改善下尿路症状的方法1.序列表2.本技术包含以ascii格式电子提交的序列表并通过引用其全部内容纳入本文。3.相关申请的交叉引用4.本技术要求2019年5月13日提交的美国专利申请第16/410,685号的优先权，其主题内容通过引用全文纳入本文。
背景技术：
：：1.发明领域5.本发明包括改善下尿路症状(luts)的方法，更具体地，使用包含基于小肽的化合物和药学上可接受的运载体的组合物来改善患有luts的患者的梗阻性排尿症状。6.2.相关领域的描述7.欧洲泌尿外科协会(eau)和美国泌尿外科协会(aua)指南将luts定义为影响下尿路(lut)的储尿(刺激性)症状(日间尿频、尿急和夜尿症)、排尿(梗阻性)症状(排尿费力、尿流弱、尿流断续和排空不全)，或排尿后症状(排尿后滴沥)。oelkem，等欧洲泌尿外科协会(europeanassociationofurology)，eur.urol.2013年7月；64(1)：118-40。8.良性前列腺增生(bph)是一种组织学诊断，指的是前列腺平滑肌和上皮细胞的非恶性增殖。leec，等“控制良性前列腺生长的内在和外在因素(intrinsicandextrinsicfactorscontrollingbenignprostaticgrowth)，”prostate，1997；31：131-138；auffenberggb，等，“已建立的良性前列腺增生的药物疗法(establishedmedicaltherapyforbenignprostatichyperplasia)，”urolclinnortham，.2009；36：443-459。确切病因不明。bph的进展可导致良性前列腺肥大(bpe)，这取决于前列腺的大小(病理性的)。患有组织学bph的男性中大约50％会发展bpe。bpe可能最终导致膀胱出口梗阻(boo)，如果与bpe相关联则也称为良性前列腺梗阻(bpo)。boo和bpo是通过尿动力学测量手段确定的。一些患者可能出现bpe但没有显著的luts，而其他患者可能出现luts并且qol显著降低但没有bpe。park，h.j.，等，“继发于良性前列腺增生(bph)的尿路症状(luts)(urinarytractsymptoms(luts)secondarytobenignprostatichyperplasia(bph)).worldj.menshealth，第31(3)期，193-207(2013)。9.下尿路症状(luts)通常分为两种主要类型的症状：1)″刺激性″也称为″储尿″症状；2)″梗阻性″也称为″排尿″症状。刺激性/储尿症状包括尿急、尿频和夜尿症(夜间入睡后需要更频繁地小便)。梗阻性排尿症状包括尿流弱，需要用力或费力以排出尿，排尿后感觉排空不完全，排尿过程中多次停止和开始。10.美国和欧洲已经制定了指南以协助医师治疗luts、bph和luts/bph。oelkem，等，欧洲泌尿外科协会(europeanassociationofurology)，eur.urol.2013年7月；64(1)：118-40。该指南讨论了各种治疗选择，从针对出现症状但未足够困扰到需要药物治疗或手术干预的男性进行观察等待(ww)、到药物治疗再到手术干预。药物治疗指南包括使用α-阻滞剂(alpha-blocker)(α-肾上腺素能拮抗剂)、5-α-还原酶抑制剂(5ari)、抗毒蕈碱药物(抗胆碱能药)、pde5抑制剂(他达拉非)、组合治疗和加压素类似物。还推荐使用组合疗法，例如α-阻滞剂与5ari或抗毒蕈碱药物组合。11.患有绝对适应症或药物治疗抗性luts的男性建议前列腺手术(例如经尿道前列腺切除术)。手术的适应症包括严重的病症，如尿潴留、肉眼血尿(grosshematuria)、尿路感染和膀胱结石。微创治疗表示包括经尿道微波治疗和经尿道针疗。对于不适合手术的男性来说，导尿术的替代选择包括前列腺支架。尽管有多种可用的治疗选择，但是对于治疗这些令人烦恼的症状的有效且安全的药物，仍有未得到满足的医疗需求，其中一些症状可能是由前列腺肥大引起的，它可能导致更严重的问题，如慢性尿路感染、尿失禁、急性和慢性尿潴留以及肾衰竭。12.一些已知的能够破坏有害或不期望的细胞和组织从而促进其去除或抑制其进一步生长的药剂公开于：美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247和美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号，其中每个公开都通过引用全文纳入本文。一种这种药剂称为三氟乙酸菲沙泊肽(fexapotidetriflutate)。13.目前需要能够改善患有luts的患者的症状而不会有常规药物治疗或手术干预的风险和副作用的治疗方法。目前还需要能够改善患有luts的患者的梗阻性排尿症状而不会有常规药物治疗或手术干预的风险和副作用的治疗方法。14.在本说明书中，包括上述相关领域的描述，本文所描述的任何和所有公开可及的文件，包括任何和所有美国专利的公开专利申请，都通过引用明确地纳入本文。上述相关领域的描述并不意在以任何方式承认其中所述的任何文件(包括未决的美国专利申请)是本公开的现有技术。此外，本文对与所描述的产品、方法和/或装置相关的任何缺点的描述，并不意在限制本发明。事实上，本发明的某些方面可以包括所述产品、方法和/或装置的某些特征，而不会受到其所述缺点的影响。技术实现要素：15.本领域仍然需要新型的、毒性更小、频率更低(例如，避免每天或每周服药)的治疗方法，以改善患有luts的患者的生活质量。本领域还需要这种改善患有luts的患者的梗阻性排尿症状的治疗方法。本发明满足了这些需求。16.本公开的部分前提是某些肽的发现，其包括由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu所描述的特定肽，(三氟乙酸菲沙泊肽或“ft”)，能够显著改善下尿路症状(luts)，更具体地，改善luts患者的梗阻性排尿症状，17.本公开的部分前提还在于发现单独或与能够治疗和/或杀死哺乳动物中不期望的细胞增殖的其他活性剂组合使用ft，对患有与luts相关联的梗阻性排尿症状的患者提供了预料不到的改善。18.该组合物可以通过肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经皮，通过气雾剂、输注、推注、装置植入、缓释系统等给药。替代地，可以通过给予表达该肽的基因，通过给予诱导这种生成的疫苗或通过引入由于基因修饰或其他手段而在体内表达该肽的细胞、细菌或病毒，来体内表达ft肽。19.在另一个实施方式中，与给予不包含ft的对照组合物相比，给予单独包含ft的组合物或包含ft与能够治疗和/或杀死哺乳动物中不期望的细胞增殖的至少一种其他活性剂组合的组合物，将国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)改善超过30％。20.在另一个实施方式中，与给予不包含ft的对照组合物相比，给予单独包含ft的组合物或包含ft与能够治疗和/或杀死哺乳动物中不期望的细胞增殖的至少一种其他活性剂组合的组合物，将国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均刺激性储尿症状(miss)改善超过20％。21.上文一般性描述和下文具体实施方式都只是示例和说明性的，并且旨在对本发明提供进一步解释。基于本发明的以下详细描述，其他目的、优势和特征对于本领域技术人员是显见的。22.优选实施方式详述23.在描述本实施方式之前，应理解，本发明不限于所描述的具体方法学、方案、细胞系、载体和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不应用来限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。24.除非另有规定，本文所用的术语和短语如下所述定义。除非文中另有明确说明，在本文中所用的单数形式的“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代形式。因此，例如，提到“宿主细胞”包括多种这样的宿主细胞，提到“抗体”是指本领域技术人员已知的一种或多种抗体及其等同物，等等。25.可根据下表中提供的公知的单字母代码或三字母代码来指代本文所述的氨基酸和氨基酸残基。26.表127.三字母氨基酸单字母符号符号丙氨酸aala精氨酸rarg天冬酰胺nasn天冬氨酸dasp半胱氨酸ccys谷胺酰胺qgln谷氨酸eglu甘氨酸ggly组氨酸hhis异亮氨酸iile亮氨酸lleu赖氨酸klys甲硫氨酸mmet苯丙氨酸fphe脯氨酸ppro丝氨酸sser苏氨酸tthr色氨酸wtrp酪氨酸ytyr缬氨酸vval28.如本文所用三氟乙酸菲沙泊肽(“ft”)表示具有以下氨基酸序列的17-聚肽：ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu(seqidno.1)。ft在美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号中公开。这些专利和公开申请的公开内容通过引用全文纳入本文。29.ft表示为：30.seqidno.1：idqqvlsrikleikrcl或31.ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu。32.术语“片段”是指由蛋白质或肽的氨基酸序列的连续子序列组成的蛋白质或多肽，包括天然存在的片段，例如剪接变体和由天然存在的体内蛋白酶活性产生的片段。这样的片段可以在氨基末端、羧基末端和/或内部(例如通过自然剪接)被截短。此类片段可以在带有或不带有氨基末端甲硫氨酸的情况下制备。术语“片段”包括来自相同蛋白质或肽的片段(无论相同或不同)，具有共同或不同的连续子氨基酸序列，直接或通过接头连接在一起。本领域普通技术人员将能够使用本文概述的指南和操作选择用于实施方式的合适片段，而无需过度实验。33.术语“变体”是指与蛋白质或肽的氨基酸序列相比存在一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白质或多肽，并且包括天然存在的蛋白质或肽的可变剪接变体或等位基因变体。术语“变体”包括用一个或多个相似或同源的氨基酸或一个或多个不相似的氨基酸取代肽序列中的一个或多个氨基酸。有许多可以将氨基酸定级为相似或同源的等级体系。(gunnaryonheijne，分子生物学的序列分析(sequenceanalysisinmolecularbiology)，第123-39页(学术出版社(academicpress)，纽约，纽约州1987.)优选的变体包括在一个或多个氨基酸位置处的丙氨酸取代。其他优选的取代包括对蛋白质的总净电荷、极性或疏水性几乎没有或没有影响的保守取代。保守取代列于下表2中。34.表2保守氨基酸取代[0035][0036]表3示出了氨基酸取代的另一个方案：[0037]表3[0038]原残基取代alagly；serarglysasngln；hisaspglucysserglnasngluaspglyala；prohisasn；glnileeu；valleuile；vallysarg；gln；glumetleu；tyr；ilephemet；leu；tyrserthrthrsertrptyrtyrtrp；phevalile；leu[0039]其他变体可以由不太保守的氨基酸取代组成，例如选择在维持以下方面的效果上差异更显著的残基：(a)取代区域中多肽主链的结构，例如片层或螺旋构象，(b)靶位点处分子的电荷或疏水性，或(c)侧链体积。通常预期对功能具有更显著影响的取代是(a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一个氨基酸取代或被删除或插入；(b)亲水残基，例如丝氨酰或苏氨酰，取代(或被其取代)疏水残基，例如亮氨酰、异亮氨酰、苯丙氨酰、缬氨酰或丙氨酰；(c)半胱氨酸残基取代(或被其取代)任何其他残基；(d)具有正电性侧链的残基，例如赖氨酰、精氨酰或组氨酰，取代(或被其取代)具有负电性电荷的残基，例如谷氨酰或天冬氨酰；或(e)具有大侧链的残基，例如苯丙氨酸，取代(或被其取代)不具有此类侧链的残基，例如甘氨酸。其他变体包括那些旨在产生一个或多个新的糖基化和/或磷酸化位点的变体，或旨在删除一个或多个现有的糖基化和/或磷酸化位点的变体。变体包括在糖基化位点、蛋白水解切割位点和/或半胱氨酸残基处至少一个氨基酸取代。变体还包括在接头肽上的蛋白质或肽氨基酸序列之前或之后具有其他氨基酸残基的蛋白质和肽。