治疗神经认知障碍、慢性疼痛及减轻炎症的方法与流程

治疗神经认知障碍、慢性疼痛及减轻炎症的方法
1.相关申请
2.本技术要求全部于2019年4月17日提交的序列号为62/835,449、62/835,450、62/835,458、62/835,460、62/835,464、62/835,465、62/835,472、62/835,474、62/835,476、62/835,477、62/835,478、62/835,479、62/835,480、62/835,481、62/835,482、62/835,484和62/835,485的美国申请；于2019年8月28日提交的序列号为62/893,110的美国申请；于2019年8月29日提交的序列号为62/893,611的美国申请和于2019年12月10日提交的序列号为62/946,159的美国申请的优先权，所述申请各自以引用方式整体并入本文。


背景技术：

3.赛洛西宾(psilocybin)属于一类被称为迷幻药(“精神显现”药物)的药物。具体而言，赛洛西宾被认为是一种5-羟色胺能(血清素能)迷幻药，与其他色胺(诸如二甲基色胺(dmt))、麦角碱(诸如麦角酸二乙胺(lsd))和苯乙胺(诸如墨斯卡灵(mescaline))不同。赛洛西宾最初是从裸盖菇中分离出来的，后来在实验室合成。
4.有几种常见疾病、病症和疾患没有适当的治疗和/或疗法，这些疾病、病症和疾患包括：
5.·
阿尔茨海默氏病(ad)
–
ad是一种神经退行性脑病症，其特征在于认知和非认知行为变化，具体是进行性记忆缺陷、抑郁症、焦虑症、痴呆、易怒、情绪波动、注意力不集中、攻击性和/或情感淡漠性行为、意识模糊、体力逐渐衰退，以及最终的死亡。
6.·
帕金森氏病(pd)
–
pd是帕金森综合征中最常见的一种，这个术语反映了一组神经障碍与帕金森氏病样运动问题，诸如强直、缓慢和震颤。帕金森氏病的临床表现包括运动和非运动症状。
7.·
注意缺陷多动障碍(adhd)
–
adhd是一种神经发育障碍，其特征在于与一个人的年龄不相符的注意力不集中、多动和冲动中的一者或多者。它通常在儿童时期被诊断出来，是影响学龄儿童的最常见疾患之一。
8.·
癫痫
–
癫痫是一种神经障碍，其特征是感觉紊乱、意识丧失或抽搐的突然反复发作，与大脑中的异常电活动有关。在癫痫发作期间，患有癫痫的个体会经历异常行为、症状和感觉，有时包括意识丧失。癫痫发作之间几乎没有症状。
9.·
自闭症谱系障碍(asd)
–
asd是一种神经发育综合征，其特征在于社交互动与沟通的核心缺陷，存在重复和受限的行为和兴趣模式，和/或对感觉输入的异常反应。
10.·
睡眠觉醒障碍
–
睡眠觉醒障碍是一类疾病或病症，包括失眠障碍、嗜睡症、发作性嗜睡病、呼吸相关性睡眠障碍(诸如中枢性睡眠呼吸暂停)、昼夜节律睡眠觉醒障碍、非快速眼动睡眠唤醒障碍、梦魇障碍、快速眼动睡眠行为障碍、不宁腿综合征，和物质/药物诱导性睡眠障碍。患有这些病症的个体通常会出现对睡眠质量、睡眠时长和睡眠量不满意的睡眠觉醒诉述，这通常会导致日间的痛苦。
11.·
慢性疼痛
–
疼痛是疾病最常见的症状，它提供了对危险和有害刺激的保护。慢性疼痛是指持续时间比急性损伤或疾病的通常病程更长的疼痛，诸如复发数月或数年的疼
痛。
12.·
炎症性病症
–
在世界各地，炎症是发病和死亡的一些主要原因的产生和维持的基础。炎症性病症通常是慢性的，并且可能是免疫信号传导功能障碍的结果。
13.·
炎症性肠病(ibd)
–
ibd是一个用来描述包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎在内的各种疾病和病症的术语，这些疾病和病症的特征在于胃肠(gi)道的慢性炎症。
14.·
中风
–
中风是大脑血液供应的突然中断。脑细胞在缺氧和营养缺乏的几分钟内开始死亡。
15.·
肌萎缩侧索硬化症(als)
–
als是一种进行性神经退行性疾病，也称为运动神经元病(mnd)、葛雷克氏病(lou gehrig’s disease)和夏科氏病(charcot’s disease)。als攻击大脑和脊髓中的运动神经元，导致肌肉萎缩和运动丧失。
16.本领域仍然需要用于治疗这些疾病、病症和疾患的改进的组合物和方法。


技术实现要素：

17.赛洛西宾可提供许多临床益处，诸如神经可塑性和认知功能方面的益处(如使用例如剑桥神经心理自动化成套测试(cambridge neuropsychological test automated battery)(cantab)测试测量的)，以及例如工作记忆和执行功能、持续注意力和情节记忆的改善。这些益处对赛洛西宾在治疗各种疾病、病症或疾患(包括其精神和神经方面两者)中的用途具有影响。
18.本文提供一种用于治疗有需要的受试者的一种或多种神经认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
19.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的帕金森综合征或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
20.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的注意缺陷多动障碍(adhd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
21.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的癫痫的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
22.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的自闭症谱系障碍(asd)或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
23.本文还提供一种治疗有需要的受试者的一种或多种睡眠觉醒障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
24.本文还提供一种治疗有需要的受试者的慢性疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
25.本文还提供一种减轻有需要的受试者的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
26.本文还提供一种治疗有需要的受试者的炎症性肠病(ibd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
27.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的中风的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
28.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施
用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物；其中所述受试者正从中风中恢复。
29.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的肌萎缩侧索硬化症(als)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
30.在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。在一些实施方案中，所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。在一些实施方案中，所述结晶赛洛西宾通过高效液相色谱法(hplc)测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
31.在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质，所述剂型还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。在一些实施方案中，约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以口服剂型施用。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以胶囊施用。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以片剂施用。
32.在一些实施方案中，将至少一剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约25mg。
33.在一些实施方案中，所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。在一些实施方案中，在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
附图说明
34.图1是赛洛西宾的编号结构式。
35.图2a是多晶型物a(gm764b)的xrpd衍射图。
36.图2b是多晶型物a’(jcca2160f)的xrpd衍射图。
37.图2c是多晶型物b(jcca2160-f-tm2)的xrpd衍射图。
38.图2d是水合物a(jcca2157e)的xrpd衍射图。
39.图2e是乙醇溶剂合物(jcca2158d)的xrpd衍射图。
40.图2f是在方法发展期间所得产物(cb646-e)的xrpd衍射图(上)与多晶型物a’(jcca2160f)的衍射图(中)和多晶型物b(jcca2160-tm2)的衍射图(下)的比较。
41.图3a是多晶型物a(gm764b)的dsc和tga热谱图。
42.图3b是多晶型物a’(jcca2160f)的dsc和tga热谱图。
43.图3c是多晶型物b(gm748a)的dsc热谱图。
44.图3d是水合物a(jcca2157e)的dsc和tga热谱图。
first choice)(otspsfc)评分的图。
66.图9p显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的cantab的内外维度集转换总错误(intra-extra dimensional set shift total errors)(iedyert)评分的图。
67.图9q显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的cantab总体组合评分的图。
68.图9r显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的cantab总体组合评分与安慰剂组相比的最小平方平均值差的图。
69.图9s显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的言语流畅性测试的图。
70.图9t显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的顺序数字广度测试的图。
71.图9u显示五维意识状态改变(five dimensional
–
altered states of consciousness)(5d-asc)的图，其测量在1期探索性研究中施用赛洛西宾或安慰剂后的情绪、知觉和自我经验的改变。
72.图9v显示“未接受过赛洛西宾”(0，左侧)的受试者与先前有赛洛西宾经验的受试者(1，右侧)之间的cantab组合评分的差。
73.图10显示在体外模型中，与15μm 6-ohda治疗组相比，脱磷酸裸盖菇素对6-odha(6-羟基多巴胺)中毒后以th(酪氨酸羟化酶)阳性神经元百分比表示的细胞活力的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
平均值标准误差(sem)。
74.图11显示体内模型中赛洛西宾对6-ohda中毒后横梁行走测试中行走评分的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01。数据表示为平均值
±
sem。
75.图12显示体内模型中赛洛西宾对6-ohda中毒后横梁行走测试中穿过的节段数(穿过评分)的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01。数据表示为平均值
±
sem。
76.图13显示体内模型中赛洛西宾对6-ohda中毒后横梁行走测试中行走评分和穿过评分的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01。数据表示为平均值
±
sem。
77.图14显示体内模型中赛洛西宾对6-ohda中毒后横梁行走测试中穿过时间的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01。数据表示为平均值
±
sem。
78.图15显示氟哌啶醇诱导性僵住症模型中赛洛西宾相较于媒介物/氟哌啶醇治疗在施用后一小时对平均下降潜伏时间的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
79.图16显示氟哌啶醇诱导性僵住症模型中赛洛西宾在施用后一小时对下降潜伏期动力学的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
80.图17显示氟哌啶醇诱导性僵住症模型中赛洛西宾在施用后24小时对平均下降潜伏时间的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
81.图18显示氟哌啶醇诱导性僵住症模型中赛洛西宾在施用后24小时对下降潜伏期动力学的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
82.图19显示氟哌啶醇诱导性僵住症模型中赛洛西宾在施用后一周对平均下降潜伏时间的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
83.图20显示氟哌啶醇诱导性僵住症模型中赛洛西宾在施用后一周对下降潜伏期动力学的影响。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
84.图21显示cck-4(胆囊收缩素-4)诱导性焦虑症模型中在施用赛洛西宾后两小时进入打开臂的次数和在打开臂中花费的时间。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
85.图22显示cck-4诱导性焦虑症模型中在施用赛洛西宾后24小时进入打开臂的次数和在打开臂中花费的时间。单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
86.图23显示赛洛西宾(ps)治疗后1小时的掩埋弹珠数目。氟西汀(fluox，30分钟预治疗)用作阳性对照。数据表示为平均值
±
sem。使用非配对t检验测定媒介物fl和氟西汀的统计显著性，***p《0.0001。使用单向anova和tukey校正检验测定媒介物ps和赛洛西宾的统计显著性，##p《0.001。fl＝氟西汀；ps＝赛洛西宾。
87.图24显示，与施用媒介物的小鼠相比，施用赛洛西宾的小鼠中诱导后肢强直发作所需的ptz剂量增加。单向anova后接着dunnett多重比较检验，*p《0.05，**p《0.001。数据表示为平均值
±
sem。
88.图25显示与媒介物治疗的动物相比，赛洛西宾在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时对钙同线蛋白2(clstn2)表达水平的影响。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
89.图26显示与媒介物治疗的动物相比，赛洛西宾在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时对纤连蛋白富亮氨酸重复跨膜蛋白2(flrt2)表达水平的影响。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sd。
90.图27显示体内模型中与媒介物治疗的动物相比，赛洛西宾在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时对丛状蛋白-a4(plxna4)表达水平的影响。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sd。
91.图28显示与媒介物治疗的动物相比，赛洛西宾在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时对s100钙结合蛋白a4(s100a4)表达水平的影响。双向anova重复测
量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sd。
92.图29显示与媒介物治疗的动物相比，赛洛西宾在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时对转化生长因子α(tgfa)表达水平的影响。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05。数据表示为平均值
±
sd。
93.图30显示与媒介物治疗的动物相比，赛洛西宾在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时对含v-set和免疫球蛋白结构域的蛋白2(vsig2)表达水平的影响。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sd。
94.图31显示丙戊酸(vpa)动物模型中赛洛西宾在施用后24小时对三室测试表现的影响。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05。数据表示为平均值
±
sem。
95.图32显示丙戊酸(vpa)动物模型中赛洛西宾在施用后24小时对社交新奇偏好测试表现的影响(*代表组内比较，并且#代表组间比较)。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05，#p《0.05。数据表示为平均值
±
sem。
96.图33显示与野生型对照动物相比，丙戊酸(vpa)预治疗对重复自我梳理行为的影响。未配对t检验。数据表示为平均值
±
sem。
97.图34显示丙戊酸(vpa)动物模型中赛洛西宾在施用后24小时对重复自我梳理行为的影响。单向anova检验。数据表示为平均值
±
sem。
98.图35显示在向健康人志愿者施用两剂赛洛西宾后2周和4周，社会联结量表(scs)评分的变化。双向anova重复测量与bonferroni校正，**p《0.01，#《0.05。数据表示为平均值
±
sem。
99.图36显示在施用赛洛西宾后，健康人志愿者在面部表情识别任务中的反应时间。单向anova重复测量，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001。数据表示为平均值
±
sem。
100.图37显示如在施用赛洛西宾后健康志愿者左侧杏仁核中平均z的变化所表示的左侧杏仁核的激活。单向anova重复测量，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001。数据表示为平均值
±
sem。
101.图38是显示与媒介物治疗的动物相比，赛洛西宾治疗对慢性缩窄性损伤(cci)模型中经历坐骨神经结扎的小鼠的爪回缩阈值的影响的图。使用双向anova重复测量检验后接着用于成对比较检验的fisher氏最小显著差(lsd)来确定统计显著性。*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。bl＝术前基线，neup＝神经病理性基线，ptt＝治疗后时间点。
102.图39是一系列显示施用赛洛西宾后24小时内的觉醒、非快速眼动(nrem)睡眠和快速眼动(rem)睡眠的量的变化的图。黑色箭头表示给药时间。灰色背景表示黑暗期(即，当啮齿动物醒着时)。
103.图40是一系列显示用赛洛西宾给药后1-7小时(光照期，即当啮齿动物睡着时)的觉醒、nrem睡眠和rem睡眠的量的图。使用单向重复测量anova后接着dunnett事后检验确定统计显著性。*p《0.05。数据表示为平均值
±
s.e.m。
104.图41是一系列显示用赛洛西宾给药后11-19小时(黑暗期)的觉醒、nrem睡眠和rem
睡眠的量的图。使用重复测量单向anova后接着dunnett事后检验确定统计显著性。*p《0.05。数据表示为平均值
±
s.e.m。
105.图42是一系列显示绝对和相对觉醒脑电图(eeg)功率随频率的变化以及γ振荡的量的图。使用单向重复测量anova后接着dunnett事后检验确定统计显著性。*p《0.05。数据表示为平均值
±
s.e.m。
106.图43是一系列显示绝对和相对觉醒、nrem和rem睡眠eeg功率随频率的变化的图。
107.图44是示出实施例26中描述的给药和样品收集方案的示意图。
108.图45是显示在用不同剂量(1、3和10mg/kg)的赛洛西宾或地塞米松预治疗后，在大鼠中施用脂多糖(lps)后1小时肿瘤坏死因子α(tnf-α)血浆水平的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏最小显著差(lsd)来确定统计显著性。dex＝地塞米松，ps＝赛洛西宾，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
s.e.m。由单向anova和事后lsd相对于对照确定的显著性用*表示。由单向anova和事后lsd相对于lps确定的显著性用#表示。
109.图46是显示在(i)单独用lps治疗，(ii)用lps和地塞米松预治疗，或(iii)用不同剂量(1、3和10mg/kg)的赛洛西宾预治疗后1小时大鼠中白介素-6(il-6)血浆水平的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏最小显著差(lsd)来确定统计显著性。dex＝地塞米松，ps＝赛洛西宾，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
s.e.m。由单向anova和事后lsd相对于对照确定的显著性用*表示。由单向anova和事后lsd相对于lps确定的显著性用#表示。
110.图47是显示在用不同剂量(1、3和10mg/kg)的赛洛西宾预治疗后，在大鼠中施用lps后1小时白介素-1β(il-1β)血浆水平的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏最小显著差(lsd)来确定统计显著性。dex＝地塞米松，ps＝赛洛西宾，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
s.e.m。由单向anova和事后lsd相对于对照产生的显著性用*表示。由单向anova和事后lsd相对于lps产生的显著性用#表示。
111.图48是显示在用不同剂量(1、3和10mg)的赛洛西宾预治疗后，在大鼠中施用lps后一小时白介素-10(il-10)血浆水平的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏最小显著差(lsd)来确定统计显著性。dex＝地塞米松，ps＝赛洛西宾，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
s.e.m。由单向anova和事后lsd相对于对照产生的显著性用*表示。由单向anova和事后lsd相对于lps产生的显著性用#表示。
112.图49是显示与媒介物治疗的动物相比(用*表示)以及与其他赛洛西宾剂量相比(用括号和*表示)，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时c-x-c趋化因子配体1(cxcl1)表达水平的图。使用双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验来确定统计显著性。*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
113.图50是显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时胰高血糖素(gcg)表达水平的图。使用双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验来确定统计显著性，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
114.图51是显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、
24小时和第8天时受体酪氨酸蛋白激酶erbb4表达水平的图。使用双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验来确定统计显著性，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
115.图52是显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时腱生蛋白-r(tnr)表达水平的图。使用双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验来确定统计显著性，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
116.图53是显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时转化生长因子β受体3(tgfbr3)表达水平的图。使用双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验来确定统计显著性，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
117.图54是显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时激活素a受体ii型样激酶1(acvrl1)表达水平的图。使用双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验来确定统计显著性，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
118.图55显示体内模型中与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时的排斥性导向分子a(rgma)表达水平。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
119.图56显示体内模型中与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时的肿瘤坏死因子超家族成员6(fas)表达水平。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
120.图57是显示与aβ1-40 5μm治疗组相比，在淀粉样蛋白β(aβ)1-40中毒前10分钟用脱磷酸裸盖菇素治疗后的细胞活力百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
平均值标准误差(sem)。
121.图58是显示与aβ1-40 5μm治疗组相比，在aβ1-40中毒前48小时用脱磷酸裸盖菇素治疗后的细胞活力百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
122.图59a是显示人ipsc细胞(诱导型多能干细胞)中与对照组相比在第0天脱磷酸裸盖菇素治疗后总神经突长度的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
123.图59b是显示人ipsc细胞(诱导型多能干细胞)中与对照组相比在第3天脱磷酸裸盖菇素治疗后总神经突长度的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
124.图60a是显示人ipsc细胞(诱导型多能干细胞)中与对照组相比在第0天脱磷酸裸盖菇素治疗后每个神经元的神经突数目的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
125.图60b是显示人ipsc细胞(诱导型多能干细胞)中与对照组相比在第3天脱磷酸裸盖菇素治疗后每个神经元的神经突数目的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
126.图61是显示与媒介物/东莨菪碱治疗组相比，赛洛西宾治疗1小时后小鼠在t迷宫中进行的自发交替的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
127.图62是显示与媒介物/东莨菪碱治疗组相比，赛洛西宾治疗24小时后小鼠在t迷宫中进行的自发交替的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
128.图63是显示与媒介物/东莨菪碱治疗组相比，单剂量或慢性剂量赛洛西宾治疗1小时后老年小鼠在t迷宫中进行的自发交替的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
129.图64是显示与媒介物/东莨菪碱治疗组相比，单剂量或慢性剂量赛洛西宾治疗24小时后老年小鼠在t迷宫中进行的自发交替的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
130.图65是显示与媒介物/东莨菪碱治疗组相比，单剂量或慢性剂量赛洛西宾治疗1周后老年小鼠在t迷宫中进行的自发交替的变化百分比的图。使用单向anova后接着用于成对比较检验的fisher氏lsd来确定统计显著性，*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。数据表示为平均值
±
sem。
具体实施方式
131.定义
132.除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本文的详细描述中所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并非旨在进行限制。
133.除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”也意图包括复数形式。
134.此外，如本文所用的术语“约”在提及诸如剂量、时间、温度等的可测量值时意在涵盖指定量的
±
20％、
±
10％、
±
5％、
±
1％、
±
0.5％或甚至
±
0.1％的变化。
135.如本文在说明书和实施方案中所用的短语“和/或”应当理解为意指所结合的要素
中的“任一者或两者”，即要素在一些情况下结合存在并且在其他情况下分离存在。以“和/或”列出的多个要素应当以相同方式来解读，即，如此结合的要素中的“一者或多者”。除以“和/或”子句具体确定的要素以外，其他要素可任选地存在，不论与那些具体确定的要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言诸如“包含”使用时，提及“a和/或b”在一个实施方案中可仅指a(任选地包括除b以外的要素)；在另一个实施方案中，则仅指b(任选地包括除a以外的要素)；在又另一个实施方案中，则指a和b两者(任选地包括其他要素)；等等。
136.如本文在说明书和实施方案中所用，“或”应当理解为具有与如上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当拆分列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即，包括多个要素或要素列表中的至少一者，并且还包括超过一者，以及任选地额外未列项目。只有术语清楚地表示相反，诸如“中的唯一者”或“中的恰好一者”，或当用于实施方案中时，“由...组成”将指包括多个要素或要素列表中的恰好一者。一般来讲，术语“或”如本文所用，当前面具有排他性术语(诸如“任一”、“中的一者”、“中的唯一者”或“中的恰好一者”)时，仅应解释为指示排他性替代物(即，“一者或另一者，但非两者”)。“基本上由...组成”当用于实施方案中时，应具有其在专利法领域中所用的普通含义。
137.如本文在说明书和实施方案中所用，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应当理解为意指至少一个选自要素列表中任一者或多者的要素，但未必包括所述要素列表内特定列举的各要素和每一要素中的至少一者并且不排除所述要素列表中要素的任何组合。此定义还允许任选地存在除短语“至少一个”所指要素列表内具体确定的要素以外的要素，无论是否与所述具体确定的要素相关或无关。因此，作为非限制性实例，“a和b中的至少一者”(或等效地，“a或b中的至少一者”，或等效地，“a和/或b中的至少一者”)在一个实施方案中可指至少一个，任选地包括多于一个，a，而没有b的存在(并且任选地包括除b以外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选地包括多于一个，b，而没有a的存在(并且任选地包括除a以外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选地包括多于一个，a，和至少一个，任选地包括多于一个，b(并且任选地包括其他要素)；等等。
138.除非上下另外指示，否则特别意指可以任何组合使用本文所述的各种特征。
139.如本文所用，术语“降低”、“减少”、“缩小”和类似术语意指至少约10％、约15％、约20％、约25％、约35％、约50％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％或更多的减少。
140.如本文所用，术语“改善”、“增加”、“增强”和类似术语表示至少约10％、约15％、约20％、约25％、约50％、约75％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多的增加。
141.除非上下文另外明确指出，否则提及特定数值至少包括该特定值。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。此外，提及在范围内所述的值包括该范围内的每个值。所有范围都是包含性的且可组合的。
142.如本文所用，关于xrpd衍射图峰的“基本上不存在”意指相较于衍射图中存在的参考峰，所述峰具有小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％参考峰强度的相对强度，或无法检测到所述峰。
143.xrpd衍射图和xrpd峰位置可以使用cu kα辐射获得。
144.dsc热谱图和tga热谱图可使用20℃/min的加热速率获得。
145.如本文所用，术语“扩散张量成像(diffusion tensor imaging)”或“dti”是指检测水如何沿着大脑中的白质纤维束行进的技术。在一些实施方案中，dti用于表征与精神病症(例如，重度抑郁障碍)相关的微结构改变和/或患有精神病症的受试者对治疗的反应。
146.本文所列的所有疾病和病症如美国精神病学协会出版的精神病症诊断与统计手册(dsm-5)或世界卫生组织出版的国际疾病分类(icd)所述定义。
147.如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。
148.如本文所用，“治疗”和类似术语是指减轻一种或多种症状的严重程度和/或频率，消除一种或多种症状和/或所述症状的根本原因，减少一种或多种症状和/或其根本原因的频率或可能性，推迟、预防和/或减缓疾病和/或病症的进展，以及改善或补救由疾病和/或病症直接或间接引起的损害。
149.如本文所用，“治疗有效剂量”意指足以达到预期的治疗目的，诸如缓解受试者疾病或病症的体征或症状的剂量。
150.如本文所用，赛洛西宾的“前体”和/或“衍生物”包括但不限于赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物的前药，和赛洛西宾的活性代谢物。
151.如本文所用，“未接受过赛洛西宾”的受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
152.如本文所用，以下监管活动医学词典(medical dictionary for regulatory activities)(meddra)术语被认为本质上致幻的不良事件：情绪改变、意识状态改变、自窥、妄想性知觉、去抑制、解离、解离性身份障碍、睡梦状态、情绪失常、欣快情绪(euphoric mood)、异常感觉、幻觉、听觉过敏、感觉过敏、感觉减退、错觉、妄想症、嗅觉倒错、畏光、感觉障碍、时间知觉改变、思维异常、联觉、物质诱导性精神病性困扰和躯体幻觉。
153.如本文所用，与另一种药物“同时”施用的疗法或治疗剂在另一种药物的1天内施用。在一些实施方案中，与另一种药物同时施用的疗法或治疗剂在其他药物施用大约同时、约5分钟内、约10分钟内、约15分钟内、约20分钟内、约30分钟内、约45分钟、约1小时内、约2小时内、约3小时内、约4小时内、约5小时内、约6小时内、约7小时内、约8小时内、约9小时内、约10小时内、约11小时内、约12小时内、约13小时内、约14小时内、约15小时内、约16小时内、约17小时内、约18小时内、约19小时内、约20小时内、约21小时内、约22小时内、约23小时内或约24小时内。
154.赛洛西宾
155.在一些实施方案中，一种治疗方法包括如本文所述将治疗有效量的赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的活性代谢物的前药施用至有需要的受试者。在一些实施方案中，一种治疗方法包括施用治疗有效量的如本文所述的赛洛西宾。在一些实施方案中，一种治疗方法包括施用治疗有效量的如本文所述的脱磷酸裸盖菇素(psilocin)。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的前药的活性代谢物。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的赛洛西宾。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的脱磷酸裸盖菇素。一些实施方案包含赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的活性代谢物的前药用于制造用于治疗如本文所述的适应症的药物的用途。
156.赛洛西宾的编号结构式显示于图1中。赛洛西宾的新颖多晶型物和水合物，连同其
制剂和配制物公开于美国申请第us2019/0119310a1中，所述申请以引用方式整体并入本文。us2019/0119310公开许多配制物以及由于例如吸湿性和流动性差的原因而产生的配制赛洛西宾的挑战。us2019/0119310还公开受控的水性结晶方法的重要性。
157.在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含多晶型物a或多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾，如本文所述，所述结晶赛洛西宾在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中展现于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾在xrpd衍射图中还展现至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。图2a和图2b提供说明性xrpd衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾展现在dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。图3a和图3b提供说明性dsc热谱图。
158.多晶型物a
159.在一些实施方案中，本公开提供多晶型物a形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
160.·
在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
161.·
在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
162.·
基本上如图2a中所示的xrpd衍射图；或
163.·
dsc热谱图中的吸热事件，具有dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，基本上如图3a中所示。
164.在一些实施方案中，相比于14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰具有至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％的相对强度。
165.在一些实施方案中，本公开提供多晶型物a形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
166.·
在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰；
167.·
在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的另外的峰；
168.·
基本上如图2a中所示的xrpd衍射图；或
169.·
dsc热谱图中的吸热事件，具有dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，基本上如图3a中所示。
170.在一些实施方案中，多晶型物a的结晶赛洛西宾展现具有表1所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个峰，或表1所列峰的约
±
0.1
°
2θ内范围的等效峰的xrpd衍射图。在一些实施方案中，多晶型物a的结晶赛洛西宾展现具有表1所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个峰，或表1所列峰的约
±
0.2
°
2θ内范围的等效峰的xrpd衍射图。在一些实施方案中，多晶型物a展现在17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，该峰在多晶型物a’中基本上不存在。在一些实施方案中，多晶型物a展现于17.5
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰，该峰在多晶型物a’中基本上不存在。
171.表1-多晶型物a的xrpd峰位置
[0172][0173][0174]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现于11.5、12.0、14.5、和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的xrpd衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现至少一个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现至少两个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现至少三个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现与图2a中所示的xrpd衍射图基本上相同的xrpd衍射图。
[0175]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a的特征在于在14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的xrpd衍射图峰，其中于17.5
°
2θ处的峰的强度是于14.5
°
2θ处的峰的强度的至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。
[0176]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型a没有于10.1处的峰，即，于10.1处的峰不存在或基本上不存在。
[0177]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a的特征在于dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间(诸如145℃与160℃之间，或诸如145℃与155℃之间)的第一起始温度和205℃与220℃之间(诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间)的第二起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a还展现在dsc热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218
℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在dsc热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间、约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现与图3a中的dsc热谱图基本上相同的dsc热谱图。
[0178]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现《0.5％w/w、《0.4％w/w、《0.3％w/w、《0.2％w/w或《0.1％w/w的含水量。结晶化合物的含水量可通过已知方法，例如卡尔费歇尔滴定法(karl fischer titration)测定。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a在tga热谱图中在环境温度(例如，约25℃)与200℃之间展现《0.5％w/w、《0.4％w/w、《0.3％w/w、《0.2％w/w或《0.1％w/w损失。在一些实施方案中，在干燥失重测试(例如，在70℃下进行的干燥失重测试)中结晶赛洛西宾多晶型物a的损失少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％。
[0179]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a是多晶型物a的高纯度晶形，例如，在干燥失重测试中赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％多晶型物a的结晶赛洛西宾。
[0180]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a是白色至灰白色固体。
[0181]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过
31
p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a如通过hplc测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a如通过
31
p nmr测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0182]
制造结晶赛洛西宾多晶型物a的方法
[0183]
在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生结晶赛洛西宾多晶型物a。
[0184]
在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生结晶赛洛西宾多晶型物a，所述结晶赛洛西宾多晶型物a具有如图2a所示的xrpd衍射图和如图3a所示的dsc和tga热谱图。在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生高纯度结晶赛洛西宾，即具有如图2a所示的xrpd衍射图和如图3a所示的dsc热谱图的多晶型物a。
[0185]
在本公开的另一个实施方案中，将赛洛西宾在约10-20体积的水中再结晶，在搅动下加热至至少70℃的温度，用适当截止尺寸(通常低于5μm)进行精细过滤，在约70℃的温度下接种，并以受控方式在超过2小时的时间内冷却至约5℃。
[0186]
在一些实施方案中，赛洛西宾再结晶包括受控的冷却，所述冷却以每小时约5℃-15℃，更优选地每小时约10℃降低温度。在某些实施方案中，通过适当大小的过滤器(诸如但不限于1.2μm的在线过滤器)进行精细过滤步骤。
[0187]
在一些实施方案中，通过以约400-500rpm，通常约450rpm搅拌进行搅动。
[0188]
在一些实施方案中，将赛洛西宾溶解在加热至不超过90℃的水中。在一些实施方案中，将赛洛西宾溶解在加热至不超过85℃的水中。不受任何特定机制的束缚，此溶解步骤旨在溶解赛洛西宾，同时也将水解产物的形成最小化。
[0189]
在一些实施方案中，搅拌所述赛洛西宾溶液以加快溶解速度并减少溶液处于高温(即80℃左右或更高)的时间。
[0190]
在一些实施方案中，晶种是赛洛西宾水合物a。在一个实施方案中，将0.1％重量或更少的晶种添加到该过程中。
[0191]
在一些实施方案中，通过真空过滤分离结晶赛洛西宾。
[0192]
在一些实施方案中，在至少30℃的温度(诸如30℃与50℃之间，或诸如40℃与50℃之间)下在真空中干燥分离的晶体。在一些实施方案中，将分离的晶体在真空中干燥至少10小时，诸如12与18小时之间，或诸如约30小时。在一些实施方案中，将分离的晶体在至少30℃(诸如30℃与50℃之间，或诸如40℃与50℃之间)的温度下在真空中干燥至少10小时，诸如12与18小时之间，或诸如约30小时。在一些实施方案中，将分离的晶体干燥直到在干燥失重测试中分离的晶体损失少于2％重量，诸如少于0.5％重量。
[0193]
在一些实施方案中，将分离的晶体在水中洗涤几次，并在约50℃的真空中干燥至少12小时。
[0194]
在一些实施方案中，当在显微镜x 10下观测时，所得晶体通常相对较大(范围为50至200微米)并且均匀。
[0195]
相比之下，当在显微镜x 10下观测时，在无受控冷却的情况下所得晶体尺寸要小得多(通常为5至50微米)。
[0196]
在一些实施方案中，提供通过本文所述的结晶方法获得的赛洛西宾。
[0197]
在一些实施方案中，提供一种药物配制物，所述药物配制物包含通过本文所述的结晶方法获得的赛洛西宾多晶型物a。
[0198]
在一些实施方案中，在结晶之前制造的赛洛西宾可使用以下方法之一制备：合成或生物方法，例如通过发酵或从蘑菇中萃取获得。在一些实施方案中，在结晶之前制造的赛洛西宾是根据美国申请第us2019/0119310a1号(其以引用方式整体并入本文)中所述的全部或一些方法制造的。
[0199]
多晶型物a’[0200]
本公开提供多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
[0201]
(i)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[0202]
(ii)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[0203]
(iii)基本上如图2b中所示的xrpd衍射图；或
[0204]
(iv)基本上如图3b中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0205]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含结晶赛洛西宾多晶型物a’。结晶赛洛西宾多晶型物a’展现在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’还展现1、2、3、4或5个选自19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰。图2b提供多晶型物a’的说明性xrpd衍射图。图3b提供多晶型物a’的具有205℃与220℃之间的起始温度的说明性dsc热谱图。
[0206]
在一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物a’展现如表2所概述的xrpd衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现表2所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个峰或约
±
0.1
°
2θ内范围的等效峰，并且不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。
[0207]
表2-多晶型物a’的xrpd峰位置
[0208]
[0209][0210]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’的xrpd衍射图展现于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’还展现至少一个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现至少两个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现出现于10.1
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰并且与多晶型物a的差异在于出现于10.1
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰的存在。在又另一个实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现与图2b中所示的xrpd衍射图基本上相同的xrpd衍射图。
[0211]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现于14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的xrpd衍射图峰，其中于17.5
°
2θ处的峰的强度是于14.5
°
2θ处的峰的强度的少于5％、少于4％、少于3％、少于2％或少于1％。
[0212]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现于10.1和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的xrpd衍射图峰，其中于10.1
°
2θ处的峰的强度是于14.5
°
2θ处的峰的强度的至少1％、至少2％、至少3％或至少4％。
[0213]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’的特征在于dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间(诸如145℃与160℃之间，或诸如145℃与155℃之间)的第一起始温度和205℃与220℃之间(诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间)的第二起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’的特征在于dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现在dsc热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在dsc热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间、或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现与图3b中的dsc热谱图基本上相同的dsc热谱图。
[0214]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现《0.5％w/w、《0.4％w/w、《0.3％w/w、《0.2％w/w或《0.1％w/w的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’在tga热谱图中在环境温度(例
如，25℃)与200℃之间展现《0.5％w/w、《0.4％w/w、《0.3％w/w、《0.2％w/w、《0.1％w/w损失。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’在干燥失重测试中的损失少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％。在一些实施方案中，在70℃下进行干燥失重测试。
[0215]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’是多晶型物a’的高纯度晶形。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含按重量计至少90％、95％、99％、或99.5％的多晶型物a’。
[0216]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’是白色至灰白色固体。
[0217]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、大于98％或大于99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’不具有大于1％或大于0.5％的单一杂质，例如，如通过31p nmr测量的杂质磷酸或如通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’(例如)如通过hplc测量不具有大于1面积％或大于0.5面积％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过hplc测量不含浓度大于1面积％或大于0.5面积％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过31p nmr测量不含浓度大于1重量％或大于0.5重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0218]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过hplc测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过31p nmr测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0219]
图2a和图2b提供高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’的说明性xrpd衍射图。图2a和图2b提供高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’的说明性dsc热谱图。
[0220]
多晶型物a(包括其同构变体多晶型物a’)(图2a和图2b)不同于多晶型物b(图2c)、水合物a(图2d)和乙醇溶剂合物(图2e：溶剂合物a)，并且图4中示出一些不同形式之间的关系。
[0221]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’是白色至灰白色固体，并且/或者通过hplc测量具有大于97％、98％、或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过
31
p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’通过hplc测量具有大
于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’如通过hplc测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’如通过
31
p nmr测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0222]
多晶型物a或a’的加热导致具有约150℃的起始温度的吸热事件，其对应于多晶型物a或多晶型物a’至多晶型物b的固-固转变。继续加热所得固体(即多晶型物b)导致第二个吸热事件，其对应于具有205℃与220℃之间的起始温度的熔点(参见图3a和图3b)。
[0223]
水合物a
[0224]
