着分配于ea与水之间。用水洗涤有机相并且用ea萃取经合并的水相。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩，以回收粗物质，其通过flash master(isco，柱80g，连接在分离柱上并且用ea/hept 35/65至100/0洗脱的化合物)纯化。获得呈米色粉末的标题化合物(2.28g，54％)。lc-ms(a):tr＝0.96min；[m h]

:703.16。
[0202]
4. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺(2.41.203.)在rt下向二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(0.72g，1.02mmol)于meoh(10.0ml)中的溶液中添加k2co3(0.028g，0.2当量)。在rt下搅拌反应混合物，用mecn和水稀释并且通过制备型hplc/ms(i)直接纯化，以回收呈米色粉末的标题化合物(0.5g，85％)。lc-ms(a):tr＝0.71min；[m h]

:577.98。
[0203]
实例2.41.203r.(r)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺通过手性制备型hplc/ms(iv)分离实例2.41.203.(2.77g)的差向异构体，得到呈白色粉末的标题化合物(0.88g)。手性分析型hplc(h):tr＝1.53min；[m h]

:605.41。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.53(s,0.4h),8.51(s,0.6h),7.65(m,2h),4.87(m,1h),4.82(d,j1＝
9.5hz,1.0h),4.2(t,10.5hz,1h),4.16(s,1h),4.4(d,j＝2.5hz,1h),3.95-3.71(m,7h),3.55-3.4(m,2h),3.28(s,1.8h),2.7(s,1.2h),2.13-1.92(m,2h),1.83-1.73(m,1h),1.62-1.55(m,1h),1.3(t,j＝7.0hz,1.3h),1.15(t,j＝7.0hz,1.8h)。
[0204]
实例2.41.203s.(s)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺[1,3-二-脱氧-1-((n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺)-(s)-硫代)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖苷]通过手性制备型hplc/ms(iv)分离实例2.41.203.(2.77g)的差向异构体，得到呈白色粉末的标题化合物(0.163g)。手性分析型hplc(h):tr＝2.4min；[m h]

:605.41。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.58(s,0.6h),8.56(s,0.4h),7.65(m,2h),4.9-4.85(m,1h),4.78(d,j＝9.5hz,0.5h),4.74(d,j＝9.3hz,0.5h),4.25(t,10.5hz,1h),4.21(s,0.5h),4.16(s,0.5h),4.13(m,1h),3.85-3.71(m,7h),3.6-3.4(m,2h),3.25(s,1.8h),3.0(s,1.2h),2.13-1.92(m,2h),1.83-1.73(m,1h),1.62-1.55(m,1h),1.3(t,j＝7.3hz,1.3h),1.14(t,j＝7.0hz,1.8h)。
[0205]
以下实例以乙酸硫烷基叔丁酯、对应的环状酮(中间物8、9或类似物)和中间物3为起始物料，根据针对实例2.41.201.所描述的程序制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表5中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性分析型hplc(i)(条件和滞留时间)和抑制数据。表5
*差向异构体在制备型hplc/ms(i)或hplc/ms(ii)上纯化期间分离。
[0206]
以下实例以乙酸硫烷基叔丁酯、对应的酮(中间物7或类似物)和中间物3为起始物料，根据针对实例2.41.201.所描述的程序制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表6中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性分析型hplc(i)(条件和滞留时间)和抑制数据。表6
*差向异构体在制备型hplc/ms(i)或hplc/ms(ii)上纯化期间分离。
[0207]
以下实例已经以乙酸硫烷基叔丁酯、对应的醛和中间物3为起始物料，根据针对实例2.41.201.所描述的程序制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表7中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。表7
[0208]
实例2.47.203.2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-n-甲基乙酰胺二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯在rt下向中间物10(0.06g，0.1mmol)于dcm(3.0ml)中的溶液中添加甲磺酰氯
(0.007ml，1.2当量)和dipea(0.041ml，0.17mmol，3.0当量)。在rt下搅拌反应混合物2h，接着分配于dcm与水之间。分离各层，用dcm(3
×
)萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到无色油状物。通过制备型hplc/ms(ii)纯化粗物质，以回收呈白色粉末的标题化合物(0.06g，92％)。lc-ms(a):tr＝0.97min；[m h]

:780.18。
[0209]
2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-n-甲基乙酰胺(2.47.203.)在rt下将k2co3(0.001g，0.2当量)添加至二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(0.03g，0.04mmol)于meoh(1.5ml)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物超过17h，接着分配于mecn与水之间。通过制备型hplc/ms(ii)直接纯化混合物以回收呈米色粉末的标题化合物(0.024g，97％)。lc-ms(a):tr＝0.74min；[m h]