例如，可以在ft的氨基和羧基端添加半胱氨酸残基以允许通过形成二硫键使肽环化。术语“变体”还包括具有ft氨基酸序列的多肽，在肽的3′或5′端侧接至少一个和多至25个或更多个其他氨基酸。[0040]术语“衍生物”是指经化学修饰的蛋白质或多肽，其已经通过天然过程，例如加工和其他翻译后修饰，以及化学修饰技术，例如通过添加一个或多个聚乙二醇分子、糖、磷酸盐和/或其他此类分子被化学修饰，其中一个或多个分子不是天然地附接到野生型蛋白质或ft。衍生物包括盐。此类化学修饰在基础文本和更详细的专著以及大量研究文献中都已很好地描述，且它们是本领域技术人员众所周知的。应当理解，相同类型的修饰可以相同或不同程度存在于给定蛋白质或多肽的几个位点处。此外，给定的蛋白质或多肽可能包含许多类型的修饰。修饰可以发生在蛋白质或多肽的任何位置，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。修饰包括例如，乙酰化、酰化、adp-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价附接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附接、脂质或脂质衍生物的共价附接、磷脂酰肌醇的共价附接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧化、糖基化、gpi锚的形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、糖基化、脂质附接、硫酸盐化(sulfation)、谷氨酸残基的γ-羧化、羟基化和adp-核糖基化、硒酰化(selenoylation)、硫酸盐化、转-rna介导的氨基酸向蛋白质的添加，例如精氨酰化，以及泛素化。参见例如，《蛋白质‑‑结构和分子特性》(proteins‑‑structureandmolecularproperties)，第2版，t.e.creighton，w.h.freeman和company，纽约(1993)和wold，f.，《翻译后蛋白修饰：观点和前景》(″posttranslationalproteinmodifications：perspectivesandprospects，″)于《蛋白质的翻译后共价修饰》中(posttranslationalcovalentmodificationofproteins)第1-12页，b.c.johnson编著，学术出版社(academicpress)，纽约(1983)；seifter等，meth.enzymol.182：626-646(1990)和rattan等，《蛋白质合成：翻译后修饰和衰老》(″proteinsynthesis：posttranslationalmodificationsandaging，″)ann.n.y.acad.sci.663：48-62(1992)。术语“衍生物”包括导致蛋白质或多肽变得支化或成环(具有或不具有支链)的化学修饰。环状、支化和支化环状蛋白质或多肽可能来自翻译后的天然过程，也可能由完全合成的方法制成。[0041]术语“同源物”是指通过通常用于比较两种多肽的氨基酸位置相似性的标准方法确定的其ft氨基酸序列至少60％相同的蛋白质。两个蛋白质之间的相同性或相似性可以通过已知的方法容易地计算，包括但不限于《计算机分子生物学》(computationalmolecularbiology)，lesk，a.m.，编著，牛津大学出版社(oxforduniversitypress)，纽约，1988；《生物计算：信息学和基因组计划》(biocomputing：informaticsandgenomeprojects)，smith，d.w.编著，学术出版社(academicpress)，纽约，1993；《序列数据的计算机分析》(computeranalysisofsequencedata)，第i部分，griffin，a.m.和griffin，h.g.编著，胡马纳出版社(humanapress)，新泽西州，1994；《分子生物学的序列分析》(sequenceanalysisinmolecularbiology)，vonheine，g.，学术出版社，1987；《序列分析引物》(sequenceanalysisprimer)，gribskov，m.和devereux，j.编著，m斯托克顿出版社(mstocktonpress)，纽约，1991；和carillo，h.和lipman，d.，siamj.appliedmath.，48：1073(1988)中所述的那些。确定相同性的优选方法旨在为经测试的序列之间给出最大匹配。鉴定相同性和相似性的方法已编入可公开获得的计算机程序中。[0042]用于确定两个序列之间相同性和相似性的优选计算机程序方法包括但不限于，gcg程序包(devereux，j.，等，nucleicacidsresearch，12(1)：387(1984))，blastp、blastn和fasta，atschul，s.f.等，j.molec.biol.，215：403-410(1990)。blastx程序可由ncbi和其他来源公开获得(blast手册(blastmanual)，altschul，s.，等，ncbinlmnih马里兰州，贝塞斯达(bethesda，md.)20894；altschul，s.，等，j.mol.biol.，215：403-410(1990)。例如，使用如gap(遗传学计算机组(geneticcomputergroup)，威斯康星州麦迪逊，威斯康星大学(universityofwisconsin))的计算机算法，将要确认序列相同性百分比的两个蛋白质或多肽比对其各自的氨基酸最优匹配(由算法确定“匹配跨度(matchedspan)”)。[0043]缺口开放罚分(计算为平均对角线的3倍；“平均对角线”是所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是由特定的比较矩阵分配给每个完全匹配的氨基酸的分数或数字)和缺口延伸罚分(通常是缺口开放罚分的{分数(1/10)}倍)，以及与算法结合使用的比较矩阵，例如pam250或blosum62。也可以由算法使用标准比较矩阵(参见dayhoff等，刊于：蛋白质序列和结构图集(atlasofproteinsequenceandstructure)第5卷，增刊(supp.)3，用于pam250比较矩阵；参见henikoff等，proc.natl.acad.sciusa，89：10915-10919用于blosum62比较矩阵)。然后由算法计算相同性百分比。与比较蛋白质或肽相比，同源物通常具有一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入，视情况而定。[0044]术语“融合蛋白”是指蛋白质，其中一种或多种肽重组融合或化学偶联(包括共价和非共价)至蛋白质，例如(但不限于)抗体或抗体片段如fab片段或短链fv。术语“融合蛋白”还指肽的多聚体(即二聚体、三聚体、四聚体和更高的多聚体)。此类多聚体包括包含一种肽的同聚多聚体、包含多于一种肽的异聚多聚体和包含至少一种肽和至少一种其他蛋白质的异聚多聚体。这种多聚体可以是疏水、亲水、离子和/或共价联合、键合或连接的结果，可以通过使用接头分子的交联形成，或可以通过例如脂质体形成间接连接。[0045]术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但在化学性质上不再是肽的生物活性化合物，即，它们不再包含任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)。此处，术语肽模拟物用于更广泛的意义以包括本质上不再完全是肽的分子，例如假肽、半肽和类肽。下面描述了这种广义上的肽模拟物的例子(其中肽的一部分被缺乏肽键的结构所取代)。无论是完全还是部分非肽，根据实施方式的肽模拟物提供与肽中活性基团的三维排列非常相似的反应性化学部分的空间排列，其为肽模拟物的基础。由于这种类似的活性位点的几何形状，肽模拟物对生物系统的影响与肽的生物活性相似。[0046]本实施方式的肽模拟物优选在三维形状和生物活性方面与本文所述的肽基本相似。本领域已知的对肽进行结构修饰以创造肽模拟物的方法的例子包括反转骨架手性中心产生d-氨基酸残基结构，该结构可能(特别是在n-端)导致增强蛋白水解的稳定性，而不对活性产生不利影响。论文″氚化d‑‑ala.sup.1-肽t结合(tritriatedd-ala.sup.1-peptidetbinding)″，smithc.s.等，drugdevelopmentres.，15，第371-379页(1988)中给出了一个例子。第二种方法是改变环状结构以获得稳定性，如n至c链间酰亚胺和内酰胺(ede等，于smith和rivier(编著)《肽：化学和生物学(peptides：chemistryandbiology)》，莱顿艾思康(escom，leiden)(1991)，第268-270页)。这种方法的实例是构象约束的胸腺五肽(thymopentin)-样化合物，例如那些公开于美国专利第4,457,489号(1985)，goldstein，g.等，其公开通过引用全文纳入本文。第三种方法是用提供蛋白水解抗性的假肽键取代肽中的肽键。[0047]许多假肽键已有描述，这些假肽键一般不影响肽的结构和生物活性。这种方法的一个实例是取代反向-翻转(retro-inverso)假肽键(“胸腺五肽的生物活性反向翻转类似物(biologicallyactiveretroinversoanaloguesofthymopentin)”，sistoa.等，于rivier，j.e.和marshall，g.r.(编著)，《肽、化学、结构和生物学(peptides，chemistry，structureandbiology)》，莱顿艾思康(escom，leiden)(1990)，第722-773页)和dalpozzo，等(1993)，int.j.peptideproteinres.，41：561-566，通过引用纳入本文)。根据这种修饰，肽的氨基酸序列可以与上述肽的序列相同，只是其中一个或多个肽键被反向-翻转假肽键取代。优选最n-端的肽键被取代，因为这种取代会使其抵抗作用于n-端的外肽酶蛋白水解。进一步的修饰也可以通过用其他类似结构的化学基团替换氨基酸的化学基团来实现。另一种适合的假肽键是还原的电子等排体假肽键(reducedisosterepseudopeptidebond)，已知可以增强对酶切的稳定性而不损失或很少损失生物活性，(couder，等(1993)，int.j.peptideproteinres.，41：181-184，通过引用全文纳入本文)。[0048]因此，这些肽的氨基酸序列可以在其他方面与ft的序列相同，只是其中一个或多个肽键被电子等排体假肽键取代。优选最n-端的肽键被取代，因为这种取代会使其抵抗作用于n-端的外肽酶蛋白水解。具有一个或多个还原电子等排体假肽键的肽的合成在本领域是已知的(couder，等(1993)，以上引用)。其他的例子包括引入酮亚甲基(ketomethylene)或二甲硫(methylsulfide)键来代替肽键。[0049]肽的类肽衍生物代表了另一类肽模拟物，其保留了生物活性的重要结构决定簇，但消除了肽键，从而具有抗蛋白水解的能力(simon，等，1992，proc.natl.acad.sci.usa，89：9367-9371，通过引用全文纳入本文)。类肽是n-取代甘氨酸的寡聚物。许多n-烷基基团已有描述，分别对应于天然氨基酸的侧链(simon，等(1992)，以上引用)。肽的某些或全部氨基酸可以用与被取代的氨基酸相对应的n-取代的甘氨酸取代。[0050]术语“肽模拟物”或“模拟物”还包括如下定义的反向-d肽和对映异构体。[0051]术语“反向-d肽”是指由d-氨基酸组成的生物活性蛋白质或肽，与肽的l-氨基酸序列相比，其排列顺序相反。因此，l-氨基酸肽的羧基末端残基成为d-氨基酸肽的氨基末端，以此类推。例如，肽etesh变成hdsdedtded，其中ed、hd、sd和td是分别对应于l-氨基酸e、h、s和t的d-氨基酸。[0052]术语“对映异构体”是指一种生物活性蛋白质或肽，其中肽的氨基酸序列中的一个或多个l-氨基酸残基被相对应的一个或多个d-氨基酸残基所取代。[0053]本文所用“组合物”广义上是指包含ft和任选地其他活性剂的任何组合物。该组合物可包括干燥制剂、水性溶液或无菌组合物。包含ft的组合物可作为杂交探针使用。