在一些实施方案中，本公开提供一种赛洛西宾的晶形，水合物a。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a在xrpd衍射图中展现于8.9、12.6和13.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a还展现至少1、2、3、4或5个于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ的另外的峰。图2d提供说明性xrpd衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a还展现在dsc热谱图中的具有90℃与100℃之间的第一起始温度、100℃与120℃之间的第二起始温度和210℃与220℃之间的第三起始温度的吸热事件。图2d提供说明性dsc热谱图。
[0225]
在一些实施方案中，赛洛西宾水合物a展现包含表3所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9或10个峰或约
±
0.1
°
2θ内范围的等效峰的xrpd衍射图。
[0226]
表3：水合物a的xrpd峰位置
[0227]
[0228][0229]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现于8.9、12.6和13.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的xrpd衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现至少一个出现于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现至少两个出现于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现与图2d中所示的xrpd衍射图基本上相同的xrpd衍射图。
[0230]
在某些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a的特征在于dsc热谱图中的具有85℃与105℃之间，诸如90℃与100℃之间，且最优选地是约96℃的第一起始温度；100℃与120℃之间，诸如105℃与115℃之间，且最优选地是约109℃的第二起始温度；和205℃与220℃之间，诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间，或约216℃的第三起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现在dsc热谱图中的具有约85℃与约105℃之间或约90℃与约100℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在dsc热谱图中的具有约85℃与约105℃之间或约90℃与约100℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现与图3d中的dsc热谱图基本上相同的dsc热谱图。
[0231]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现约10％与约18％之间、约12％与约16％之间或约13％的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a在tga热谱图中在环境温度(约25℃)与120℃之间展现约10％与约18％之间、约12％与约16％之间或约13％的失重。
[0232]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过
31p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a如通过hplc测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a如通过31p nmr测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0233]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a是水合物a的高纯度晶形。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％的水合物a。
[0234]
多晶型物b
[0235]
在一些实施方案中，本公开提供一种赛洛西宾的晶形，多晶型物b。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在xrpd衍射图中展现于11.1、11.8和14.3
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在xrpd衍射图中展现至少1、2、3、4或5个于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。图2c提供结晶赛洛西宾多晶型物b的说明性xrpd衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在dsc热谱图中展现具有约205℃与约220℃之间的起始温度的单一吸热事件。图3c提供结晶赛洛西宾多晶型物b的说明性dsc热谱图。
[0236]
在一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物b展现包含表4所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9或10个峰或约
±
0.1
°
2θ内范围的等效峰的xrpd衍射图。
[0237]
表4：多晶型物b的xrpd峰位置
[0238]
[0239][0240]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现于11.1、11.8和14.3
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的xrpd衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现至少一个于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现至少两个出现于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现与图2c中所示的xrpd衍射图基本上相同的xrpd衍射图。
[0241]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b的特征在于dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的单一吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现与图3c中的dsc热谱图基本上相同的dsc热谱图。
[0242]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现《0.5％w/w、《0.4％w/w、《0.3％w/w、《0.2％w/w或《0.1％w/w的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在tga热谱图中在环境温度(约25℃)与200℃之间展现《0.5％w/w、《0.4％w/w、《0.3％w/w、《0.2％w/w或《0.1％w/w损失。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在干燥失重测试中展现少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％的损失。在一些实施方案中，在70℃下进行干燥失重测试。
[0243]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b是多晶型物b的高纯度晶形，例如，赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％的多晶型物b。
[0244]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b如通过hplc测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b如通过31p nmr测量不含浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0245]
在一些实施方案中，本公开的多晶型物a或a’形式的赛洛西宾具有表5所示的一般特性。
[0246]
表5
[0247][0248][0249]
在一些实施方案中，赛洛西宾符合表6中所阐述且示于图5至图8中的光谱。
[0250]
表6
[0251][0252]
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0253]
在一些实施方案中，本公开提供用于药品的多晶型物a或多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，本公开提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，本公开提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，本公开提供一种用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，本公开提供一种用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a’。可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0254]
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的多晶型物a或多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾。可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0255]
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾，多晶型物a或多晶型物a’。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾，多晶型物a或多晶型物a’。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者
的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a’。
[0256]
药物组合物和配制物
[0257]
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含结晶赛洛西宾和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0258]
在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度赛洛西宾和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含结晶赛洛西宾多晶型物a和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含结晶赛洛西宾多晶型物a’和一种或多种医药上的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a’和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0259]
用于口服配制物的优选药用赋形剂包括：稀释剂，诸如微晶纤维素、淀粉、甘露醇、无水磷酸氢钙，或二氧化硅、碳酸钙、微晶纤维素和滑石的共混合物；崩解剂，诸如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂，诸如聚维酮、共聚维酮或羟丙基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸钠；助流剂，诸如胶体二氧化硅；和膜衣，诸如白色opadry ii或基于pva的棕色opadry ii。
[0260]
在一些实施方案中，口服剂型还包含崩解剂，诸如，但不限于：羟乙酸淀粉、交联羧甲基纤维素钠和/或它们的混合物。在一些实施方案中，口服剂型包含3wt％或更少崩解剂、少于3wt％崩解剂和大于0.001wt％崩解剂，约2.5wt％或更少崩解剂；2wt％或更少崩解剂；1.5wt％或更少崩解剂；1wt％或更少崩解剂；0.7wt％或更少崩解剂；0.5wt％或更少崩解剂，或0.3wt％或更少崩解剂。
[0261]
在一些实施方案中，崩解剂是羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为少于3％wt。在其他实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为约2wt％或更少，约2wt％；约1wt％或更少，约1wt％；约0.7wt％或更少，约0.7wt％；约0.5wt％或更少，或约0.5wt％。在其他实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为约0.5wt％至1wt％。
[0262]
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0263]
在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和
约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0264]
在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0265]
在一些实施方案中，提供用于药品的多晶型物a或多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，提供用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，提供用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a’。
[0266]
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0267]
在一些实施方案中，提供用于治疗中枢神经病症的结晶赛洛西宾，具体地讲呈多晶型物a或多晶型物a’的形式但非必要。
[0268]
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0269]
在一些实施方案中，药物配制物是肠胃外剂型。在一些实施方案中，药物配制物是口服剂型。在一些实施方案中，药物组合物包含片剂。在一些实施方案中，药物组合物包含胶囊。在一些实施方案中，药物组合物包含干粉。在一些实施方案中，药物组合物包含溶液。在一些实施方案中，基本上同时将多于一种剂型施用至所述受试者。在一些实施方案中，可以一个片剂或胶囊将全部治疗剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，治疗剂量可分成多重个片剂或胶囊。例如，对于25mg的剂量，可向受试者施用5个片剂或胶囊，各包含25mg的赛洛西宾。或者，对于10mg的剂量，可向受试者施用2个片剂或胶囊，各包含5mg的赛洛西宾。
[0270]
在一些实施方案中，口服剂型包含功能性填充剂。功能性填充剂可以是硅化填充剂，诸如，但不限于硅化微晶纤维素(smcc)。在一些实施方案中，口服剂型包含高压实性等级的具有自约45至150微米粒度范围的smcc。可使用具有不同粒度范围的两种功能性填充剂的混合物，其中两种填充剂的重量百分比有利于较大型的颗粒。
[0271]
在一些实施方案中，硅化微晶填充剂可包含具有约45至80微米的粒度范围的第一填充剂，其量按重量计为最多30％、最多20％、最多15％或更少的填充剂；和具有约90至150微米的粒度范围的第二填充剂，其量按重量计为最多70％、最多80％、最多85％或更多的填充剂。
[0272]
在一些实施方案中，口服剂型可包含具有约45至80微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(smcc 50)，诸如prosolv 50；具有约90至150微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(smcc 90)，诸如prosolv 90；或它们的混合物。在其他实施方案中，口服剂型可包含smcc 50和smcc 90。在其他实施方案中，口服剂型可包含smcc 50和smcc 90，其中smcc 50与smcc 90的比率为1:5至1:8wt％。在其他实施方案中，smcc 50与smcc 90的比率为1:5-1:7、1:6-1:7、1:6-1:8或1.7-1.8。在其他实施方案中，smcc 50与smcc 90的比率为1:6、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4、1:6.5、1:6.6、1.6.7、1:6.8、1.6.9或1:7。
[0273]
配制物可另外包含崩解剂或基本上由以下组成：崩解剂，包括但不限于羟乙酸淀
粉钠；助流剂，包括但不限于胶体二氧化硅；和润滑剂，包括但不限于硬脂酰延胡索酸钠。
[0274]
在一些实施方案中，口服剂型可包含(按重量计)少于3％、少于2％、或1％或更少的崩解剂诸如羟乙酸淀粉钠。
[0275]
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0276]
在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0277]
在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0278]
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0279]
在一些实施方案中，口服剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0280]
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含一种或多种赋形剂。非限制性示例性赋形剂包括微晶纤维素和淀粉，包括但不限于硅化微晶纤维素。
[0281]
应当指出的是，配制物可包含任何形式的赛洛西宾，不仅仅是本文所公开的多晶型物形式。
[0282]
如本文所用，赛洛西宾的口服剂量分类如下：“非常低的剂量”(约0.045mg/kg或更少)；“低剂量”(约0.115与约0.125mg/kg之间)；“中剂量”(约0.115至约0.260mg/kg之间)；和“高剂量”(约0.315mg/kg或更多)。参见studerus等人(2011)j psychopharmacol 25(11)1434-1452。
[0283]
在一些实施方案中，赛洛西宾的配制剂量包含约0.01mg/kg至约1mg/kg。在一些实施方案中，人剂量(关于重60-80kg的成年人)包含约0.60mg与约80mg之间。
[0284]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2与约50mg之间的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，配制剂量包含2与40mg之间、2与10mg之间、5与30mg之间、5与15mg之间或20与30mg之间的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的
结晶赛洛西宾。
[0285]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含约5mg的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’或它们的混合物。
[0286]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物a。
[0287]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物a’。
[0288]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物b。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物b。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物b。
[0289]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾水合物a。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾水合物a。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾水合物a。
[0290]
给药
[0291]
在一些实施方案中，将治疗有效剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的各剂量是治疗有效剂量。
[0292]
在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量可在约1mg至约100mg的范围内。例如，所述剂量可为约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.1mg至约100mg、约1mg至约50mg或约5mg至约30mg之间。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约1mg、约10mg或约25mg。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.001mg至约1mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约100mg至约250mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约25mg。在一些实施方案中，赛洛西宾呈多晶型物a的形式。
[0293]
在一些实施方案中，成人口服剂量包含约1mg至约40mg、约2至约30mg或约15至约30mg的结晶赛洛西宾，例如约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，成人口服剂量包含约25mg的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾呈多晶型物a的形式。
[0294]
在一些实施方案中，将“微剂量”的赛洛西宾施用至受试者。微剂量可包含(例如)
约0.05mg至约2.5mg的结晶赛洛西宾，诸如约1.0mg。在微量给药的情况下，所述方案可包含定期连续的方案，例如每天施用、每隔一天施用或每周施用。所述给药可能没有心理支持。
[0295]
在一些实施方案中，将一剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，将多剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。例如，可将至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30或至少50剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，在各施用期间，将相同剂量的赛洛西宾施用至受试者。在一些实施方案中，在各施用期间，将不同剂量的赛洛西宾施用至受试者。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的剂量随时间增加。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的剂量随时间减少。
[0296]
在一些实施方案中，以治疗有效间隔施用赛洛西宾。在一些实施方案中，治疗有效间隔可为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。在一些实施方案中，治疗有效间隔可为约1个月、约3个月、约6个月或约12个月。在一些实施方案中，每天一次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每周至少一次或每周至少二次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每个月至少一次或每个月至少二次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每三个月至少一次、每6六个月至少一次或每12个月至少一次施用赛洛西宾。
[0297]
在一些实施方案中，将第一剂量和第二剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约1mg。在一些实施方案中，第一剂量为约10mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约10mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约10mg并且第二剂量为约1mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约1mg。
[0298]
在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约1周至约12周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约一周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约两周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约三周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约四周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约五周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约六周施用。
[0299]
施用途径
[0300]
施用赛洛西宾的示例性模式包括口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、皮内、肌肉内[包括施用至骨骼、膈膜和/或心肌]、皮内、胸膜内、脑内和关节内)、局部(例如，施用至皮肤和粘膜表面，包括气道表面和透皮施用)、吸入(例如，经由气雾剂)、直肠(例如，经由栓剂)、透粘膜、鼻内、经颊(例如，舌下)、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内(或卵内)、淋巴管内、和直接组织或器官注射(例如，至肝脏、骨骼肌、心肌、膈膜肌或脑)。在一些实施方案中，将赛洛西宾口服施用至所述受试者。
[0301]
治疗方法
[0302]
本领域普通技术人员应当理解：用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的治疗方法(包括施用赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的
前药)还包括：赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的前药的用于制造用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的药物的用途；以及赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的前药的用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的用途。
[0303]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾。在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括在受控环境中向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中向所述受试者提供心理支持。
[0304]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括以下中的至少一者：
[0305]
(i)在受控环境中向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中向所述受试者提供心理支持；
[0306]
(ii)使所述受试者参与一次或多次施用前心理支持会谈；和/或
[0307]
(ii)使所述受试者参与一次或多次施用后心理支持会谈。
[0308]
施用赛洛西宾后，所述受试者可能在约30分钟至约90分钟内感觉不到药物的作用。在一些实施方案中，受试者可能在约60分钟内感觉不到药物的作用。施用之后和作用开始之前的这一时间段在本文中将称为赛洛西宾疗程的初期。以药物作用的开始标记的时间在本文中称为赛洛西宾疗程的早期。
[0309]
在一些实施方案中，所述受试者在施用赛洛西宾后约1.5小时至约3.5小时将经历赛洛西宾作用的高峰。以高峰赛洛西宾经验标记的时间段在本文中将称为赛洛西宾疗程的高峰期。
[0310]
在一些实施方案中，施用之后约4小时至约6小时，赛洛西宾的作用可基本上消失。此时间段将称为赛洛西宾疗程的后期。
[0311]
在一些实施方案中，受试者达到非双重状态(non-dual state)(例如，神秘经验)或统一感、无边际感、自我消散感或超越感的能力与积极的临床结果有关。这些术语中的每一个通常可定义为自我与他人之间平常关系的崩溃，由此受试者可能会感到一种一体性，并增加了与周围环境和/或整个世界的联结感。
[0312]
在一些实施方案中，低程度的情绪唤起——可能表示回避、缺乏参与或理智化——在一些实施方案中，可能与治疗结果的改善很少或没有改善有关。
[0313]
可能影响赛洛西宾的主观经验的因素包括，例如：(i)剂量，(ii)参与者在会谈前的心态，(iii)会谈的设定，(iv)所述受试者的专注和保持经验的能力，和/或(v)所述受试者的使用迷幻药的先前经验。将在下文中更详细地描述这些及其他因素，连同最大化赛洛西宾疗程的治疗效益的方法。
[0314]
施用前心理支持会谈
[0315]
在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈(“施用前心理支持会谈”)。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1个月进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约2周进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1周进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约3天进行。在一些实施方案中，施用前心
理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1天进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在与赛洛西宾施用同一天于施用之前进行。
[0316]
在一些实施方案中，受试者可参与一、二、三、四、五、六、七或八次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少两次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少三次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者在赛洛西宾疗程之前可参与施用前心理支持会谈，每周至少一次，持续至少二或三周。在一些实施方案中，受试者可在赛洛西宾疗程前一天额外地参与施用前心理支持会谈。
[0317]
施用前心理支持会谈可以是个别会谈，其中受试者与治疗师一对一会面。在一些实施方案中，心理支持会谈可以是小组会谈，其中一位以上的受试者与单一治疗师或一位以上的治疗师会面。在一些实施方案中，受试者的一位或多位家庭成员或朋友可出现在施用前心理支持会谈上。
[0318]
在一些实施方案中，施用前会谈的目标可包括(i)在受试者和治疗师之间建立治疗同盟；(ii)回答所述受试者的问题并解决任何疑虑；和/或(iii)示范和练习自我导向探究(self-directed inquiry)和经验处理(experiential processing)的技能。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈集中于讨论可能的赛洛西宾作用和/或通过练习相关的治疗技术为受试者准备给药时段，以减少回避和焦虑、引出相关的治疗目标、建立投契关系、和/或建立治疗同盟。在心理支持会谈期间，可示范和练习自我导向探究和经验处理的技能。
[0319]
在一些实施方案中，可示范和/或练习呼吸练习，以用于促进平静和/或缓解焦虑。在一些实施方案中，呼吸练习包含指导受试者将注意力集中在他们的呼吸和/或与整个身体的呼吸相关的感觉上。例如，可指导受试者吸气计数四，闭气一会儿，然后呼气计数八。在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间治疗师和受试者可讨论在情绪困扰的情况下对支持最有用的方式。在一些实施方案中，赋予受试者存取(例如，在线存取)与赛洛西宾的安全性和作用机制有关的信息(material)的权限。
[0320]
在一些实施方案中，施用前心理支持会谈将用于建立赛洛西宾疗程的治疗目标。在一些实施方案中，受试者对她或他自己建议治疗目标。在一些实施方案中，治疗师向受试者建议治疗目标。在一些实施方案中，在施用前心理支持会谈期间提醒受试者治疗目标。
[0321]
在一些实施方案中，治疗师经过培训以在赛洛西宾疗程之前、期间、和/或之后为受试者提供咨询。在一些实施方案中，治疗师将接受心理健康培训。在一些实施方案中，治疗师将是临床心理师、精神病医师、社会工作者、医生或护理人员。在一些实施方案中，治疗师将符合以下标准：
[0322]
·
证明具有需要咨询和心理治疗技能的领域的直接受试者护理的独立临床经验；
[0323]
·
目前无受限的专业执照和/或良好的职业信誉，没有停职、失职行为或纪律处分的历史；和/或
[0324]
·
高度开放地学习新方法并接收回馈。
[0325]
赛洛西宾疗程期间的心理支持
[0326]
在治疗时段中，可由一位或多位经过培训的治疗师监督受试者。在赛洛西宾疗程期间监督受试者的治疗师可以是该受试者施用前心理支持会谈中的同一治疗师，或者可以是不同治疗师。治疗师可根据需要为受试者提供心理支持。如本文所用，术语“心理支持”是指治疗师在受试者的赛洛西宾疗程期间为确保受试者的安全性并最大化赛洛西宾疗程的
临床效用而采取的任何措施。例如，心理支持可以是治疗师为了以下目的所做的任何事情；(1)确保受试者的心理安全；(2)使受试者的主观经验在准备中设定的治疗意图的界限内自然展现；(3)保持参与者对当下经验的注意和觉察，从而可暴露和处理具有挑战性的情绪状态和个人记忆；和/或(4)产生解决挑战个人情况、冲突和创伤经验的见解和解决方案。在一些实施方案中，支持可采取治疗性触摸、口头保证、意象导引和/或放松或呼吸练习的形式。在一些实施方案中，支持可包括提醒、鼓励或主动指导。通常，一次只应用一种技术，以最小化介入和干扰所述受试者的独特方法。
[0327]
在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间治疗师的主要治疗目标是(i)最大限度地减少极端焦虑，以及(ii)提供适当的支持，从而使自我导向探究和经验处理的技能和方法成为可能。在一些实施方案中，治疗师在赛洛西宾疗程期间示范真诚存在、耐心、好奇心、和/或开放性。“存在”是指在赛洛西宾疗程的所有阶段期间完全可出席并且随受试者展现，并且始终流露出平静。“好奇心”是指在不做假设下，对了解受试者的经验的兴趣和意愿。“耐心”意指治疗师协助参与者花费必要的时间来探索他们的经验，而没有控制帮助或引导经验的出于本性的欲望。“开放性”是治疗师认知和经验上保持开放的能力，包括对受试者的心智如何独特地编制会谈的展开内容感到好奇的能力。这包括欣然接受可能发生的所有情绪和表情。
[0328]
在一些实施方案中，心理支持可包括好奇的询问。在此技术中，简短而详细地询问受试者可用于帮助受试者将其注意力转向不同层级的认知和情感并维持(“那让你感觉如何？”)由于所述应用性跨越一系列心理状态并且在各种设定内，所以好奇的询问技术通常可在赛洛西宾疗程期间安全且一致地使用，而与每位受试者的经验的质量或强度无关。
[0329]
在一些实施方案中，心理支持的程度在受试者的赛洛西宾经验的各个阶段(例如初期、早期、高峰期和后期)将有所不同。在一些实施方案中，心理支持的类型在受试者的赛洛西宾经验的各个阶段(例如初期、早期、高峰期和后期)将有所不同。因为非双重、自我消散或“统一”的经验已显示出与临床反应的大小和持久性正相关，因此在一些实施方案中，治疗师将特别注意此类状态。
[0330]
在一些实施方案中，在受试者的赛洛西宾经验期间，受试者可能经历自我感受损。在一些实施方案中，从心理分析的角度这被解释为自我边界的崩溃，导致自我表征和客体表征之间的区别模糊，并且阻止自我表征融合成浑然一体。在一些实施方案中，非双重、自我消散或“统一”经验是指意识状态改变，其中定义正常觉醒意识的自我参照觉察减少，导致“自我”感受损，并且取而代之的是只有完整背景觉察，通常其特征在于超越感觉或认知忧虑(apprehension)的统一或“合一”感。在一些实施方案中，非双重经验是其中正常觉醒意识中的受试者-对象二分法代替了无中心并且不可分割的统一背景意识的意识状态。在一些实施方案中，自我消散经验是一种自发发生的意识状态，其中定义正常醒着意识的自我参照觉察降低，导致“自我”感受损。在一些实施方案中，统一经验是一种特征在于超越感觉或认知忧虑的统一或“合一”感的经验。
[0331]
在赛洛西宾疗程的初期和早期，可使用心理支持来减轻严重程度和/或长期的焦虑。在赛洛西宾作用开始之前或期间的焦虑并不罕见，并且治疗师可经过专门培训以在整个焦虑期识别并积极管理受试者直到受试者感到舒适而足以自行继续为止。在一些实施方案中，治疗师验证受试者的焦虑感而无需提供知觉障碍的解释或引导受试者至特定的想象
或记忆，除了鼓励他们保持放松并接受新生的经验。例如，在一些实施方案中，治疗师可使用接地练习来帮助缓解焦虑。在这种练习中，可以鼓励受试者将注意力关注在其周围声音或触摸床/长椅、地面或其他物体时在那些皮肤上的感觉。
[0332]
在赛洛西宾疗程的初期和早期，治疗师可鼓励受试者躺下、练习放松和呼吸练习和/或听使人平静的音乐。在一些实施方案中，治疗师可提醒受试者治疗时段的意图。例如，治疗师可询问受试者“感觉好些了或恢复感觉如何？”或许多类似的问题。这些提醒在赛洛西宾作用开始之前或于赛洛西宾作用开始时提供在赛洛西宾疗程期间主观经验的内隐指导(direction)。在一些实施方案中，治疗师可提醒受试者，他们在此会谈期间的主要任务是简单地收集新且有趣的经验，然后可在会谈之后与治疗师讨论。治疗师可提醒参与者赛洛西宾疗法的目的和经验处理的作用，即允许参与者对出现和遇到的那些以前未知的任何思想和感觉保持开放和好奇。在一些实施方案中，治疗师强调此过程本身需要放下并且对迷幻经验的自愿被动性。
[0333]
在作用突然开始期间，受试者可能会经历视觉、听觉或嗅觉模式的知觉改变，以及一系列异常的身体感觉。这些经验可能会引起焦虑。在一些实施方案中，治疗师可练习使人放心“握臂”。这就是，根据受试者的要求，治疗师将他或她的手放在该受试者的手腕、手臂、手或肩膀上，以帮助受试者在此阶段感到安全。此练习可能曾经在施用前心理支持会谈期间进行过。
[0334]
在一些实施方案中，治疗师可鼓励受试者戴上眼罩，诸如mindfold眼罩。在一些实施方案中，治疗师鼓励受试者在赛洛西宾作用开始之前、期间或之后戴上眼罩。
[0335]
在一些实施方案中，治疗师可鼓励受试者戴上耳机听音乐。在一些实施方案中，耳机降低外部噪声(例如，“降噪”耳机)。在一些实施方案中，音乐是平静音乐诸如乐器(例如，古典)音乐。在一些实施方案中，音乐包括自然声音和/或流动水的声音(例如，海洋声音)。在一些实施方案中，音乐包含等时音。在一些实施方案中，音乐包含片刻的寂静。在一些实施方案中，音乐唤起美好感情。在一些实施方案中，音乐包含反映典型的高剂量赛洛西宾疗程(初期、早期、高峰期和晚期)的药效学的曲目。在一些实施方案中，听音乐可帮助受试者专注于他们的内在经验。
[0336]
在长时间的焦虑或困扰的情况下，在一些实施方案中，治疗师可积极地引导参与者经历此类的经历而不解释或判断经验或给出建议。一旦参与者感到舒适，治疗师可鼓励他们再次进行内省。
[0337]
在赛洛西宾疗程的高峰期和后期，治疗师可鼓励受试者面对和探索他们的经历，包括具有挑战性的经历。治疗师可引导受试者参与自我导向探究和经验处理，以针对他们的个人挑战和冲突发展出不同的观点，并产生自己的解决方案。这些自我产生的见解不仅因为情绪的解决而具有治疗意义，而且也赋予受试者以力量。
[0338]
如本文所用，术语“自我导向探究”是指将注意力指向内部状态。鼓励受试者对当下的经验感到好奇，包括前景和背景想法、情绪和身体感觉。在准备和整合阶段，此探究可意指询问具体和详细的问题，以帮助将注意力指向内部状态。然而，在药物发挥作用的时间段期间，探究可能仅意指对内在经验的开放态度。
[0339]
如本文所用，“经验处理”是指参与者通过自我导向探究保持全神贯注于觉察的经验的能力。这包括即使是不舒服或挑战性的想法、情感、感觉或情绪，与其相处和/或让其
‘
进入并且通过’直到不适感减弱或解决的意愿和能力。
[0340]
在一些实施方案中，治疗师将采用跨诊断疗法(transdiagnostic therapy)。在一些实施方案中，跨诊断疗法是层级法(mol)疗法。在另外的实施方案中，mol疗法包括自我导向探究和经验处理。通常，mol使用简单但详细的好奇问题以帮助受试者将其注意力转向不同层级的认知和情感并维持(carey,2006；carey、mansell和tai,2015)。mol范围内的重点是认同并且作用于受试者的潜在困扰，而不是仅仅作用于他们的症状。此类mol相关的方法和技术可包括：(1)自我导向探究-将注意力指向内部状态。鼓励参与者对当下的经验感到好奇，包括前景和背景想法、情绪和身体感觉；在准备和整合阶段，这种探究可意指询问具体和详细的问题，以帮助将注意力指向内部状态，虽然对于一些实施方案，在药物发挥作用的时间段期间，探究可指对内在经验的开放态度；以及(2)经验处理-持续专注于经验；是指参与者通过自我导向探究保持全神贯注于觉察的经验的能力。这包括即使是不舒服或挑战性的想法、情感、感觉或情绪，与其相处和/或让其
‘
进入并且通过’直到不适感减弱或解决的意愿和能力。
[0341]
在一些实施方案中，心理支持包括正念认知疗法(mindfulness-based therapy)或cbt认知行为疗法(cbt)。在一些实施方案中，通过称为知觉控制理论(perceptual control theory)的人类行为的功能理论来教导心理支持。
[0342]
有时，受试者将尝试避免新出现的经历或分散他/她的注意力，同时试图重新获得对他们异常心理状态的认知控制。此类分心可采取不同的形式。例如，受试者可能想要进行对话或贸然地详细描述他们的经验、愿景或见解。当这种情况发生时，治疗师目标可以是尽可能保持沉默，从而使受试者和他/她的内在经验能够引导赛洛西宾疗程的过程。在一些实施方案中，治疗师可使用主动的聆听技巧配对提示，以鼓励受试者继续将注意力集中在当前的经验上，特别是在参与者与治疗师进行交谈时。在另一实例中，受试者可能会要求去洗手间或喝水。此类要求的突然性和紧急性可能表明他们确实尝试避免新的信息(material)。在此类情况下，治疗师可通过简单地转移他们的注意力来鼓励受试者保持经验。例如，治疗师可以说“在这首音乐结束时我们将去洗手间休息”或“一会儿可以给你喝水。你为什么不重新戴上眼罩并放松几分钟？”之类的话。如果受试者尝试避免困难的经历，则他们可能会听取建议并放松。
[0343]
在一些实施方案中，在进行经验时，可接受并经常鼓励自发运动诸如摇动、伸展或跳舞，除非所述运动似乎是使个体自己从该经验分心的方法。在一些实施方案中，如果受试者继续经常来回移动，则可提醒其以周期性地返回到躺下位置并主动向内聚焦。
[0344]
治疗师不需要对有关受试者的经验的性质或内容表示理解、支持或甚至有意见，但是治疗师可验证受试者并对受试者自己的观点传达开放性，而不会根据其异常内容来去除或病理化任何经验。这些经验可提供给受试者一个超越认同其个人叙述的观点。在一些实施方案中，治疗师将验证受试者的经验的一者或多者。在一些实施方案中，经验的验证仅意指承认开放经验的勇气和任何经验将用于会谈意图的可能性。
[0345]
在一些实施方案中，治疗师在施用赛洛西宾之后立即提供心理支持，持续大约4至8小时。在一些实施方案中，治疗师使用意象导引和/或呼吸练习以使受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。在一些实施方案中，治疗师握住受试者的手、手臂或肩膀。在一些实施方案中，治疗师辅导受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发
展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[0346]
在一些实施方案中，治疗师避免发起与受试者的对话，如果受试者发起对话，则回应。通常，在治疗经验期间将积极介入保持在最小限度。在一些实施方案中，鼓励受试者探索他们自己的心理空间，并且可使用简单的意象导引来帮助放松。“意象导引”是指要求受试者想象一个场景的一种练习(例如，“引起一个场景，也许是一幅风景，然后告诉我你在哪里找到了自己”；“想象一个让你感到安全的地方”)。
[0347]
施用后心理支持会谈
[0348]
在一些实施方案中，可鼓励受试者与治疗师一起参加施用后的整合会谈。整合是一种涉及在治疗环境中处理或体现迷幻经验的过程。该过程最初由受试者口头表达并回顾赛洛西宾疗程的任何经验，并与他们的治疗师公开地讨论。赛洛西宾经验的成功整合可适应情绪改变并且包括将经验转化为新的见解、观点和随后的新行为，可用于改善受试者的生活质量。新观点可能反过来影响参与者的当前知识或价值观，并导致关于认知、情绪、行为和身体经验的新方式。
[0349]
在一些实施方案中，治疗师在整个整合会谈中使用的目标和支持方法应保持一致，无论受试者探索的主观经验的强度或内容如何。也就是说，治疗师使用的支持方法应适应受试者可能面对的全范围的经验。
[0350]
整合过程不应局限于与治疗师的会谈，而是一个可能会继续发展到临床访视之外的过程。治疗师可鼓励参与者使用一些方法，诸如花一些时间在大自然中、运动或创造性表达，以帮助进一步促进该过程。也可鼓励受试者与他们的朋友、家人和/或支持网讨论经验。整合会谈的作用不是掩盖和影响每种经验，而是使参与者能够通过建立他们的能力以安全地凭经验处理信息。这使患者即使离开研究访视也可继续自我导向整合。
[0351]
在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈(“施用后心理支持会谈”)。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程同一天，在赛洛西宾的作用基本上逐渐消失后进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后次日进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后两天进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后三天进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约一周进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约两周进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约一个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约三个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约六个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约十二个月进行。
[0352]
在一些实施方案中，受试者可参与一、二、三、四、五、六、七或八次施用后心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少两次或至少三次施用后心理支持会谈。
[0353]
施用后心理支持会谈可以是个别会谈，其中受试者与治疗师一对一会面。在一些实施方案中，心理支持会谈可以是小组会谈，其中一位以上的受试者与单一治疗师或一位以上的治疗师会面。在一些实施方案中，一位或多位受试者的家庭成员或朋友可出现在施用后心理支持会谈上。
[0354]
在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可集中于赛洛西宾经验的整合。整合可
能涉及在治疗环境中处理迷幻经验。整合可包括经验的心理和躯体处理，以及将见解成功同化于受试者的生活中以达到成长、治愈和/或幸福的目的。在整合会谈期间，可鼓励受试者谈论并回顾他们在赛洛西宾疗程期间的经验。在一些实施方案中，整合可包括赛洛西宾经验的外部表现，诸如单词的选择、语调、手势和/或特定身体活动(瑜伽、运动、身体锻炼(bodywork)等等)。在一些实施方案中，整合包括创造性地表达在赛洛西宾经验间中例如通过诗歌、艺术、音乐/唱歌、舞蹈、写作或绘画获得的任何见解或经验。
[0355]
在一些实施方案中，可鼓励受试者回顾他或她在赛洛西宾疗程期间经历的想法和感觉，以及将那些意念和情绪表达为可充当继续记忆和整合这些经验于未来的工具的具体形式。在一些实施方案中，可鼓励受试者认知和连结赛洛西宾疗程的情绪认知和身体经验范围，并将其与他们的生活状况中的当前经验联系起来。这例如可通过最初与治疗师讨论他们，也许稍后与他们的家人、朋友和支持圈讨论来完成。整合有助于适应情绪状态随着产生和整合新见解而改变。当通过在前景和背景想法和情绪之间摇摆不定关注来进一步探索时，此类见解可能会导致观点或行为的自然而轻松的改变。在一些实施方案中，整合过程不局限于与治疗师的最初整合会面，而是继续通过参与者自己的处理和行动自发地展现于日常生活中。
[0356]
在低强度经验的情况下，整合过程可能集中于在放松和内省时间内出现的心理内容。这也可能包括对平凡经历的反应，诸如感到失望、愤怒、轻松等。
[0357]
远程提供的心理支持
[0358]
在一些实施方案中，心理支持可远程提供给受试者。例如，提供心理支持的治疗师可与受试者不在同一房间、同一建筑物或同一设施中。例如可通过电话(即，通过语音通话)、通过视频通话或视频会议、通过短信或通过电子邮件提供远程心理支持。
[0359]
在一些实施方案中，远程进行施用前治疗会谈。在一些实施方案中，远程进行施用后治疗会谈(例如，整合会谈)。
[0360]
在一些实施方案中，在受试者的赛洛西宾疗程期间远程提供心理支持。例如，在一些实施方案中，受试者在他或她自己的家中服用赛洛西宾，并且治疗师在受试者服用药物后通过语音通话、视频通话、短信或电子邮件等提供心理支持达至少4-8小时。在一些实施方案中，受试者在如本文所述的施用设施中服用赛洛西宾，并且治疗师在受试者服用药物后通过语音通话、视频通话、短信或电子邮件等向受试者提供心理支持达至少4-8小时。
[0361]
在一些实施方案中，使用数字或电子系统向受试者提供远程心理支持。在一些实施方案中，数字或电子系统可包含以下特征中的一者或多者：
[0362]
·
数字或电子系统可安全地链接受试者与一位或多位治疗师或医师，以进行“虚拟访视”。这些虚拟访视可以是介绍性的或例行性的。
[0363]
·
数字或电子系统允许受试者具有基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈的资格、预先具有基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈的资格或登记于基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈。
[0364]
·
数字或电子系统被配置为帮助治疗师和/或医师管理受试者并与受试者互动。例如，电子系统可允许治疗师与受试者共享文件、保留会谈记录或安排未来的会谈。
[0365]
·
数字或电子系统被配置为提供用于危机介入的警报。例如，如果受试者感到焦虑或迫切需要与治疗师交谈，数字或电子系统可允许受试者与治疗师联系。
[0366]
·
数字或电子系统被配置为帮助受试者准备与他们的治疗师和/或医师访视。例如，数字或电子系统可包含有关赛洛西宾、治疗方案等的信息。
[0367]
·
数字或电子系统被配置为允许治疗师在受试者的赛洛西宾疗程期间提供心理支持。例如，所述系统可包含视频通话或聊天功能。
[0368]
·
数字或电子系统被配置为允许治疗师在施用后会谈(例如，整合会谈)期间提供心理支持。
[0369]
·
数字或电子系统被配置为追踪受试者对治疗方案或目标的依从性。
[0370]
·
数字或电子系统被配置为评估受试者的一个或多个临床终点。例如，所述系统可包含一种或多种供受试者完成的问卷或练习。结果可提供给受试者的医师和/或治疗师。
[0371]
在一些实施方案中，数字或电子系统是手机或计算机上使用的“app”。在一些实施方案中，数字或电子系统是网站。在一些实施方案中，数字或电子系统包含允许受试者和治疗师之间实时沟通的“聊天”功能。在一些实施方案中，网站包含允许治疗师使用视频沟通与受试者沟通的视频通话功能。在一些实施方案中，数字或电子系统被配置为允许单一治疗师同时或大约同时向一位或多位受试者提供心理支持。
[0372]
在一些实施方案中，心理支持会谈可预先记录(例如，音频或视频记录)，并经由数字或电子系统提供给受试者，以便在受试者方便时使用。
[0373]
施用设施，“设定(set)和设定(setting)”[0374]
如本文所用，术语“设定(set)和设定(setting)”是指所述受试者的心态(“设定(set)”)和身体和社会环境(“设定”)，其中用户具有赛洛西宾疗程。在一些实施方案中，赛洛西宾可在特定的设定(set)和设定(setting)中施用。在一些实施方案中，设定(set)和设定(setting)被控制在可能的范围，以最大化赛洛西宾疗程的治疗效益。
[0375]
在一些实施方案中，通过专门设计用于赛洛西宾施用的设施施用赛洛西宾。在受试者感到安全和舒适的设施中将赛洛西宾施用至受试者可帮助减轻受试者的焦虑，并且可促进最大的临床效益。可例如在受试者的家中或在临床设施中将赛洛西宾施用至受试者。
[0376]
在一些实施方案中，在具有基本上非临床外观的设施(例如，房间)中将赛洛西宾施用至受试者。例如，可在包含软性家具(例如，长毛绒长椅、椅子或枕头)和/或植物的房间中施用赛洛西宾。在一些实施方案中，房间可使用柔和的颜色(例如，灰色、晦暗或不饱和的颜色)装饰。在一些实施方案中，房间中的光线暗淡和/或照明度保持或调整到相对较低。在一些实施方案中，调整房间光线的强度和/或颜色。在一些实施方案中，使用虚拟现实或增强现实系统(例如，具有视觉/图形和听觉输出的计算机)。在一些实施方案中，房间包含音响系统，例如高分辨率音响系统。在一些实施方案中，音响系统可允许同时环境和耳机收听。在一些实施方案中，受试者可将有意义的照片或物体带入施用房间。
[0377]
在一些实施方案中，房间包含一张长椅。在一些实施方案中，房间包含一张床。在一些实施方案中，房间包含一张以上的长椅或床，诸如2、3、4、5、6、7、8、9或10张长椅或床。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即坐在或躺在长椅或床上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，受试者配备重力毯。
[0378]
在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间每位受试者由一位治疗师进行监督。在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间每位受试者由一位以上的治疗师(诸如两位治疗师、三位治疗师、四位治疗师或五位治疗师)进行监督。在一些实施方案中，一位治疗师监督多位受试者，其中每位受试者参与赛洛西宾疗程。例如，一位治疗师可监督两位、三位、四位、五位、六位、七位、八位、九位或十位受试者。
[0379]
本公开的实施方案包括伴随给药/施用使用另外的工具和/或技术，包括各种经颅磁刺激(tms)方法和方案，例如，在一次或多次给药之前或之后使用生物回馈装置等。
[0380]
一些实施方案可与数字健康产品或数字解决方案(digital solution)一起使用。本公开的教导包括利用此类数字健康产品和/或相关数字生物标志物作为用于在治疗前、治疗期间和/或治疗后监测和管理患者的诊断和/或预后工具。数字生物标志物可包括(作为非限制性实例)：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪来源的信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自gps的位置源信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。例如，在一个实施方案中，数字健康产品可用于确定给药量和/或给药频率、需要再给药的指示器、再剂给药量、警告或警报、作为顺从性的追踪等等。
[0381]
在一些实施方案中，治疗方法可包括为受试者或患者提供清除时间，所述一种或多种药物不存在或基本上从受试者/患者的系统清除。例如，治疗方法可被配置为使得受试者在施用后不服用其他血清素能药物，诸如：选择性血清素再吸收抑制剂、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和/或抗精神病药。在一些实施方案中，治疗方法包括用一种或多种药物(包括但不限于选择性血清素再吸收抑制剂、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药和/或单胺氧化酶抑制剂)同时治疗。在一些实施方案中，所述方法包括(例如)使受试者或患者在接受赛洛西宾之前、恰好在接受赛洛西宾之前和/或与接受赛洛西宾同时服用包括但不限于以下的伴随化合物或药物一段时间的治疗：苯二氮、大麻二酚(cbd)和/或其他大麻素(例如，thc(四氢大麻酚)；thca(四氢大麻酚酸)；cbd(大麻二酚)；cbda(大麻二酚酸)；cbn(大麻酚)；cbg(大麻萜酚(cannabigerol))；cbc(大麻环萜酚(cannabichromene))；cbl(大麻环酚(cannabicyclol))；cbv(次大麻酚(cannabivarin))；thcv(四氢次大麻酚)；cbdv(次大麻二酚(cannabidivarin))；cbcv(次大麻环萜酚(cannabichromevarin))；cbgv(次大麻萜酚(cannabigerovarin))；cbgm(大麻萜酚单甲醚)；cbe(大麻艾尔松(cannabielsoin))；cbt(大麻二吡喃环烷(cannabicitran))；和/或等等)、镁、左旋叶酸(levomefolic acid)。
[0382]
在一些实施方案中，所述方法包括使受试者在施用所公开的赛洛西宾化合物之前不服用一种或多种药物，具体地讲不服用一种或多种血清素能药物达至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、3周或4周的治疗。
[0383]
在一些实施方案中，所述方法和/或治疗可包括在施用相对较大的单剂量或多剂量(相隔几天至几周)之前和/或之后的亚知觉给药(subperceptual-dosing)(例如，少于3mg、2.5mg、2mg、1.5mg、1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg的剂量)，其中所述相对较大的单剂量或多剂量是5mg或更多、10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、25mg或更多、30mg或更多、35mg或更多、40mg或更多、45mg或更多、或50mg或
更多中的一者或多者。
[0384]
本公开的实施方案包括利用数字生物标志物(例如)作为用赛洛西宾治疗之前、期间和/或之后的患者管理的诊断和/或预后工具的方法，其中所述数字生物标志物是一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和/或情绪效价相关的生物标志物。