:653.97。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.56(m,1h),7.65(m,2h),4.9-4.75(m,2h),4.28-4.16(m,2h),4.13(m,1h),3.9-3.71(m,3h),3.65-3.55(m,3h),3.55-3.45(m,1h),3.28(s,0.8h),3.24(s,1.2h),3.15-3.05(m,1h),3.0(s,0.5h),2.97(s,0.5h),2.86(s,3h),2.35-2.23(m,1h),2.4-1.9(m,1h),1.82-1.7(m,2h),1.3(m,1.3h),1.15(m,1.8h)。
[0210]
实例2.47.203r.(r)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-n-甲基乙酰胺通过手性制备型hplc(v)分离实例2.47.203.(0.024g)的差向异构体，得到呈米色粉末的标题化合物(0.008g)。手性分析型hplc(j):tr＝2.66min。
[0211]
实例2.47.203s.2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-n-甲基乙酰胺通过手性制备型hplc(v)分离实例2.47.203.(0.024g)的差向异构体，得到呈米色粉末的标题化合物(0.008g)。手性分析型hplc(j):tr＝3.52min。
[0212]
以下实例已经以中间物10、中间物10ar、中间物10as、中间物10i和对应的磺酰氯、胺甲酰氯和异氰酸酯为起始物料，类似于实例2.47.203.来制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表8中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性分析型hplc(i)(条件和滞留时间)和抑制数据。表8
[0213]
实例2.41.232.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(苯基)胺基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯1.n-乙基-n-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺n-乙基-n-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙酰胺由3,4-二氢-2h-吡喃、硫代乙醇酸乙酯、n-乙基苯胺和四氢-4h-吡喃-4-酮，根据针对中间物12描述的程序来制备，其呈米色油状物。lc-ms(a):tr＝0.81；[m h]

:296.15。
[0214]
2.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(苯基)胺基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯向n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-巯基-n-苯基乙酰胺(0.09g，0.3mmol)于10％na2co3水溶液(2.0ml)中的溶液中添加tbahs(0.62g，1.78mmol，6.0当量)。向该混合物中添加含中间物3(0.22g，1.2mmol，1.2当量)的ea(4.0ml)，并且在rt下搅拌混合物15h，用ea(25.0ml)、水(25.0ml)和盐水(25.0ml)稀释。分离各相并且用ea(50.0ml)萃取水层。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂。通过制备型hplc/ms(i)纯化残余物以回收呈米色粉末的标题化合物(0.06g，24％)。lc-ms(a):tr＝1.05min；[m h]

:765.17。
[0215]
3. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-苯基乙酰胺(2.41.232.)在rt下将k2co3(0.002g，0.014mmol，0.2当量)添加至二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-(乙基(苯基)胺基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(0.055g，0.07mmol)于meoh(2.0ml)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物15h，用mecn淬灭，随后用水淬灭，并且通过
制备型hplc/ms(i)直接纯化混合物以回收呈米色固体的标题化合物(0.040g，87％)。lc-ms(a):tr＝0.83min；[m h]

:639.15。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.51-8.62(m,1h),7.39-7.73(m,7h),4.75-4.82(m,1h),4.55-4.68(m,0h),4.33-4.41(m,1h),4.05-4.27(m,2h),3.83-4.00(m,1h),3.65-3.80(m,6h),3.55-3.65(m,1h),3.40-3.54(m,2h),1.48-2.21(m,4h),1.08-1.26(m,3h)。
[0216]
以下芳基/杂芳基酰胺已经以对应的2-巯基乙酰胺(类似于中间物12制备)和中间物2或中间物14为起始物料，类似于实例2.41.232.来制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表9中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性hplc(条件和滞留时间)和抑制数据。表9
[0217]
以下实例以对应的2-巯基乙酰胺(类似于中间物12制备)和中间物2或中间物14为起始物料，类似于实例2.41.232.来制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表10中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性hplc(条件和滞留时间)和抑制数据。表10
甲基乙酰胺1.二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,5-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯向中间物13(0.05g，0.10mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加1-乙炔基-3,5-二氟苯(0.02g，0.15mmol，1.5当量)、cui(0.006g，0.03mmol，0.3当量)和dipea(0.05ml，0.30mmol，3.0当量)。将反应混合物在43℃下搅拌1h，接着冷却至rt，用ea稀释并且过滤。将有机层用nh4cl饱和水溶液、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩溶剂。通过制备型hplc/ms(i)纯化所得粗物质，得到呈米色固体的标题化合物(0.06g，90％)。lc-ms(a):tr＝0.93min；[m h]