探针可以以冻干的形式储存，并可与稳定剂如碳水化合物联合。在杂交中，探针可以部署在水性溶液中，其含有盐类，如nac，去污剂(如十二烷基硫酸钠(sds))和其他成分，如邓哈特(denhardt)溶液，奶粉，鲑鱼精子dna等。[0054]在实施方式中，其中其他活性剂与ft一起使用，“活性剂”这一表述用于表示能够消除不期望的细胞增殖和/或组织生长的药剂。合适的活性剂包括但不限于：(i)抗癌活性剂(如烷基化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢剂和抗有丝分裂剂)；(ii)治疗良性生长的活性剂，如抗痤疮和抗疣活性剂；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α，2β-亚甲基-6-氯-17α-乙氧基-6-去氢黄体酮(dehydroprogesterone))他莫昔芬、芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。[0055]本公开的部分前提还在于发现单独或与能够治疗和/或杀死哺乳动物中不期望的细胞增殖的其他活性剂组合使用ft，对患有与luts相关联的梗阻性排尿症状的患者提供预料不到的改善。不意在受任何特定理论或操作的束缚，但发明人意外地发现，给予哺乳动物ft在患有luts的患者中提供了预料不到的卓越改善。本发明人在进行治疗bph的临床试验时意外地发现，单独或与另一种活性剂组合给予ft，可显著地改善luts患者的症状，包括刺激性症状和梗阻性排尿症状。[0056]与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)方面表现出超过30％的大幅改善。本实施方式可导致由ipss评测的平均梗阻性排尿症状(movs)改善，改善幅度为约30％至约150％，或约35％至约125％，或约45％至约105％。与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在ipss评测的平均刺激性储尿症状(miss)方面表现出超过20％的显著改善。本实施方式可导致由ipss评测的平均刺激性储尿症状(miss)改善，改善幅度为约20％至约50％，或约25％至约40％，或约30％至约35％。[0057]发明人发现，与只接受安慰剂的患者相比，向患有luts的患者给予常规bph口服药物使ipss评测的平均梗阻性排尿症状(movs)和ipss评测的平均刺激性储尿症状miss)出现大幅降低。发明人发现movs降低约50％，miss降低约40％。因此，并不期望治疗bph的常规疗法会改善患有luts的患者的症状，这使得由包括ft给药的本发明实现的大幅改善更加出人意料。[0058]本实施方式包括治疗患有luts的哺乳动物的方法，包括向哺乳动物给予一次或多于一次ft，其单独给予或与其他活性剂组合给予。该方法包括但不限于将包含ft的组合物肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、病灶内、眼内、动脉内、鞘内、瘤内、鼻内、局部、经皮、皮下或皮内，可以单独或与运载体偶联给予。[0059]任何哺乳动物都可以从本发明的使用中受益，包括人、小鼠、兔子、狗、绵羊和其他牲畜，任何由兽医、动物园管理员或野生动物保护区雇员治疗或可治疗的哺乳动物。优选的哺乳动物是人、绵羊和狗。本说明书各处，哺乳动物和患者是可以互换使用的。[0060]对于本领域的技术人员来说显见的是，可以选择其他较小的ft片段，以使这些肽具有相同或类似的生物活性。本领域技术人员可以选择其他片段，以使这些肽具有相同或相似的生物活性。本实施方式的肽涵盖这些其他片段。一般来说，本实施方式的肽具有至少4个氨基酸，优选至少5个氨基酸，更优选至少6个氨基酸。[0061]本实施方式还涵盖了治疗患有luts的哺乳动物(或患者)的方法，其包括给予包含ft的组合物，该组合物包括两个或更多的ft序列连接在一起，与其他活性剂一起。只要ft具有所需的生物活性，那么两个或多个ft序列也将具有所需的生物活性。[0062]本实施方式所涵盖的ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可采用本领域技术人员已知的方法制备，如重组dna技术、蛋白质合成和分离天然存在的肽、蛋白质、变体、衍生物及其同源物。ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和其模拟物可使用本领域技术人员已知的方法从其他肽、蛋白及其片段、变体、衍生物及其同源物制备。此类方法包括(但不限于)使用蛋白酶将肽或蛋白质切割成ft。例如，在美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号中公开的任何方法可用于制备本文所述的ft肽。[0063]本实施方式涉及治疗患有luts的哺乳动物的方法，该治疗改善了与luts相关的梗阻性和/或刺激性症状，由ipss评测。这种方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的ft，单独给予或与其他活性剂组合给予。有需要的哺乳动物可以是患有luts的哺乳动物，无论哺乳动物是否也患有良性前列腺增生(bph)，或有需要的哺乳动物是患有bph和luts的哺乳动物。有需要的哺乳动物也可以是任何能从与luts相关的症状改善中受益的哺乳动物。[0064]如果使用其他活性剂，可以是选自下组的一种或多种活性剂：(i)抗癌活性剂(如烷基化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢剂和抗有丝分裂剂)；(ii)治疗良性生长的活性剂，如抗痤疮和抗疣活性剂(水杨酸)；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α，2β-亚甲基-6-氯-17α-乙氧基-6-去氢黄体酮(dehydroprogesterone))他莫昔芬、芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。优选地，其他活性剂选自下组：坦索罗辛、非那雄胺、特拉唑嗪、多沙唑辛、哌唑嗪、他达拉非、阿夫唑嗪、西洛多辛、度他雄胺、度他雄胺和坦索罗辛的组合，以及其混合物和组合。[0065]本文所述的治疗组合物可包含与药学上可接受的运载体混合的治疗有效量的ft。在一些替代性的实施方式中，其他活性剂可与ft在同一组合物中给予，而在其他实施方式中，包含ft的组合物注射给予，而其他活性剂被配制成口服药物(凝胶、胶囊、片剂、液体等)。运载体材料可以是注射用水，优选补充有哺乳动物给药溶液中常见的其他材料。通常，ft将以组合物的形式给药，组合物包含纯化的ft肽结合一种或多种生理学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂。中性缓冲生理盐水或与血清白蛋白混合的生理盐水是示例性的适当运载体。优选地，是使用适当的赋形剂(如蔗糖)将产品配制成冻干物。其他标准运载体、稀释剂和赋形剂可根据需要包含在内。本实施方式的组合物还可包含本领域普通技术人员已知的具有适当ph值范围的缓冲液，包括约ph7.0-8.5的tris缓冲液，或约ph4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，其中可进一步包括山梨糖醇或其适合的替代品。[0066]用于口服给予的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，其他活性剂和/或ft可以与以下至少一种混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或运载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶(acacia)；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型中还可包含缓冲剂。[0067]用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。[0068]除这些惰性稀释剂，该组合物还可以诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。[0069]本实施方式的组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获取能有效获得特定组合物和给药方法所需的治疗反应的ft和其他活性剂的量。因此，选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、给药途径、所需的治疗持续时间和其他因素。[0070]对于包括人在内的哺乳动物，可以基于体表面积给予有效量。e.j.freireich等在cancerchemother.rep.，50(4)：219(1966)中描述了用于各种体型、物种的动物和人的剂量的相互关系(基于体表的mg/m2)。体表面积可以由个体的身高和体重近似确定(参见例如，科学表(scientifictables)，嘉基制药(geigypharmaceuticals)，纽约州阿兹利第537-538页(1970)).[0071]给予受者的ft肽和其他活性剂的每日总剂量可以是单个或分开的剂量。剂量单位组合物可包含用于构成日剂量的这样的几个亚份的量。然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、给药药物的效力、吸收和排泄速率、与其他药物的组合以及正在治疗的特定疾病的严重程度。优选该组合物仅以注射或输注给予一次，或在另一个优选实施方式中，该组合物被给予两次。在该实施方式中，组合物给药之间的时间段可以在2个月至10年、或8个月至4年、或超过约1年(如1至2年之间)其中的任何时间变化。[0072]根据实施方式的包含ft的组合物的给予方法包括但不限于：肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内(intraparenchymally))、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经皮，通过气雾剂、输注、推注、装置植入、缓释系统等给予组合物。可以使用任何公开于例如美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开第017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号的给药方法。[0073]在一些实施方式中，本发明提供了改善患有luts的哺乳动物(任选包括也患有bph的哺乳动物)的症状的方法，其包括鉴定患有bph(任选地也患有luts)的哺乳动物，并向所述哺乳动物给予至少一次治疗有效量的ft，(seqidno.1(ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu))。