[0385]
在一些实施方案中，数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且可被科学地验证以测量受试者状态，诸如认知和情绪，包括(作为非限制性实例)公开于以下一个或多个专利中的那些，这些专利出于所有目的各自以引用方式明确地并入本文：us20170086727、us20170258382、us20170258383、us20170287348、us10148534、us9737759和/或us10231651。
[0386]
对于在治疗之前、期间和/或之后可用作患者管理的诊断和/或预后工具的生物标志物，可使用以下一项或多项加以识别：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪来源的信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自gps的位置源信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。在一些实施方案中，健康状态和/或连接的生物监测器和/或智能型装置/穿戴式装置可用以收集欲用于诊断和/或预后输出的信息。例如，在一些实施方案中，心率监测器或类似装置可收集受试者的数据和心率变化性(仅举例，如us10058253中所公开，其全文以引用方式并入本文)可用于评估/确定关于受试者的当前情绪状态、情绪状态的相对变化等，这些可用于确定新的或后续的治疗计划，调整治疗计划等等。
[0387]
根据本公开的另一方面，提供一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗。所述方法可还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾的步骤。
[0388]
在一些实施方案中，数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且被科学地验证以提供对认知和情绪的测量。例如，在一些情况下，所述图案使用以下一项或多项来识别：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪源性信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自gps的位置源性信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。
[0389]
实施方案包括一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗；所述方法可还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾。
[0390]
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗2位或更多位受试者的方法，所述方法包括同时或基本上同时(例如，彼此之间在几分钟之内，彼此之间在5、10、15、20、25或30分钟之内给药)将治疗有效剂量的赛洛西宾施用至每位受试者，其中每位受试者都知道其他受试者也接受治疗。在一些实施方案中，受试者在同一房间中。在一些实施方案中，受试者在
不同的房间中。
[0391]
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，以及提供一种虚拟现实/沉浸式虚拟现实的数字工具。在一些实施方案中，房间中的光线暗淡和/或照明度保持或调整到相对较低。在一些实施方案中，提供墨镜或眼罩。在一些实施方案中，调整房间光线的强度和/或颜色。在一些实施方案中，使用虚拟现实或增强现实系统(例如，具有视觉/图形和听觉输出的计算机)。
[0392]
受试者
[0393]
在一些实施方案中，受试者是男性。在一些实施方案中，受试者是女性。在一些实施方案中，女性受试者是孕妇或在产后。在一些实施方案中，受试者正尝试减少或消除其对药剂(诸如抗抑郁药或抗癫痫药)的使用。在一些实施方案中，受试者正尝试在怀孕、进行外科手术或其他医疗程序之前减少或消除其对药剂的使用或开始使用不同的药剂。
[0394]
受试者可以是老年受试者、儿童受试者、青少年受试者、青年受试者或中年受试者。在一些实施方案中，受试者小于约18岁。在一些实施方案中，受试者为至少约18岁。在一些实施方案中，受试者为约5-10、约10-15、约15-20、约20-25、约25-30、约30-35、约35-40、约40-45、约45-50、约50-55、约55-60、约60-65、约65-70、约70-75、约75-80、约85-90、约90-95或约95-100岁。
[0395]
受试者可能患有慢性疾病或末期疾病。在一些实施方案中，受试者可能患有改变生活的疾病或疾患(诸如失去肢体或失明发作)。
[0396]
受试者最近可能被诊断出患有疾病、病症或疾患。例如，受试者可能已经在1个月内、3个月内、6个月内或1年内被诊断出。在一些实施方案中，受试者可能已经患有疾病、病症或疾患一段较长的时间，诸如至少6个月、至少1年、至少3年、至少5年或至少10年。
[0397]
在一些实施方案中，受试者可以是癌症患者，诸如第4期或末期癌症患者。在一些实施方案中，受试者可能已被确定存活时间有限，诸如少于1年、少于6个月或少于3个月。
[0398]
受试者可能先前服用过迷幻药，或者可能从未服用过迷幻药。例如，受试者先前可能服用或可能未服用过赛洛西宾、赛洛西宾蘑菇(“迷幻蘑菇”)、lsd(麦角酸二乙酰胺或酸)、墨斯卡灵(mescaline)或dmt(n,n-二甲基色胺)。
[0399]
在一些实施方案中，受试者先前可能服用过一种或多种血清素能抗抑郁药(例如，选择性血清素再吸收抑制剂(ssri))。在一些实施方案中，受试者先前从未服用过血清素能抗抑郁药。在一些实施方案中，受试者在接受赛洛西宾之前至少2周、至少4周或至少6周未服用任何血清素能抗抑郁剂。
[0400]
在一些实施方案中，受试者先前可能已接受电痉挛疗法(ect)。在一些实施方案中，受试者在接受赛洛西宾之前至少2周、至少4周或至少6周未接受任何ect。
[0401]
受试者可能患有阻止受试者接受特定医学疗法(诸如ssri或ect)的医学疾患。在一些实施方案中，受试者先前可能已经对特定医学疗法(诸如ssri或ect)产生了不良反应。在一些实施方案中，先前的医学疗法(诸如ssri或ect)在治疗受试者的疾病、病症或疾患方面无效。
[0402]
待治疗的疾病、病症或疾患
[0403]
本文提供治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的治疗有效量的赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的活
性代谢物的前药。
[0404]
神经认知障碍(例如，阿尔茨海默氏病/帕金森氏病)
[0405]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的一种或多种神经认知障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0406]
在一些实施方案中，赛洛西宾治疗导致以下一项或多项表现出改善：简明精神状态检查(mmse)、简明cog测试、cantab测试、cognigram测试、cognivue测试、认知测试或自动化神经心理评估指标测试。
[0407]
在一些实施方案中，将一种或多种额外治疗剂与赛洛西宾(或其活性代谢物)组合施用。例如，一种或多种额外治疗剂可以是抗抑郁药、胆碱酯酶抑制剂、ache(乙酰胆碱酯酶)抑制剂、bche(丁酰胆碱酯酶)抑制剂、nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)拮抗剂或它们的组合。示例性抗抑郁药类型的非限制性列表包括：ssri(选择性血清素再吸收抑制剂)、maoi(单胺氧化酶抑制剂)、snri(血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂)和tca(三环抗抑郁药)。例如，抗抑郁药可以是西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、沃替西汀、维拉佐酮、度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法嗪、左旋米那普仑、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、地昔帕明、多塞平、伊米帕明、去甲替林、普罗替林、曲米帕明、米氮平、安非他酮、曲唑酮、沃替西汀或维拉佐酮。
[0408]
示例性神经认知障碍
[0409]
如本文所用，术语“神经认知障碍”是指影响大脑的范围广泛的障碍，并且通常与精神功能下降或改变有关。
[0410]
在一些实施方案中，神经认知障碍是重度神经认知障碍。在一些实施方案中，神经认知障碍是轻度神经认知障碍。
[0411]
在一些实施方案中，神经认知障碍是痴呆。在一些实施方案中，痴呆是晚发性痴呆(伴有或不伴有幻觉)；并发的且由晚发性痴呆引起的幻觉；轻度痴呆；混合性痴呆；中度痴呆；器质性痴呆；老年精神病(presbyophenia)；老年精神病性精神病(presbyophrenic psychosis)；早老性痴呆；伴有谵妄的早老性痴呆；伴有抑郁症的早老性痴呆；伴有妄想的早老性痴呆；原发性退行性痴呆；老年性痴呆；伴有妄想的老年性痴呆；伴有谵妄、抑郁症、偏执或精神病的老年性痴呆；或严重痴呆。
[0412]
在一些实施方案中，神经认知障碍由创伤性脑损伤，诸如脑出血(脑内出血)、脑周围空间出血(蛛网膜下腔出血)、颅内血凝块对脑造成压力(硬膜下或硬膜外血肿)或脑震荡引起。
[0413]
在一些实施方案中，神经认知障碍由呼吸疾患，诸如体内低氧(缺氧)或体内高二氧化碳水平(高碳酸血症)引起。
[0414]
在一些实施方案中，神经认知障碍由心血管病症，诸如多次中风所致的痴呆(多发梗死性痴呆)、心脏感染(心内膜炎、心肌炎)、中风或短暂性脑缺血发作(tia)引起。
[0415]
在一些实施方案中，神经认知障碍由退行性病症，诸如阿尔茨海默氏病(也称为阿尔茨海默型老年性痴呆)、克雅氏病、弥漫性路易体病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、常压脑积水、帕金森氏病或皮克病引起。在一些实施方案中，神经认知障碍由阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、创伤性脑损伤、朊病毒病、hiv感染、帕金森氏病或亨廷顿氏病中的一者或多者引
起。
[0416]
在一些实施方案中，神经认知障碍是由代谢原因引起的痴呆，诸如肾病、肝病、甲状腺疾病(甲状腺机能亢进或者甲状腺功能减退)或维生素缺乏症(b1、b12或叶酸)。
[0417]
在一些实施方案中，神经认知障碍由药物或酒精相关性疾患，诸如酒精戒断状态、药物或酒精使用中毒、韦-科二氏综合征(wernicke-korsakoff syndrome)(过度饮酒或营养不良的长期影响)，或药物戒断(诸如镇静催眠药和皮质类固醇)引起。
[0418]
在一些实施方案中，神经认知障碍由感染，诸如任何突然发作(急性)感染或长期(慢性)感染引起。例如，感染可能是血液中毒(败血症)、脑感染(脑炎)、脑膜炎(脑和脊髓内膜感染)、朊病毒感染(例如疯牛病)或晚期梅毒。
[0419]
在一些实施方案中，神经认知障碍由癌症和/或癌症化疗所致的并发症引起。
[0420]
在一些实施方案中，神经认知障碍由抑郁症、神经症或精神病引起。
[0421]
在一些实施方案中，神经认知障碍是轻度认知损害。
[0422]
与神经认知障碍并存的疾病、病症或疾患
[0423]
在一些实施方案中，受试者患有一种或多种与神经认知障碍并存的疾病、病症或疾患。例如，一种或多种合并症可以是高血压、结缔组织疾病、抑郁症、糖尿病或慢性肺病。
[0424]
阿尔茨海默氏病
[0425]
在一些实施方案中，神经认知障碍由阿尔茨海默氏病(ad)，诸如散发性阿尔茨海默氏病或家族性阿尔茨海默氏病引起。
[0426]
阿尔茨海默氏病(ad)是一种神经退行性脑病症，其特征在于认知和非认知行为变化，具体是进行性记忆缺陷、抑郁症、焦虑症、痴呆、易怒、情绪波动、注意力不集中、攻击性和/或情感淡漠性行为、意识模糊、体力逐渐衰退，以及最终的死亡。其分为散发性ad和家族性ad，其中家族性ad占所有ad病例的1％-5％。
[0427]
在分子和细胞水平上，病理表现包括弥漫性和细胞外淀粉样斑块和细胞内神经元纤维缠结，伴有反应性小胶质细胞增生、营养不良的神经突，以及神经元与突触缺失。
[0428]
家族性ad存在多种遗传危险因素，其中家族性ad最强的遗传危险因素是apoe(载脂蛋白e)的ε4等位基因。具有超过一种这些风险因素的个体进展的可能性更大。
[0429]
目前对散发性ad的病理生理学知之甚少，但其被认为是多因素的。导致ad显现和进展的因素可包括：胆碱能系统失调、β淀粉样蛋白(aβ)的聚集、过度磷酸化tau蛋白的增殖以及炎症过程。
[0430]
淀粉样沉积物和神经元纤维变性分别出现在记忆下降开始前20年和10年。2018年，提出了基于生物标志物的生物分类a/t/n(淀粉样蛋白/tau/神经变性)系统，其中“a”是指淀粉样蛋白pet(正电子发射断层摄影)上检测到的或测定csf(脑脊液)水平的aβ生物标志物的存在；“t”是指在csf磷-tau测定或tau pet上测量的tau生物标志物的值，并且“n”是指在[
18
f]-氟脱氧葡萄糖-pet、结构mri(磁共振成像)上评估的或测量csf中的总tau的神经变性或神经元损伤的生物标志物。它允许在患者中检测非常早期的ad，从而为患者提供早期治疗的临床机会，以限制和减缓疾病的进展，并延迟认知问题的出现。尽管生物标志物的使用在临床实践中还不常见，并且需要进一步开发以简化其使用，但它们提供了检测疾病发作并迅速采取行动的独特机会。
[0431]
目前美国食品和药物管理局批准了五种药物来帮助控制阿尔茨海默氏病的症状
(表7)。然而，目前没有药物介入可以减缓疾病进展或预防疾病，包括导致ad症状并使疾病致命的损伤和随后的神经元死亡。
[0432]
表7：经fda批准用于控制阿尔茨海默氏病症状的药物
[0433][0434]
ache＝乙酰胆碱酯酶；bche＝丁酰胆碱酯酶；nmda＝n-甲基-d-天冬氨酸
[0435]
胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)通过增加乙酰胆碱水平起作用，乙酰胆碱是一种参与记忆、判断和其他思维过程的神经递质信使。某些脑细胞会释放乙酰胆碱，帮助将信息传递给其他细胞。信息到达接收细胞后，各种其他化学物质，包括一种称为乙酰胆碱酯酶的酶，会将乙酰胆碱分解，使其可以循环利用。阿尔茨海默氏病会损害或破坏产生和使用乙酰胆碱的细胞，从而减少可用于传递信息的数量。胆碱酯酶抑制剂通过阻断乙酰胆碱酯酶的活性来减缓乙酰胆碱的分解。通过维持乙酰胆碱水平，所述药物有助于弥补功能性脑细胞的损失。
[0436]
美金刚似乎通过调节谷氨酸的活性起作用，谷氨酸是一种参与信息处理、存储和检索的神经递质。谷氨酸通过触发nmda受体让受控量的钙进入神经元细胞，从而在学习和记忆中发挥重要作用。钙有助于创造信息存储所需的化学环境。另一方面，过量的谷氨酸盐会过度刺激nmda受体，使其允许过多的钙进入神经元细胞，从而导致细胞的破坏和死亡。美金刚可以通过部分阻断nmda受体来保护细胞免受过量谷氨酸的侵害。
[0437]
当前阿尔茨海默氏病药物的功效因人而异，并且其作用持续时间有限。此外，目前没有一种药物能逆转阿尔茨海默氏病，因此无法阻止神经细胞的潜在破坏。因此，随着脑细胞损伤的进展，这些药物改善症状的能力最终会下降。
[0438]
帕金森氏病
[0439]
帕金森氏病是帕金森综合征中最常见的一种，这个术语反映了一组神经障碍与帕金森氏病样运动问题，诸如强直、缓慢和震颤。非典型帕金森综合征(具有帕金森症特征加其他特征的疾病)包括多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和路易体痴呆。
[0440]
帕金森氏病的临床表现包括运动和非运动症状(参见下表8)。运动症状包括动作和身体任务：震颤、僵硬、缓慢和不平衡，并且是病理的核心特征。非运动症状影响许多器官系统，诸如胃肠和泌尿生殖系统，并且是异质性的。在帕金森氏病的非运动特征中，认知损害是最棘手的问题之一，因为它降低了患者的生活质量。
[0441]
表8：帕金森氏病的临床表现
[0442][0443]a表示帕金森氏病的主要特征
[0444]
帕金森氏病的病理生理学特征在于黑质中多巴胺能神经元的死亡。帕金森氏病的病理标志是路易体，这是一种主要由α-突触核蛋白聚集组成的神经元内含物。解释帕金森氏病神经病理学进展的最广泛引用的模型是braak假说。该模型表明帕金森氏病始于髓质和嗅球(第1阶段和第2阶段)。这种早期病理与运动障碍发作之前出现的症状有关，诸如快速眼动睡眠行为障碍和嗅觉减退。在第3阶段和第4阶段，病理进展到黑质致密部和其他中脑和基底前脑结构。这些区域的病理与典型帕金森氏病运动症状有关。其通常在这个阶段被诊断出来。在晚期帕金森氏病中，病理进展到大脑皮层，出现认知损害和幻觉。
parkinson’s disease-motor)(scopa-运动)、施瓦布与英格兰日常生活活动量表(schwab&england activities of daily living scale)(ses)、帕金森氏病无能力自评量表(self-assessment parkinson’s disease disability scale)(spdds)、姿势不稳和步态困难评分(postural instability and gait difficulty score)(pigd)、步态冻结问卷(freezing of gait questionnaire)(fogq)、非运动症状问卷(nonmotor symptoms questionnaire)(nmsquest)、非运动症状量表(nonmotor symptoms scale)(nmss)、统一运动障碍评级量表(unified dyskinesia rating scale)(udysrs)、剂末现象问卷(wearing-off questionnaires)(woq)、匹兹堡睡眠质量指数自我报告总睡眠时间(self-reported total sleep time on the pittsburgh sleep quality index)、贝克抑郁量表(beck depression inventory)、失眠严重程度指数(insomnia severity index)或它们的组合。
[0453]
在一些实施方案中，赫恩与亚尔分期量表用于评估根据本公开的方法治疗帕金森氏病的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者在赫恩与亚尔分期量表上的阶段与治疗之前相比降低。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者在赫恩与亚尔分期量表上的阶段与治疗之前相比降低了约1个阶段、约2个阶段、约3个阶段或约4个阶段。
[0454]
在一些实施方案中，统一帕金森氏病评级量表(updrs)用于评估根据本公开的方法治疗帕金森氏病的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者在updrs上的阶段与治疗之前相比降低。在一些实施方案中，降低为约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，updrs评分降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后约1周、约1个月、约3个月或约6个月内观测到updrs评分降低。
[0455]
adhd
[0456]
如本文所用，“注意缺陷多动障碍”(adhd)是一种神经发育类型的精神病症，其特征在于与一个人的年龄不相符的注意力不集中、多动和冲动中的一者或多者。它通常在儿童时期被诊断出来，是影响学龄儿童的最常见疾患之一。在儿童中，注意力不集中、多动和冲动的主要症状可导致家庭和学校中的破坏性行为，这是临床转诊进行诊断和治疗的典型前兆。多动在成年期通常会减少，但注意力不集中、混乱和冲动通常会持续存在，导致患者日常的功能挑战。
[0457]
adhd有三种亚型：注意力不集中为主型、多动/冲动为主型和合并表现型。这些亚型的特征在于存在注意力不集中或多动-冲动的过度症状，或者这两种症状类别的同等优势。除这些核心特征外，多项报告表明，患有adhd的儿童存在工作记忆缺陷，这种缺陷会持续到成年。adhd患者的语音、语言和视觉空间工作记忆都可能受到影响，一些研究表明，这些缺陷可能与该病症的主要症状，特别是注意力不集中有关。
[0458]
患有adhd的个体也可能患有一种或多种并存疾病、病症或疾患。患有adhd的成年人的合并症发生率较高。已知与adhd一起发生的合并症的非限制性列表包括：对立违抗性障碍、学习困难、抑郁症、焦虑症、双相障碍、物质使用障碍(sud)(特别是成人中的酒精、尼古丁、大麻和可卡因)、人格障碍、强迫症(ocd)。这些心理健康问题会导致更广泛的负面结
果，诸如教育成绩不佳、被学校开除、就业困难、难以建立关系和犯罪活动。
[0459]
目前治疗adhd的药物疗法针对adhd中去甲肾上腺素和多巴胺神经递质系统的失调。具体而言，adhd药物疗法会增加受试者的去甲肾上腺素和多巴胺水平。目前的药物疗法通过各种作用针对这种失调。兴奋剂诸如哌甲酯盐酸盐阻断多巴胺转运蛋白以增加细胞外多巴胺和多巴胺释放速率。右旋安非他明是另一种兴奋剂，其通过与儿茶酚-o-甲基转移酶相互作用，阻断去甲肾上腺素和多巴胺的分解代谢。阿托莫西汀增加前额叶皮层中多巴胺的细胞外水平，而α肾上腺素能受体激动剂通过刺激突触后α肾上腺素受体来改善工作记忆。此外，三环抗抑郁药诸如地昔帕明选择性地抑制去甲肾上腺素再吸收，从而增加去甲肾上腺素浓度。在一些实施方案中，将一种或多种下面列出的药物与赛洛西宾或其激活代谢物组合施用至有需要的受试者以治疗adhd。
[0460]
兴奋剂药物是adhd最常见的治疗方法，70％-80％的患者至少对这些治疗有部分反应。兴奋剂包括哌甲酯(例如利他林)和安非他命(例如阿得拉(adderall))。它们已被证明可增加突触内多巴胺和去甲肾上腺素的浓度。兴奋剂已被美国食品和药物管理局批准用于治疗儿童和青少年的adhd，其通常是adhd治疗中使用的一线药理学药剂。然而，许多照顾者不愿意为他们的孩子或青少年考虑兴奋剂疗法，因为兴奋剂有滥用和成瘾潜力，尽管一些证据表明这不是一个普遍的问题。
[0461]
哌甲酯能提高注意力，并已被证明能增加腹侧纹状体、前额叶皮层和颞叶皮层的多巴胺水平。具体而言，它能够与多巴胺转运蛋白结合并阻止多巴胺从突触间隙再吸收。哌甲酯引起的工作记忆的改善与不活跃的额扣带网络和纹状体区域恢复正常有关。虽然兴奋剂已被证明可以减少对挫折的情绪反应并增加努力的行为，但它们也被发现会促进危险行为并增加对环境干扰的敏感性。
[0462]
安非他命阻断儿茶酚-o-甲基转移酶的作用，这种酶降解去甲肾上腺素和多巴胺，增加突触间隙中这些神经递质的可用性。右旋安非他命是一种常用的兴奋剂，根据其作用持续时间由三种不同的配方组成：1.速释型右旋安非他命，2.持续释放型右旋安非他命，以及3.缓释型混合安非他命盐(adderall xr)。所有制剂对治疗儿童、青少年和成人的adhd症状都是安全有效的。混合安非他命盐具有良好的心血管耐受性，可用于轻度高血压患者。然而，常见的副作用包括失眠、食欲下降和体重减轻、头痛、口干和紧张。
[0463]
阿托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，用于治疗adhd。它可以单独使用或与兴奋剂一起使用。它比兴奋剂起效慢，可能需要数周时间才能达到最大的治疗作用。它没有滥用的可能性，因此可用于可能有物质滥用风险的adhd成人。阿托莫西汀经由cyp2d6同工酶代谢，因此不适合服用诸如氟西汀或帕罗西汀等抑制cyp2d6的药物的抑郁症患者。常见的副作用包括恶心、食欲下降(15％-20％的患者)、失眠、疲劳、头晕、腹痛和轻微的舒张压与心率升高。在接受阿托莫西汀治疗15至18个月的儿童中观测到体重减轻和预期身高下降，但在一项持续五年的不同研究结束时，没有报告明显的生长缺陷。阿托莫西汀不适用于患有严重结构性心脏异常、心律异常或心肌病的儿童或青少年。它的分子结构与氟西汀相似，并与自杀意念有关，导致fda在2005年发出“黑盒”警告。
[0464]
瑞波西汀是一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，用作抗抑郁药。它增加前额叶皮层中的去甲肾上腺素和多巴胺水平，并通过抑制多巴胺d1受体导致皮层下结构中多巴胺的释放。它可有效减轻adhd症状，并且通常耐受性良好，最常见的副作用包括嗜睡、食欲
下降、脸色苍白、头痛、头晕和睡眠紊乱。
[0465]
抗高血压剂诸如胍法辛和可乐定作用于前额叶皮层的突触前α-2肾上腺素能受体，抑制去甲肾上腺素释放并下调去甲肾上腺素能系统。速释型胍法辛和可乐定未获fda批准用于患有adhd的儿童和青少年，但对伴有并存抽动障碍的adhd儿童以及伴有多动和冲动的广泛性发育障碍儿童有效。胍法辛和可乐定的缓释型制剂已获fda批准用于儿童和青少年adhd，作为每日一次的单一疗法和兴奋剂的辅助疗法。副作用包括镇静、疲劳、头痛、口干、便秘、上腹痛、易怒、头晕、心动过缓、直立性低血压和戒断性高血压。α-2激动剂是抗高血压剂，因此在整个治疗过程中应监测血压和心率，通常在治疗开始前进行心脏会诊。
[0466]
虽然三环抗抑郁药可以改善情绪并减少多动，但它们并不能改善认知表现和专注力。地昔帕明是adhd治疗中研究最多的三环抗抑郁药，与其他三环药物相比，其副作用较少。它选择性地抑制突触前转运蛋白的去甲肾上腺素再吸收，从而增加去甲肾上腺素的可用性。地昔帕明可有效治疗成人adhd，但被认为不如兴奋剂有效。副作用包括口干、便秘、出汗、失眠、心动过速、血压升高、ekg变化和直立性低血压。这些副作用表明可能存在心脏毒性作用，因此，地昔帕明的使用仅限于没有共存心血管疾患的患者。
[0467]
安非他酮是一种抗抑郁药，是多巴胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂，已显示出改善adhd症状的功效。它尚未被fda批准作为治疗adhd的药物疗法。副作用包括心动过速、失眠、头痛、口干、恶心和体重减轻。严重的副作用包括自杀意念的潜在加重和癫痫发作的风险。
[0468]
莫达非尼尚未被批准用于治疗adhd，但已有研究调查了它对儿童和青少年adhd的功效。它似乎改变了γ-氨基丁酸和谷氨酸的平衡，激活了下丘脑。一项针对7至14岁adhd儿童的为期6周的安慰剂对照试验报告称，与安慰剂相比，莫达非尼的反应率为78％。副作用包括失眠、头痛和食欲下降。2006年，美国食品和药物管理局(fda)拒绝将莫达非尼用于治疗adhd，因为他们声称该药物对儿童不够安全。
[0469]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的注意缺陷多动障碍(adhd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，受试者是儿童。在一些实施方案中，受试者是成人。在一些实施方案中，受试者是青少年。
[0470]
在一些实施方案中，所述有需要的受试者患有选自注意力不集中为主型、多动/冲动为主型或合并表现型的注意缺陷多动障碍亚型。在一些实施方案中，注意缺陷多动障碍亚型是注意力不集中为主型。在一些实施方案中，注意缺陷多动障碍亚型是多动/冲动为主型。在一些实施方案中，注意缺陷多动障碍亚型是合并表现型。
[0471]
在一些实施方案中，受试者患有至少一种与adhd并存的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，合并症选自对立违抗性障碍、学习困难、抑郁症、焦虑症、双相障碍、物质使用障碍、自闭症谱系障碍、人格障碍、强迫症或它们的组合。在一些实施方案中，合并症是对立违抗性障碍。在一些实施方案中，合并症是焦虑症。
[0472]
在一些实施方案中，除赛洛西宾(或其活性代谢物)之外，还向受试者施用额外疗法。在一些实施方案中，额外疗法是兴奋剂、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、α肾上腺素能激动剂、三环抗抑郁药、莫达非尼或它们的组合。在一些实施方案中，额外疗法是兴奋剂(例如，安非他命或哌甲酯)。在一些实施方案中，额外疗法是去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如，阿
托莫西汀或瑞波西汀)。
[0473]
在一些实施方案中，向受试者施用赛洛西宾(或其活性代谢物)减轻了adhd的至少一种体征或症状。
[0474]
在一些实施方案中，adhd评级量表v(adhd-rs-v)用于对注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状进行评级。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的adhd评级量表v评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0475]
在一些实施方案中，成人自我报告量表用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之前，受试者在成人自我报告量表上的评分大于24。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之前，受试者在成人自我报告量表上的评分在约17与23之间。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的成人自我报告量表与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0476]
在一些实施方案中，成人adhd的诊断访谈用于诊断adhd。
[0477]
在一些实施方案中，adhd研究者症状评级量表(aisrs)用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，根据aisrs，受试者经历adhd的至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种或至少18种症状的改善。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的aisrs与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0478]
在一些实施方案中，conners成人注意缺陷/多动障碍评级量表用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，根据conners成人注意缺陷/多动障碍评级量表，受试者经历adhd的至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种或至少18种症状的改善。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的conners成人注意缺陷/多动障碍评级量表总评分与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0479]
在一些实施方案中，注意力变量测试(tova)评分用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之前，受试者的tova评分(其报告为z评分)为-1.80或更低。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的tova评分(其报告为z评分)与所述治疗之前相比增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约
150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％或更多。
[0480]
在一些实施方案中，布朗注意缺陷障碍(brown attention-deficit disorder)(badd)量表用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的badd总评分与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0481]
在一些实施方案中，国家儿童健康质量研究所(nichq)范德比尔特评估量表(vanderbilt assessment scale)用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，nichq范德比尔特评估量表评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0482]
在一些实施方案中，snap-iv教师和家长评级量表用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，snap-iv教师和家长评级量表评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，在治疗之前，患有注意力不集中型adhd的受试者的教师评分为2.56或更高，或者家长评分为1.78或更高。在一些实施方案中，在治疗之前，患有多动-冲动型adhd的受试者的教师评分为1.78或更高，或者家长评分为1.44或更高。在一些实施方案中，在治疗之前，患有合并型adhd的受试者的教师评分为2.00或更高，或者家长评分为1.67或更高。
[0483]
在一些实施方案中，康纳斯-威尔斯青少年自我报告量表(conners-wells’adolescent self-report scale)用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，康纳斯-威尔斯青少年自我报告量表降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0484]
在一些实施方案中，儿童行为检核表用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，儿童行为检核表评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0485]
在一些实施方案中，康纳斯综合行为评级量表(conners’comprehensive behavior rating scale)用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，康纳斯综合行为评级量表评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0486]
在一些实施方案中，成人adhd生活质量用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，成人adhd生活质量用于评估adhd症状影响受试者生活质量的程度。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的成人adhd生活质量评分与所述治疗之前相比增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、
约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％或更多。
[0487]
在一些实施方案中，临床总体印象用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，临床总体印象用于评估受试者的病或功能障碍程度。在一些实施方案中，cgi-严重程度(cgi-s)分量表用于测量受试者的病或功能障碍的严重程度。在一些实施方案中，cgi-改善(cgi-i)分量表用于测量受试者的疾或功能障碍的改善。在一些实施方案中，cgi-功效(cgi-e)分量表用于测量根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，cgi分量表评分与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0488]
在一些实施方案中，总体功能评估量表(gaf)用于评估注意缺陷障碍，诸如注意缺陷多动障碍的症状。在一些实施方案中，gaf用于评估受试者的日常功能。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的gaf评分与所述治疗之前相比增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％或更多。
[0489]
在一些实施方案中，所述有需要的受试者在用赛洛西宾治疗之后具有降低的adhd评级量表v评分。在一些实施方案中，在赛洛西宾施用之后约一小时至赛洛西宾施用之后约一年内观测到所述降低的adhd评级量表v评分。在一些实施方案中，adhd评级量表v评分降低约20％与约100％之间。
[0490]
癫痫
[0491]
癫痫是一种神经障碍，其特征是感觉紊乱、意识丧失或抽搐的突然反复发作，与大脑中的异常电活动有关。癫痫可能由遗传性病症或获得性脑损伤(诸如创伤或中风)引起。在癫痫发作期间，患有癫痫的个体会经历异常行为、症状和感觉，有时包括意识丧失。癫痫发作之间几乎没有症状。癫痫的常见治疗包括各种药物(例如，神经止痛药、镇静剂、抗惊厥药)，并且在一些情况下还包括手术、器械或饮食改变。
[0492]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的癫痫的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，癫痫是全身性癫痫、伴有肌阵挛性失神发作的癫痫、局灶性癫痫、全身性和局灶性癫痫、未知是全身性还是局灶性的癫痫、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、儿童失神癫痫、良性罗兰多癫痫(benign rolandic epilepsy)、杜斯综合征(doose syndrome)、德拉韦特综合征(dravet syndrome)、早期肌阵挛性脑病、杰文斯综合征(jeavons syndrome)、伴有游走性局灶性癫痫发作的婴儿期癫痫、伴有睡眠期持续棘慢波的癫痫性脑病、发热病相关性癫痫综合征、额叶癫痫、韦斯特综合征(west syndrome)、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛性癫痫、兰-克二氏综合征(landau-kleffner syndrome)、利-加二氏综合征(lennox-gastaut syndrome)、大田原综合征(ohtahara syndrome)、潘尼欧托普拉综合征(panayiotopoulos syndrome)、
进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫或颞叶癫痫。在一些实施方案中，所述有需要的受试者患有全身性强直-阵挛发作、惊厥发作、失神发作、肌阵挛发作、阵挛发作、强直发作或失张力发作。
[0493]
在一些实施方案中，受试者患有一种或多种与癫痫并存的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，合并症是精神合并症、神经合并症或躯体疾患。在一些实施方案中，精神合并症是双相障碍、adhd、抑郁症、焦虑症或它们的组合。在一些实施方案中，神经合并症是偏头痛、认知损害、中风、脑血管疾病或它们的组合。在一些实施方案中，神经合并症是偏头痛。在一些实施方案中，躯体疾患是心脏疾患、炎症性疾患或肺部疾患。在一些实施方案中，心脏疾患是心脏病。在一些实施方案中，炎症性疾患是自身免疫性疾病，并且自身免疫性疾病是关节炎、糖尿病、哮喘或它们的组合。在一些实施方案中，肺部疾患是慢性阻塞性肺病(copd)、慢性支气管炎、肺气肿或它们的组合。
[0494]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的癫痫的方法还包括向所述受试者施用额外疗法。在一些实施方案中，额外疗法是钠通道阻断剂、钙电流抑制剂、γ-氨基丁酸(gaba)增强剂、谷氨酸受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、激素、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂、突触囊泡糖蛋白2a(sv2a)配体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(ampa)/红藻氨酸受体拮抗剂或它们的组合。在一些实施方案中，额外疗法是钠通道阻断剂，并且钠通道阻断剂是苯妥英、磷苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪或丙戊酸盐。在一些实施方案中，额外疗法是钙通道拮抗剂，并且其中钙电流抑制剂是乙琥胺或丙戊酸盐。在一些实施方案中，额外疗法是gaba增强剂，并且其中gaba增强剂是苯二氮、巴比妥酸盐、普罗加比、孕酮、加奈索酮、氨己烯酸、噻加宾、加巴喷丁或丙戊酸盐。在一些实施方案中，额外疗法是nmda受体拮抗剂，并且nmda受体拮抗剂是非氨酯或左乙拉西坦。在一些实施方案中，额外疗法是ampa/红藻氨酸受体拮抗剂，并且其中ampa/红藻氨酸受体拮抗剂是托吡酯。
[0495]
在一些实施方案中，受试者在治疗之后经历约15％与约100％之间的每月癫痫发作减少。在一些实施方案中，受试者在治疗之后经历约15％与约100％之间的癫痫发作持续时间减少。
[0496]
在一些实施方案中，根据本公开的方法治疗癫痫的功效使用日记评估、临床医师或照顾者评估、脑电图或临床癫痫发作评级量表来评估。临床癫痫发作评级量表的非限制性实例包括va癫痫发作频率和严重程度量表(va量表)、查尔方特国立医院癫痫发作严重程度量表(chalfont
–
national hospital seizure severity scale)、利物浦癫痫发作严重程度量表(liverpool seizure severity scale)、海牙癫痫发作严重程度量表(hague seizure severity scale)或职业危害量表。
[0497]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗受试者之后，受试者的查尔方特国立医院癫痫发作严重程度量表评分与所述治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0498]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗受试者之后，受试者的利物浦癫痫发作严重程度量表评分与所述治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0499]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗受试者之后，受试者的海牙癫痫发作严重程度量表评分与所述治疗之前相比增加约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％或更多。
[0500]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗受试者之后，受试者的职业危害量表评分与所述治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0501]
自闭症
[0502]
自闭症谱系障碍(asd)是一种神经发育综合征，其特征在于社交互动与沟通的核心缺陷，存在重复和受限的行为和兴趣模式，和/或对感觉输入的异常反应。dsm-5重新定义了自闭症谱系障碍，包括先前诊断的自闭性障碍、阿斯伯格综合症、未另行说明的广泛性发育障碍(pdd-nos)和儿童瓦解性障碍。大约31％的asd个体有智力缺陷，智力缺陷定义为智商(iq)低于70，另有25％处于临界范围(iq，71-85)，大约三分之一是非语言的。
[0503]
目前，asd的病因学和病理生理学大多是未知的并且被认为是多因素的，考虑到该群体的异质性。最近的研究表明，asd的主要原因是遗传(遗传率约为80％)，环境因素的相对贡献比以前认为的要小。大约85％的asd病例是特发性的，无已知病因。相比之下，综合征性自闭症定义了躯体异常和神经行为表型，神经行为表型通常包括asd，实例包括脆性x综合征、雷特综合征(rett syndrome)和结节性硬化复合症，并且有大约30％-50％的几率也患有asd；asd的这些综合征性原因可以通过基因检测来确认，以确认危险基因(例如脆性x综合征中的fmr1)的潜在异常。许多asd风险基因与诸如神经突生长、突触可塑性和突触发生等突触传递过程有关，表明它们参与了asd病理生理学过程。
[0504]
除了所描述的asd的核心症状学之外，在该异质性群体中，功能受损和生活质量下降的另一个重要来源是相关症状以及并存的精神障碍。asd相关症状和挑战性行为包括易怒、攻击性、自伤行为、运动损害和认知缺陷(诸如认知灵活性、持续注意力、工作记忆、情节记忆和执行功能的认知缺陷)。精神障碍被认为在asd中比在一般群体中更普遍，尽管报告的并发精神障碍的患病率和诊断有很大差异。最近的一项系统综述和荟萃分析表明，注意缺陷多动障碍(adhd)和焦虑障碍是asd中最常见的并存疾患。asd中普遍存在的其他精神障碍包括睡眠觉醒障碍；破坏性、冲动控制和品行障碍；抑郁障碍；强迫症(ocd)；双相障碍和精神分裂症谱系障碍。抑郁症在患有asd的个体中也更为普遍。
[0505]
目前，没有药物治疗被批准用于asd的核心症状学。fda批准的唯一用于asd群体的药物疗法是用于治疗相关易怒的利培酮和阿立哌唑；利培酮是第二代抗精神病药，是于2006年被fda批准用于治疗5岁及以上儿童的asd相关易怒的第一种药物；而阿立哌唑是一种精神治疗药物，于2009年被fda批准用于6至17岁儿童的相同适应症。同样未被批准用于治疗核心症状的其他用于asd相关症状控制的“标签外”药物介入包括：典型抗精神病药，氟哌啶醇，用于治疗易怒和攻击性；选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)，舍曲林，用于治疗焦虑障碍；神经肽催产素，目前正在开发中，用于治疗社交缺陷；兴奋剂，哌甲酯(一种adhd药
物)和文拉法辛(一种血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(snri))，用于治疗多动和注意力不集中；ssri，氟西汀和西酞普兰，用于治疗重复行为；以及n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，美金刚，和乙酰胆碱酯酶抑制剂，卡巴拉汀，用于治疗认知功能障碍。asd的非药物治疗包括心理社会干预，诸如应用行为分析(aba)、早期强化干预、社交技能培训和认知行为疗法。
[0506]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的自闭症谱系障碍(asd)或其症状的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，asd是自闭性障碍、阿斯伯格综合征、未另行说明的广泛性发育障碍(pdd-nos)、儿童瓦解性障碍或它们的组合。在一些实施方案中，asd的体征或症状是易怒、重复行为、受限行为、对感觉刺激的异常反应、社交沟通缺陷、攻击性、自伤行为、运动损害、认知缺陷或它们的组合。
[0507]
在一些实施方案中，受试者是非言语的。
[0508]
在一些实施方案中，受试者的智商(iq)在约71与约85之间。在一些实施方案中，受试者的iq低于或等于约70。在一些实施方案中，受试者的iq在约70至约79的范围内。在一些实施方案中，受试者的iq在约80至约89的范围内。在一些实施方案中，受试者的iq在约90至约109的范围内。在一些实施方案中，受试者的iq在约110至约119的范围内。在一些实施方案中，受试者的iq在约120至约129的范围内。在一些实施方案中，受试者的iq大于或等于约130。
[0509]
在一些实施方案中，受试者罹患认知灵活性、持续注意力、工作记忆、情节记忆、执行功能或它们的组合方面的认知缺陷。
[0510]
在一些实施方案中，受试者患有一种或多种与asd并存的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，合并症是精神障碍，诸如注意缺陷多动障碍、焦虑障碍、睡眠觉醒障碍、冲动控制、破坏性行为、品行障碍、抑郁障碍、强迫症和相关病症、双相障碍、精神分裂症或它们的组合。在一些实施方案中，合并症是炎症性病症、胃肠病症、癫痫或它们的组合。
[0511]
在一些实施方案中，所述用于治疗asd或其症状的方法还包括向所述受试者施用一种额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是利培酮或阿立哌唑。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是抗抑郁药，诸如ssri(选择性血清素再吸收抑制剂)、maoi(单胺氧化酶抑制剂)、snri(血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂)和tca(三环抗抑郁药)。例如，抗抑郁药可以是西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、沃替西汀、维拉佐酮、度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法嗪、左旋米那普仑、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、地昔帕明、多塞平、伊米帕明、去甲替林、普罗替林、曲米帕明、米氮平、安非他酮、曲唑酮、沃替西汀或维拉佐酮。
[0512]
在一些实施方案中，自闭症诊断观察量表第二版(ados-2)、自闭症诊断访谈修订版(adi-r)、儿童自闭症评级量表第二版(cars2)、vineland-ii适应性行为量表(vabs-2)、异常行为检核表(abc)、儿童行为检核表(cbcl)、自闭症行为量表(abi)、社交反应量表第二版(srs-2)、重复行为量表修订版(rbs-r)、俄亥俄州自闭症临床印象量表-改善(ohio autism clinical impressions scale-improvement)(oacis-i)、俄亥俄州自闭症临床印象量表-严重程度(ohio autism clinical impressions scale-severity)(oacis-s)、吉列姆自闭症评级量表第三版(gilliam autism rating scale-third edition)(gars-3)、
社会沟通问卷(scq)、自闭症谱系商(aq)、成人重复行为问卷2(rbq-2a)或它们的组合用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。
[0513]
在一些实施方案中，自闭症诊断观察量表第二版(ados-2)用于诊断自闭症谱系障碍并且/或者评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的ados-2的组合评分与所述治疗之前相比降低至少约5％，例如至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％或更多。
[0514]
在一些实施方案中，自闭症诊断访谈修订版(adi-r)用于诊断自闭症谱系障碍并且/或者评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的adi-r的评分与所述治疗之前相比降低至少约5％，例如至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％或更多。在一些实施方案中，儿童自闭症评级量表第二版(cars-2)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的cars-2评分与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0515]
在一些实施方案中，vineland-ii适应性行为量表(vabs-2)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的vabs-2的组合评分与所述治疗之前相比降低至少约5％，例如至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％或更多。
[0516]
在一些实施方案中，异常行为检核表第二版(abc)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的abc评分与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0517]
在一些实施方案中，儿童行为检核表(cbcl)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的cbcl百分比与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0518]
在一些实施方案中，自闭症行为量表(abi)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的abi评分与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约
90％、约95％或约100％。
[0519]
在一些实施方案中，社交反应量表第二版(srs-2)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的srs-2代理人版(proxy version)t评分减少约5％至约100％、例如、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
[0520]
在一些实施方案中，重复行为量表修订版(rbs-r)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的rbs-r评分与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0521]
在一些实施方案中，俄亥俄州自闭症临床印象量表-改善/严重程度(oacis-i/s)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的oacis-i和/或oacis-s评分与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0522]
在一些实施方案中，吉列姆自闭症评级量表第三版(gars-3)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的gars-3评分与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0523]
在一些实施方案中，自闭症谱系商(aq)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的aq评分与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0524]
在一些实施方案中，成人重复行为问卷-2(rbq-2a)用于评估根据本公开的方法进行治疗的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的rbq-2a评分与所述治疗之前相比降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0525]
在一些实施方案中，所述方法降低受试者的vineland-ii适应性行为(vabs-2)评分。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后一个月内观测到增加的vabs-2评分。在一些实施方案中，vabs-2评分降低至少约5％、约10％、约15％或至少约20％。
[0526]
在一些实施方案中，所述方法降低受试者的社交反应量表第二版(srs-2)的代理人版t评分。在一些实施方案中，在赛洛西宾施用之后一个月内观测到降低的代理人版t评分。在一些实施方案中，代理人版t评分降低至少约5％、约10％、约15％或至少约20％。
[0527]
睡眠觉醒障碍
[0528]
睡眠觉醒障碍是一类疾病或病症，包括失眠障碍、嗜睡症、发作性嗜睡病、呼吸相
关性睡眠障碍(诸如中枢性睡眠呼吸暂停)、昼夜节律睡眠觉醒障碍、非快速眼动睡眠唤醒障碍、梦魇障碍、快速眼动睡眠行为障碍、不宁腿综合征和物质/药物诱导性睡眠障碍。患有这些病症的个体通常会出现对睡眠质量、睡眠时长和睡眠量不满意的睡眠觉醒诉述，这通常会导致日间的痛苦。
[0529]
如本文所用，术语失眠是指个体的睡眠困难。其诊断标准以下：(1)入睡困难、沉睡不醒眠或无恢复精神效果的睡眠；(2)尽管有充足的睡眠机会和环境，但仍存在这种困难；(3)这种睡眠损害与日间损害或痛苦有关；并且(4)这种睡眠困难每周至少发生3次，并且已经困扰了至少1个月了。失眠障碍可分为慢性(睡眠紊乱每周至少发生三次，并且在过去3个月一直存在)，短期(睡眠紊乱已存在超过3个月的时间)和其他(难以开始或维持睡眠，不符合慢性失眠或短期失眠障碍的标准)。原发性失眠的发生独立于其他因素，可能与一般的心理生理过度过度觉醒有关。
[0530]
嗜睡症是这样一种疾患：一个人即使在7小时或更长时间的优质睡眠后，仍经历明显的嗜睡发作，具有以下3种症状之一：在同一天反复睡眠或入睡，每天超过9小时的无恢复精神效果的长时间主睡眠，或突然醒来后难以完全清醒。这种病症的特征还可能在于日间嗜睡、日间过度困倦和睡眠过度。睡眠过度的确切原因尚不清楚，但危险因素包括压力、药物使用、既往头部创伤史和家族嗜睡史。
[0531]
临床上，发作性嗜睡病表现为日间嗜睡，可能导致个人和社交无能力。也可能出现猝倒、睡眠麻痹和睡前幻觉或醒前幻觉。发作性嗜睡病有两种类型；1型(伴有猝倒；由被认为代表觉醒期间rem睡眠侵入的情绪触发的短暂性肌肉无力)和2型(无猝倒)。1型发作性嗜睡病、2型发作性嗜睡病和特发性睡眠过度是嗜睡症的亚型。
[0532]
术语“呼吸相关性睡眠障碍”是指一系列呼吸异常，从慢性或习惯性打鼾到上呼吸道阻力综合征、中枢性睡眠呼吸暂停，或(在一些情况下)肥胖低通气综合征。中枢性睡眠呼吸暂停(csa)的特征在于在睡眠期间缺乏呼吸动力，导致通气不足或缺乏以及气体交换受损，并被定义为气流停止期间呼吸努力不足。术语原发性csa，也称为特发性csa(icsa)，描述了一种罕见类型的csa，其中病因不明。icsa的特征在于由呼吸运动神经元的神经输入减少造成的呼吸暂停或呼吸不足的周期性发作。icsa患者通常会诉述打鼾、目睹呼吸暂停、睡眠不宁、失眠和/或日间过度嗜睡。
[0533]
可以使用一种或多种临床测量来诊断并且/或者评估睡眠觉醒障碍，所述临床测量诸如平均睡眠潜伏期(msl)、多次睡眠潜伏期测试、下丘脑分泌素(食欲肽)水平、爱泼沃斯嗜睡量表(epworth sleepiness scale)(ess)中的睡眠始发快速眼动期(soremp)、觉醒维持测试(mwt)评分、猝倒和猝倒样发作、客观和主观睡眠潜伏期、总睡眠时间(tst)、多导睡眠图、失眠严重程度指数(isi)问卷、发作性嗜睡病严重程度量表、匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index)评分、爱泼沃斯嗜睡量表、格罗宁根睡眠质量问卷(groningen sleep quality questionnaire)、呼吸暂停低通气指数(groningen sleep quality questionnaire)、梦魇经验量表(nightmare experience scale)。
[0534]
睡眠觉醒障碍可能与一种或多种合并症联合发生。这些并存疾患可能是睡眠觉醒障碍的原因或结果，因此可能在诊断之前、同时或之后发生。因此，并存疾患和睡眠觉醒障碍可能具有双向关系并具有共同的潜在发病机制。
[0535]
与精神障碍(诸如抑郁症、焦虑症和精神病)有关的相同病理生理机制也可导致失
stokes breathing)(csb)、高海拔周期性呼吸、不伴有csb的由医学疾患引起的csa、由药物或物质引起的中枢性睡眠呼吸暂停、治疗引发中枢性呼吸暂停或它们的组合。在一些实施方案中，受试者在用赛洛西宾治疗之后每小时睡眠减少1-30次睡眠呼吸暂停。例如，受试者可能经历每小时睡眠呼吸暂停减少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30次或更多。
[0548]
在一些实施方案中，受试者在用赛洛西宾治疗之后显示以下一项或多项的改善：平均睡眠潜伏期(msl)；多次睡眠潜伏期测试(mslt)；下丘脑分泌素(食欲肽)水平；爱泼沃斯嗜睡量表(ess)中的睡眠始发快速眼动期(soremp)；觉醒维持测试(mwt)评分；猝倒和猝倒样发作；客观和主观睡眠潜伏期；总睡眠时间(tst)；多导睡眠图；失眠严重程度指数(isi)问卷；发作性嗜睡病严重程度量表；匹兹堡睡眠质量指数评分；爱泼沃斯嗜睡量表；格罗宁根睡眠质量问卷；呼吸暂停低通气指数；和梦魇经验量表。