:685.18。
[0219]
2. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(3,5-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-乙基-2-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基乙酰胺(10.41.203.)向二乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-2-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,5-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((2-(乙基(甲基)胺基)-1-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氧基乙基)硫代)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯(0.06g，0.09mmol，1.0当量)于meoh(3.0ml)中的溶液中添加k2co3(0.003g，0.02mmol，0.2当量)。在rt下搅拌反应混合物3h，添加乙腈，随后添加水，并且通过制备型hplc/ms(i)直接纯化混合物，得到呈米色固体的标题产物(0.05g，91％)。lc-ms(a):tr＝0.67min；[m h]

:559.22。
[0220]
以下实例以中间物13或接近的类似物和对应的炔烃为起始物料，根据针对实例10.41.203.所描述的程序制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表11中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性hplc(条件和滞留时间)和抑制数据。表11
*差向异构体在制备型hplc/ms(i)上纯化期间分离。
[0221]
实例2.44.222.i.2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺1. 2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-巯基乙酸叔丁酯2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-巯基乙酸叔丁酯由2-硫烷基乙酸叔丁酯和4,4-二氟环己-1-酮，类似于中间物7来合成，其呈白色固体。lc-ms(a)tr＝0.94min,[m h]

:
283.17。
[0222]
2. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)乙酸叔丁酯向2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-巯基乙酸叔丁酯(0.12g，0.43mmol)于10％na2co3水溶液(4.0ml)中的溶液中添加tbahs(0.89g，2.55mmol，6.0当量)，随后添加中间物14(0.63g，0.50mmol，1.2当量)于ea(10.0ml)中的溶液。在rt下搅拌反应混合物2h，用ea、水和盐水稀释并且分离各相。用ea萃取水层，合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，得到固体。通过制备型hplc/ms(ii)纯化，得到呈白色固体状的预期产物(0.22g，71％)。lc-ms(a)tr＝1.13min,[m h]

:724.21。
[0223]
3. 2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)乙酸向2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)乙酸叔丁酯(0.22g，0.30mmol)于dcm(8.0ml)中的溶液中添加tfa(0.39ml，5.11mmol，17.0当量)，在rt下搅拌反应混合物20h。用2m naoh水溶液中和混合物，用dcm稀释并且分离各层。用dcm(3
×
)萃取水层，并且将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且真空移除溶剂，以回收呈米色粉末的标题产物(0.14g，68％)，其不经进一步纯化。lc-ms(a)tr＝0.97min,[m h]

:668.15。
[0224]
4.乙酸((2r,3r,4s,5r,6s)-3-乙酰氧基-6-((1-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-((2-氟-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-2-氧基乙基)硫代)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯向2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)乙酸(0.45g，0.58mmol)于dmf(20.0ml)中的溶液中添加hatu(0.25g，0.616mmol，1.05当量)，随后添加2-氟-n,2-二甲基丙-1-胺hcl盐(0.1g，0.7mmol，1.2当量)和dipea(0.27ml，1.58mmol，2.7当量)于dmf(2.0ml)中的溶液。在rt下搅拌混合物72h，过滤并且通过制备型hplc/ms(i)直接纯化，得到呈米色固体的标题化合物(0.14g，32％)。lc-ms(a)tr＝1.10min,[m h]

:755.23。
[0225]
5. 2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺(2.44.222.i.)向乙酸((2r,3r,4s,5r,6s)-3-乙酰氧基-6-((1-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-((2-氟-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-2-氧基乙基)硫代)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯(0.142g，0.094mmol)于meoh(7.0ml)中的溶液中添加k2co3(0.003g，0.02mmol，0.2当量)。在rt下搅拌2h之后，用mecn稀释反应混合物，随后用水稀释，并且通过制备型hplc/ms(i)直接纯化，得到呈米色固体的标题化合物(0.055g，88％)。lc-ms(a)tr＝0.99min,[m h]

:671.42。
[0226]
实例2.44.222r.i.(r)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺[1,3-二-脱氧-1-((2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-(n-(3-氟-3-甲基丁基))-n-甲基乙酰胺)-(r)-硫代)-2-o-甲基-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-b-d-吡喃半乳糖苷]通过手性制备型hplc(vi)分离实例2.44.222.i.(0.055g)的差向异构体，得到呈白色固体的标题化合物(0.024g)。手性分析型hplc(k):tr＝1.62min。
[0227]
实例2.44.222s.i.(s)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-n-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-n-甲基乙酰胺[1,3-二-脱氧-1-((2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-(n-(3-氟-3-甲基丁基))-n-甲基乙酰胺)-(s)-硫代)-2-o-甲基-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-b-d-吡喃半乳糖苷]通过手性制备型hplc(vi)分离实例2.44.222.i.(0.055g)的差向异构体，得到呈白色固体的标题化合物(0.016g)。手性分析型hplc(k):tr＝2.24min。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.68(s,0.8h),8.66(s,0.2h),7.68(m,2h),4.95(dd,j1＝10.8hz,j2＝3.3hz,1h),),4.85(d,j＝9.5hz,1h),4.3(s,1h),4.1(d,j＝2.3hz,1h),4.0-3.93(m,1h),3.85-3.6(m,5h),3.7(s,0.8h),3.5(s,2.3h),3.55(s,3h)2.4-1.7(m,8h),1.5-1.3(m,6h)。
[0228]
以下实例以2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)乙酸(实例2.44.222.i.步骤3.)和对应的二级胺和一级胺为起始物料，根据针对实例2.44.222.i.描述的程序来制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表12中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性分析型hplc(i)(条件和滞留时间)和抑制数据。表12
[0229]
实例2.67.226.i.1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)乙-1-酮1. 1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)-2-巯基乙-1-酮1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)-2-巯基乙-1-酮由3,4-二氢-2h-吡喃、2-巯基乙酸乙酯、4,4-二氟哌啶和螺[2.5]辛-6-酮，根据针对中间物12的合成所描述的程序而合成，其呈米色固体。lc-ms(a)tr＝0.95min,[m h]