在某些实施方式中，所述分离的ft肽可以与选自下组的至少一种活性剂组合给药：(1)抗雌激素和/或5α-还原酶的抑制剂，(2)芳香化酶抑制剂和/或5α-还原酶的抑制剂，(3)5α-还原酶抑制剂和/或17β-hsd抑制剂，(4)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(5)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(6)5α-还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(7)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(8)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(9)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-hsd抑制剂，(10)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(11)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(12)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(13)17β-hsd抑制剂和抗雌激素，(14)17β-hsd抑制剂和芳香化酶抑制剂，(15)17β-hsd抑制剂、芳香化酶抑制剂和抗雌激素，(16)17β-hsd抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(17)17β-hsd抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(18)17β-hsd抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(19)抗雌激素和芳香化酶抑制剂和(20)抗雌激素、芳香化酶抑制剂，和抗雄激素，(21)lhrh激动剂或拮抗剂、α-还原酶和抗雌激素的抑制剂，(22)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶和芳香化酶抑制剂的抑制剂，(23)lhrh激动剂或拮抗剂、5α还原酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(24)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(25)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(26)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(27)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(28)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(29)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-hsd抑制剂，(30)lhrh激动剂或拮抗剂、5a-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(31)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(32)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(33)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂和抗雌激素，(34)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂和芳香化酶抑制剂，(35)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、芳香化酶抑制剂和抗雌激素，(36)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(37)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(38)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(39)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂和(40)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素、芳香化酶抑制剂和抗雄激素。[0074]提供以下实施例来说明本实施方式。然而应理解，本实施方式不局限于这些实施例中所述具体病症或细节。在整个说明书中，任何和所有对公开可得文件的引用，包括美国专利，都通过引用明确纳入。具体地，本实施方式通过引用明确地纳入了美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247，以及美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号中所包含的实施例，其中每一个都揭示了其中具体描述的某些肽是在正常啮齿动物肌肉组织、皮下结缔组织、真皮和其他组织中引起体内细胞死亡的有效药剂。[0075]实施例一[0076]在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和任选地患有luts的患者前列腺内注射a)ph7.2磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中2.5mgft(seqidno.1(ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu)，或b)单独的pbs。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了1到6年的随访。症状评估是通过国际前列腺症状评分(ipss)评测的，其为用于度量前列腺症状改善或恶化的定量标度。ipss对以下内容进行定量：1)排尿后膀胱排空不完全；2)尿频；3)排尿过程断续；4)急需排尿；5)尿流弱；6)排尿过程中需要用力或费力；7)夜间入睡后需要排尿(夜尿症)。[0077]ipss条目1、3、5和6包括梗阻性排尿量表(scale)以及ipss条目2、4和7包括刺激性储尿量表。在ft治疗对象和安慰剂治疗对照中，计算了从基线刺激性储尿评分到随访评分的差异；以及从基线梗阻性排尿评分到随访评分的差异。令人惊讶的是，在先前注射过一次ft的对象中，阻塞性排尿结果的改善幅度显著优于刺激性储尿症状的变化。结果总结于表1。[0078]表1[0079]处理患者数miss(sd)movs(sd)seqidno：1-ft2871.89(3.10)3.44(4.90)*对照2171.41(3.36)2.35(4.71)[0080]*与安慰剂对照相比t检验，p＝.012。[0081]如表1所示，与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)方面改善超过46％。表1还显示了，与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在ipss评测的平均刺激性储尿症状(miss)方面改善超过34％。因此，在患有bph的患者中，给予ft提供了movs和miss的更大改善。因为患有bph的患者可以也患有luts或不患有luts，只有同时患有bph和luts的患者的改善可能会更大。[0082]实施例二[0083]在第二个分析组中，在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和任选地也患有luts的患者前列腺内注射ph7.2的仅pbs载剂。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了1至3年的随访。接受仅pbs载剂注射的患者和后续接受了其他用于治疗bph的常规口服药物的患者，在接受安慰剂之间和之后，以及在接受其他常规口服bph药物之后接受评估，所述药物包括α阻滞剂(如坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪)或5-α还原酶抑制剂(如非那雄胺、度他雄胺)，或5型磷酸二酯酶抑制剂(pde5抑制剂)(如他达拉非)。ipss对以下方面进行定量：1)排尿后膀胱排空不完全；2)尿频；3)排尿过程断续；4)急需排尿；5)尿流弱；6)排尿过程中需要用力或费力；7)夜间入睡后需要排尿(夜尿症)。ipss条目1、3、5和6包括梗阻性排尿量表(scale)以及ipss条目2、4和7包括刺激性储尿量表。在不知情的安慰剂治疗患者中和不知情的安慰剂治疗后续用常规口服bph药物治疗的患者中，计算了从基线刺激性储尿评分到随访评分的差异；以及从基线梗阻性排尿评分到随访评分的差异。在先前的安慰剂注射之后接受了后续bph口服药物的对象中梗阻性排尿和刺激性储尿结果的改善量并不显著优于(而事实上更劣于)初始安慰剂注射后的对象的变化。结果总结于表2。[0084]表2[0085]处理患者数miss(sd)movs(sd)安慰剂 常规药物420.83(2.66)1.14(4.04)对照2171.41(3.36)2.35(4.71)[0086]表2的结果表明，与仅接受安慰剂对照的患者相比，接受用于治疗bph的常规口服药物的bph患者在movs或miss方面都没有出现改善。事实上，接受用于治疗bph的常规口服药物的患者的luts症状似乎恶化了。因此，不会期望已知的治疗bph有效的药剂能在也患有luts的患者中提供改善，更不用说本文所示的用ft治疗的患者的大幅改善。[0087]实施例三[0088]在第三个分析组中，在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和任选地也患有luts的患者前列腺内注射ph7.2的仅pbs载剂。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了1至3年的随访。接受仅pbs载剂注射的131名患者，在1-3年后，接受了ph7.2的磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中的ft(seqidno.1(ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu)，2.5mg)的交叉注射。在不知情的安慰剂治疗患者(第一组)中；在不知情的安慰剂治疗后接受常规口服bph药物的患者(第二组)中，以及不知情的安慰剂治疗后接受ft治疗的患者(第三组)中，计算从基线梗阻性排尿评分到随访评分的差异。在先前安慰剂注射之后接受后续ft注射的对象中，梗阻性排尿结果中的改善量显著优于在初始安慰剂注射后的患者改变，以及显著优于不知情的接受安慰剂和常规口服bph药物的患者中的改善。这些结果总结于下述表3中。[0089]表3[0090]处理患者数movs(sd)对照2172.35(4.71)安慰剂 常规药物421.14(4.04)seqidno：1-ft1314.80(4.74)***[0091]*与仅安慰剂相比的t检验，p＜.0001；[0092]**与安慰剂后常规口服bph药物相比的t检验，p＜.0001[0093]如表3所示，用本文所述组合物治疗的患者在国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)方面显示改善，其与给予不包含ft的对照组合物相比超过104％，而与给予安慰剂对照后常规口服bph药物相比超过320％。由于ft先前已被报道对治疗bph有效，且由于已知bph疗法(如常规口服药物-参见上述实施例2)对治疗刺激性或梗阻性症状无效，没有理由期望给予ft会改善luts患者的梗阻性排尿症状，当与其他已知bph疗法相比时，更不用说有超过300％的改善。[0094]实施例四[0095]在第四个分析组中，在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和任选地也患有luts的患者前列腺内注射ph7.2的仅pbs载剂。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了1至3年的随访。217名患者接受双盲仅安慰剂(第一组)。287名患者接受双盲仅ft(第二组)。1-3年后，接受仅pbs载剂的131名患者接受ft的交叉注射(第三组)。最后一组189名患者，接受不知情的ft，1-3年后再注射第二次ft(第四组)。计算不知情的安慰剂治疗患者(n＝217)中从基线梗阻性排尿评分到随访评分的差异，并与接受ft治疗的第2-4组(n＝607)比较。所有接受ft注射的对象中梗阻性排尿结果的改善幅度显著优于仅安慰剂注射后的对象中的变化。结果总结于表4。[0096]表4[0097]处理患者数movs(sd)seqidno：1-ft6074.82(4.94)*对照2172.35(4.71)[0098]*与安慰剂对照相比t检验，p＜0.0001。[0099]如表4所示，与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)方面改善超过105％。[0100]上述实施例的结果说明了ft在改善luts患者症状方面意料之外的卓越效果。对本领域的技术人员而言显而易见的是，可以对本发明的方法和组合物进行各种修改和变动而不偏离本发明的精神和范围。当前第1页12当前第1页12