[0549]
在一些实施方案中，在用如本文所述的赛洛西宾治疗之后，受试者的mslt与治疗之前的mslt评分相比表现出改善。在一些实施方案中，在用如本文所述的赛洛西宾治疗之后，受试者的mslt与治疗之前的mslt评分相比表现出1-10分钟改善。在一些实施方案中，在用如本文所述的赛洛西宾治疗之后，受试者的mslt与治疗之前的mslt评分相比表现出1-5分钟改善。在一些实施方案中，在用如本文所述的赛洛西宾治疗之后，受试者的mslt与治疗之前的mslt评分相比表现出1-3分钟改善。
[0550]
在一些实施方案中，受试者患有一种或多种与睡眠觉醒障碍并存的疾病、病症或疾患。例如，受试者可能患有情绪障碍、情感障碍、神经退行性病症、神经发育障碍、自闭症谱系障碍和物质滥用障碍中的一者或多者。在一些实施方案中，受试者患有重度抑郁障碍、躁狂症、抑郁症、焦虑症、精神病、注意缺陷多动障碍(adhd)、帕金森氏症、自闭症谱系障碍(asd)、惊恐发作、一种或多种社交恐惧症、一种或多种进食障碍和/或精神分裂症。
[0551]
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的一种或多种睡眠觉醒障碍的方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂增加血清素能活性。在一些实施方案中，治疗剂是选择性血清素再吸收抑制剂。
[0552]
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的一种或多种睡眠觉醒障碍的方法还包括向所述受试者施用认知行为疗法。
[0553]
疼痛，包括慢性疼痛
[0554]
疼痛是疾病最常见的症状，它提供了对危险和有害刺激的保护。它是一种引起痛苦并降低生活质量的感觉和知觉现象。此外，疼痛是一种主观感觉，因为它的强度与环境有关，并可能在其他躯体和精神状况的存在下发生变化。因此，同样的刺激，不同的个体会有不同的体验。
[0555]
如本文所用，术语“慢性疼痛”是指持续时间比急性损伤或疾病的通常病程更长的疼痛，诸如复发数月或数年的疼痛。“伤害感受性疼痛”是一种在强烈刺激(诸如触摸过热、过冷或过尖锐的东西)存在下被激活的高阈值疼痛。它能最大限度地减少与有害刺激的接触，并要求立即采取行动并进行关注。“神经病理性疼痛”是一种由躯体感觉系统病变或疾病引起的慢性疼痛，可导致向脊髓和大脑的感觉信号传输发生改变。与神经病理性疼痛相关的疾患包括多发性硬化症、糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、臂丛损伤、异常性疼痛、人类免疫缺陷病毒(hiv)感染、截肢、神经损伤性疼痛、中风、癌症相关性疼痛、三叉神经痛、中
枢神经病理性疼痛、创伤后神经病变、术后神经病变、颈椎和腰椎多发性神经根病、麻风病、自身免疫性病症、炎症性病症、通道病和代谢性病症。疼痛类型的其他实例包括内脏痛和骨痛。
[0556]
截肢引起周围神经系统和中枢神经系统的变化，并引起幻肢感觉，患者感觉被截肢的肢体仍然存在。幻肢痛是指患者感知到的发生在身体某个不再存在的部位的疼痛。它可能立即发作，也可能在数年后出现。患者描述的常见感觉是刺痛、悸动、刺穿感、针刺感。
[0557]
存在若干用于评估疼痛的自我报告工具，诸如言语评级量表(疼痛评级量表)；行为评级量表(基于行为效应的疼痛强度)；来自sf-36健康调查问卷的身体疼痛分量表；gracely box量表(疼痛强度和不愉快程度)；彩色模拟量表；eq5d三级疼痛分量表(疼痛和不适量表)；faces；面部疼痛量表；面部情感量表(使用面部表情来描述疼痛的量表)；老年疼痛事件量表(假设疼痛情境)；数字评级量表(疼痛评级量表)；疼痛温度计(与温度计图片一起放置的言语描述词)；言语描述词量表(使用带有/不带有数字标度的言语描述词来描述疼痛)；rand coop图表(身体的卡通表示)；视觉模拟量表(疼痛强度)；简易疼痛量表(疼痛强度、位置、对情绪的影响、对日常活动的影响)；老年疼痛量度(疼痛强度、因疼痛而脱离、行走时疼痛、剧烈活动时疼痛，以及其他活动时疼痛)；mccaffery和pasero初始疼痛评估工具(疼痛位置，什么使疼痛更好/更糟)；麦吉尔疼痛问卷(mcgill pain questionnaire)(疼痛质量、位置、加重和改善因素)；总疼痛指数(过去三个月内每个身体位置、频率、严重程度和持续时间的疼痛评级，使用0到10的量表)；疼痛行为检核表(评估患者的疼痛行为)；西黑文-耶鲁多维疼痛量表(west haven-yale multidimensional pain inventory)(疼痛严重程度、干扰、情绪、活动、控制感、支持度、生活质量)；利兹神经病理性症状和体征评估(leeds assessment of neuropathic symptoms and signs)(评估神经病理性疼痛)；douleur neuropathique en 4(指示神经病理性疼痛)；或paindetect(筛查神经病理性疼痛)。
[0558]
慢性疼痛通常与一种或多种其他合并症有关。例如，慢性疼痛可能与抑郁症、焦虑症、睡眠紊乱、疲劳或物质使用障碍有关。创伤后截肢可导致各种精神障碍，诸如重度抑郁障碍、创伤后应激障碍、自杀意念和焦虑症。
[0559]
目前fda批准用于治疗神经病理性疼痛综合征的药物包括加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、卡马西平、度洛西汀、5％利多卡因贴剂、阿片类镇痛药、盐酸曲马多、三环抗抑郁药、氟西汀和他喷他多缓释剂。
[0560]
用于神经病理性疼痛的一线治疗包括抗抑郁药，包括三环抗抑郁药和血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂。还包括作用于钙通道的抗惊厥药，诸如普瑞巴林和加巴喷丁。外用利多卡因和阿片类药物通常用作神经病理性疼痛的二线和三线治疗。其他抗癫痫药物和外用辣椒素用作无法耐受一线和二线药物或无法对一线和二线药物作出反应的患者的三线和四线治疗。用于治疗神经病理性疼痛的药物的非限制性列表包括：抗抑郁药(三环抗抑郁药(阿米替林)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(文拉法辛、度洛西汀))、抗癫痫药(普瑞巴林、加巴喷丁)、利多卡因、辣椒素、曲马多、肉毒毒素a、阿片类激动剂(羟考酮、吗啡、芬太尼)、大麻素、氯胺酮。
[0561]
用于治疗幻肢痛的药物和其他疗法的非限制性列表包括超前镇痛和麻醉(即，在术前期间)、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(nsaid)、阿片类药物、抗抑郁药、抗惊厥药、b型肉
毒毒素注射剂、降钙素、nmda受体拮抗剂。
[0562]
在一些实施方案中，一种治疗有需要的受试者的慢性疼痛的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0563]
在一些实施方案中，慢性疼痛由周围神经病理性疼痛疾患引起。在一些实施方案中，周围神经病理性疼痛疾患的特征在于异常性疼痛。在一些实施方案中，周围神经病理性疼痛疾患的特征在于疱疹后神经痛。
[0564]
在一些实施方案中，慢性疼痛是幻肢痛。
[0565]
在一些实施方案中，慢性疼痛由中枢神经病理性疼痛疾患引起。在一些实施方案中，中枢神经病理性疼痛疾患是臂丛神经损伤。
[0566]
在一些实施方案中，慢性疼痛由癌症或癌症治疗引起。
[0567]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾降低受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度。在一些实施方案中，根据以下量表中的一者或多者测量疼痛的频率、持续时间或严重程度的降低：言语评级量表、行为评级量表、身体疼痛分量表(sf-36健康调查问卷)、gracely box量表、彩色模拟量表、eq5d三级疼痛分量表、faces、面部疼痛量表、面部情感量表、老年疼痛事件量表、数字评级量表、疼痛温度计、言语描述词量表、rand coop图表、视觉模拟量表、简易疼痛量表、老年疼痛量度、mccaffery和pasero初始疼痛评估工具、麦吉尔疼痛问卷、总疼痛指数、疼痛行为检核表、西黑文-耶鲁多维疼痛量表、利兹神经病理性症状和体征评估、douleur neuropathique en 4，或paindetect。
[0568]
在一些实施方案中，受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度在施用赛洛西宾24小时内得到改善。在一些实施方案中，受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度在施用赛洛西宾1周内得到改善。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度得到改善，持续至少1个月的时间段。
[0569]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度得到改善，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度得到改善，持续至少12个月的时间段。
[0570]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗慢性疼痛。
[0571]
在一些实施方案中，用于治疗有需要的受试者的方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是三环抗抑郁药或血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(ssri)。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是普瑞巴林或加巴喷丁。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是利多卡因、辣椒素、曲马多、肉毒毒素a、羟考酮、吗啡、芬太尼、大麻素、氯胺酮、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、阿片类药物、降钙素或nmda受体拮抗剂。
[0572]
炎症性病症
[0573]
炎症是由免疫细胞认为有害的刺激，诸如组织损伤和感染所触发的适应性反应。这些诱因也可能是由于组织损伤而从免疫特权部位产生的“自身”蛋白质，比如在自身免疫性疾患诸如关节炎中。其他无害的炎症诱因包括器官移植、无害的过敏原和新生儿溶血病中的恒河猴蛋白。
[0574]
视为指示急性炎症的五种症状包括发红、发热、肿胀、疼痛和功能丧失，然而，有些
炎症是“无声地”发生的，不会引起外在症状。
[0575]
促炎细胞因子由免疫细胞在
‘
有害’刺激下激活后释放，通过在靶细胞上进行信号传导并诱导进一步的免疫细胞募集来介导炎症。因此，体内(例如，生物样品，诸如血液或csf样品中)细胞因子的浓度被认为是炎症的标志物。
[0576]
肿瘤坏死因子α(tnfα)、il-6和il-1b是由活化巨噬细胞(一种能够检测、吞噬和破坏有害外来物质和死细胞的白细胞)产生的促炎细胞因子的实例。il-6和tnfα在大多数(如果不是全部)炎症状态中升高。其他促炎细胞因子包括例如il-1(例如il-1a、il-1b)、il-2、il-6、il-8、il-12，以及进一步产生的tnfα。il-10可抑制促炎信号的表达。
[0577]
在世界各地，炎症是致病和死亡的一些主要原因的产生和维持的基础。炎症性疾病通常是慢性的，并且可能是免疫信号传导功能障碍的结果。示例性免疫疾病包括但不限于哮喘、肝炎、过敏症、关节炎、炎症性肠病、皮炎和乳糜泻。慢性炎症性疾病的实例包括中风、慢性呼吸系统疾病、心脏病症、癌症、肥胖症和糖尿病。此外，细胞因子信号传导与病理性疼痛(诸如炎症性疼痛和神经病理性疼痛)的开始和持续有关。
[0578]
炎症性疾病可以通过抗炎疗法来治疗，抗炎疗法的目的是减少细胞因子信号传导和随后的免疫激活。抑制急性炎症的发展还可以降低慢性炎症性疾病的患病率。
[0579]
以下说明性抗炎疗法可用于控制慢性和急性炎症：二甲双胍、非甾体抗炎药(nsaid)、他汀类药物、皮质类固醇、抗体和甲氨蝶呤。
[0580]
各种临床测量可用于评估炎症的严重程度，诸如：
[0581]
·
血清生物标志物测定：c反应蛋白、红细胞沉降率、白细胞水平、血小板水平、铁蛋白、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、a-1-抗胰蛋白酶、纤溶酶原、补体因子和纤维蛋白原、血清类黏蛋白、il6、唾液酸、血清淀粉样蛋白a、tnfa、il1b、il18、il12、il1受体拮抗剂、tgfβ。
[0582]
·
粪便免疫化学测定：粪便钙卫蛋白、乳铁蛋白、多形核弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、金属蛋白酶9和新蝶呤。
[0583]
·
血浆粘度。
[0584]
·
疾病活动评分和临床疾病活动指数。
[0585]
在一些实施方案中，一种减轻有需要的受试者的炎症的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0586]
在一些实施方案中，炎症是急性的。在一些实施方案中，炎症是慢性的。在一些实施方案中，炎症是全身性的。在一些实施方案中，炎症是局部的。在一些实施方案中，施用赛洛西宾缩短炎症的持续时间。
[0587]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾降低受试者的生物样品中的至少一种炎症性生物标志物或指标的水平。在一些实施方案中，其中生物样品是血液样品，诸如血清样品或血浆样品。在一些实施方案中，生物样品是脑脊液(csf)样品。
[0588]
在一些实施方案中，炎症性生物标志物是促炎细胞因子。在一些实施方案中，促炎细胞因子是白介素-1(il-1)、肿瘤坏死因子(tnf)、γ干扰素(ifn-γ)、il-1β、il-6、il-10、il-12、il-18、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gmcsf)、c-x-c趋化因子配体1(cxcl1)或cxcl9。在一些实施方案中，促炎细胞因子是tnf-α、il-6、il-1β或il-10。在一些实施方案中，促炎细胞因子是cxcl1或cxcl9。在一些实施方案中，炎症性生物标志物是c反应蛋白(crp)、同型半胱氨酸或血红蛋白a1c(hba1c)。在一些实施方案中，炎症性指标是血浆粘度。
[0589]
在一些实施方案中，至少一种炎症性生物标志物或指标的水平在施用赛洛西宾24小时内降低。在一些实施方案中，至少一种炎症性生物标志物或指标的水平在施用赛洛西宾1周内降低。
[0590]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，至少一种炎症性生物标志物或指标的水平降低，持续至少1个月的时间段。
[0591]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，至少一种炎症性生物标志物或指标的水平降低，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，至少一种炎症性生物标志物或指标的水平降低，持续至少12个月的时间段。
[0592]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾减轻受试者的发热、疼痛、皮肤发红或肿胀中的至少一者，或增强功能性。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾24小时内，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能性增强。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾1周内，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能增强。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能性增强，持续至少1个月的时间段。
[0593]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能性增强，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能增强，持续至少12个月的时间段。
[0594]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来减轻炎症。
[0595]
在一些实施方案中，减轻有需要的受试者的炎症的方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来减轻炎症。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是非甾体抗炎药(nsaid)，诸如布洛芬、阿司匹林或萘普生。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是皮质类固醇，诸如可的松、泼尼松或甲基泼尼松龙。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是二甲双胍、他汀类药物、甲氨蝶呤或抗体。
[0596]
在一些实施方案中，受试者患有哮喘、乳糜泻、肝炎、过敏症、关节炎、肠易激综合征(ibs)或皮炎。在一些实施方案中，受试者患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(als)、多发性硬化症(ms)或自闭症谱系障碍。
[0597]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾治疗或预防受试者的过敏症、哮喘、阿尔茨海默氏病、糖尿病、心血管疾病、败血症、关节炎、关节病、炎症性肠病或皮炎中的一者或多者。在一些实施方案中，施用赛洛西宾治疗或预防受试者的慢性疼痛、神经病理性疼痛和炎症性疼痛中的一者或多者。在一些实施方案中，施用赛洛西宾治疗或预防受试者的情绪障碍(例如，抑郁症)。
[0598]
炎症性肠病(ibd)
[0599]
ibd是一个用来描述包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎在内的各种疾病和病症的术语，这些疾病和病症的特征在于胃肠(gi)道的慢性炎症。长期的炎症会对胃肠道造成损害。
[0600]
克罗恩氏病可影响胃肠道的任何部分，从口腔到肛门。受损区域出现在健康组织区域附近的斑块中。通常情况下，它会影响大肠/结肠之前的小肠的大部分。克罗恩氏病相关的炎症可能会穿透胃肠道的多层壁。
[0601]
溃疡性结肠炎发生在大肠(结肠)和直肠中。受损区域是连续的(不是零散的)，通常从直肠开始并进一步扩散到结肠。炎症仅存在于结肠内壁的最内层。
[0602]
ibd的常见症状包括持续性腹泻、腹痛、直肠出血、血便、体重减轻和疲劳。在ibd中，免疫系统对环境诱因做出错误反应，从而导致胃肠道炎症。其他症状可包括口腔溃疡、皮肤问题、关节炎或影响视力的眼部问题。压力可能会加剧ibd症状。尽管ibd的确切原因尚不清楚，但似乎存在遗传因素—有ibd家族史的个体更容易患上这种疾病。
[0603]
在一些实施方案中，一种治疗有需要的受试者的炎症性肠病(ibd)的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，ibd是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，ibd是克罗恩氏病。
[0604]
在一些实施方案中，ibd的至少一种体征或症状在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后得到改善。在一些实施方案中，ibd的体征或症状是腹泻、发烧、疲劳、腹痛和/或痉挛、血便、食欲下降或意外体重减轻。在一些实施方案中，所述改善通过内窥镜检查证实。在一些实施方案中，所述改善通过活组织检查证实。
[0605]
在一些实施方案中，受试者还患有结肠癌。在一些实施方案中，受试者正在服用药物来治疗结肠癌。
[0606]
在一些实施方案中，向受试者施用赛洛西宾导致梅奥评分(mayo score)和/或溃疡性结肠炎活动指数(ucsai)的改善。梅奥评分和ucsai均包括大便频率、直肠出血、内窥镜检查结果和医师对疾病活动度的评估的评分。
[0607]
在一些实施方案中，ibd的至少一种体征或症状在施用赛洛西宾24小时内得到改善。在一些实施方案中，ibd的至少一种体征或症状在施用赛洛西宾1周内得到改善。
[0608]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，ibd的至少一种体征或症状得到改善，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，ibd的至少一种体征或症状得到改善，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，ibd的至少一种体征或症状得到改善，持续至少12个月的时间段。
[0609]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗ibd。
[0610]
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的炎症性肠病(ibd)的方法还包括除赛洛西宾之外向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来治疗ibd。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是氨基水杨酸盐、皮质类固醇(例如泼尼松)、免疫调节剂或生物制剂(例如单克隆抗体)。在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之前或之后进行手术以去除胃肠道的受损部分。
[0611]
中风
[0612]
中风是大脑血液供应的突然中断。一些中风是由通向大脑的动脉突然阻塞引起的(缺血性中风)。其他中风是由血管破裂时脑组织出血引起的(出血性中风)。在短暂性脑缺血发作(tia)或小中风中，中风的症状仅持续很短的时间(例如，不到约一个小时)。脑细胞在缺氧和营养缺乏的几分钟内开始死亡。早期治疗可以减少脑损伤和其他并发症。
[0613]
中风可能会导致突然虚弱、感觉丧失，或说话、看东西或行走困难。由于大脑的不同部分控制着不同的区域和功能，通常是中风周围的区域立即受到影响。有时中风的人会头痛，但中风也可以完全无痛。
[0614]
中风的影响取决于大脑的哪一部分受伤，以及受伤的严重程度。中风有时会导致暂时或永久的残疾。并发症可能包括(i)麻痹或肌肉运动丧失(特别是身体的一侧)，(ii)说话或吞咽困难，(iii)记忆或思维困难，(iv)情绪问题，(v)疼痛，(vi)行为或自理能力的改
变。
[0615]
在一些实施方案中，赛洛西宾可用于治疗有需要的受试者的中风。在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的中风的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，中风是缺血性中风。在一些实施方案中，中风是出血性中风。
[0616]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾改善中风的体征或症状。中风的体征或症状可能是，例如，手臂、面部或腿部的麻痹、麻木或无力，说话或理解语言困难、意识模糊、言语不清、视力问题、行走困难、平衡或协调缺失、头晕或头痛。
[0617]
在一些实施方案中，中风的体征或症状在施用赛洛西宾1小时内得到改善。在一些实施方案中，中风的体征或症状在施用赛洛西宾12小时内得到改善。
[0618]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，中风的体征或症状得到改善，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，中风的体征或症状得到改善，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，中风的体征或症状得到改善，持续至少12个月的时间段。
[0619]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗中风。
[0620]
在一些实施方案中，用于治疗有需要的受试者的中风的方法还包括除赛洛西宾之外向所述受试者施用治疗有效量的至少一种额外治疗剂。额外治疗性药物可以是例如抗血小板药物(例如阿司匹林)或抗凝血药(例如华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌扎班(apizaban)、依度沙班)。
[0621]
在一些实施方案中，赛洛西宾可用于治疗正从中风中恢复的受试者。在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物，其中受试者正从中风中恢复。在一些实施方案中，受试者正从缺血性中风中恢复。在一些实施方案中，受试者正从出血性中风中恢复。
[0622]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾改善由中风引起的疾患。在一些实施方案中，由中风引起的疾患是麻痹、认知问题、理解语言困难、说话困难、控制或表达情绪困难、麻木、手或脚疼痛、咀嚼或吞咽困难、膀胱或肠道控制问题。
[0623]
在一些实施方案中，由中风引起的疾患在施用赛洛西宾24小时内得到改善。在一些实施方案中，由中风引起的疾患在施用赛洛西宾1周内得到改善。
[0624]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，由中风引起的疾患得到改善，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，由中风引起的疾患得到改善，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，由中风引起的疾患得到改善，持续至少12个月的时间段。
[0625]
在一些实施方案中，其中在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗由中风引起的疾患。
[0626]
在一些实施方案中，用于治疗从中风中恢复的受试者的方法还包括除赛洛西宾之外向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来治疗由中风引起的疾患。
[0627]
在一些实施方案中，受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，施用赛洛西宾缓解受试者的抑郁症。
[0628]
肌萎缩侧索硬化症(als)
[0629]
als是一种进行性神经退行性疾病。als也称为运动神经元病(mnd)、葛雷克氏病和夏科氏病。als攻击大脑和脊髓中的运动神经元，导致肌肉萎缩和运动丧失。
[0630]
als通常影响40岁与70岁之间的人。als的体征和症状可包括肌肉痉挛，肌肉抽搐，手、腿、脚或脚踝无力，说话或吞咽困难。感觉(听觉、视觉、嗅觉、味觉和触觉)不受als影响。在大多数情况下，认知功能不受影响。大多数als病例是散发性的，受试者的家族中没有该疾病历史。一小部分als发生在从父母那里遗传了基因突变的个体中。
[0631]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的肌萎缩侧索硬化症(als)的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0632]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾改善als的体征或症状。在一些实施方案中，als的体征或症状是肌肉抽搐、肌肉无力、肌肉僵硬、说话困难、吞咽困难、呼吸困难、认知损害或疼痛。
[0633]
在一些实施方案中，als的体征或症状在施用赛洛西宾24小时内得到改善。在一些实施方案中，als的体征或症状在施用赛洛西宾1周内得到改善。
[0634]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，als的体征或症状得到改善，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，als的体征或症状得到改善，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，als的体征或症状得到改善，持续至少12个月的时间段。
[0635]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗als。
[0636]
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的als的方法还包括除赛洛西宾之外向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来治疗als。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是利鲁唑或依达拉奉。
[0637]
在一些实施方案中，受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，施用赛洛西宾缓解受试者的抑郁症。
[0638]
多发性硬化症(ms)
[0639]
多发性硬化症(ms)是一种脱髓鞘疾病，其中大脑和脊髓中神经细胞的绝缘层受损。这种损害破坏了部分神经系统传递信号的能力，导致一系列体征和症状，包括身体问题、心理问题，有时甚至是精神问题。
[0640]
在一些实施方案中，一种治疗有需要的受试者的多发性硬化症(ms)的方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，ms是临床孤立综合征(cis)。在一些实施方案中，ms是复发-缓解型ms(rrms)。
[0641]
在一些实施方案中，ms是原发进展型ms(ppms)。在一些实施方案中，ms是继发进展型ms(spms)
[0642]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾改善ms的体征或症状。在一些实施方案中，ms的改善的体征或症状可包括神经症状或体征，诸如自主神经、视觉、运动或感觉问题。在一些实施方案中，ms的改善的体征或症状可包括复视、单眼失明、肌肉无力、感觉困难、协调困难、敏感性丧失、感觉变化(诸如刺痛、针刺感或麻木)、肌肉无力、视力模糊、反射非常明显、肌肉痉挛或移动困难；协调和平衡困难(共济失调)；言语或吞咽问题、视觉问题(眼球震颤、视神经炎或复视)、感觉疲倦、急性或慢性疼痛以及膀胱和肠道困难(诸如神经性膀胱功能
障碍)。在一些实施方案中，ms的改善的体征或症状可包括思维困难和情绪问题，诸如抑郁症或情绪不稳定。在一些实施方案中，ms的改善的体征或症状可包括乌霍夫氏现象(uhthoff's phenomenon)(由于暴露于比平常温度更高的温度而导致的症状恶化)和莱尔米特氏体征(lhermitte's sign)(弯曲颈部时沿背部向下的触电感觉)的减少或降低。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，受试者表现出其扩展残疾状态量表(edss)和/或多发性硬化症功能组合评分的改善。
[0643]
在一些实施方案中，ms的体征或症状在施用赛洛西宾24小时内得到改善。在一些实施方案中，ms的体征或症状在施用赛洛西宾1周内得到改善。
[0644]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，ms的体征或症状得到改善，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，ms的体征或症状得到改善，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，ms的体征或症状得到改善，持续至少12个月的时间段。
[0645]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗ms。
[0646]
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的ms的方法还包括除赛洛西宾之外向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来治疗ms。在一些实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯、阿仑单抗、奥瑞珠单抗、辛波莫德(siponimod)、克拉屈滨和奥扎莫德(ozanimod)。
[0647]
在一些实施方案中，受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，施用赛洛西宾缓解受试者的抑郁症。
[0648]
阿片类药物使用障碍
[0649]
阿片类药物使用障碍(oud)是一种导致严重损害或痛苦的阿片类药物使用模式。oud的特征可能在于以下一种或多种症状：(i)比预期服用更多或更长时间的阿片类药物，(ii)持续希望阿片类药物的使用或未能成功减少或控制阿片类药物的使用，(iii)花费大量时间获取阿片类药物、使用阿片类药物或从阿片类药物使用中恢复，(iv)渴望(强烈的欲望或冲动)使用阿片类药物，(v)持续使用阿片类药物导致未能在工作、学校或家庭中履行主要义务，(vi)尽管造成经常性的社会或个人问题，但仍继续使用阿片类药物，(vii)由于使用阿片类药物而减少了重要的社交、职业或娱乐活动，(viii)在危险情境下反复使用阿片类药物，(ix)尽管有相关的身体或心理问题，但仍继续使用阿片类药物，(x)耐受性(需要服用更高剂量的药物才能感受到相同的效果，或在相同数量的情况下效果减弱)，或(xi)戒断(在没有药物的情况下感到疼痛或其他不适症状)。
[0650]
在一些实施方案中，一种治疗有需要的受试者的oud的方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，一种预防有需要的受试者的oud复发的方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0651]
在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之前已采用一种或多种阿片类药物替代疗法(ost)。示例性ost的非限制性列表包括：美沙酮、丁丙诺啡或纳曲酮。在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之前，例如在施用赛洛西宾之前至少1天、至少1周或至少2周停止采用ost。在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之后，例如在施用赛洛西宾后至少1周、至少1个月、至少3个月或至少6个月继续采用ost。在一些实施方案中，受试者在施用
赛洛西宾之后停止采用ost。
[0652]
在一些实施方案中，用赛洛西宾治疗使受试者每周使用阿片类药物的天数减少至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。在一些实施方案中，用赛洛西宾治疗使受试者每周使用ost的天数减少至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。
[0653]
在一些实施方案中，用赛洛西宾治疗预防或基本上预防受试者在施用赛洛西宾之后至少1周、至少2周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少1年或至少5年内复发。
[0654]
在一些实施方案中，用赛洛西宾治疗改善了受试者在以下一项或多项测试/评估中的评分：c-ssrs、tlfb、ocs、sds、madrs、eq-5d-5l、gad-7、依赖严重程度量表、bis-11、tipi和疼痛vas。这些测试/评估描述于下表9中。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，受试者的评分增加约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或更多。在一些实施方案中，受试者的评分在施用赛洛西宾之后约1天、约3天、约5天、约7天、约10天、约2周、约1个月、约3个月、约6个月、约9个月或约12个月内得到改善。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，受试者的评分保持增加，持续至少1天、至少3天、至少5天、至少7天、至少10天、至少2周、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少12个月的时间段。
[0655]
表9：临床测试和评估
[0656]
[0657]
[0658][0659]
反社会型人格障碍
[0660]
反社会型人格障碍，有时也称为社会病态，是一种始终不顾是非、无视他人的权利和感受的精神病症。患有反社会型人格障碍的人倾向于敌对、操纵他人，或者苛刻或冷漠地对待他人。他们通常不会对自己的行为表现出内疚或懊悔。
[0661]
患有反社会型人格障碍的个体经常触犯法律，成为罪犯。他们可能会撒谎，行为粗暴或冲动，并且有药物和酒精使用问题。由于这些特征，患有这种病症的人通常无法履行与家庭、工作或学校有关的责任。
[0662]
反社会型人格障碍的示例性体征和症状包括：不顾是非，不断撒谎或欺骗以剥削他人，冷酷无情，愤世嫉俗和不尊重他人，利用魅力或智慧操纵他人以谋取私利或个人享乐，傲慢，优越感且极其固执己见，反复出现法律问题(包括犯罪行为)，通过恐吓和不诚实手段反复侵犯他人权利，冲动或未能提前计划，敌意，极其易怒，激躁，好斗或暴力，对他人缺乏同情心以及对伤害他人缺乏懊悔，无视自己或他人安全的不必要的冒险或危险行为，不良或虐待关系，未能考虑行为的负面后果或从中吸取教训，始终不负责任，以及一再未能履行工作义务或承担债务。
[0663]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的反社会型人格障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，受试者的反社会型人格障碍的一种或多种体征或症状得到改善。在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种额外治疗剂。
[0664]
在一些实施方案中，受试者患有一种或多种合并症。例如，合并症可能是品行障碍、抑郁症或焦虑症。在一些实施方案中，赛洛西宾改善合并症的至少一种体征或症状。
[0665]
预治疗和组合疗法
[0666]
在一些实施方案中，包括将赛洛西宾施用至有需要的受试者的治疗方法还包括在施用赛洛西宾之前用镁预治疗所述受试者。有时，在施用赛洛西宾之前，每天施用镁持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周。在一些实施方案中，向受试者每天施用约10mg至约500mg的镁。在一些实施方案中，向受试者每天施用约30mg、约75mg、约80mg、约130mg、约240mg、约310mg、约320mg、约360mg、约410mg、约400mg或约420mg。在一些实施方案中，将镁与赛洛西宾在同一天施用至受试者。在一些实施方案中，将镁在施用赛洛西宾之前、同时或之后立即施用至受试者。在一些实施方案中，将镁补充剂施用至受试者直到受试者的镁的血液浓度为约1.5至约2.5meq/l。在一些实施方案中，如果受试者的镁的血液浓度小于约1.5至约2.5meq/l，则不向受试者施用赛洛西宾补充剂。
[0667]
在一些实施方案中，包括将赛洛西宾施用至有需要的受试者的治疗方法还包括在施用赛洛西宾之前用烟碱酸预治疗所述受试者。有时，在施用赛洛西宾之前，每天施用烟碱酸持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周。在一些实施方案中，向受试者每天施用约1mg至约5,000mg的烟碱酸，例如约1mg至约50mg、约10mg至约100mg、约100mg至约200mg、约1mg至约200mg、约100mg至约200mg、约10mg至约50mg、约10至约35mg、约100mg至约500mg、或约1,000mg至约3,000mg。在一些实施方案中，向受试者每天施用约10mg、约14mg、约15mg、约16mg、约20mg、约30mg、约35mg、约50mg、约60mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约2500mg或约3000mg的烟碱酸(同时避免来自过量烟碱酸的任何毒性暴露)。在一些实施方案中，烟碱酸以成分/组分的形式存在，例如，以减少滥用的风险并且/或者改善功效。在一些实施方案中，将烟碱酸与赛洛西宾在同一天施用至受试者。在一些实施方案中，将烟碱酸在施用赛洛西宾之前、同时或之后立即施用至受试者。
[0668]
在一些实施方案中，将赛洛西宾与一种或多种额外疗法组合施用至受试者。在一些实施方案中，将赛洛西宾与一种或多种抗抑郁药或抗焦虑药(诸如ssri)、三环抗抑郁药(tcas)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)或血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(snri)组合施用至受试者。
[0669]
在一些实施方案中，本公开提供一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的焦虑症的方法，所述方法包括向所述受试者施用：i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和ii)一种或多种苯二氮。
[0670]
在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮与赛洛西宾或前体或衍生物相同或大
约相同的时间施用至受试者。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之前施用至受试者，诸如在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮在赛洛西宾或其前体或衍生物之后施用至受试者，诸如在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。
[0671]
在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮的施用剂量低于通常用于治疗焦虑症的剂量，诸如为通常剂量的约10％、20％、25％、30％、40％、50％或75％。在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮的施用剂量大约等于通常用于治疗焦虑症的剂量。在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮的施用剂量高于通常用于治疗焦虑症的剂量，诸如为通常剂量的约125％、150％、175％、200％、250％或300％。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮经口服施用至受试者。
[0672]
在一些实施方案中，苯二氮选自由以下组成的组：阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、苯他西泮(bentazepam)、溴他西尼(bretazenil)、溴西泮(bromazepam)、溴唑仑(bromazolam)、布替唑仑(brotizolam)、卡马西泮(camazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、西那西泮(cinazepam)、西诺西泮(cinolazepam)、氯巴沙姆(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯硝唑仑(clonazolam)、氯氮卓(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯恶唑仑(cloxazolam)、地洛西泮(delorazepam)、去氯依替唑仑(deschloroetizolam)、地西泮(diazepam)、地克西泮(diclazepam)、艾司唑仑(estazolam)、卡氟卓乙酯(ethyl carfluzepate)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、依替唑仑(etizolam)、氟哌唑仑(flualprazolam)、氟溴西泮(flubromazepam)、氟溴唑仑(flubromazolam)、氟氯唑仑(fluclotizolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟硝唑仑(flunitrazolam)、氟西泮(flurazepam)、氟他唑仑(flutazolam)、氟托西泮(flutoprazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凯他唑仑(ketazolam)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲氯西泮(meclonazepam)、美达西泮(medazepam)、甲替唑仑(metizolam)、美沙唑仑(mexazolam)、咪达唑仑(midazolam)、奈福泮(nifoxipam)、硝甲西泮(nimetazepam)、尼特西泮(nitemazepam)、硝西泮(nitrazepam)、硝唑仑(nitrazolam)、去甲西泮(nordiazepam)、诺氟西泮(norflurazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、芬纳西泮(phenazepam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮(prazepam)、普瑞西泮(premazepam)、吡唑仑(pyrazolam)、夸西泮(quazepam)、利马扎封(rilmazafone)、替马西泮(temazepam)、四氢西泮(tetrazepam)和三唑仑(triazolam)。
[0673]
在某些实施方案中，将如本文所述的赛洛西宾或其前体或衍生物连同一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至受试者。在一些实施方案中，将赛洛西宾或其前体或衍生物和所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂同时施用至受试者。在其他实施方案中，在施用赛洛西宾之前将一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至受试者，诸如，但不限于，在施用赛洛西宾之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约
180分钟施用。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后将一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至受试者，诸如，但不限于，在施用赛洛西宾之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。
[0674]
在某些实施方案中，所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量低于通常使用的剂量，例如为通常剂量的约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％或约75％。在其他实施方案中，所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量等于通常使用的剂量。在其他实施方案中，所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量高于通常使用的剂量，例如为通常剂量的约125％、约150％、约175％、约200％、约250％或约300％。
[0675]
合适的5-ht
2a
拮抗剂包括但不限于曲唑酮(trazodone)、米氮平(mirtazapine)、甲麦角林(metergoline)、酮色林(ketanserin)、利坦色林(ritanserin)、奈法唑酮(nefazodone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、阿塞那平(asenapine)、mdl-100907、赛庚啶(cyproheptadine)、匹佐替芬(pizotifen)、ly-367,265、2-烷基-4-芳基-四氢-嘧啶并-氮呯、9-氨基甲基-9,10-二氢蒽(amda)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、羟嗪(hydroxyzine)(安泰乐(atarax))、5-meo-nbpbrt、尼普拉嗪(niaprazine)、阿坦色林(altanserin)、阿立哌唑(aripiprazole)、依托哌酮(etoperidone)、司托哌隆(setoperone)、氯普噻吨(chlorprothixene)、辛那色林(cinaserin)、阿达色林(adatanserin)、美地沙明(medifoxamine)、萝芙素(rauwolscine)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、普凡色林(pruvanserin)、德伦环烷(deramciclane)、内坦色林(nelotanserin)、卢巴唑酮(lubazodone)、美吡哌唑(mepiprazole)、赛拉米定(xylamidine)、r-( )-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇(m100907)、米安色林(mianserin)、at 1015、dv 7028、依利色林(eplivanserin)、4f 4pp、法纳色林(fanaserin)、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(mdl 11,939)、美哌隆(melperone)、美舒麦角(mesulergine)、帕潘立酮(paliperidone)、1-[2-(3,4-二氢-1h-2-苯并哌喃-1-基)乙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(pnu 96415e)、(2r,4r)-5-[2-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]乙基]-1-甲基-3-吡咯烷醇(r-96544)、沙格雷酯(sarpogrelate)、螺哌隆(spiperone)、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)和7-[[4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基]羰基]-1h-吲哚-3-腈(emd 281014)。
[0676]
合适的5-ht
2a
反向激动剂包括但不限于ac-90179、内坦色林(apd-125)、依利色林、匹莫范色林(pimavanserin)(acp-103)和窝利色林(volinaserin)。
[0677]
在某些实施方案中，5-ht
2a
拮抗剂选自表10的化合物：
[0678]
表10：5-ht2a拮抗剂
[0679][0680]
[0681]
在一些实施方案中，本公开提供一种减少正接受赛洛西宾治疗的受试者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括向受试者施用：i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和ii)一种或多种大麻素或大麻素衍生物。
[0682]
在一些实施方案中，大麻素选自由以下组成的组：thc(四氢大麻酚)；thca(四氢大麻酚酸)；cbd(大麻二酚)；cbda(大麻二酚酸)；cbn(大麻酚)；cbg(大麻萜酚)；cbc(大麻环萜酚)；cbl(大麻环酚)；cbv(次大麻酚)；thcv(四氢次大麻酚)；cbdv(次大麻二酚)；cbcv(次大麻环萜酚)；cbgv(次大麻萜酚)；cbgm(大麻萜酚单甲醚)；cbe(大麻艾尔松)；和cbt(大麻二吡喃环烷)。在特定实施方案中，大麻素是cbd(大麻二酚)。
[0683]
在一些实施方案中，本文所述的疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用赛洛西宾24小时内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用1周内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用1个月内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用6个月内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用12个月内得到缓解。
[0684]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少6个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少12个月的时间段。
[0685]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前没有向受试者施用其他治疗来治疗所述疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗所述疾病、病症或疾患。
[0686]
赛洛西宾的安全性和功效
[0687]
本公开还涉及如本文所公开的使用赛洛西宾的安全性和功效。以下是可用于测定赛洛西宾并且特别是如本文所公开施用的如本文所公开的赛洛西宾配制物的作用的测试的非详尽性列表。
[0688]
在一些实施方案中，空间工作记忆(swm)测验如本文所公开用以评估赛洛西宾的安全性和功效。swm需要保留和操作视觉空间信息。研究受试者需要在屏幕
‘
框(boxes)’中找到蓝色标志(token)。通过触摸框来搜索框，以确定它们是否包含标志。找到标志后，将其
‘
堆栈’在屏幕右侧的一列中。研究受试者接着搜索其他标志，直到找到所有标志。其余标志之后将只会在到目前为止尚未产生标志的框中找到。明确告知研究受试者这样的情况：如果他们再次访问了一个已经发现了标志的框，就犯了一个
‘
之间错误(between error)’，这是此测试的常用主要度量(metric)。受试者在同一搜索中再次访问一个框的情况被评为
‘
内部’错误(
‘
within’error)。许多研究受试者将采用一种搜索策略，经由所述策略他们系统地搜索框阵列。还通过剑桥神经心理自动化成套测试系统进行评分并产生
‘
策略’评分。破坏前额叶皮层(尤其是背外侧前额叶皮层)会损害swm表现。同样，在健康志愿者的神经图像研究中，swm表现与背外侧和中腹外侧前额叶皮层的激活有关。此测试需要大约4分钟才能完成。
[0689]
在一些实施方案中，使用空间工作记忆之间错误(swmbe)评分评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的swmbe评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
[0690]
在一些实施方案中，使用空间工作记忆策略(swms)评分评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的swms评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
[0691]
在一些实施方案中，快速视觉信息处理(rvp)测试用以评估赛洛西宾的安全性和功效。rvp是响应准确度、目标灵敏度和反应时间的持续注意力输出度量的测量方式。在此测试中，研究受试者需要监测从2到9的特定顺序(例如，3-5-7)的数字流，并通过在显示第三位数字之后尽快触碰屏幕上的反应按钮确认顺序的检测。伪随机地显示数字以产生
‘
错误警报’响应的可能性，其中，顺序的前2位数字后没有真正的目标，例如，当3接着5，而不是接着7时。为了成功完成任务，研究受试者必须将注意力集中在出现数字的白框上。此项任务的表现由响应目标的最后一位数字出现的速度以及研究受试者的检测指定顺序的能力测量。此测试需要大约7分钟才能完成。在一些实施方案中，使用rvp a’(rpva)评分报告在快速视觉信息处理测试中的表现。rvpa评分越高表示表现越好。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的rvpa评分与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0692]
在一些实施方案中，配对关联学习(pal)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。pal任务是视觉空间记忆的测量方式，其中要求研究受试者记住视觉刺激所在的位置。框显示在屏幕上，并以随机顺序“打开”。其中的一者或多者将含有一个图案。接着图案显示在屏幕中间，一次显示一个，受试者必须选择图案最初所在的框。如果受试者出错，将再次依序打开框，以提醒受试者图案的位置。难度水平增加可用于测试高功能健康的个体。此测试的主要度量是错误的数量。此测试需要大约8分钟才能完成。pal测试的成功完成取决于颞叶，尤其是内嗅皮质的功能完整性。在一些实施方案中，配对关联学习总调整错误(paltea)评分用于评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的paltea评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
[0693]
在一些实施方案中，使用认知弹性评量测试评估赛洛西宾的功效和/或安全性。
[0694]
在一些实施方案中，情绪识别任务(ert)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ert测量沿着连续的表情大小来识别面部表情中6种基本情绪的能力。在一些实施方案
中，ert根据以下方案进行：一次一个在屏幕上向受试者显示从各自显示特定情绪的真实个体的面部特征中获取的计算机变形图像。每张脸显示200ms，并且接着立即覆盖，受试者必须从六个选项(快乐、悲伤、愤怒、恐惧、惊奇、厌恶)中选择脸部要显示的情绪。评估受试者做出的正确反应(情绪选择)的ert百分比正确性(ertpc)。评分越高表示表现越好。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的ertpc与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0695]
在一些实施方案中，内外维度集转换(intra-extra dimensional set shift)(ied)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ied由四个7项分量表组成，各个分量表涉及总体概念“同理心”的单独方面。在一些实施方案中，内外维度集转换总错误(iedyert)评分用以评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的iedyert评分与治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
[0696]
在一些实施方案中，剑桥单触河内塔作业(one touch stockings(ots)of cambridge)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ots是基于河内塔测试(tower of hanoi test)的执行功能的测试。其评估空间规划和工作记忆子域。此测试需要大约10分钟才能完成。ots测试报告首选解决剑桥单触河内塔作业问题(otspsfc)评分。更高的otspsfc评分与更好的执行功能相关联。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的otspsfc评分与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0697]
在一些实施方案中，言语流畅性用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在言语流畅性测试中，要求研究受试者在1分钟内说出尽可能多地不同类别范例(例如