:320.15
[0230]
2.乙酸(2r,3r,4s,5r,6s)-3-乙酰氧基-6-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)-2-氧基乙基)硫代)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯乙酸((2r,3r,4s,5r,6s)-3-乙酰氧基-6-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(6-羟基螺[2.5]辛烷-6-基)-2-氧基乙基)硫代)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯是由次实验的步骤1.、1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)-2-巯基乙-1-酮和中间物14，根据针对中间物13的合成所描述的程序来制备的，其呈米色固体。lc-ms(a)tr＝1.13min,[m h]

:761.26
[0231]
3. 1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)-2-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)乙-1-酮(2.67.226.i.)在rt下向乙酸((2r,3r,4s,5r,6s)-3-乙酰氧基-6-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(6-羟基螺[2.5]辛-6-基)-2-氧基乙基)硫代)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯(0.05g，0.07mmol，1.0当量)于meoh(3.0ml)中的溶液中添加k2co3(0.002g，0.01mmol，0.2当量)。将反应混合物在rt下搅拌90min，接着用mecn稀释，随后用水稀释。通过制备型hplc/ms(i)直接纯化混合物，得到呈米色固体的标题化合物(0.04g，79％)。lc-ms(a)tr＝1.02min,[m h]

:677.19。
[0232]
以下实例已以1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮(类似于中间物12，步骤1.至3.合成)、对应的酮和中间物14为起始物料，类似于实例2.67.226.i.来制备。lc-ms和gal-3抑制数据列于下表13中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。也列出所选实例的差向异构体r和s的手性hplc(条件和滞留时间)和抑制数据。表13
*差向异构体在制备型hplc/ms(i)或hplc/ms(ii)上纯化期间分离。
[0233]
实例2.44.226.ii.2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(((2s,3r,4s,5r,6r)-3-乙氧基-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)硫代)乙-1-酮实例2.44.226.ii.由2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-巯基乙-1-酮(类似于中间物11制备)和中间物15，类似于实例2.67.226.i.来制备，其呈米色固体。lc-ms(a):tr＝1.0min；[m h]

:701.21。
[0234]
实例2.44.226.ii.的lc-ms和gal-3抑制数据列于下表14中。所使用的lc-ms条件为lc-ms(a)。表14
[0235]
半乳糖凝集素-1酶抑制数据列于下表15中。也列出所选实例的差向异构体r和s的抑制数据。表15
[0236]
生物分析法评估化合物抑制活性(ic
50
)在竞争性结合分析法中测定化合物的抑制活性。该分光亮度分析法量测经生物素标记的的人类gal-3(hgal-3)或人类gal-1(hgal-1)分别与微板吸附的糖蛋白(去唾液酸胎球蛋白(asf))的结合(proc natl acad sci u s a.2013年3月26日；110(13):5052-7.)。
[0237]
简言之，将化合物连续稀释于dmso(工作稀释液)中。在分析缓冲液(也即，300至1000ng/ml经生物素标记的hgal-3或hgal-1)中向经asf涂布的384孔板补充22.8μl/孔的经生物素标记的hgal-3或hgal-1，向其中添加1.2μl化合物工作稀释液并且混合。
[0238]
将板在4℃下孵育3小时，接着用冷分析缓冲液(3
×
50μl)洗涤，在4℃下与25μl/孔的链霉亲和素-过氧化酶溶液(在分析缓冲液中稀释至80ng/ml)一起孵育1小时，随后再用
分析缓冲液(3
×
50μl)进行洗涤步骤。最后，添加25μl/孔的abts底物。在30至45min之后记录od(410nm)并且计算ic
50
值。
[0239]
所计算的ic
50
值可视日常分析性能而波动。此类波动为本领域技术人员已知。来自若干量测的ic
50
值经给定为平均值。