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：：1.发明领域5.本发明包括改善下尿路症状(luts)的方法，更具体地，使用包含基于小肽的化合物和药学上可接受的运载体的组合物来改善患有luts的患者的梗阻性排尿症状。6.2.相关领域的描述7.欧洲泌尿外科协会(eau)和美国泌尿外科协会(aua)指南将luts定义为影响下尿路(lut)的储尿(刺激性)症状(日间尿频、尿急和夜尿症)、排尿(梗阻性)症状(排尿费力、尿流弱、尿流断续和排空不全)，或排尿后症状(排尿后滴沥)。oelkem，等欧洲泌尿外科协会(europeanassociationofurology)，eur.urol.2013年7月；64(1)：118-40。8.良性前列腺增生(bph)是一种组织学诊断，指的是前列腺平滑肌和上皮细胞的非恶性增殖。leec，等“控制良性前列腺生长的内在和外在因素(intrinsicandextrinsicfactorscontrollingbenignprostaticgrowth)，”prostate，1997；31：131-138；auffenberggb，等，“已建立的良性前列腺增生的药物疗法(establishedmedicaltherapyforbenignprostatichyperplasia)，”urolclinnortham，.2009；36：443-459。确切病因不明。bph的进展可导致良性前列腺肥大(bpe)，这取决于前列腺的大小(病理性的)。患有组织学bph的男性中大约50％会发展bpe。bpe可能最终导致膀胱出口梗阻(boo)，如果与bpe相关联则也称为良性前列腺梗阻(bpo)。boo和bpo是通过尿动力学测量手段确定的。一些患者可能出现bpe但没有显著的luts，而其他患者可能出现luts并且qol显著降低但没有bpe。park，h.j.，等，“继发于良性前列腺增生(bph)的尿路症状(luts)(urinarytractsymptoms(luts)secondarytobenignprostatichyperplasia(bph)).worldj.menshealth，第31(3)期，193-207(2013)。9.下尿路症状(luts)通常分为两种主要类型的症状：1)″刺激性″也称为″储尿″症状；2)″梗阻性″也称为″排尿″症状。刺激性/储尿症状包括尿急、尿频和夜尿症(夜间入睡后需要更频繁地小便)。梗阻性排尿症状包括尿流弱，需要用力或费力以排出尿，排尿后感觉排空不完全，排尿过程中多次停止和开始。10.美国和欧洲已经制定了指南以协助医师治疗luts、bph和luts/bph。oelkem，等，欧洲泌尿外科协会(europeanassociationofurology)，eur.urol.2013年7月；64(1)：118-40。该指南讨论了各种治疗选择，从针对出现症状但未足够困扰到需要药物治疗或手术干预的男性进行观察等待(ww)、到药物治疗再到手术干预。药物治疗指南包括使用α-阻滞剂(alpha-blocker)(α-肾上腺素能拮抗剂)、5-α-还原酶抑制剂(5ari)、抗毒蕈碱药物(抗胆碱能药)、pde5抑制剂(他达拉非)、组合治疗和加压素类似物。还推荐使用组合疗法，例如α-阻滞剂与5ari或抗毒蕈碱药物组合。11.患有绝对适应症或药物治疗抗性luts的男性建议前列腺手术(例如经尿道前列腺切除术)。手术的适应症包括严重的病症，如尿潴留、肉眼血尿(grosshematuria)、尿路感染和膀胱结石。微创治疗表示包括经尿道微波治疗和经尿道针疗。对于不适合手术的男性来说，导尿术的替代选择包括前列腺支架。尽管有多种可用的治疗选择，但是对于治疗这些令人烦恼的症状的有效且安全的药物，仍有未得到满足的医疗需求，其中一些症状可能是由前列腺肥大引起的，它可能导致更严重的问题，如慢性尿路感染、尿失禁、急性和慢性尿潴留以及肾衰竭。12.一些已知的能够破坏有害或不期望的细胞和组织从而促进其去除或抑制其进一步生长的药剂公开于：美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247和美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号，其中每个公开都通过引用全文纳入本文。一种这种药剂称为三氟乙酸菲沙泊肽(fexapotidetriflutate)。13.目前需要能够改善患有luts的患者的症状而不会有常规药物治疗或手术干预的风险和副作用的治疗方法。目前还需要能够改善患有luts的患者的梗阻性排尿症状而不会有常规药物治疗或手术干预的风险和副作用的治疗方法。14.在本说明书中，包括上述相关领域的描述，本文所描述的任何和所有公开可及的文件，包括任何和所有美国专利的公开专利申请，都通过引用明确地纳入本文。上述相关领域的描述并不意在以任何方式承认其中所述的任何文件(包括未决的美国专利申请)是本公开的现有技术。此外，本文对与所描述的产品、方法和/或装置相关的任何缺点的描述，并不意在限制本发明。事实上，本发明的某些方面可以包括所述产品、方法和/或装置的某些特征，而不会受到其所述缺点的影响。技术实现要素：15.本领域仍然需要新型的、毒性更小、频率更低(例如，避免每天或每周服药)的治疗方法，以改善患有luts的患者的生活质量。本领域还需要这种改善患有luts的患者的梗阻性排尿症状的治疗方法。本发明满足了这些需求。16.本公开的部分前提是某些肽的发现，其包括由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu所描述的特定肽，(三氟乙酸菲沙泊肽或“ft”)，能够显著改善下尿路症状(luts)，更具体地，改善luts患者的梗阻性排尿症状，17.本公开的部分前提还在于发现单独或与能够治疗和/或杀死哺乳动物中不期望的细胞增殖的其他活性剂组合使用ft，对患有与luts相关联的梗阻性排尿症状的患者提供了预料不到的改善。18.该组合物可以通过肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经皮，通过气雾剂、输注、推注、装置植入、缓释系统等给药。替代地，可以通过给予表达该肽的基因，通过给予诱导这种生成的疫苗或通过引入由于基因修饰或其他手段而在体内表达该肽的细胞、细菌或病毒，来体内表达ft肽。19.在另一个实施方式中，与给予不包含ft的对照组合物相比，给予单独包含ft的组合物或包含ft与能够治疗和/或杀死哺乳动物中不期望的细胞增殖的至少一种其他活性剂组合的组合物，将国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)改善超过30％。20.在另一个实施方式中，与给予不包含ft的对照组合物相比，给予单独包含ft的组合物或包含ft与能够治疗和/或杀死哺乳动物中不期望的细胞增殖的至少一种其他活性剂组合的组合物，将国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均刺激性储尿症状(miss)改善超过20％。21.上文一般性描述和下文具体实施方式都只是示例和说明性的，并且旨在对本发明提供进一步解释。基于本发明的以下详细描述，其他目的、优势和特征对于本领域技术人员是显见的。22.优选实施方式详述23.在描述本实施方式之前，应理解，本发明不限于所描述的具体方法学、方案、细胞系、载体和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不应用来限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。24.除非另有规定，本文所用的术语和短语如下所述定义。除非文中另有明确说明，在本文中所用的单数形式的“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代形式。因此，例如，提到“宿主细胞”包括多种这样的宿主细胞，提到“抗体”是指本领域技术人员已知的一种或多种抗体及其等同物，等等。25.可根据下表中提供的公知的单字母代码或三字母代码来指代本文所述的氨基酸和氨基酸残基。26.表127.三字母氨基酸单字母符号符号丙氨酸aala精氨酸rarg天冬酰胺nasn天冬氨酸dasp半胱氨酸ccys谷胺酰胺qgln谷氨酸eglu甘氨酸ggly组氨酸hhis异亮氨酸iile亮氨酸lleu赖氨酸klys甲硫氨酸mmet苯丙氨酸fphe脯氨酸ppro丝氨酸sser苏氨酸tthr色氨酸wtrp酪氨酸ytyr缬氨酸vval28.如本文所用三氟乙酸菲沙泊肽(“ft”)表示具有以下氨基酸序列的17-聚肽：ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu(seqidno.1)。ft在美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号中公开。这些专利和公开申请的公开内容通过引用全文纳入本文。29.ft表示为：30.seqidno.1：idqqvlsrikleikrcl或31.ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu。32.术语“片段”是指由蛋白质或肽的氨基酸序列的连续子序列组成的蛋白质或多肽，包括天然存在的片段，例如剪接变体和由天然存在的体内蛋白酶活性产生的片段。这样的片段可以在氨基末端、羧基末端和/或内部(例如通过自然剪接)被截短。此类片段可以在带有或不带有氨基末端甲硫氨酸的情况下制备。术语“片段”包括来自相同蛋白质或肽的片段(无论相同或不同)，具有共同或不同的连续子氨基酸序列，直接或通过接头连接在一起。本领域普通技术人员将能够使用本文概述的指南和操作选择用于实施方式的合适片段，而无需过度实验。33.术语“变体”是指与蛋白质或肽的氨基酸序列相比存在一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白质或多肽，并且包括天然存在的蛋白质或肽的可变剪接变体或等位基因变体。术语“变体”包括用一个或多个相似或同源的氨基酸或一个或多个不相似的氨基酸取代肽序列中的一个或多个氨基酸。有许多可以将氨基酸定级为相似或同源的等级体系。(gunnaryonheijne，分子生物学的序列分析(sequenceanalysisinmolecularbiology)，第123-39页(学术出版社(academicpress)，纽约，纽约州1987.)优选的变体包括在一个或多个氨基酸位置处的丙氨酸取代。其他优选的取代包括对蛋白质的总净电荷、极性或疏水性几乎没有或没有影响的保守取代。保守取代列于下表2中。34.表2保守氨基酸取代[0035][0036]表3示出了氨基酸取代的另一个方案：[0037]表3[0038]原残基取代alagly；serarglysasngln；hisaspglucysserglnasngluaspglyala；prohisasn；glnileeu；valleuile；vallysarg；gln；glumetleu；tyr；ilephemet；leu；tyrserthrthrsertrptyrtyrtrp；phevalile；leu[0039]其他变体可以由不太保守的氨基酸取代组成，例如选择在维持以下方面的效果上差异更显著的残基：(a)取代区域中多肽主链的结构，例如片层或螺旋构象，(b)靶位点处分子的电荷或疏水性，或(c)侧链体积。通常预期对功能具有更显著影响的取代是(a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一个氨基酸取代或被删除或插入；(b)亲水残基，例如丝氨酰或苏氨酰，取代(或被其取代)疏水残基，例如亮氨酰、异亮氨酰、苯丙氨酰、缬氨酰或丙氨酰；(c)半胱氨酸残基取代(或被其取代)任何其他残基；(d)具有正电性侧链的残基，例如赖氨酰、精氨酰或组氨酰，取代(或被其取代)具有负电性电荷的残基，例如谷氨酰或天冬氨酰；或(e)具有大侧链的残基，例如苯丙氨酸，取代(或被其取代)不具有此类侧链的残基，例如甘氨酸。其他变体包括那些旨在产生一个或多个新的糖基化和/或磷酸化位点的变体，或旨在删除一个或多个现有的糖基化和/或磷酸化位点的变体。变体包括在糖基化位点、蛋白水解切割位点和/或半胱氨酸残基处至少一个氨基酸取代。变体还包括在接头肽上的蛋白质或肽氨基酸序列之前或之后具有其他氨基酸残基的蛋白质和肽。例如，可以在ft的氨基和羧基端添加半胱氨酸残基以允许通过形成二硫键使肽环化。