‘
动物’)，遵守某些评分规则，诸如重复。此测试的成功完成取决于许多认知能力的完整性并且尤其是传统上视为执行功能(诸如规划和工作记忆)的完整性。此测试的主要度量是所产生的可接受字词的总数。在一些实施方案中，在用赛洛西宾治疗之后，受试者的言语流畅性类别评分与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0698]
在一些实施方案中，顺序数字广度(digit span forward)(dsf)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。dsf是用于测量数字存储容量。受试者听到一串数字，然后要求
他们正确地回忆起这串数字，每次试验中测试的序列越来越长。受试者的跨度为可准确记住的最长连续数字数目。数字广度任务可以顺向或逆向次序给出，这意味着一旦给出了顺序，就要求受试者以顺向或逆向次序回忆起该顺序。对于此研究，将要求受试者以展现的顺序回忆所述顺序，即，顺序数字广度记忆。此测验的主要量度是成功记忆数字序列的数字。在一些实施方案中，在用赛洛西宾治疗之后，受试者的顺序数字广度评分与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0699]
在一些实施方案中，五维意识状态改变问卷(5d-asc)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。5d-asc使用5个主要维度和11个低阶量表评估与环境和思维障碍有关的情绪、知觉和自我经验的改变来测量急性药物作用。所述5维包括海洋般无边际感(oceanic boundlessness)、焦虑自我消散(anxious ego dissolution)、幻象重建(visionary restructuralization)、听觉改变和警觉性降低。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者经历与治疗之前相比维度或分量表的增加。低阶量表包括“统一经验”、“灵性经验”、“极乐状态”、“具洞察力”、“去形体化”、“认知控制受损”、“焦虑症”、“复杂意象”、“基本意象”、“视听联觉”和“感知意义改变”。在一些实施方案中，与治疗之前相比，增加为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0700]
在一些实施方案中，正负向情感量表(positive and negative affect schedule)(panas)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。所述panas测量急性情绪药物作用并且包含2个测量正向和负向情感的情绪量表。正向情感是指经验正向情绪并与他人积极互动的倾向。负向情感涉及以更负向的方式经验世界。受试者回答与负向情感有关的10个问题和与正向情感有关的10个问题。使用范围从“轻微或根本不(1)”至“极度(5)”的5点量表对问题进行评分。正向情感问题的总分越高表示正向情感越多，而负向情感问题的总分越低表示负向情感越少。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的panas的负向情感评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的panas的正向情感评分与治疗之前相比增加约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0701]
在一些实施方案中，五因素量表(neo-five factor inventory)(neo-ffi)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。neo-ffi评估人格的5个广泛领域——神经质、外向性、开放性、亲和性和尽责性。
[0702]
在一些实施方案中，症状检核表-90项(scl-90)问卷用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。scl-90是一种相对简易的自我报告心理测量工具，旨在评估广泛的心理问题和心理病理学症状。在一些实施方案中，scl-90用于评估根据本公开的方法治疗的受试者的躯体化、强迫行为、人际敏感、抑郁症、焦虑症、敌意、恐惧性焦虑症、偏执意念(paranoid ideation)和精神质。问卷中的90项是根据5点李克特量表评分，表示在时间参考期间症状的发生率。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的scl-90评分降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0703]
在一些实施方案中，生活变化量表(life changes inventory)(lci)问卷用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。lci被设计成调查与心智能力的稳定或下降有关的成人日常经历中存在的变量的问卷。
[0704]
在一些实施方案中，社会认知评量表用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。社会认知评量表包含图画同理心测试(pictorial empathy test)(pet)、眼神读心测试(reading the mind in the eyes test)(rmet)、社会价值取向(svo)测试、toronto同理心问卷(teq)和社会责任量表(ssr)。
[0705]
在一些实施方案中，图画同理心测试(pet)用以评估赛洛西宾对同理心情感的作用。
[0706]
在一些实施方案中，眼神读心测试(rmet)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。rmet有36项，其中向受试者展现面部眼睛区域的照片，受试者必须选择1至4个形容词或短语来描述所拍摄人物的心理状态。在任务开始时提供定义讲义，在第一次试验之前有一个练习项目。
[0707]
在一些实施方案中，社会价值取向(svo)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。svo滑块测量具有6个主要项和9个次要(和可选)项。所有项都具有相同的一般形式。各项都涉及联合收益的明确定义的连续体的资源分配选择。
[0708]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的社会认知评量表评分(即，pet、rmet、svo、teq和/或ssr评分)中的一者或多者与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0709]
在一些实施方案中，toronto同理心问卷(teq)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。teq将同理心表示为主要的情感过程。teq表现出良好的内部同一性和高重测信度。teq是评估同理心的简易可靠且有效的工具。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的teq评分与治疗之前相比增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约
85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0710]
在一些实施方案中，社会责任量表(ssr)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ssr测量有关道德和社会责任的重要性的知觉。
[0711]
在一些实施方案中，席汉自杀追踪量表(sheehan suicidality tracking scale)(ssts)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ssts是16项量表，根据范围从“完全不”(0)至“极度”的李克特型量表(0-4)评估自杀现象的严重程度。ssts评估关键现象的频率和花在自杀上的总时间。
[0712]
在一些实施方案中，简明国际神经精神访谈(mini international neuropsychiatric interview)(mini)(7.0.2版)用于评估赛洛西宾的安全性和功效。mini是针对dsm-5和国际疾病分类-10中的主要第i轴精神障碍的简易结构式访谈。在一些实施方案中，mini用于诊断患有病症的受试者。
[0713]
在一些实施方案中，米氏边缘型人格障碍筛查工具(mclean screening instrument for borderline personality disorder)(msibpd)用于评估赛洛西宾的安全性和/或效用。msibpd是一种有用的筛查工具，用于鉴定dms-iv边缘型人格障碍的存在。
[0714]
在一些实施方案中，特勒根专注量表(tellegen absorption scale)用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。特勒根专注量表是一种评估想象中的参与以及变为精神上专注于日常活动的趋势的34项多维量度。
[0715]
在一些实施方案中，通过身体检查评估赛洛西宾的安全性和/或功效。身体检查包括但不限于受试者的一般外观检查，包括皮肤、颈部、眼睛、耳朵、鼻子、喉咙、心脏、肺、腹部、淋巴结、四肢和骨骼肌肉系统检查。
[0716]
在一些实施方案中，评估受试者的体重和身高。在一些实施方案中，身体质量指数用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。
[0717]
在一些实施方案中，心电图(ecg)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，获得标准12导联ecg。
[0718]
在一些实施方案中，受试者的生命体征用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。生命体征包括但不限于血压(bp)、呼吸率、口腔体温和脉搏。在一些实施方案中，在受试者已经坐至少三分钟之后取得血压。
[0719]
在一些实施方案中，临床实验室测试用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，临床实验室测试包括血液样品和/或尿液样品。在一些实施方案中，测量血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，测量白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(alt)、淀粉酶、天门冬氨酸转氨酶(ast)、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、血尿素氮和/或尿酸以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。
[0720]
在一些实施方案中，关于怀孕和/或违禁药物方面检验尿液。
[0721]
在一些实施方案中，通过不良事件评估赛洛西宾的安全性和/或功效。不良事件分
类为轻度、中度或重度。轻度不良事件不会以显著方式影响受试者的正常功能水平。中度不良事件会造成某些功能损害，但不会对受试者的健康造成危害。重度不良事件会造成严重的功能损害或失能，并对受试者的健康造成一定的危害。不良事件可包括(例如)欣快情绪、解离性障碍、幻觉、精神病性障碍、认知障碍、注意力障碍、情绪改变、心理运动技能损害、不适当情感、剂量过度和故意误用产品。在一些实施方案中，严重的不良事件包括死亡、危及生命的不良事件、住院治疗或现有住院期延长、持久或严重的无能力/失能，以及接受赛洛西宾的受试者的后代的先天性异常/先天缺陷。在一些实施方案中，严重不良事件包括在急诊室或在家中强化治疗过敏性支气管痉挛、不会导致住院治疗的血液异常和抽搐，或发展药物依赖或药物滥用。
[0722]
本公开的编号的实施方案
[0723]
除以上公开内容、以下实施例和所附权利要求之外，本公开还阐述以下编号的实施方案。
[0724]
神经可塑性效应：重度和轻度神经认知障碍
[0725]
1.一种用于治疗有需要的受试者的一种或多种神经认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0726]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0727]
3.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述神经认知障碍是重度神经认知障碍。
[0728]
4.如实施方案3所述的方法，其中所述重度神经认知障碍是痴呆。
[0729]
5.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述神经认知障碍是轻度认知损害(mci)。
[0730]
6.如实施方案1-4中任一项所述的方法，其中所述一种或多种神经认知障碍由阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、创伤性脑损伤、朊病毒病、hiv感染、帕金森氏病或亨廷顿氏病中的一者或多者引起。
[0731]
7.如实施方案6所述的方法，其中所述一种或多种神经认知障碍由阿尔茨海默氏病(ad)引起。
[0732]
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用赛洛西宾之后表现出以下一项或多项的改善：简明精神状态检查(mmse)、简明cog测试、cantab测试、cognigram测试、cognivue测试、认知测试或自动化神经心理评估指标测试。
[0733]
9.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有一种或多种合并症。
[0734]
10.如实施方案9所述的方法，其中所述一种或多种合并症是高血压、结缔组织疾病、抑郁症、糖尿病或慢性肺病。
[0735]
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用一种或多种额外治疗剂。
[0736]
12.如实施方案11所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂是抗抑郁药、胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂或它们的组合。
[0737]
13.如实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[0738]
14.如实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[0739]
15.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[0740]
16.如实施方案15所述的方法，其中所述受试者是人。
[0741]
17.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0742]
18.如实施方案17所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0743]
19.如实施方案17或18所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0744]
20.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0745]
21.如实施方案20所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0746]
22.如实施方案20所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0747]
23.如实施方案17-22中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[0748]
24.如实施方案17-23中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0749]
25.如实施方案17-24中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[0750]
26.如实施方案23-25中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[0751]
27.如实施方案17-26中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[0752]
28.如实施方案27所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0753]
29.如实施方案27所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0754]
30.如实施方案27所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0755]
31.如实施方案17-30中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[0756]
32.如实施方案31所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[0757]
33.如实施方案17-32中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[0758]
34.如实施方案33所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0759]
35.如实施方案33所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0760]
36.如实施方案33所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0761]
37.如实施方案33所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0762]
38.如实施方案37所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0763]
39.如实施方案37所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0764]
40.如实施方案17-39中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[0765]
41.如实施方案40所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[0766]
42.如实施方案40所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[0767]
43.如实施方案1-42中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0768]
44.如实施方案43所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0769]
45.如实施方案44所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[0770]
46.如实施方案44所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[0771]
47.如实施方案44所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[0772]
48.如实施方案1-42中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0773]
49.如实施方案48所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0774]
50.如实施方案48-49中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[0775]
51.如实施方案48-49中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[0776]
52.如实施方案48-49中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[0777]
53.如实施方案48-49中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[0778]
54.如实施方案48-49中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[0779]
55.如实施方案48-49中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[0780]
56.如实施方案48-49中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[0781]
57.如实施方案48-49中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[0782]
58.如实施方案48-57中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0783]
59.如实施方案58所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[0784]
60.如实施方案58所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[0785]
61.如实施方案58所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[0786]
62.如实施方案17-61中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[0787]
63.如实施方案62所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[0788]
64.如实施方案1-63中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0789]
65.如实施方案64所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[0790]
66.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[0791]
67.如实施方案64-66中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[0792]
68.如实施方案1-63中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0793]
69.如实施方案68所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[0794]
70.如实施方案63-69中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[0795]
71.如实施方案70所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[0796]
72.如实施方案70所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[0797]
73.如实施方案70所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[0798]
74.如实施方案70-73中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[0799]
75.如实施方案74所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0800]
76.如实施方案10-75中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0801]
77.如实施方案70-76中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0802]
78.如实施方案70-77中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0803]
79.如实施方案78所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[0804]
80.如实施方案78所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[0805]
81.如实施方案80所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[0806]
82.如实施方案78所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[0807]
83.如实施方案78所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[0808]
84.如实施方案78所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[0809]
85.如实施方案78所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[0810]
86.如实施方案78所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[0811]
帕金森氏病
[0812]
1.一种用于治疗有需要的受试者的帕金森综合征或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0813]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0814]
3.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述帕金森综合征是帕金森氏病。
[0815]
4.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述帕金森综合征是非典型帕金森病症。
[0816]
5.如实施方案1所述的方法，其中所述帕金森综合征是药物诱导性的。
[0817]
6.如实施方案4所述的方法，其中所述非典型帕金森病症是多系统萎缩进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或路易体痴呆。
[0818]
7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者罹患运动症状、非运动症状或它们的组合。
[0819]
8.如实施方案7所述的方法，其中所述有需要的受试者罹患运动症状，并且其中所
述运动症状是运动徐缓、强直、震颤、静止性震颤、姿势不稳、僵硬、缓慢、不平衡或它们的组合。
[0820]
9.如实施方案7所述的方法，其中所述有需要的受试者罹患非运动症状，并且其中所述非运动症状是认知损害、嗅觉丧失、睡眠功能障碍、自主神经功能障碍、精神紊乱、疲劳、声音变软、流涎、吞咽困难或它们的组合。
[0821]
10.如实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述受试者患有合并症。
[0822]
11.如实施方案10所述的方法，其中所述合并症是帕金森综合征的症状。
[0823]
12.如实施方案11所述的方法，其中所述合并症选自神经精神紊乱、睡眠障碍、黑素瘤、神经源性直立性低血压、假性延髓情感、贫血、高血压、2型糖尿病、不宁腿综合征、癌症或它们的组合。
[0824]
13.如实施方案11所述的方法，其中所述合并症是神经精神紊乱，并且其中所述神经精神紊乱是痴呆、抑郁症、精神病、情感淡漠、焦虑症、幻觉或它们的组合。
[0825]
14.如实施方案11所述的方法，其中所述合并症是睡眠障碍，并且其中所述睡眠障碍是日间困倦和嗜睡、睡眠发作、失眠或快速眼动睡眠行为障碍。
[0826]
15.如实施方案14所述的方法，其中所述睡眠障碍是快速眼动睡眠行为障碍。
[0827]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用额外疗法。
[0828]
17.如实施方案16所述的方法，其中所述额外疗法是运动疗法、物理疗法、职业疗法或言语疗法。
[0829]
18.如实施方案16所述的方法，其中所述额外疗法是多巴胺能药物。
[0830]
19.如实施方案16所述的方法，其中所述额外疗法是卡比多巴-左旋多巴、恩他酮、托卡朋、卡比多巴、左旋多巴恩他酮、普拉克索、罗匹尼罗、阿扑吗啡、罗替戈汀、司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺、金刚烷胺、伊曲茶碱、三己芬迪、苯托品或它们的组合。
[0831]
20.如实施方案16-19中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用额外疗法。
[0832]
21.如实施方案16-19中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后向所述受试者施用所述额外疗法。
[0833]
22.如实施方案16-19中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾的同时向所述受试者施用所述额外疗法。
[0834]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中在治疗之后，所述有需要的受试者具有降低的统一帕金森氏病评级量表(updrs)评分。
[0835]
24.如实施方案23所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后一个月内观测到降低的updrs评分。
[0836]
25.如实施方案23所述的方法，其中所述updrs评分降低至少约20％。
[0837]
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[0838]
27.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[0839]
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[0840]
29.如实施方案28所述的方法，其中所述受试者是人。
[0841]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0842]
31.如实施方案30所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0843]
32.如实施方案30或31所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0844]
33.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0845]
34.如实施方案33所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0846]
35.如实施方案33所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0847]
36.如实施方案30-35中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[0848]
37.如实施方案30-36中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0849]
38.如实施方案30-37中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[0850]
39.如实施方案36-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[0851]
40.如实施方案13-39中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[0852]
41.如实施方案40所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0853]
42.如实施方案40所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0854]
43.如实施方案40所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0855]
44.如实施方案30-43中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[0856]
45.如实施方案44所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[0857]
46.如实施方案30-43中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的
混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[0858]
47.如实施方案46所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0859]
48.如实施方案46所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0860]
49.如实施方案46所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0861]
50.如实施方案46所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0862]
51.如实施方案50所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0863]
52.如实施方案50所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0864]
53.如实施方案30-52中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[0865]
54.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[0866]
55.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[0867]
56.如实施方案1-55中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0868]
57.如实施方案56所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0869]
58.如实施方案57所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[0870]
59.如实施方案57所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[0871]
60.如实施方案57所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[0872]
61.如实施方案1-60中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0873]
62.如实施方案61所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0874]
63.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[0875]
64.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[0876]
65.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[0877]
66.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[0878]
67.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[0879]
68.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[0880]
69.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[0881]
70.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[0882]
71.如实施方案67-70中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0883]
72.如实施方案71所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[0884]
73.如实施方案71所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[0885]
74.如实施方案71所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[0886]
75.如实施方案30-74中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[0887]
76.如实施方案75所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[0888]
77.如实施方案1-75中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0889]
78.如实施方案77所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[0890]
79.如实施方案77-78中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[0891]
80.如实施方案77-79中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[0892]
81.如实施方案1-80中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0893]
82.如实施方案81所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[0894]
83.如实施方案76-82中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[0895]
84.如实施方案83所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[0896]
85.如实施方案83所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[0897]
86.如实施方案83所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[0898]
87.如实施方案83-86中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[0899]
88.如实施方案87所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0900]
89.如实施方案83-88中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0901]
90.如实施方案83-89中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0902]
91.如实施方案1-90中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0903]
92.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[0904]
93.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[0905]
94.如实施方案93所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[0906]
95.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[0907]
96.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[0908]
97.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[0909]
98.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[0910]
99.如实施方案91所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[0911]
自闭症
[0912]
1.一种用于治疗有需要的受试者的自闭症谱系障碍(asd)或其症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0913]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0914]
3.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者是非言语的。
[0915]
4.如实施方案1-4中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者具有约70至129之间的智商(iq)。
[0916]
5.如实施方案4所述的方法，其中所述有需要的受试者具有约71与约85之间的智商(iq)。
[0917]
6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中其症状是易怒、重复行为、受限行为、社交缺陷、对感觉刺激的异常反应、沟通缺陷、攻击性、自伤行为、运动损害、认知缺陷或它们的组合。
[0918]
7.如实施方案6所述的方法，其中所述有需要的受试者罹患认知灵活性、持续注意力、工作记忆、情节记忆、执行功能或它们的组合方面的认知缺陷。
[0919]
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者患有合并症。
[0920]
9.如实施方案8所述的方法，其中所述合并症是精神障碍，并且其中所述精神障碍选自注意缺陷多动障碍、焦虑障碍、睡眠觉醒障碍、冲动控制、破坏性行为、品行障碍、抑郁
障碍、强迫症和相关病症、双相障碍、精神分裂症或它们的组合。
[0921]
10.如实施方案8所述的方法，其中所述合并症是炎症性病症、胃肠病症、癫痫或它们的组合。
[0922]
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少一种额外治疗剂。
[0923]
12.如实施方案11所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是利培酮或阿立哌唑。
[0924]
13.如实施方案11或12所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用额外治疗剂。
[0925]
14.如实施方案11或12所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用额外治疗剂。
[0926]
15.如实施方案11或12所述的方法，其中在施用赛洛西宾的同时施用额外治疗剂。
[0927]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中在治疗之后，所述有需要的受试者具有降低的vineland-ii适应性行为(vabs-2)评分。
[0928]
17.如实施方案16所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后一个月内观测到增加的vabs-2评分。
[0929]
18.如实施方案16所述的方法，其中所述vabs-2评分降低至少约5％、约10％、约15％、约20％或更多。
[0930]
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中在治疗之后，所述有需要的受试者具有降低的社交反应量表第二版(srs-2)的代理人版t评分。
[0931]
20.如实施方案19所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后一个月内观测到降低的代理人版t评分。
[0932]
21.如实施方案19所述的方法，其中所述代理人版t评分降低至少约5％、约10％、约15％或至少约20％。
[0933]
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[0934]
23.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[0935]
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[0936]
25.如实施方案24所述的方法，其中所述受试者是人。
[0937]
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0938]
27.如实施方案26所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0939]
28.如实施方案26或27所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0940]
29.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0941]
30.如实施方案29所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％
的多晶型物a。
[0942]
31.如实施方案29所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0943]
32.如实施方案26-31中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[0944]
33.如实施方案26-32中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0945]
34.如实施方案26-33中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[0946]
35.如实施方案26-34中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[0947]
36.如实施方案26-35中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[0948]
37.如实施方案36所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0949]
38.如实施方案36所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0950]
39.如实施方案36所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0951]
40.如实施方案26-39中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[0952]
41.如实施方案40所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[0953]
42.如实施方案26-41中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[0954]
43.如实施方案42所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0955]
44.如实施方案42所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0956]
45.如实施方案42所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0957]
46.如实施方案42所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0958]
47.如实施方案46所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0959]
48.如实施方案46所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0960]
49.如实施方案26-48中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[0961]
50.如实施方案49所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[0962]
51.如实施方案49所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[0963]
52.如实施方案1-51中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0964]
53.如实施方案52所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0965]
54.如实施方案53所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[0966]
55.如实施方案53所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[0967]
56.如实施方案53所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[0968]
57.如实施方案1-56中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0969]
58.如实施方案57所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0970]
59.如实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[0971]
60.如实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[0972]
61.如实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[0973]
62.如实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[0974]
63.如实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[0975]
64.如实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[0976]
65.如实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[0977]
66.如实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[0978]
67.如实施方案57-66中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约
0.1mg至约100mg的范围内。
[0979]
68.如实施方案67所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[0980]
69.如实施方案67所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[0981]
70.如实施方案67所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[0982]
71.如实施方案52-70中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[0983]
72.如实施方案71所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[0984]
73.如实施方案1-72中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0985]
74.如实施方案73所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[0986]
75.如实施方案73-74中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[0987]
76.如实施方案73-75中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[0988]
77.如实施方案73-76中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0989]
78.如实施方案77所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[0990]
79.如实施方案72-79中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[0991]
80.如实施方案79所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[0992]
81.如实施方案79所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[0993]
82.如实施方案79所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[0994]
83.如实施方案79-82中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[0995]
84.如实施方案83所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0996]
85.如实施方案72-84中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0997]
86.如实施方案72-84中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0998]
87.如实施方案1-86中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0999]
88.如实施方案87所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1000]
89.如实施方案87所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1001]
90.如实施方案89所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩
膀。
[1002]
91.如实施方案87所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1003]
92.如实施方案87所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1004]
93.如实施方案87所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1005]
94.如实施方案87所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1006]
95.如实施方案87所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1007]
癫痫
[1008]
1.一种用于治疗有需要的受试者的癫痫的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1009]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[1010]
3.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有全身性强直-阵挛发作、惊厥发作、失神发作、肌阵挛发作、阵挛发作、强直发作或失张力发作。
[1011]
4.如实施方案3所述的方法，其中所述癫痫是全身性癫痫、伴有肌阵挛性失神发作的癫痫、局灶性癫痫、全身性和局灶性癫痫、未知是全身性还是局灶性的癫痫、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、儿童失神癫痫、良性罗兰多癫痫、杜斯综合征、德拉韦特综合征、早期肌阵挛性脑病、杰文斯综合征、伴有游走性局灶性癫痫发作的婴儿期癫痫、伴有睡眠期持续棘慢波的癫痫性脑病、发热病相关性癫痫综合征、额叶癫痫、韦斯特综合征、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛性癫痫、兰-克二氏综合征、利-加二氏综合征、大田原综合征、潘尼欧托普拉综合征、进行性肌阵挛性癫痫、反射性癫痫或颞叶癫痫。
[1012]
5.如实施方案1-4中任一项所述的方法，其中所述受试者患有合并症。
[1013]
6.如实施方案5所述的方法，其中所述合并症是精神合并症、神经合并症或躯体疾患。
[1014]
7.如实施方案6所述的方法，其中所述合并症是精神合并症，并且其中所述精神合并症是双相障碍、adhd、抑郁症、焦虑症或它们的组合。
[1015]
8.如实施方案6所述的方法，其中所述合并症是神经合并症，并且其中所述神经合并症是偏头痛、认知损害、中风、脑血管疾病或它们的组合。
[1016]
9.如实施方案8所述的方法，其中所述神经合并症是偏头痛。
[1017]
10.如实施方案6所述的方法，其中所述合并症是躯体疾患，并且所述躯体疾患是心脏疾患、炎症性疾患或肺部疾患。
[1018]
11.如实施方案10所述的方法，其中所述心脏疾患是心脏病。
[1019]
12.如实施方案10所述的方法，其中所述炎症性疾病是自身免疫性疾病，并且所述自身免疫性疾病是关节炎、糖尿病、哮喘或它们的组合。
[1020]
13.如实施方案10所述的方法，其中所述肺病是慢性阻塞性肺病(copd)、慢性支气管炎、肺气肿或它们的组合。
[1021]
14.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用额外疗法。
[1022]
15.如实施方案14所述的方法，其中所述额外疗法是钠通道阻断剂、钙电流抑制剂、γ-氨基丁酸(gaba)增强剂、谷氨酸受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、激素、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂、突触囊泡糖蛋白2a(sv2a)配体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(ampa)/红藻氨酸受体拮抗剂或它们的组合。