术语“变体”还包括具有ft氨基酸序列的多肽，在肽的3′或5′端侧接至少一个和多至25个或更多个其他氨基酸。[0040]术语“衍生物”是指经化学修饰的蛋白质或多肽，其已经通过天然过程，例如加工和其他翻译后修饰，以及化学修饰技术，例如通过添加一个或多个聚乙二醇分子、糖、磷酸盐和/或其他此类分子被化学修饰，其中一个或多个分子不是天然地附接到野生型蛋白质或ft。衍生物包括盐。此类化学修饰在基础文本和更详细的专著以及大量研究文献中都已很好地描述，且它们是本领域技术人员众所周知的。应当理解，相同类型的修饰可以相同或不同程度存在于给定蛋白质或多肽的几个位点处。此外，给定的蛋白质或多肽可能包含许多类型的修饰。修饰可以发生在蛋白质或多肽的任何位置，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。修饰包括例如，乙酰化、酰化、adp-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价附接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附接、脂质或脂质衍生物的共价附接、磷脂酰肌醇的共价附接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧化、糖基化、gpi锚的形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、糖基化、脂质附接、硫酸盐化(sulfation)、谷氨酸残基的γ-羧化、羟基化和adp-核糖基化、硒酰化(selenoylation)、硫酸盐化、转-rna介导的氨基酸向蛋白质的添加，例如精氨酰化，以及泛素化。参见例如，《蛋白质‑‑结构和分子特性》(proteins‑‑structureandmolecularproperties)，第2版，t.e.creighton，w.h.freeman和company，纽约(1993)和wold，f.，《翻译后蛋白修饰：观点和前景》(″posttranslationalproteinmodifications：perspectivesandprospects，″)于《蛋白质的翻译后共价修饰》中(posttranslationalcovalentmodificationofproteins)第1-12页，b.c.johnson编著，学术出版社(academicpress)，纽约(1983)；seifter等，meth.enzymol.182：626-646(1990)和rattan等，《蛋白质合成：翻译后修饰和衰老》(″proteinsynthesis：posttranslationalmodificationsandaging，″)ann.n.y.acad.sci.663：48-62(1992)。术语“衍生物”包括导致蛋白质或多肽变得支化或成环(具有或不具有支链)的化学修饰。环状、支化和支化环状蛋白质或多肽可能来自翻译后的天然过程，也可能由完全合成的方法制成。[0041]术语“同源物”是指通过通常用于比较两种多肽的氨基酸位置相似性的标准方法确定的其ft氨基酸序列至少60％相同的蛋白质。两个蛋白质之间的相同性或相似性可以通过已知的方法容易地计算，包括但不限于《计算机分子生物学》(computationalmolecularbiology)，lesk，a.m.，编著，牛津大学出版社(oxforduniversitypress)，纽约，1988；《生物计算：信息学和基因组计划》(biocomputing：informaticsandgenomeprojects)，smith，d.w.编著，学术出版社(academicpress)，纽约，1993；《序列数据的计算机分析》(computeranalysisofsequencedata)，第i部分，griffin，a.m.和griffin，h.g.编著，胡马纳出版社(humanapress)，新泽西州，1994；《分子生物学的序列分析》(sequenceanalysisinmolecularbiology)，vonheine，g.，学术出版社，1987；《序列分析引物》(sequenceanalysisprimer)，gribskov，m.和devereux，j.编著，m斯托克顿出版社(mstocktonpress)，纽约，1991；和carillo，h.和lipman，d.，siamj.appliedmath.，48：1073(1988)中所述的那些。确定相同性的优选方法旨在为经测试的序列之间给出最大匹配。鉴定相同性和相似性的方法已编入可公开获得的计算机程序中。[0042]用于确定两个序列之间相同性和相似性的优选计算机程序方法包括但不限于，gcg程序包(devereux，j.，等，nucleicacidsresearch，12(1)：387(1984))，blastp、blastn和fasta，atschul，s.f.等，j.molec.biol.，215：403-410(1990)。blastx程序可由ncbi和其他来源公开获得(blast手册(blastmanual)，altschul，s.，等，ncbinlmnih马里兰州，贝塞斯达(bethesda，md.)20894；altschul，s.，等，j.mol.biol.，215：403-410(1990)。例如，使用如gap(遗传学计算机组(geneticcomputergroup)，威斯康星州麦迪逊，威斯康星大学(universityofwisconsin))的计算机算法，将要确认序列相同性百分比的两个蛋白质或多肽比对其各自的氨基酸最优匹配(由算法确定“匹配跨度(matchedspan)”)。[0043]缺口开放罚分(计算为平均对角线的3倍；“平均对角线”是所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是由特定的比较矩阵分配给每个完全匹配的氨基酸的分数或数字)和缺口延伸罚分(通常是缺口开放罚分的{分数(1/10)}倍)，以及与算法结合使用的比较矩阵，例如pam250或blosum62。也可以由算法使用标准比较矩阵(参见dayhoff等，刊于：蛋白质序列和结构图集(atlasofproteinsequenceandstructure)第5卷，增刊(supp.)3，用于pam250比较矩阵；参见henikoff等，proc.natl.acad.sciusa，89：10915-10919用于blosum62比较矩阵)。然后由算法计算相同性百分比。与比较蛋白质或肽相比，同源物通常具有一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入，视情况而定。[0044]术语“融合蛋白”是指蛋白质，其中一种或多种肽重组融合或化学偶联(包括共价和非共价)至蛋白质，例如(但不限于)抗体或抗体片段如fab片段或短链fv。术语“融合蛋白”还指肽的多聚体(即二聚体、三聚体、四聚体和更高的多聚体)。此类多聚体包括包含一种肽的同聚多聚体、包含多于一种肽的异聚多聚体和包含至少一种肽和至少一种其他蛋白质的异聚多聚体。这种多聚体可以是疏水、亲水、离子和/或共价联合、键合或连接的结果，可以通过使用接头分子的交联形成，或可以通过例如脂质体形成间接连接。[0045]术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但在化学性质上不再是肽的生物活性化合物，即，它们不再包含任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)。此处，术语肽模拟物用于更广泛的意义以包括本质上不再完全是肽的分子，例如假肽、半肽和类肽。下面描述了这种广义上的肽模拟物的例子(其中肽的一部分被缺乏肽键的结构所取代)。无论是完全还是部分非肽，根据实施方式的肽模拟物提供与肽中活性基团的三维排列非常相似的反应性化学部分的空间排列，其为肽模拟物的基础。由于这种类似的活性位点的几何形状，肽模拟物对生物系统的影响与肽的生物活性相似。[0046]本实施方式的肽模拟物优选在三维形状和生物活性方面与本文所述的肽基本相似。本领域已知的对肽进行结构修饰以创造肽模拟物的方法的例子包括反转骨架手性中心产生d-氨基酸残基结构，该结构可能(特别是在n-端)导致增强蛋白水解的稳定性，而不对活性产生不利影响。论文″氚化d‑‑ala.sup.1-肽t结合(tritriatedd-ala.sup.1-peptidetbinding)″，smithc.s.等，drugdevelopmentres.，15，第371-379页(1988)中给出了一个例子。第二种方法是改变环状结构以获得稳定性，如n至c链间酰亚胺和内酰胺(ede等，于smith和rivier(编著)《肽：化学和生物学(peptides：chemistryandbiology)》，莱顿艾思康(escom，leiden)(1991)，第268-270页)。这种方法的实例是构象约束的胸腺五肽(thymopentin)-样化合物，例如那些公开于美国专利第4,457,489号(1985)，goldstein，g.等，其公开通过引用全文纳入本文。第三种方法是用提供蛋白水解抗性的假肽键取代肽中的肽键。[0047]许多假肽键已有描述，这些假肽键一般不影响肽的结构和生物活性。这种方法的一个实例是取代反向-翻转(retro-inverso)假肽键(“胸腺五肽的生物活性反向翻转类似物(biologicallyactiveretroinversoanaloguesofthymopentin)”，sistoa.等，于rivier，j.e.和marshall，g.r.(编著)，《肽、化学、结构和生物学(peptides，chemistry，structureandbiology)》，莱顿艾思康(escom，leiden)(1990)，第722-773页)和dalpozzo，等(1993)，int.j.peptideproteinres.，41：561-566，通过引用纳入本文)。根据这种修饰，肽的氨基酸序列可以与上述肽的序列相同，只是其中一个或多个肽键被反向-翻转假肽键取代。优选最n-端的肽键被取代，因为这种取代会使其抵抗作用于n-端的外肽酶蛋白水解。进一步的修饰也可以通过用其他类似结构的化学基团替换氨基酸的化学基团来实现。另一种适合的假肽键是还原的电子等排体假肽键(reducedisosterepseudopeptidebond)，已知可以增强对酶切的稳定性而不损失或很少损失生物活性，(couder，等(1993)，int.j.peptideproteinres.，41：181-184，通过引用全文纳入本文)。[0048]因此，这些肽的氨基酸序列可以在其他方面与ft的序列相同，只是其中一个或多个肽键被电子等排体假肽键取代。优选最n-端的肽键被取代，因为这种取代会使其抵抗作用于n-端的外肽酶蛋白水解。具有一个或多个还原电子等排体假肽键的肽的合成在本领域是已知的(couder，等(1993)，以上引用)。其他的例子包括引入酮亚甲基(ketomethylene)或二甲硫(methylsulfide)键来代替肽键。[0049]肽的类肽衍生物代表了另一类肽模拟物，其保留了生物活性的重要结构决定簇，但消除了肽键，从而具有抗蛋白水解的能力(simon，等，1992，proc.natl.acad.sci.usa，89：9367-9371，通过引用全文纳入本文)。类肽是n-取代甘氨酸的寡聚物。许多n-烷基基团已有描述，分别对应于天然氨基酸的侧链(simon，等(1992)，以上引用)。肽的某些或全部氨基酸可以用与被取代的氨基酸相对应的n-取代的甘氨酸取代。[0050]术语“肽模拟物”或“模拟物”还包括如下定义的反向-d肽和对映异构体。[0051]术语“反向-d肽”是指由d-氨基酸组成的生物活性蛋白质或肽，与肽的l-氨基酸序列相比，其排列顺序相反。因此，l-氨基酸肽的羧基末端残基成为d-氨基酸肽的氨基末端，以此类推。例如，肽etesh变成hdsdedtded，其中ed、hd、sd和td是分别对应于l-氨基酸e、h、s和t的d-氨基酸。[0052]术语“对映异构体”是指一种生物活性蛋白质或肽，其中肽的氨基酸序列中的一个或多个l-氨基酸残基被相对应的一个或多个d-氨基酸残基所取代。[0053]本文所用“组合物”广义上是指包含ft和任选地其他活性剂的任何组合物。该组合物可包括干燥制剂、水性溶液或无菌组合物。包含ft的组合物可作为杂交探针使用。探针可以以冻干的形式储存，并可与稳定剂如碳水化合物联合。在杂交中，探针可以部署在水性溶液中，其含有盐类，如nac，去污剂(如十二烷基硫酸钠(sds))和其他成分，如邓哈特(denhardt)溶液，奶粉，鲑鱼精子dna等。[0054]在实施方式中，其中其他活性剂与ft一起使用，“活性剂”这一表述用于表示能够消除不期望的细胞增殖和/或组织生长的药剂。合适的活性剂包括但不限于：(i)抗癌活性剂(如烷基化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢剂和抗有丝分裂剂)；(ii)治疗良性生长的活性剂，如抗痤疮和抗疣活性剂；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α，2β-亚甲基-6-氯-17α-乙氧基-6-去氢黄体酮(dehydroprogesterone))他莫昔芬、芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。[0055]本公开的部分前提还在于发现单独或与能够治疗和/或杀死哺乳动物中不期望的细胞增殖的其他活性剂组合使用ft，对患有与luts相关联的梗阻性排尿症状的患者提供预料不到的改善。不意在受任何特定理论或操作的束缚，但发明人意外地发现，给予哺乳动物ft在患有luts的患者中提供了预料不到的卓越改善。本发明人在进行治疗bph的临床试验时意外地发现，单独或与另一种活性剂组合给予ft，可显著地改善luts患者的症状，包括刺激性症状和梗阻性排尿症状。[0056]与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)方面表现出超过30％的大幅改善。本实施方式可导致由ipss评测的平均梗阻性排尿症状(movs)改善，改善幅度为约30％至约150％，或约35％至约125％，或约45％至约105％。与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在ipss评测的平均刺激性储尿症状(miss)方面表现出超过20％的显著改善。本实施方式可导致由ipss评测的平均刺激性储尿症状(miss)改善，改善幅度为约20％至约50％，或约25％至约40％，或约30％至约35％。[0057]发明人发现，与只接受安慰剂的患者相比，向患有luts的患者给予常规bph口服药物使ipss评测的平均梗阻性排尿症状(movs)和ipss评测的平均刺激性储尿症状miss)出现大幅降低。发明人发现movs降低约50％，miss降低约40％。因此，并不期望治疗bph的常规疗法会改善患有luts的患者的症状，这使得由包括ft给药的本发明实现的大幅改善更加出人意料。[0058]本实施方式包括治疗患有luts的哺乳动物的方法，包括向哺乳动物给予一次或多于一次ft，其单独给予或与其他活性剂组合给予。该方法包括但不限于将包含ft的组合物肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、病灶内、眼内、动脉内、鞘内、瘤内、鼻内、局部、经皮、皮下或皮内，可以单独或与运载体偶联给予。[0059]任何哺乳动物都可以从本发明的使用中受益，包括人、小鼠、兔子、狗、绵羊和其他牲畜，任何由兽医、动物园管理员或野生动物保护区雇员治疗或可治疗的哺乳动物。优选的哺乳动物是人、绵羊和狗。本说明书各处，哺乳动物和患者是可以互换使用的。[0060]对于本领域的技术人员来说显见的是，可以选择其他较小的ft片段，以使这些肽具有相同或类似的生物活性。本领域技术人员可以选择其他片段，以使这些肽具有相同或相似的生物活性。本实施方式的肽涵盖这些其他片段。一般来说，本实施方式的肽具有至少4个氨基酸，优选至少5个氨基酸，更优选至少6个氨基酸。[0061]本实施方式还涵盖了治疗患有luts的哺乳动物(或患者)的方法，其包括给予包含ft的组合物，该组合物包括两个或更多的ft序列连接在一起，与其他活性剂一起。只要ft具有所需的生物活性，那么两个或多个ft序列也将具有所需的生物活性。[0062]本实施方式所涵盖的ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可采用本领域技术人员已知的方法制备，如重组dna技术、蛋白质合成和分离天然存在的肽、蛋白质、变体、衍生物及其同源物。ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和其模拟物可使用本领域技术人员已知的方法从其他肽、蛋白及其片段、变体、衍生物及其同源物制备。此类方法包括(但不限于)使用蛋白酶将肽或蛋白质切割成ft。例如，在美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号中公开的任何方法可用于制备本文所述的ft肽。[0063]本实施方式涉及治疗患有luts的哺乳动物的方法，该治疗改善了与luts相关的梗阻性和/或刺激性症状，由ipss评测。这种方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的ft，单独给予或与其他活性剂组合给予。有需要的哺乳动物可以是患有luts的哺乳动物，无论哺乳动物是否也患有良性前列腺增生(bph)，或有需要的哺乳动物是患有bph和luts的哺乳动物。有需要的哺乳动物也可以是任何能从与luts相关的症状改善中受益的哺乳动物。[0064]如果使用其他活性剂，可以是选自下组的一种或多种活性剂：(i)抗癌活性剂(如烷基化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢剂和抗有丝分裂剂)；(ii)治疗良性生长的活性剂，如抗痤疮和抗疣活性剂(水杨酸)；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α，2β-亚甲基-6-氯-17α-乙氧基-6-去氢黄体酮(dehydroprogesterone))他莫昔芬、芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。优选地，其他活性剂选自下组：坦索罗辛、非那雄胺、特拉唑嗪、多沙唑辛、哌唑嗪、他达拉非、阿夫唑嗪、西洛多辛、度他雄胺、度他雄胺和坦索罗辛的组合，以及其混合物和组合。[0065]本文所述的治疗组合物可包含与药学上可接受的运载体混合的治疗有效量的ft。在一些替代性的实施方式中，其他活性剂可与ft在同一组合物中给予，而在其他实施方式中，包含ft的组合物注射给予，而其他活性剂被配制成口服药物(凝胶、胶囊、片剂、液体等)。运载体材料可以是注射用水，优选补充有哺乳动物给药溶液中常见的其他材料。通常，ft将以组合物的形式给药，组合物包含纯化的ft肽结合一种或多种生理学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂。中性缓冲生理盐水或与血清白蛋白混合的生理盐水是示例性的适当运载体。优选地，是使用适当的赋形剂(如蔗糖)将产品配制成冻干物。其他标准运载体、稀释剂和赋形剂可根据需要包含在内。本实施方式的组合物还可包含本领域普通技术人员已知的具有适当ph值范围的缓冲液，包括约ph7.0-8.5的tris缓冲液，或约ph4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，其中可进一步包括山梨糖醇或其适合的替代品。[0066]用于口服给予的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，其他活性剂和/或ft可以与以下至少一种混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或运载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶(acacia)；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型中还可包含缓冲剂。[0067]用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。[0068]除这些惰性稀释剂，该组合物还可以诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。[0069]本实施方式的组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获取能有效获得特定组合物和给药方法所需的治疗反应的ft和其他活性剂的量。因此，选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、给药途径、所需的治疗持续时间和其他因素。[0070]对于包括人在内的哺乳动物，可以基于体表面积给予有效量。e.j.freireich等在cancerchemother.rep.，50(4)：219(1966)中描述了用于各种体型、物种的动物和人的剂量的相互关系(基于体表的mg/m2)。体表面积可以由个体的身高和体重近似确定(参见例如，科学表(scientifictables)，嘉基制药(geigypharmaceuticals)，纽约州阿兹利第537-538页(1970)).[0071]给予受者的ft肽和其他活性剂的每日总剂量可以是单个或分开的剂量。剂量单位组合物可包含用于构成日剂量的这样的几个亚份的量。然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、给药药物的效力、吸收和排泄速率、与其他药物的组合以及正在治疗的特定疾病的严重程度。优选该组合物仅以注射或输注给予一次，或在另一个优选实施方式中，该组合物被给予两次。在该实施方式中，组合物给药之间的时间段可以在2个月至10年、或8个月至4年、或超过约1年(如1至2年之间)其中的任何时间变化。[0072]根据实施方式的包含ft的组合物的给予方法包括但不限于：肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内(intraparenchymally))、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经皮，通过气雾剂、输注、推注、装置植入、缓释系统等给予组合物。可以使用任何公开于例如美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开第017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号的给药方法。[0073]在一些实施方式中，本发明提供了改善患有luts的哺乳动物(任选包括也患有bph的哺乳动物)的症状的方法，其包括鉴定患有bph(任选地也患有luts)的哺乳动物，并向所述哺乳动物给予至少一次治疗有效量的ft，(seqidno.1(ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu))。