[1023]
16.如实施方案15所述的方法，其中所述额外疗法是钠通道阻断剂，并且所述钠通道阻断剂是苯妥英、磷苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪或丙戊酸盐。
[1024]
17.如实施方案15所述的方法，其中所述额外疗法是钙通道拮抗剂，并且其中所述钙电流抑制剂是乙琥胺或丙戊酸盐。
[1025]
18.如实施方案15所述的方法，其中所述额外疗法是gaba增强剂，并且其中所述gaba增强剂是苯二氮、巴比妥酸盐、普罗加比、孕酮、加奈索酮、氨己烯酸、噻加宾、加巴喷丁或丙戊酸盐。
[1026]
19.如实施方案15所述的方法，其中所述额外疗法是nmda受体拮抗剂，并且所述nmda受体拮抗剂是非氨酯或左乙拉西坦。
[1027]
20.如实施方案15所述的方法，其中所述额外疗法是ampa/红藻氨酸受体拮抗剂，并且其中所述ampa/红藻氨酸受体拮抗剂是托吡酯。
[1028]
21.如实施方案14-20中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用额外疗法。
[1029]
22.如实施方案14-20中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾的同时施用额外疗法。
[1030]
23.如实施方案14-20所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用额外疗法。
[1031]
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中在治疗之后，所述有需要的受试者经历约15％与约100％之间的每月癫痫发作减少。
[1032]
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中在治疗之后，所述有需要的受试者经历约15％与约100％之间的癫痫发作持续时间减少。
[1033]
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[1034]
27.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[1035]
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1036]
29.如实施方案28所述的方法，其中所述受试者是人。
[1037]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1038]
31.如实施方案30所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1039]
32.如实施方案30或31所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1040]
33.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量
的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1041]
34.如实施方案33所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1042]
35.如实施方案33所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1043]
36.如实施方案30-35中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1044]
37.如实施方案30-36中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1045]
38.如实施方案30-37中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1046]
39.如实施方案30-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1047]
40.如实施方案30-39中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1048]
41.如实施方案40所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1049]
42.如实施方案40所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1050]
43.如实施方案40所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1051]
44.如实施方案30-43中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1052]
45.如实施方案44所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1053]
46.如实施方案30-45中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1054]
47.如实施方案46所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1055]
48.如实施方案46所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1056]
49.如实施方案46所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1057]
50.如实施方案46所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1058]
51.如实施方案50所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1059]
52.如实施方案50所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1060]
53.如实施方案30-52中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1061]
54.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1062]
55.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1063]
56.如实施方案1-55中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1064]
57.如实施方案56所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1065]
58.如实施方案57所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1066]
59.如实施方案57所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1067]
60.如实施方案57所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1068]
61.如实施方案1-60中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1069]
62.如实施方案61所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1070]
63.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1071]
64.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1072]
65.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1073]
66.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1074]
67.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1075]
68.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[1076]
69.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1077]
70.如实施方案61-62中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1078]
71.如实施方案61-70中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1079]
72.如实施方案71所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1080]
73.如实施方案71所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1081]
74.如实施方案71所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1082]
75.如实施方案56-74中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1083]
76.如实施方案75所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1084]
77.如实施方案1-76中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[1085]
78.如实施方案77所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1086]
79.如实施方案77-78中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[1087]
80.如实施方案77-79中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1088]
81.如实施方案77-80中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1089]
82.如实施方案81所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1090]
83.如实施方案76-82中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1091]
84.如实施方案83所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1092]
85.如实施方案83所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1093]
86.如实施方案83所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1094]
87.如实施方案83-86中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1095]
88.如实施方案87所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1096]
89.如实施方案76-88中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1097]
90.如实施方案76-88中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1098]
91.如实施方案1-90中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1099]
92.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1100]
93.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1101]
94.如实施方案93所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1102]
95.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1103]
96.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1104]
97.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1105]
98.如实施方案91所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1106]
99.如实施方案91所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1107]
炎症
[1108]
1.一种减轻有需要的受试者的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1109]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述炎症是急性的。
[1110]
3.如实施方案1所述的方法，其中所述炎症是慢性的。
[1111]
4.如实施方案1所述的方法，其中所述炎症是全身性的。
[1112]
5.如实施方案1所述的方法，其中所述炎症是局部的。
[1113]
6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中施用所述赛洛西宾减少所述炎症的持续时间。
[1114]
7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中施用所述赛洛西宾降低所述受试者的生物样品中的至少一种炎症性生物标志物或指标的水平。
[1115]
8.如实施方案7所述的方法，其中所述炎症性生物标志物是促炎细胞因子。
[1116]
9.如实施方案8所述的方法，其中所述促炎细胞因子是白介素-1(il-1)、肿瘤坏死因子(tnf)、γ干扰素(ifn-γ)、il-1β、il-6、il-10、il-12、il-18、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gmcsf)、c-x-c趋化因子配体1(cxcl1)或cxcl9。
[1117]
10.如实施方案8所述的方法，其中所述促炎细胞因子是tnf-α、il-6、il-1β或il-10。
[1118]
11.如实施方案8所述的方法，其中所述促炎细胞因子是cxcl1或cxcl9。
[1119]
12.如实施方案7所述的方法，其中所述炎症性生物标志物是c反应蛋白(crp)、同型半胱氨酸或血红蛋白a1c(hba1c)。
[1120]
13.如实施方案7所述的方法，其中所述炎症性指标是血浆粘度。
[1121]
14.如实施方案7-13中任一项所述的方法，其中所述生物样品是血液样品。
[1122]
15.如实施方案14所述的方法，其中所述血液样品是血清样品或血浆样品。
[1123]
16.如实施方案7-13中任一项所述的方法，其中所述生物样品是脑脊液(csf)样品。
[1124]
17.如实施方案7-16中任一项所述的方法，其中所述至少一种炎症性生物标志物或指标的水平在施用所述赛洛西宾24小时内降低。
[1125]
18.如实施方案7-16中任一项所述的方法，其中所述至少一种炎症性生物标志物或指标的水平在施用所述赛洛西宾1周内降低。
[1126]
19.如实施方案7-18中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述至少一种炎症性生物标志物或指标的水平降低，持续至少1个月的时间段。
[1127]
20.如实施方案7-18中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述至少一种炎症性生物标志物或指标的水平降低，持续至少3个月的时间段。
[1128]
21.如实施方案7-18中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述至少一种炎症性生物标志物或指标的水平降低，持续至少12个月的时间段。
[1129]
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中施用所述赛洛西宾减轻所述受试者的发热、疼痛、皮肤发红或肿胀中的至少一者，或增强功能性。
[1130]
23.如实施方案22所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾24小时内，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能性增加。
[1131]
24.如实施方案22所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾1周内，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能增强。
[1132]
25.如实施方案22所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能性增强，持续至少1个月的时间段。
[1133]
26.如实施方案22所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能性增强，持续至少3个月的时间段。
[1134]
27.如实施方案22所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，发热、疼痛、皮肤发红或肿胀减轻，或功能增强，持续至少12个月的时间段。
[1135]
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来减轻炎症。
[1136]
29.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来减轻炎症。
[1137]
30.如实施方案29所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是非甾体抗炎药(nsaid)。
[1138]
31.如实施方案30所述的方法，其中所述nsaid是布洛芬、阿司匹林或萘普生。
[1139]
32.如实施方案29所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是皮质类固醇。
[1140]
33.如实施方案32所述的方法，其中所述皮质类固醇是可的松、泼尼松或甲基泼尼松龙。
[1141]
34.如实施方案29所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是二甲双胍、他汀类药物、甲氨蝶呤或抗体。
[1142]
35.如实施方案29-34中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述至少一种额外治疗剂。
[1143]
36.如实施方案29-34中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
[1144]
37.如实施方案29-34中任一项所述的方法，其中与所述赛洛西宾在同一天施用所
述至少一种额外治疗剂。
[1145]
38.如实施方案1-37中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[1146]
39.如实施方案1-37中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[1147]
40.如实施方案1-39中任一项所述的方法，其中所述受试者患有哮喘、乳糜泻、肝炎、过敏症、关节炎、炎症性肠病(ibd)或皮炎。
[1148]
41.如实施方案1-40中任一项所述的方法，其中所述受试者患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(als)或多发性硬化症(ms)。
[1149]
42.如实施方案1-40中任一项所述的方法，其中减轻所述受试者的炎症会治疗或预防所述受试者的过敏症、哮喘、阿尔茨海默氏病、糖尿病、心血管疾病、败血症、关节炎、关节病、炎症性肠病或皮炎中的一者或多者。
[1150]
43.如实施方案1-40中任一项所述的方法，其中减轻所述受试者的炎症会治疗或预防所述受试者的慢性疼痛、神经病理性疼痛和炎症性疼痛中的一者或多者。
[1151]
44.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中减轻所述受试者的炎症会治疗或预防所述受试者的情绪障碍。
[1152]
45.如实施方案44所述的方法，其中所述情绪障碍是抑郁症。
[1153]
46.如实施方案1-45中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1154]
47.如实施方案46所述的方法，其中所述受试者是人。
[1155]
48.如实施方案1-47中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1156]
49.如实施方案48所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1157]
50.如实施方案48或49所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1158]
51.如实施方案1-47中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1159]
52.如实施方案51所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1160]
53.如实施方案52所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1161]
54.如实施方案48-53中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1162]
55.如实施方案48-54中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1163]
56.如实施方案48-55中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1164]
57.如实施方案58-56中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1165]
58.如实施方案48-57中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1166]
59.如实施方案58所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1167]
60.如实施方案58所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1168]
61.如实施方案58所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1169]
62.如实施方案48-61中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1170]
63.如实施方案62所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1171]
64.如实施方案48-63中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1172]
65.如实施方案64所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1173]
66.如实施方案64所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1174]
67.如实施方案64所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1175]
68.如实施方案64所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1176]
69.如实施方案68所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1177]
70.如实施方案68所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1178]
71.如实施方案48-70中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1179]
72.如实施方案71所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1180]
73.如实施方案71所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1181]
74.如实施方案1-73中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1182]
75.如实施方案74所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1183]
76.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1184]
77.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1185]
78.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1186]
79.如实施方案1-73中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1187]
80.如实施方案79所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1188]
81.如实施方案79-80中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1189]
82.如实施方案79-80中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1190]
83.如实施方案79-80中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1191]
84.如实施方案79-80中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1192]
85.如实施方案79-80中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1193]
86.如实施方案79-80中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[1194]
87.如实施方案79-80中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1195]
88.如实施方案79-80中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1196]
89.如实施方案79-88中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1197]
90.如实施方案89所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1198]
91.如实施方案89所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1199]
92.如实施方案89所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1200]
93.如实施方案74-93中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1201]
94.如实施方案93所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1202]
95.如实施方案1-94中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾
之前参与至少一次心理支持会谈。
[1203]
96.如实施方案95所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1204]
97.如实施方案95-96中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[1205]
98.如实施方案95-97中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1206]
99.如实施方案95-98中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1207]
100.如实施方案99所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1208]
101.如实施方案95-100中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1209]
102.如实施方案101所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1210]
103.如实施方案101所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1211]
104.如实施方案101所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1212]
105.如实施方案101-104中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1213]
106.如实施方案105所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1214]
107.如实施方案101-106中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1215]
108.如实施方案101-107中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1216]
109.如实施方案101-108中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1217]
110.如实施方案109所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1218]
111.如实施方案109所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1219]
112.如实施方案111所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1220]
113.如实施方案109所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1221]
114.如实施方案109所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1222]
115.如实施方案109所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1223]
116.如实施方案109所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1224]
117.如实施方案109所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1225]
疼痛
[1226]
1.一种治疗有需要的受试者的慢性疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1227]
2.如实施方案1所述的方法，其中慢性疼痛由周围神经病理性疼痛疾患引起。
[1228]
3.如实施方案2所述的方法，其中所述周围神经病理性疼痛疾患的特征在于异常性疼痛。
[1229]
4.如实施方案2所述的方法，其中所述周围神经病理性疼痛疾患的特征在于疱疹后神经痛。
[1230]
5.如实施方案1所述的方法，其中所述慢性疼痛是幻肢痛。
[1231]
6.如实施方案1所述的方法，其中所述慢性疼痛由中枢神经病理性疼痛疾患引起。
[1232]
7.如实施方案6所述的方法，其中所述中枢神经病理性疼痛疾患是臂丛神经损伤。
[1233]
8.如实施方案1所述的方法，其中所述慢性疼痛由癌症或癌症治疗引起。
[1234]
9.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中施用赛洛西宾降低所述受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度。
[1235]
10.如实施方案9所述的方法，其中根据以下量表中的一者或多者测量疼痛的频率、持续时间或严重程度的降低：言语评级量表、行为评级量表、身体疼痛分量表(sf-36健康调查问卷)、gracely box量表、彩色模拟量表、eq5d三级疼痛分量表、faces、面部疼痛量表、面部情感量表、老年疼痛事件量表、数字评级量表、疼痛温度计、言语描述词量表、rand coop图表、视觉模拟量表、简易疼痛量表、老年疼痛量度、mccaffery和pasero初始疼痛评估工具、麦吉尔疼痛问卷、总疼痛指数、疼痛行为检核表、西黑文-耶鲁多维疼痛量表、利兹神经病理性症状和体征评估、douleur neuropathique en 4，或paindetect。
[1236]
11.如实施方案9-10中任一项所述的方法，其中所述受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度在施用所述赛洛西宾24小时内得到改善。
[1237]
12.如实施方案9-10中任一项所述的方法，其中所述受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度在施用所述赛洛西宾1周内得到改善。
[1238]
13.如实施方案9-12中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度得到改善，持续至少1个月的时间段。
[1239]
14.如实施方案9-12中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度得到改善，持续至少3个月的时间段。
[1240]
15.如实施方案9-12中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者的疼痛的频率、持续时间或严重程度得到改善，持续至少12个月的时间段。
[1241]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来治疗慢性疼痛。
[1242]
17.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂。
[1243]
18.如实施方案17所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述至少一种额外治疗剂。
[1244]
19.如实施方案17所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
[1245]
20.如实施方案17所述的方法，其中与所述赛洛西宾在同一天施用所述至少一种额外治疗剂。
[1246]
21.如实施方案17-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是三环抗抑郁药或血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(ssri)。
[1247]
22.如实施方案17-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是普瑞巴林或加巴喷丁。
[1248]
23.如实施方案17-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是利多卡因、辣椒素、曲马多、肉毒毒素a、羟考酮、吗啡、芬太尼、大麻素、氯胺酮、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、阿片类药物、降钙素或nmda受体拮抗剂。
[1249]
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[1250]
25.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[1251]
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中施用所述赛洛西宾还改善与所述慢性疼痛并存的一种或多种疾患。
[1252]
27.如实施方案26所述的方法，其中与所述慢性疼痛并存的所述疾患是情绪障碍。
[1253]
28.如实施方案27所述的方法，其中所述情绪障碍是抑郁症。
[1254]
29.如实施方案26所述的方法，其中与所述慢性疼痛并存的所述疾患是物质使用障碍。
[1255]
30.如实施方案26所述的方法，其中与所述慢性疼痛并存的所述疾患是焦虑症、睡眠紊乱、压力或疲劳。
[1256]
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1257]
32.如实施方案31所述的方法，其中所述受试者是人。
[1258]
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1259]
34.如实施方案33所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1260]
35.如实施方案33或34所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1261]
36.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1262]
37.如实施方案36所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1263]
38.如实施方案36所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1264]
39.如实施方案33-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1265]
40.如实施方案33-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1266]
41.如实施方案33-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1267]
42.如实施方案33-41中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1268]
43.如实施方案33-42中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1269]
44.如实施方案43所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1270]
45.如实施方案43所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1271]
46.如实施方案43所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1272]
47.如实施方案33-46中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1273]
48.如实施方案47所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1274]
49.如实施方案33-48中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1275]
50.如实施方案49所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1276]
51.如实施方案49所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1277]
52.如实施方案49所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1278]
53.如实施方案49所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1279]
54.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1280]
55.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1281]
56.如实施方案33-55中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1282]
57.如实施方案56所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1283]
58.如实施方案56所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1284]
59.如实施方案1-58中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1285]
60.如实施方案59所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1286]
61.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1287]
62.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1288]
63.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1289]
64.如实施方案1-58中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1290]
65.如实施方案64所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1291]
66.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1292]
67.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1293]
68.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1294]
69.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1295]
70.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1296]
71.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[1297]
72.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1298]
73.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1299]
74.如实施方案64-73中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1300]
75.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1301]
76.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1302]
77.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1303]
78.如实施方案1-77中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1304]
79.如实施方案78所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1305]
80.如实施方案1-79中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[1306]
81.如实施方案80所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1307]
82.如实施方案80-81中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[1308]
83.如实施方案80-82中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1309]
84.如实施方案1-83中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1310]
85.如实施方案84所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1311]
86.如实施方案80-85中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1312]
87.如实施方案86所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1313]
88.如实施方案86所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1314]
89.如实施方案86所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1315]
90.如实施方案86-89中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1316]
91.如实施方案90所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1317]
92.如实施方案86-91中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1318]
93.如实施方案86-92中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1319]
94.如实施方案1-93中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1320]
95.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1321]
96.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1322]
97.如实施方案96所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1323]
98.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1324]
99.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1325]
100.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1326]
101.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1327]
102.如实施方案94所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1328]
adhd
[1329]
1.一种用于治疗有需要的受试者的注意缺陷多动障碍(adhd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1330]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[1331]
3.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有选自注意力不集中为主型、多动/冲动为主型或合并表现型的注意缺陷多动障碍亚型。
[1332]
4.如实施方案3所述的方法，其中所述注意缺陷多动障碍亚型是注意力不集中为主型。
[1333]
5.如实施方案3所述的方法，其中所述注意缺陷多动障碍亚型是多动/冲动为主型。
[1334]
6.如实施方案3所述的方法，其中所述注意缺陷多动障碍亚型是合并表现型。
[1335]
7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有合并症。
[1336]
8.如实施方案7所述的方法，其中所述合并症选自对立违抗性障碍、学习困难、抑郁症、焦虑症、双相障碍、物质使用障碍、自闭症谱系障碍、人格障碍、强迫症或它们的组合。
[1337]
9.如实施方案8所述的方法，其中所述合并症是对立违抗性障碍。
[1338]
10.如实施方案8所述的方法，其中所述合并症是焦虑症。
[1339]
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用额外疗法。
[1340]
12.如实施方案11所述的方法，其中所述额外疗法是兴奋剂、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、α肾上腺素能受体激动剂、三环抗抑郁药、莫达非尼或它们的组合。
[1341]
13.如实施方案12所述的方法，其中所述额外疗法是兴奋剂，并且所述兴奋剂是安非他命或哌甲酯。
[1342]
14.如实施方案11所述的方法，其中所述额外疗法是去甲肾上腺素再吸收抑制剂，并且所述去甲肾上腺素再吸收抑制剂是阿托莫西汀或瑞波西汀。
[1343]
15.如实施方案11-14中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述额外疗法。
[1344]
16.如实施方案11-14中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用额外疗法。
[1345]
17.如实施方案11-14中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾的同时施用额外疗法。
[1346]
18.如实施方案11-14所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用额外疗法。
[1347]
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中在治疗之后，所述有需要的受试者
具有降低的adhd评级量表v评分。
[1348]
20.如实施方案19所述的方法，其中在赛洛西宾施用之后约一小时至赛洛西宾施用之后约一年内观测到所述降低的adhd评级量表v评分。
[1349]
21.如实施方案19所述的方法，其中所述adhd评级量表v评分降低约20％与约100％之间。
[1350]
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者是儿童。
[1351]
23.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者是成人。
[1352]
24.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者是青少年。
[1353]
25.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[1354]
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[1355]
27.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1356]
28.如实施方案27所述的方法，其中所述受试者是人。
[1357]
29.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1358]
30.如实施方案29所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1359]
31.如实施方案29或30所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1360]
32.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1361]
33.如实施方案32所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1362]
34.如实施方案32所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1363]
35.如实施方案29-34中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1364]
36.如实施方案29-35中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1365]
37.如实施方案29-36中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分
析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1366]
38.如实施方案29-37中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1367]
39.如实施方案29-38中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1368]
40.如实施方案39所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1369]
41.如实施方案39所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1370]
42.如实施方案39所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1371]
43.如实施方案29-42中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1372]
44.如实施方案43所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1373]
45.如实施方案29-44中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1374]
46.如实施方案45所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1375]
47.如实施方案45所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1376]
48.如实施方案45所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1377]
49.如实施方案45所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1378]
50.如实施方案49所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1379]
51.如实施方案49所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1380]
52.如实施方案29-51中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1381]
53.如实施方案52所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1382]
54.如实施方案52所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1383]
55.如实施方案1-54中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1384]
56.如实施方案55所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1385]
57.如实施方案56所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1386]
58.如实施方案56所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1387]
59.如实施方案56所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1388]
60.如实施方案1-59中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1389]
61.如实施方案60所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1390]
62.如实施方案60-61中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1391]
63.如实施方案60-61中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1392]
64.如实施方案60-61中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1393]
65.如实施方案60-61中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1394]
66.如实施方案60-61中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1395]
67.如实施方案60-61中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[1396]
68.如实施方案60-61中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1397]
69.如实施方案60-61中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1398]