在某些实施方式中，所述分离的ft肽可以与选自下组的至少一种活性剂组合给药：(1)抗雌激素和/或5α-还原酶的抑制剂，(2)芳香化酶抑制剂和/或5α-还原酶的抑制剂，(3)5α-还原酶抑制剂和/或17β-hsd抑制剂，(4)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(5)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(6)5α-还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(7)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(8)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(9)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-hsd抑制剂，(10)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(11)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(12)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(13)17β-hsd抑制剂和抗雌激素，(14)17β-hsd抑制剂和芳香化酶抑制剂，(15)17β-hsd抑制剂、芳香化酶抑制剂和抗雌激素，(16)17β-hsd抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(17)17β-hsd抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(18)17β-hsd抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(19)抗雌激素和芳香化酶抑制剂和(20)抗雌激素、芳香化酶抑制剂，和抗雄激素，(21)lhrh激动剂或拮抗剂、α-还原酶和抗雌激素的抑制剂，(22)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶和芳香化酶抑制剂的抑制剂，(23)lhrh激动剂或拮抗剂、5α还原酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(24)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(25)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(26)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(27)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(28)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(29)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-hsd抑制剂，(30)lhrh激动剂或拮抗剂、5a-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(31)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(32)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(33)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂和抗雌激素，(34)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂和芳香化酶抑制剂，(35)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、芳香化酶抑制剂和抗雌激素，(36)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(37)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(38)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(39)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂和(40)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素、芳香化酶抑制剂和抗雄激素。[0074]提供以下实施例来说明本实施方式。然而应理解，本实施方式不局限于这些实施例中所述具体病症或细节。在整个说明书中，任何和所有对公开可得文件的引用，包括美国专利，都通过引用明确纳入。具体地，本实施方式通过引用明确地纳入了美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247，以及美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号中所包含的实施例，其中每一个都揭示了其中具体描述的某些肽是在正常啮齿动物肌肉组织、皮下结缔组织、真皮和其他组织中引起体内细胞死亡的有效药剂。[0075]实施例一[0076]在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和任选地患有luts的患者前列腺内注射a)ph7.2磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中2.5mgft(seqidno.1(ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu)，或b)单独的pbs。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了1到6年的随访。症状评估是通过国际前列腺症状评分(ipss)评测的，其为用于度量前列腺症状改善或恶化的定量标度。ipss对以下内容进行定量：1)排尿后膀胱排空不完全；2)尿频；3)排尿过程断续；4)急需排尿；5)尿流弱；6)排尿过程中需要用力或费力；7)夜间入睡后需要排尿(夜尿症)。[0077]ipss条目1、3、5和6包括梗阻性排尿量表(scale)以及ipss条目2、4和7包括刺激性储尿量表。在ft治疗对象和安慰剂治疗对照中，计算了从基线刺激性储尿评分到随访评分的差异；以及从基线梗阻性排尿评分到随访评分的差异。令人惊讶的是，在先前注射过一次ft的对象中，阻塞性排尿结果的改善幅度显著优于刺激性储尿症状的变化。结果总结于表1。[0078]表1[0079]处理患者数miss(sd)movs(sd)seqidno：1-ft2871.89(3.10)3.44(4.90)*对照2171.41(3.36)2.35(4.71)[0080]*与安慰剂对照相比t检验，p＝.012。[0081]如表1所示，与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)方面改善超过46％。表1还显示了，与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在ipss评测的平均刺激性储尿症状(miss)方面改善超过34％。因此，在患有bph的患者中，给予ft提供了movs和miss的更大改善。因为患有bph的患者可以也患有luts或不患有luts，只有同时患有bph和luts的患者的改善可能会更大。[0082]实施例二[0083]在第二个分析组中，在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和任选地也患有luts的患者前列腺内注射ph7.2的仅pbs载剂。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了1至3年的随访。接受仅pbs载剂注射的患者和后续接受了其他用于治疗bph的常规口服药物的患者，在接受安慰剂之间和之后，以及在接受其他常规口服bph药物之后接受评估，所述药物包括α阻滞剂(如坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪)或5-α还原酶抑制剂(如非那雄胺、度他雄胺)，或5型磷酸二酯酶抑制剂(pde5抑制剂)(如他达拉非)。ipss对以下方面进行定量：1)排尿后膀胱排空不完全；2)尿频；3)排尿过程断续；4)急需排尿；5)尿流弱；6)排尿过程中需要用力或费力；7)夜间入睡后需要排尿(夜尿症)。ipss条目1、3、5和6包括梗阻性排尿量表(scale)以及ipss条目2、4和7包括刺激性储尿量表。在不知情的安慰剂治疗患者中和不知情的安慰剂治疗后续用常规口服bph药物治疗的患者中，计算了从基线刺激性储尿评分到随访评分的差异；以及从基线梗阻性排尿评分到随访评分的差异。在先前的安慰剂注射之后接受了后续bph口服药物的对象中梗阻性排尿和刺激性储尿结果的改善量并不显著优于(而事实上更劣于)初始安慰剂注射后的对象的变化。结果总结于表2。[0084]表2[0085]处理患者数miss(sd)movs(sd)安慰剂 常规药物420.83(2.66)1.14(4.04)对照2171.41(3.36)2.35(4.71)[0086]表2的结果表明，与仅接受安慰剂对照的患者相比，接受用于治疗bph的常规口服药物的bph患者在movs或miss方面都没有出现改善。事实上，接受用于治疗bph的常规口服药物的患者的luts症状似乎恶化了。因此，不会期望已知的治疗bph有效的药剂能在也患有luts的患者中提供改善，更不用说本文所示的用ft治疗的患者的大幅改善。[0087]实施例三[0088]在第三个分析组中，在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和任选地也患有luts的患者前列腺内注射ph7.2的仅pbs载剂。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了1至3年的随访。接受仅pbs载剂注射的131名患者，在1-3年后，接受了ph7.2的磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中的ft(seqidno.1(ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu)，2.5mg)的交叉注射。在不知情的安慰剂治疗患者(第一组)中；在不知情的安慰剂治疗后接受常规口服bph药物的患者(第二组)中，以及不知情的安慰剂治疗后接受ft治疗的患者(第三组)中，计算从基线梗阻性排尿评分到随访评分的差异。在先前安慰剂注射之后接受后续ft注射的对象中，梗阻性排尿结果中的改善量显著优于在初始安慰剂注射后的患者改变，以及显著优于不知情的接受安慰剂和常规口服bph药物的患者中的改善。这些结果总结于下述表3中。[0089]表3[0090]处理患者数movs(sd)对照2172.35(4.71)安慰剂 常规药物421.14(4.04)seqidno：1-ft1314.80(4.74)***[0091]*与仅安慰剂相比的t检验，p＜.0001；[0092]**与安慰剂后常规口服bph药物相比的t检验，p＜.0001[0093]如表3所示，用本文所述组合物治疗的患者在国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)方面显示改善，其与给予不包含ft的对照组合物相比超过104％，而与给予安慰剂对照后常规口服bph药物相比超过320％。由于ft先前已被报道对治疗bph有效，且由于已知bph疗法(如常规口服药物-参见上述实施例2)对治疗刺激性或梗阻性症状无效，没有理由期望给予ft会改善luts患者的梗阻性排尿症状，当与其他已知bph疗法相比时，更不用说有超过300％的改善。[0094]实施例四[0095]在第四个分析组中，在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和任选地也患有luts的患者前列腺内注射ph7.2的仅pbs载剂。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了1至3年的随访。217名患者接受双盲仅安慰剂(第一组)。287名患者接受双盲仅ft(第二组)。1-3年后，接受仅pbs载剂的131名患者接受ft的交叉注射(第三组)。最后一组189名患者，接受不知情的ft，1-3年后再注射第二次ft(第四组)。计算不知情的安慰剂治疗患者(n＝217)中从基线梗阻性排尿评分到随访评分的差异，并与接受ft治疗的第2-4组(n＝607)比较。所有接受ft注射的对象中梗阻性排尿结果的改善幅度显著优于仅安慰剂注射后的对象中的变化。结果总结于表4。[0096]表4[0097]处理患者数movs(sd)seqidno：1-ft6074.82(4.94)*对照2172.35(4.71)[0098]*与安慰剂对照相比t检验，p＜0.0001。[0099]如表4所示，与给予不包含ft的对照组合物相比，用本文所述组合物治疗的患者在国际前列腺症状评分(ipss)评测的平均梗阻性排尿症状(movs)方面改善超过105％。[0100]上述实施例的结果说明了ft在改善luts患者症状方面意料之外的卓越效果。对本领域的技术人员而言显而易见的是，可以对本发明的方法和组合物进行各种修改和变动而不偏离本发明的精神和范围。当前第1页12当前第1页12
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