70.如实施方案60-69中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1399]
71.如实施方案70所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1400]
72.如实施方案70所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1401]
73.如实施方案70所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1402]
74.如实施方案55-73中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1403]
75.如实施方案74所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1404]
76.如实施方案1-75中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[1405]
77.如实施方案76所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1406]
78.如实施方案76-77中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[1407]
79.如实施方案76-78中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1408]
80.如实施方案76-79中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1409]
81.如实施方案80所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1410]
82.如实施方案75-81中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1411]
83.如实施方案82所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1412]
84.如实施方案82所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1413]
85.如实施方案82所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1414]
86.如实施方案82-87中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1415]
87.如实施方案86所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1416]
88.如实施方案75-87中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1417]
89.如实施方案75-87中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1418]
90.如实施方案1-89中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1419]
91.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1420]
92.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1421]
93.如实施方案92所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1422]
94.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1423]
95.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1424]
96.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1425]
97.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1426]
98.如实施方案90所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1427]
睡眠觉醒障碍
[1428]
1.一种治疗有需要的受试者的一种或多种睡眠觉醒障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1429]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述睡眠觉醒障碍是失眠、嗜睡症、发作性嗜睡病、猝倒、特发性睡眠过度、睡眠麻痹、睡前幻觉、醒前幻觉、呼吸相关性睡眠障碍、昼夜节律睡眠觉醒障碍、非24小时睡眠觉醒障碍、非快速眼动睡眠唤醒障碍、梦魇障碍、快速眼动睡眠行为障碍、不宁腿综合征、药物诱导性睡眠障碍或物质诱导性睡眠障碍。
[1430]
3.如实施方案2所述的方法，其中所述睡眠觉醒障碍是失眠。
[1431]
4.如实施方案3所述的方法，其中所述失眠是慢性的。
[1432]
5.如实施方案3所述的方法，其中所述失眠是短期的。
[1433]
6.如实施方案2所述的方法，其中所述睡眠觉醒障碍是嗜睡症。
[1434]
7.如实施方案2所述的方法，其中所述睡眠觉醒障碍是发作性嗜睡病。
[1435]
8.如实施方案7所述的方法，其中发作性嗜睡病是1型或2型。
[1436]
9.如实施方案7所述的方法，其中所述受试者在用赛洛西宾或其活性代谢物治疗之前患有日间过度嗜睡、猝倒、睡眠麻痹、睡前幻觉、醒前幻觉或它们的组合。
[1437]
10.如实施方案9所述的方法，其中所述受试者在用赛洛西宾或其活性代谢物治疗期间经历日间过度嗜睡、猝倒、睡眠麻痹、睡前幻觉、醒前幻觉或它们的组合的改善。
[1438]
11.如实施方案9所述的方法，其中所述受试者在用赛洛西宾或其活性代谢物治疗之后经历日间过度嗜睡、猝倒、睡眠麻痹、睡前幻觉、醒前幻觉或它们的组合的改善。
[1439]
12.如实施方案2所述的方法，其中所述睡眠觉醒障碍是一种或多种呼吸相关性睡眠障碍。
[1440]
13.如实施方案12所述的方法，其中所述呼吸相关性睡眠障碍是慢性打鼾、上呼吸道阻力综合征、睡眠呼吸暂停或肥胖低通气综合征。
[1441]
14.如实施方案13所述的方法，其中所述呼吸相关性睡眠障碍是睡眠呼吸暂停。
[1442]
15.如实施方案14所述的方法，其中所述睡眠呼吸暂停是中枢性睡眠呼吸暂停(csa)。
[1443]
16.如实施方案15所述的方法，其中所述中枢性睡眠呼吸暂停是原发性csa、陈-施二氏呼吸(csb)、高海拔周期性呼吸、不伴有csb的由医学疾患引起的csa、由药物或物质引起的中枢性睡眠呼吸暂停、治疗引发中枢性呼吸暂停或它们的组合。
[1444]
17.如实施方案12-16中任一项所述的方法，其中所述受试者在用赛洛西宾治疗之后每小时睡眠减少1-30次睡眠呼吸暂停。
[1445]
18.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述受试者在用赛洛西宾治疗之后显示以下一项或多项的改善：平均睡眠潜伏期(msl)；多次睡眠潜伏期测试(mslt)；下丘脑分泌素(食欲肽)水平；爱泼沃斯嗜睡量表(ess)中的睡眠始发快速眼动期(soremp)；觉醒维持测试(mwt)评分；猝倒和猝倒样发作；客观和主观睡眠潜伏期；总睡眠时间(tst)；多导睡眠图；失眠严重程度指数(isi)问卷；发作性嗜睡病严重程度量表；匹兹堡睡眠质量指数评分；爱泼沃斯嗜睡量表；格罗宁根睡眠质量问卷；呼吸暂停低通气指数；和梦魇经验量表。
[1446]
19.如实施方案18所述的方法，其中在用如本文所述的赛洛西宾治疗之后，所述受试者的mslt与治疗之前的mslt评分相比表现出改善。
[1447]
20.如实施方案19所述的方法，其中在用如本文所述的赛洛西宾治疗之后，所述受试者的mslt与治疗之前的mslt评分相比表现出1-10分钟改善。
[1448]
21.如实施方案19所述的方法，其中在用如本文所述的赛洛西宾治疗之后，所述受
试者的mslt与治疗之前的mslt评分相比表现出1-5分钟改善。
[1449]
22.如实施方案19所述的方法，其中在用如本文所述的赛洛西宾治疗之后，所述受试者的mslt与治疗之前的mslt评分相比表现出1-3分钟改善。
[1450]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者还罹患一种或多种其他适应症，所述适应症选自情绪障碍、情感障碍、神经退行性病症、神经发育障碍、自闭症谱系障碍和物质滥用障碍。
[1451]
24.如实施方案23所述的方法，其中所述其他适应症是重度抑郁障碍、躁狂症、抑郁症、焦虑症、精神病、注意缺陷多动障碍(adhd)、帕金森氏症、自闭症、惊恐发作、一种或多种社交恐惧症、一种或多种进食障碍和/或精神分裂症。
[1452]
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少一种额外治疗剂。
[1453]
26.如实施方案25所述的方法，其中所述治疗剂增加血清素能活性。
[1454]
27.如实施方案26所述的方法，其中所述治疗剂是选择性血清素再吸收抑制剂。
[1455]
28.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述受试者正接受额外疗法。
[1456]
29.如实施方案29所述的方法，其中所述额外疗法是认知行为疗法。
[1457]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[1458]
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1459]
32.如实施方案31所述的方法，其中所述受试者是人。
[1460]
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1461]
34.如实施方案33所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1462]
35.如实施方案33或34所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1463]
36.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1464]
37.如实施方案36所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1465]
38.如实施方案36所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1466]
39.如实施方案33-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1467]
40.如实施方案33-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1468]
41.如实施方案33-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1469]
42.如实施方案33-41中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1470]
43.如实施方案33-42中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1471]
44.如实施方案43所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1472]
45.如实施方案43所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1473]
46.如实施方案43所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1474]
47.如实施方案33-46中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1475]
48.如实施方案47所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1476]
49.如实施方案33-48中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1477]
50.如实施方案49所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1478]
51.如实施方案49所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1479]
52.如实施方案49所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1480]
53.如实施方案49所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1481]
54.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1482]
55.如实施方案53所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1483]
56.如实施方案33-55中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1484]
57.如实施方案56所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1485]
58.如实施方案56所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1486]
59.如实施方案1-58中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1487]
60.如实施方案59所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1488]
61.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1489]
62.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1490]
63.如实施方案75所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1491]
64.如实施方案1-58中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1492]
65.如实施方案64所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1493]
66.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1494]
67.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1495]
68.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1496]
69.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1497]
70.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1498]
71.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[1499]
72.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1500]
73.如实施方案64-65中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1501]
74.如实施方案64-73中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1502]
75.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1503]
76.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1504]
77.如实施方案74所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1505]
78.如实施方案1-77中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1506]
79.如实施方案78所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1507]
80.如实施方案1-79中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾
之前参与至少一次心理支持会谈。
[1508]
81.如实施方案80所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1509]
82.如实施方案80-81中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[1510]
83.如实施方案80-82中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1511]
84.如实施方案1-83中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1512]
85.如实施方案84所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1513]
86.如实施方案80-85中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1514]
87.如实施方案86所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1515]
88.如实施方案86所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1516]
89.如实施方案86所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1517]
90.如实施方案86-89中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1518]
91.如实施方案90所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1519]
92.如实施方案86-91中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1520]
93.如实施方案86-92中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1521]
94.如实施方案1-93中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1522]
95.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1523]
96.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1524]
97.如实施方案96所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1525]
98.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1526]
99.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1527]
100.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1528]
101.如实施方案94所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1529]
102.如实施方案94所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1530]
ibd
[1531]
1.一种治疗有需要的受试者的炎症性肠病(ibd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1532]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述ibd是溃疡性结肠炎。
[1533]
3.如实施方案1所述的方法，其中所述ibd是克罗恩氏病。
[1534]
4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其活性代谢物之后，ibd的至少一种体征或症状得到改善。
[1535]
5.如实施方案4所述的方法，其中ibd的体征或症状是腹泻、发烧、疲劳、腹痛和/或痉挛、血便、食欲下降或意外体重减轻。
[1536]
6.如实施方案4或5所述的方法，其中所述改善通过内窥镜检查证实。
[1537]
7.如实施方案4或5所述的方法，其中所述改善通过活组织检查证实。
[1538]
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述施用导致所述受试者的梅奥评分和/或溃疡性结肠炎活动指数(ucsai)有所改善。
[1539]
9.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中ibd的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾之后24小时内得到改善。
[1540]
10.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中ibd的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾之后1周内得到改善。
[1541]
11.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，ibd的至少一种体征或症状得到改善，持续至少1个月的时间段。
[1542]
12.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，ibd的至少一种体征或症状得到改善，持续至少3个月的时间段。
[1543]
13.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，ibd的至少一种体征或症状得到改善，持续至少12个月的时间段。
[1544]
14.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来治疗ibd。
[1545]
15.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来治疗ibd。
[1546]
16.如实施方案15所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述至少一种额外治疗剂。
[1547]
17.如实施方案15所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
[1548]
18.如实施方案15所述的方法，其中与所述赛洛西宾在同一天施用所述至少一种额外治疗剂。
[1549]
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[1550]
20.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[1551]
21.如实施方案1-20中任一项所述的方法，其中所述受试者还患有结肠癌。
[1552]
22.如实施方案21所述的方法，其中所述受试者正在服用药物来治疗所述结肠癌。
[1553]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1554]
24.如实施方案23所述的方法，其中所述受试者是人。
[1555]
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1556]
26.如实施方案25所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1557]
27.如实施方案25或26所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1558]
28.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1559]
29.如实施方案28所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1560]
30.如实施方案28所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1561]
31.如实施方案25-30中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1562]
32.如实施方案25-31中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1563]
33.如实施方案25-32中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1564]
34.如实施方案25-33中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1565]
35.如实施方案25-34中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1566]
36.如实施方案35所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1567]
37.如实施方案36所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1568]
38.如实施方案36所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1569]
39.如实施方案25-38中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1570]
40.如实施方案39所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1571]
41.如实施方案25-40中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1572]
42.如实施方案41所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1573]
43.如实施方案41所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1574]
44.如实施方案41所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1575]
45.如实施方案41所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1576]
46.如实施方案45所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1577]
47.如实施方案45所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1578]
48.如实施方案25-47中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1579]
49.如实施方案48所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1580]
50.如实施方案48所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1581]
51.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1582]
52.如实施方案51所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1583]
53.如实施方案52所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1584]
54.如实施方案52所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1585]
55.如实施方案52所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1586]
56.如实施方案1-54中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1587]
57.如实施方案56所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1588]
58.如实施方案56-57中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1589]
59.如实施方案56-57中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1590]
60.如实施方案56-57中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1591]
61.如实施方案56-57中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1592]
62.如实施方案56-57中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1593]
63.如实施方案56-57中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[1594]
64.如实施方案56-57中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1595]
65.如实施方案56-57中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1596]
66.如实施方案56-65中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1597]
67.如实施方案66所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1598]
68.如实施方案66所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1599]
69.如实施方案66所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1600]
70.如实施方案51-69中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1601]
71.如实施方案70所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1602]
72.如实施方案1-71中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[1603]
73.如实施方案72所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1604]
74.如实施方案72-73中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[1605]
75.如实施方案72-74中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1606]
76.如实施方案1-75中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1607]
77.如实施方案76所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1608]
78.如实施方案71-77中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1609]
79.如实施方案78所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1610]
80.如实施方案78所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1611]
81.如实施方案78所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1612]
82.如实施方案78-81中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1613]
83.如实施方案82所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1614]
84.如实施方案78-83中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1615]
85.如实施方案78-84中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1616]
86.如实施方案1-85中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1617]
87.如实施方案86所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1618]
88.如实施方案86所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1619]
89.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1620]
90.如实施方案86所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1621]
91.如实施方案86所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1622]
92.如实施方案86所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1623]
93.如实施方案86所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1624]
94.如实施方案86所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1625]
中风
[1626]
1.一种用于治疗有需要的受试者的中风的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1627]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述中风是缺血性中风。
[1628]
3.如实施方案1所述的方法，其中所述中风是出血性中风。
[1629]
4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中施用所述赛洛西宾改善中风的体征或症状。
[1630]
5.如实施方案4所述的方法，其中中风的所述体征或症状是手臂、面部或腿部的麻痹、麻木或无力，说话或理解语言困难、意识模糊、言语不清、视力问题、行走困难、平衡或协调缺失、头晕或头痛。
[1631]
6.如实施方案4-5中任一项所述的方法，其中中风的体征或症状在施用所述赛洛西宾之后1小时内得到改善。
[1632]
7.如实施方案4-5中任一项所述的方法，其中中风的体征或症状在施用所述赛洛
西宾之后12小时内得到改善。
[1633]
8.如实施方案4-7中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，中风的体征或症状得到改善，持续至少1个月的时间段。
[1634]
9.如实施方案4-7中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，中风的体征或症状得到改善，持续至少3个月的时间段。
[1635]
10.如实施方案4-7中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，中风的体征或症状得到改善，持续至少12个月的时间段。
[1636]
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来治疗中风。
[1637]
12.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂。
[1638]
13.如实施方案12所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述至少一种额外治疗剂。
[1639]
14.如实施方案12所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
[1640]
15.如实施方案12所述的方法，其中与所述赛洛西宾在同一天施用所述至少一种额外治疗剂。
[1641]
16.一种用于治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物；其中所述受试者正从中风中恢复。
[1642]
17.如实施方案16所述的方法，其中所述受试者正从缺血性中风中恢复。
[1643]
18.如实施方案16所述的方法，其中所述受试者正从出血性中风中恢复。
[1644]
19.如实施方案16-18中任一项所述的方法，其中施用所述赛洛西宾改善由所述中风引起的疾患。
[1645]
20.如实施方案19所述的方法，其中由所述中风引起的所述疾患是麻痹、认知问题、理解语言困难、说话困难、控制或表达情绪困难、麻木、手或脚疼痛、咀嚼或吞咽困难、膀胱或肠道控制问题。
[1646]
21.如实施方案19-20中任一项所述的方法，其中由所述中风引起的所述疾患在施用所述赛洛西宾之后24小时内得到改善。
[1647]
22.如实施方案19-20中任一项所述的方法，其中由所述中风引起的所述疾患在施用所述赛洛西宾之后1周内得到改善。
[1648]
23.如实施方案19-22中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，由所述中风引起的所述疾患得到改善，持续至少1个月的时间段。
[1649]
24.如实施方案19-22中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，由所述中风引起的所述疾患得到改善，持续至少3个月的时间段。
[1650]
25.如实施方案19-22中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，由所述中风引起的所述疾患得到改善，持续至少12个月的时间段。
[1651]
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来治疗由所述中风引起的所述疾患。
[1652]
27.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施
用至少一种额外治疗剂来治疗由所述中风引起的所述疾患。
[1653]
28.如实施方案27所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述至少一种额外治疗剂。
[1654]
29.如实施方案27所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
[1655]
30.如实施方案27所述的方法，其中与所述赛洛西宾在同一天施用所述至少一种额外治疗剂。
[1656]
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者患有抑郁症。
[1657]
32.如实施方案31所述的方法，其中施用所述赛洛西宾缓解所述受试者的抑郁症。
[1658]
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[1659]
34.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[1660]
35.如实施方案1-34中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1661]
36.如实施方案35所述的方法，其中所述受试者是人。
[1662]
37.如实施方案1-36中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1663]
38.如实施方案37所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1664]
39.如实施方案37或38所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1665]
40.如实施方案1-36中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1666]
41.如实施方案40所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1667]
42.如实施方案40所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1668]
43.如实施方案37-42中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1669]
44.如实施方案37-43中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1670]
45.如实施方案37-44中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr
测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1671]
46.如实施方案37-45中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1672]
47.如实施方案37-46中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1673]
48.如实施方案47所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1674]
49.如实施方案47所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1675]
50.如实施方案47所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1676]
51.如实施方案37-50中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1677]
52.如实施方案51所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1678]
53.如实施方案37-52中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1679]
54.如实施方案53所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1680]
55.如实施方案53所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1681]
56.如实施方案53所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1682]
57.如实施方案53所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1683]
58.如实施方案57所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1684]
59.如实施方案57所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1685]
60.如实施方案37-59中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1686]
61.如实施方案60所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1687]
62.如实施方案60所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1688]
63.如实施方案1-62中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用
至所述受试者。
[1689]
64.如实施方案63所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1690]
65.如实施方案63所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1691]
66.如实施方案63所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1692]
67.如实施方案63所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1693]
68.如实施方案1-62中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1694]
69.如实施方案68所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1695]
70.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1696]
71.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1697]
72.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1698]
73.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1699]
74.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1700]
75.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至少一次。
[1701]
76.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1702]
77.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1703]
78.如实施方案68-77中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1704]
79.如实施方案78所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1705]
80.如实施方案78所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1706]
81.如实施方案78所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1707]
82.如实施方案63-81中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1708]
83.如实施方案82所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1709]
84.如实施方案1-83中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[1710]
85.如实施方案84所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1711]
86.如实施方案84-85中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至
少一种治疗意向。
[1712]
87.如实施方案84-86中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1713]
88.如实施方案1-87中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1714]
89.如实施方案88所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1715]
90.如实施方案83-89中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1716]
91.如实施方案90所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1717]
92.如实施方案90所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1718]
93.如实施方案90所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1719]
94.如实施方案90-93中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1720]
95.如实施方案94所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1721]
96.如实施方案90-95中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1722]
97.如实施方案90-96中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1723]
98.如实施方案90-97中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1724]
99.如实施方案98所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1725]
100.如实施方案98所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1726]
101.如实施方案100所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1727]
102.如实施方案98所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1728]
103.如实施方案98所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1729]
104.如实施方案98所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1730]
105.如实施方案98所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1731]
106.如实施方案98所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1732]
肌萎缩侧索硬化症
[1733]
1.一种用于治疗有需要的受试者的肌萎缩侧索硬化症(als)的方法，所述方法包
括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1734]
2.如实施方案1所述的方法，其中施用所述赛洛西宾改善als的体征或症状。
[1735]
3.如实施方案2所述的方法，其中als的所述体征或症状是肌肉抽搐、肌肉无力、肌肉僵硬、说话困难、吞咽困难、呼吸困难、认知损害或疼痛。
[1736]
4.如实施方案2-3中任一项所述的方法，其中als的体征或症状在施用所述赛洛西宾之后24小时内得到改善。
[1737]
5.如实施方案2-3中任一项所述的方法，其中als的体征或症状在施用所述赛洛西宾之后1周内得到改善。
[1738]
6.如实施方案2-5中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，als的体征或症状得到改善，持续至少1个月的时间段。
[1739]
7.如实施方案2-5中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，als的体征或症状得到改善，持续至少3个月的时间段。
[1740]
8.如实施方案2-5中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，als的体征或症状得到改善，持续至少12个月的时间段。
[1741]
9.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来治疗als。
[1742]
10.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来治疗als。
[1743]
11.如实施方案10所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是利鲁唑或依达拉奉。
[1744]
12.如实施方案10-11中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述至少一种额外治疗剂。
[1745]
13.如实施方案10-11中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述至少一种额外治疗剂。
[1746]
14.如实施方案10-11中任一项所述的方法，其中与所述赛洛西宾在同一天施用所述至少一种额外治疗剂。
[1747]
15.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中所述受试者患有抑郁症。
[1748]
16.如实施方案15所述的方法，其中施用所述赛洛西宾缓解所述受试者的抑郁症。
[1749]
17.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[1750]
18.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[1751]
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1752]
20.如实施方案19所述的方法，其中所述受试者是人。
[1753]
21.如实施方案1-20中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1754]
22.如实施方案21所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1755]
23.如实施方案21或22所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1756]
24.如实施方案1-20中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1757]
25.如实施方案24所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1758]
26.如实施方案24所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1759]
27.如实施方案21-26中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1760]
28.如实施方案21-27中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1761]
29.如实施方案21-28中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1762]
30.如实施方案21-29中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1763]
31.如实施方案21-30中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1764]
32.如实施方案31所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1765]
33.如实施方案31所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1766]
34.如实施方案31所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1767]
35.如实施方案31-34中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1768]
36.如实施方案35所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1769]
37.如实施方案21-36中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1770]
38.如实施方案37所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1771]
39.如实施方案37所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1772]
40.如实施方案37所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1773]
41.如实施方案37所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1774]
42.如实施方案41所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1775]
43.如实施方案41所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1776]
44.如实施方案21-43中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1777]
45.如实施方案44所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1778]
46.如实施方案44所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1779]
47.如实施方案1-46中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1780]
48.如实施方案47所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1781]
49.如实施方案48所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1782]
50.如实施方案48所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1783]
51.如实施方案48所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1784]
52.如实施方案1-46中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1785]
53.如实施方案52所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1786]
54.如实施方案52-53中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1787]
55.如实施方案52-53中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1788]
56.如实施方案52-53中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1789]
57.如实施方案52-53中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1790]
58.如实施方案52-53中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1791]
59.如实施方案52-53中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至
少一次。
[1792]
60.如实施方案52-53中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1793]
61.如实施方案52-53中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1794]
62.如实施方案52-61中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1795]
63.如实施方案62所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1796]
64.如实施方案62所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1797]
65.如实施方案62所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1798]
66.如实施方案47-65中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1799]
67.如实施方案66所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1800]
68.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[1801]
69.如实施方案68所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1802]
70.如实施方案68-69中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[1803]
71.如实施方案68-70中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1804]
72.如实施方案1-71中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1805]
73.如实施方案72所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1806]
74.如实施方案67-73中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1807]
75.如实施方案74所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1808]
76.如实施方案74所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1809]
77.如实施方案74所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1810]
78.如实施方案74-77中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1811]
79.如实施方案78所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1812]
80.如实施方案74-79中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1813]
81.如实施方案74-80中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1814]
82.如实施方案1-81中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师
向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1815]
83.如实施方案82所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1816]
84.如实施方案82所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1817]
85.如实施方案84所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1818]
86.如实施方案84所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1819]
87.如实施方案84所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1820]
88.如实施方案84所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1821]
89.如实施方案84所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1822]
90.如实施方案84所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1823]
反社会型人格障碍
[1824]
1.一种用于治疗有需要的受试者的反社会型人格障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[1825]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[1826]
3.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后，所述受试者的反社会型人格障碍的一种或多种体征或症状得到改善。
[1827]
4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述受试者患有一种或多种合并症。
[1828]
5.如实施方案4所述的方法，其中所述合并症是品行障碍、抑郁症或焦虑症。
[1829]
6.如实施方案5所述的方法，其中施用所述赛洛西宾改善所述合并症的至少一种体征或症状。
[1830]
7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用一种或多种额外治疗剂。
[1831]
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[1832]
9.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[1833]
10.如实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1834]
11.如实施方案10所述的方法，其中所述受试者是人。
[1835]
12.如实施方案1-11中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1836]
13.如实施方案12所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1837]
14.如实施方案12或13所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1838]
15.如实施方案1-11中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[1839]
16.如实施方案15所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[1840]
17.如实施方案15所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[1841]
18.如实施方案12-17中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)《0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中的25℃与200℃之间的《0.5％w/w损失。
[1842]
19.如实施方案12-18中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1843]
20.如实施方案12-19中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[1844]
21.如实施方案18-20中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[1845]
22.如实施方案12-21中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[1846]
23.如实施方案22所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1847]
24.如实施方案22所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1848]
25.如实施方案22所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[1849]
26.如实施方案12-25中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[1850]
27.如实施方案26所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[1851]
28.如实施方案12-27中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[1852]
29.如实施方案28所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1853]
30.如实施方案28所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1854]
31.如实施方案28所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1855]
32.如实施方案28所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[1856]
33.如实施方案32所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1857]
34.如实施方案32所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1858]
35.如实施方案12-34中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[1859]
36.如实施方案35所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[1860]
37.如实施方案35所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[1861]
38.如实施方案1-37中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1862]
39.如实施方案38所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1863]
40.如实施方案39所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[1864]
41.如实施方案39所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[1865]
42.如实施方案39所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[1866]
43.如实施方案1-37中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1867]
44.如实施方案43所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[1868]
45.如实施方案43-44中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每天施用一次。
[1869]
46.如实施方案43-44中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少一次。
[1870]
47.如实施方案43-44中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每周施用至少两次。
[1871]
48.如实施方案43-44中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少一次。
[1872]
49.如实施方案43-44中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每月施用至少两次。
[1873]
50.如实施方案43-44中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每三个月施用至
少一次。
[1874]
51.如实施方案43-44中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每六个月施用至少一次。
[1875]
52.如实施方案43-44中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是每12个月施用至少一次。
[1876]
53.如实施方案43-52中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[1877]
54.如实施方案53所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[1878]
55.如实施方案53所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[1879]
56.如实施方案53所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[1880]
57.如实施方案12-56中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[1881]
58.如实施方案57所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[1882]
59.如实施方案1-58中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[1883]
60.如实施方案59所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[1884]
61.如实施方案59-60中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[1885]
62.如实施方案59-61中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[1886]
63.如实施方案1-58中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1887]
64.如实施方案63所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[1888]
65.如实施方案58-64中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[1889]
66.如实施方案65所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[1890]
67.如实施方案65所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[1891]
68.如实施方案65所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[1892]
69.如实施方案65-68中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[1893]
70.如实施方案69所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1894]
71.如实施方案58-70中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1895]
72.如实施方案58-70中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[1896]
73.如实施方案58-72中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师
向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1897]
74.如实施方案73所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1898]
75.如实施方案73所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1899]
76.如实施方案75所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1900]
77.如实施方案73所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1901]
78.如实施方案73所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1902]
79.如实施方案73所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1903]
80.如实施方案73所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1904]
81.如实施方案73所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1905]
赛洛西宾和苯二氮的共同施用
[1906]
1.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的焦虑症的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
[1907]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1908]
ii)一种或多种苯二氮。
[1909]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的疾病、病症或疾患：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定畏惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(ptsd)、适应障碍、急性窘迫障碍(acute distress disorder)、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、丛集性头痛诸如慢性丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症(dysphasia)、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂或偷窃癖。
[1910]
3.如实施方案1或2的方法，其中将所述一种或多种苯二氮与所述赛洛西宾或其前体或衍生物同时或大约同时施用至所述受试者。
[1911]
4.如实施方案1或2的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前将所述一种或多种苯二氮施用至所述受试者。
[1912]
5.如实施方案4所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种苯二氮施用至所述受试者。
[1913]
6.如实施方案1或2的方法，其中在所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后将所述一种或多种苯二氮施用至所述受试者。
[1914]
7.如实施方案6所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种苯二氮施用至所述受试者。
[1915]
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约0.1mg至约100mg之间的剂量施用至所述受试者。
[1916]
9.如实施方案8所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg至约50mg之间的剂量施用至所述受试者。
[1917]
10.如实施方案9所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg、约10mg或约25mg的剂量施用至所述受试者。
[1918]
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮以低于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
[1919]
12.如实施方案11所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约10％、20％、25％、30％、40％、50％或75％。
[1920]
13.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮以大约等于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
[1921]
14.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮以高于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
[1922]
15.如实施方案14所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约125％、150％、175％、200％、250％或300％。
[1923]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述苯二氮选自由以下组成的组：阿地唑仑、阿普唑仑、苯他西泮、溴他西尼、溴西泮、溴唑仑、布替唑仑、卡马西泮、氯氮卓、西那西泮、西诺西泮、氯巴沙姆、氯硝西泮、氯硝唑仑、氯氮卓、氯噻西泮、氯恶唑仑、地洛西泮、去氯依替唑仑、地西泮、地克西泮、艾司唑仑、卡氟卓乙酯、氯氟卓乙酯、依替唑仑、氟哌唑仑、氟溴西泮、氟溴唑仑、氟氯唑仑、氟硝西泮、氟硝唑仑、氟西泮、氟他唑仑、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、甲氯西泮、美达西泮、甲替唑仑、美沙唑仑、咪达唑仑、奈福泮、硝甲西泮、尼特西泮、硝西泮、硝唑仑、去甲西泮、诺氟西泮、奥沙西泮、芬纳西泮、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、吡唑仑、夸西泮、利马扎封、替马西泮、四氢西泮和三唑仑。
[1924]
17.如实施方案16所述的方法，其中所述苯二氮是阿普唑仑。
[1925]
18.如实施方案16所述的方法，其中所述苯二氮是地西泮。
[1926]
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是多晶型物a、多晶
型物a’、多晶型物b或水合物a形式的结晶赛洛西宾。
[1927]
20.如实施方案19所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物a，其特征在于以下一项或多项：
[1928]
a.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1929]
b.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1930]
c.基本上如图2a中所示的xrpd衍射图；和/或
[1931]
d.基本上如图3a中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1932]
21.如实施方案19所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物a’，其特征在于以下一项或多项：
[1933]
a.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1934]
b.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1935]
c.基本上如图2b中所示的xrpd衍射图；和/或
[1936]
d.基本上如图3b中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1937]
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物口服施用至所述受试者。
[1938]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种苯二氮口服施用至所述受试者。
[1939]
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物施用至所述受试者至少一次。
[1940]
25.如实施方案24所述的方法，其中将所述赛洛西宾以治疗有效间隔施用至所述受试者至少两次。
[1941]
26.如实施方案25所述的方法，其中所述治疗有效间隔为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。
[1942]
27.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者之前从未服用过赛洛西宾。
[1943]
28.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述受试者之前服用过赛洛西宾。
[1944]
29.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受监督，并且在施用后接受监督至少4至12小时。
[1945]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受心理支持，并且在施用后接受心理支持至少4至12小时。
[1946]
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者在至少2周、至少4周或至少6周之前未服用任何血清素能抗抑郁药。
[1947]
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者接受关于所述赛洛西
宾的预期效果的咨询。
[1948]
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者是男性。
[1949]
34.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者是女性。
[1950]
35.一种用于治疗或预防选自以下的疾病、病症或疾患的组合疗法：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定畏惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(ptsd)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、丛集性头痛诸如慢性丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂或偷窃癖，所述组合疗法包括向所述受试者施用以下物质：
[1951]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1952]
ii)一种或多种苯二氮。
[1953]
36.一种用于治疗有需要的受试者的药盒，所述药盒包括：
[1954]
第一药物组合物，所述第一药物组合物包含赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1955]
第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一种或多种苯二氮。
[1956]
37.如实施方案36所述的药盒，其中所述药盒还包括用于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物施用至所述受试者的说明。
[1957]
赛洛西宾和5-ht2a特异性拮抗剂和/或反向激动剂的共同施用.
[1958]
1.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
[1959]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1960]
ii)一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
[1961]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的疾病、病症或疾患：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定畏惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(ptsd)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障
氨基甲基-9,10-二氢蒽(amda)、氟哌啶醇、氯丙嗪、羟嗪(安泰乐)、5-meo-nbpbrt、尼普拉嗪、阿坦色林、阿立哌唑、依托哌酮、司托哌隆、氯普噻吨、辛那色林、阿达色林、美地沙明、萝芙素、苯氧苄胺、普凡色林、德伦环烷、内坦色林、卢巴唑酮、美吡哌唑、赛拉米定、r-( )-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇(m100907)、米安色林、at 1015、dv 7028、依利色林、4f 4pp、法纳色林、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(mdl 11,939)、美哌隆、美舒麦角、帕潘立酮、1-[2-(3,4-二氢-1h-2-苯并哌喃-1-基)乙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(pnu 96415e)、(2r,4r)-5-[2-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]乙基]-1-甲基-3-吡咯烷醇(r-96544)、沙格雷酯、螺哌隆、齐拉西酮、佐替平或7-[[4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基]羰基]-1h-吲哚-3-腈(emd 281014)。
[1976]
17.如实施方案16所述的方法，其中所述5-ht
2a
特异性拮抗剂是酮色林。
[1977]
18.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述5-ht
2a
反向拮抗剂是ac-90179、内坦色林(apd-125)、依利色林、匹莫范色林(acp-103)或窝利色林。
[1978]
19.如实施方案18所述的方法，其中所述5-ht
2a
反向拮抗剂是匹莫范色林。
[1979]
20.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是多晶型物a、多晶型物a’、多晶型物b或水合物a形式的结晶赛洛西宾。
[1980]
21.如实施方案20所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物a，其特征在于以下一项或多项：
[1981]
e.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1982]
f.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1983]
g.基本上如图2a中所示的xrpd衍射图；和/或
[1984]
h.基本上如图3a中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1985]
22.如实施方案20所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物a’，其特征在于以下一项或多项：
[1986]
e.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1987]
f.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1988]
g.基本上如图2b中所示的xrpd衍射图；和/或
[1989]
h.基本上如图3b中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1990]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物口服施用至所述受试者。
[1991]
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂口服施用至所述受试者。
[1992]
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物施用至所述受试者至少一次。
[1993]
26.如实施方案25所述的方法，其中将所述赛洛西宾以治疗有效间隔施用至所述受试者至少两次。
[1994]
27.如实施方案26所述的方法，其中所述治疗有效间隔为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。
[1995]
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者之前从未服用过赛洛西宾。
[1996]
29.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者之前服用过赛洛西宾。
[1997]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受监督，并且在施用后接受监督至少4至12小时。
[1998]
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受心理支持，并且在施用后接受心理支持至少4至12小时。
[1999]
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者在至少2周、至少4周或至少6周之前未服用任何血清素能抗抑郁药。
[2000]
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者接受关于所述赛洛西宾的预期效果的咨询。
[2001]
34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者是男性。
[2002]
35.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者是女性。
[2003]
36.一种用于治疗或预防选自以下的疾病、病症或疾患的组合疗法：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定畏惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(ptsd)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、丛集性头痛诸如慢性丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂、偷窃癖、和倦怠、植物人状态、和气喘(以及其他炎症性疾病)，所述组合疗法包括向所述受试者施用以下物质：
[2004]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[2005]
ii)一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
[2006]
37.一种用于治疗有需要的受试者的药盒，所述药盒包括：
[2007]
第一药物组合物，所述第一药物组合物包含赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[2008]
第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
[2009]
38.如实施方案37所述的药盒，其中所述药盒还包括用于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物施用至所述受试者的说明。
[2010]
39.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
[2011]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[2012]
ii)一种或多种大麻素或大麻素衍生物。
[2013]
多晶型物a及其用途
[2014]
1.结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，其特征在于以下一项或多项：
[2015]
a)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；和/或
[2016]
b)dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
[2017]
其用于治疗以下疾病：阿尔茨海默氏病、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍(adhd)、唐氏症、癫痫(不过不是癫痫发作)、多发性硬化症、帕金森氏病、精神分裂症、亨廷顿氏病、中风和其他脑血管疾患、创伤性脑损伤、重度抑郁障碍、慢性丛集性头痛、反社会型人格障碍和精神病态。
[2018]
2.一种用于治疗阿尔茨海默氏病、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍(adhd)、唐氏症、癫痫(不过不是癫痫发作)、多发性硬化症、帕金森氏病、精神分裂症、亨廷顿氏病、中风和其他脑血管疾患、创伤性脑损伤、重度抑郁障碍、慢性丛集性头痛、反社会型人格障碍和精神病态的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，所述结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’的特征在于以下一项或多项：
[2019]
a)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；和/或
[2020]
b)dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[2021]
3.结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，其特征在于以下一项或多项：
[2022]
a)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；和/或
[2023]
b)dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
[2024]
其用于与心理疗法一起治疗中枢神经病症，其中所述心理疗法是跨诊断疗法。
[2025]
4.如权利要求3所述使用的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，其中所述跨诊断疗法是层级法(mol)疗法。
[2026]
5.如权利要求4所述使用的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，其中所述层级法(mol)疗法包括自我导向探究和经验处理。
[2027]
6.一种用于与心理疗法一起治疗中枢神经病症的方法，其中所述心理疗法是跨诊断疗法。
[2028]
7.如权利要求6所述的方法，其中所述跨诊断疗法是层级法(mol)疗法。
[2029]
8.如权利要求7所述的方法，其中所述层级法(mol)疗法包括自我导向探究和经验处理。
[2030]
9.一种数字生物标志物，其作为用赛洛西宾治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后的患者管理的诊断和/或预后工具，其中所述数字生物标志物是一种或多种与执行
功能、认知控制、工作记忆、处理速度和/或情绪效价相关的生物标志物。
[2031]
10.如权利要求9所述的数字生物标志物，其中所述数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且被科学地验证以提供对认知和情绪的测量。
[2032]
11.如权利要求10所述的数字生物标志物，其中所述模式是使用以下一项或多项识别的：
[2033]
电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；
[2034]
所使用的手势(点击、滑动或其他)；
[2035]
陀螺仪源性信息例如手机方向；
[2036]
手机加速；
[2037]
按键模式；
[2038]
来自gps的位置源性信息；和/或
[2039]
使用或未使用的特定字词或表情符号；
[2040]
表情所治疗的中枢神经系统病症是难治性抑郁症。
[2041]
12.一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗。
[2042]
13.如权利要求12所述的方法，所述方法还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾。
[2043]
14.如权利要求13所述的方法，其中将所述赛洛西宾与心理疗法一起施用。
[2044]
赛洛西宾配制物
[2045]
1.一种药物配制物，所述药物配制物包含赛洛西宾、一种或多种填充剂和一种或多种崩解剂。
[2046]
2.如实施方案1所述的药物配制物，其中填充剂中的一者或多者是硅化填充剂。
[2047]
3.如实施方案2所述的药物配制物，其中一种或多种硅化填充剂是硅化微晶纤维素。
[2048]
4.如实施方案3所述的药物配制物，所述药物配制物包含具有约45至80微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(smcc 50)、具有约90至150微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(smcc 90)或它们的混合物。
[2049]
5.如实施方案4所述的药物配制物，所述药物配制物包含smcc50和smcc 90。
[2050]
6.如实施方案5所述的药物配制物，其中smcc 50与smcc 90的比率为1:5至1:8(smcc 50:smcc 90)(wt％)。
[2051]
7.如实施方案6所述的药物配制物，其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6至1:7(smcc 50:smcc 90)(wt％)。
[2052]
8.如实施方案7所述的药物配制物，其中smcc 50与smcc 90的比率为1:6.4(smcc 50:smcc 90)(wt％)。
[2053]
9.如实施方案1-8中任一项所述的药物配制物，其中所述崩解剂以少于3重量％的量存在。
[2054]
10.如实施方案9所述的药物配制物，其中所述崩解剂以少于2重量％的量存在。
[2055]
11.如实施方案10所述的药物配制物，其中所述崩解剂以1重量％或更少的量存在。
[2056]
12.如实施方案1-11中任一项所述的药物配制物，其中所述崩解剂是羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物。
[2057]
13.如实施方案12所述的药物配制物，其中所述崩解剂是羟乙酸淀粉钠。
[2058]
14.如实施方案1-13中任一项所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是多晶型物a、多晶型物a’、多晶型物b或水合物a形式的结晶赛洛西宾。
[2059]
15.如实施方案14所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是多晶型物a形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
[2060]
a.在xrpd衍射图中于11.5,12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[2061]
b.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[2062]
c.基本上如图7a中所示的xrpd衍射图；和/或
[2063]
d.基本上如图8a中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[2064]
16.如实施方案14所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是根据实施方案1或2所述的多晶型物a’形式的赛洛西宾结晶，其特征在于以下一项或多项：
[2065]
a.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[2066]
b.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[2067]
c.基本上如图7b中所示的xrpd衍射图；和/或
[2068]
d.基本上如图8b中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[2069]
17.如实施方案1-16中任一项所述的药物配制物，所述药物配制物包含约1mg至约50mg赛洛西宾。
[2070]
18.如实施方案17所述的药物配制物，所述药物配制物包含约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg赛洛西宾。
[2071]
19.一种用于大规模制造多晶型物a或多晶型物a’形式的赛洛西宾的方法，所述赛洛西宾的特征在于以下一项或多项：
[2072]
a)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；和/或
[2073]
b)dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
[2074]
其中所述方法包括水结晶，其中将赛洛西宾在低于90℃的温度下溶于水中，以提供赛洛西宾的水溶液。
[2075]
20.如实施方案19所述的方法，其中将赛洛西宾在低于85℃的温度下溶于水中，以提供赛洛西宾的水溶液。
[2076]
21.如实施方案19或20所述的方法，其中将赛洛西宾水溶液的温度以每小时约5℃-15℃的速度降低，以提供结晶赛洛西宾。
[2077]
22.如实施方案21所述的方法，其中将赛洛西宾水溶液的温度以每小时约10℃的速度降低，以提供结晶赛洛西宾。
[2078]
23.如实施方案19-22中任一项所述的方法，所述方法还包括在溶解期间搅拌所述溶液。
[2079]
实施例
[2080]
以下实施例仅出于说明目的包括在本文中，并不意欲限制本发明。
[2081]
实施例1-配制物开发.
[2082]
评估表11中所述的五种配制物(ex 1a、1b、1c、1d和1e)的粉体流动、混合均匀度、内容物均匀度和溶解。
[2083]
表11
[2084][2085]
*考虑助流剂量和总片剂重量来调整填充剂的量。
[2086]
ex.1d用作用于优化示例性较高剂量的片剂(5mg)的基础配制物。发现来自所有五个实施例的溶解测试的片剂均不受填充剂比例和助流剂量变化的影响。因此，决定研究最终配制物中的崩解程度。使用在配制物组合物中的高水平(3％w/w)和低水平(1％w/w)的崩解剂制备两批5mg的赛洛西宾片剂。
[2087]
进行额外研究以证明在配制物中的崩解剂的量是正确的。这些研究是针对较高强度的产物(5mg)进行。
[2088]
以一定量的填充剂替换赛洛西宾，即活性药物成分(api)，以便容纳额外数量的api。ex.1f和ex.1g的配制物组合物以及粉体流动、混合均匀度、内容物均匀度和溶解的结果总结于表12中。
[2089]
表12
[2090][2091][2092]
两个实施例均符合混合均匀度、内容物均匀度、测定和溶解的预定标准。使用豪斯
纳比测量材料的流动性质，并且在两种配制物之间没有发现显著差异。然而，相较于ex.1f(av＝9.2)，发现ex.1g的内容物均匀度结果(av＝3.7)更好。
[2093]
测试来自两个批次(ex.1f和ex.1g)的片剂的溶解。结果显示两种配制物之间无显著差异。
[2094]
包含1mg和5mg的api的赛洛西宾片剂配制物呈现于表13中。
[2095]
表13
[2096][2097][2098]
应指出的是，可使用替代例举的崩解剂、助流剂和润滑剂。
[2099]
实施例2：用高剂量赛洛西宾治疗受试者
[2100]
最初，由经过赛洛西宾疗法施用培训的专业人员向受试者提供关于赛洛西宾的预期效果的咨询。在使受试者感到安全且舒适的环境中，将一个或多个包含赛洛西宾的片剂或胶囊施用至所述受试者。施用至所述受试者的赛洛西宾的总剂量在约1mg至约25mg之间。
[2101]
在施用赛洛西宾期间以及之后一段时间(例如约4小时至约12小时)内，专业人员监督受试者，直到赛洛西宾的心理活性作用逐渐消失为止。任选地，受试者可在施用赛洛西宾期间以及之后一段时间(例如约4小时至约12小时)内接受心理支持。
[2102]
实施例3：赛洛西宾在健康受试者中的安全性和功效
[2103]
研究目的：
[2104]
在健康志愿者中进行1期随机双盲安慰剂对照研究，以评估赛洛西宾相较于安慰剂对认知和情绪处理的影响。所述研究调查中剂量(10mg)和高剂量(25mg)的赛洛西宾对认知关键域(诸如情节记忆、注意力、工作和空间记忆、社会认知和执行功能要素(包括认知弹性))的短期(第7天)和长期(第28天)影响。
[2105]
研究设计：
[2106]
受试者
[2107]
研究90位健康受试者。大约50％的受试者未接受过赛洛西宾。对于先前有赛洛西宾经验的受试者，最后一次暴露是在签署知情同意书(icf)之前至少1年。大约50％的受试者是女性。按性别和年龄(18-35岁；》35岁)将受试者分组。
[2108]
给药程序：
[2109]
每位受试者分配1个含有以双盲方式包装的5个胶囊的治疗瓶，这取决于随机治疗组，该瓶中含有以下项之一：
[2110]
a.赛洛西宾10mg：2x5mg口服赛洛西宾胶囊加3x安慰剂胶囊
[2111]
b.赛洛西宾25mg：5x5mg口服赛洛西宾胶囊
[2112]
c.安慰剂：5x安慰剂胶囊
[2113]
各5mg口服赛洛西宾胶囊包含5mg的多晶型物a形式的的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[2114]
用至少一整杯水吞服该剂量。
[2115]
结果量度：
[2116]
以下结果量度列表是非详尽性的：
[2117]
a.注意力、空间和工作记忆和执行功能的认知量度的从基线(第-1天[第2次访视])至第7天(第5次访视)的短期变化，通过cantab评量(空间工作记忆[swm]、快速视觉信息处理[rvp]、配对关联学习[pal])的组合评分测量。
[2118]
b.社会认知评量表(图画同理心测试[pet]、眼神读心测试[rmet]、toronto同理心问卷[teq]、社会价值取向[svo]、社会责任量表[ssr])的从基线(第-1天[第2次访视])至第7天(第5次访视)的短期变化。
[2119]
c.注意力、空间和工作记忆和执行功能的认知量度的从基线(第-1天[第2次访视])至第28天(第6次访视)的变化，如通过cantab评量(swm、rvp、pal)的组合评分测量。
[2120]
d.社会认知评量表(pet、rmet、teq、svo、ssr)的从基线(第-1天[第2次访视])至第84天(第7次访视)的长期变化。
[2121]
e.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第28天(第6次访视)时赛洛西宾的认知效应之间的剂量相关性差异，如通过cantab评量(swm、rvp、pal)的组合评分测量。
[2122]
f.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第84天(第7次访视)时赛洛西宾的心理效应之间的剂量相关性差异，如通过社会认知评量表(pet、rmet、teq、svo、ssr)测量。
[2123]
g.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第28天(第6次访视)时未接受过赛洛西宾的受试者与经历过赛洛西宾的受试者之间的赛洛西宾的认知效应的差异，如通过cantab评量(swm、rvp、pal)的组合评分测量。
[2124]
h.在第0天(第3次访视)在施用研究药物之后正负向情感量表(panas)的差异。
[2125]
i.在第7天(第5次访视)时赛洛西宾与安慰剂之间的情绪识别测试(ert)、内外维度集转换(ied)、单触河内塔作业(ots)、言语流畅性和顺序数字广度的差异。
[2126]
j.cantab评量的组合评分，包括以下测试：
[2127]
ⅰ
.空间工作记忆(swm)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
[2128]
ⅱ
.快速视觉信息处理(rvp)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
[2129]
ⅲ
.配对关联学习(pal)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
[2130]
k.认知弹性评量
[2131]
ⅰ
.情绪识别任务(ert)(在第5次访视时进行)。
[2132]
ⅱ
.内外维度集转换(ied)(在第5次访视时进行)。
[2133]
ⅲ
.单触河内塔作业(ots)(在第5次访视时进行)。
[2134]
ⅳ
.言语流畅性(在第5次访视时进行)。
[2135]
ⅴ
.顺序数字广度(在第5次访视时进行)。
[2136]
l.五维意识状态改变问卷(5d-asc)(在第3次访视时进行)。
[2137]
m.panas(在第2次访视和第3次访视时进行)。
[2138]
n.neo-五因素量表(neo-ffi)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[2139]
o.症状检核表-90项(scl-90)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[2140]
p.生活变化量表(lci)：lci测量濒死经验后的态度和价值观的变化，通常用于评估以精神为导向的经验与实践后的个人转变(在第5次访视和第7次访视时进行)。
[2141]
q社会认知评量表
[2142]
ⅰ
.图画同理心测试(pet)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[2143]
ⅱ
.眼神读心测试(rmet)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[2144]
ⅲ
.社会价值取向(svo)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[2145]
ⅳ
.toronto同理心问卷(teq)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[2146]
ⅴ
.社会责任量表(ssr)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[2147]
r.席汉自杀追踪量表(ssts)
[2148]
s.简明国际神经精神访谈(mini)。
[2149]
t.米氏边缘型人格障碍筛查工具(msibpd)(在第1次访视时进行)。
[2150]
u.特勒根专注量表(在第2次访视时进行)。
[2151]
v.身体检查(在第1次访视时进行)。
[2152]
w.心电图(ecg)(在第1次访视、第2次访视、第3次访视和第4次访视时进行)。
[2153]
临床实验室测试：在筛选(第1次访视)和第1天(第4次访视)获得血液样品用于以下：
[2154]
ⅰ
.血液学：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数。
[2155]
ⅱ
.化学：白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(alt)、淀粉酶、天门冬氨酸转氨酶(ast)、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、血尿素氮和尿酸。
[2156]
在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)获得尿液样品用于以下：
[2157]
ⅰ
.尿液药物筛查：在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)时筛查违禁药物或滥用的药物。研究临床医师将针对使用模式审查阳性药物筛查的结果。
[2158]
ⅱ
.尿液妊娠测试：在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)时对有生育潜力的女性进行的试纸测试(dipstick test)。
[2159]
不良事件：在整个研究过程中，监测并记录所有ae。根据以下标准将各ae分类：
[2160]
ⅰ
.轻度：ae不会以显著方式影响受试者的正常功能水平。
[2161]
ⅱ
.中度：ae会造成某些功能损害，但不会对受试者的健康造成危害。
[2162]
ⅲ
.重度：ae会造成严重的功能损害或失能，并对受试者的健康造成一定的危害。
[2163]
所选不良事件包括：
[2164]
(a)欣快情绪
[2165]
(b)解离性障碍
[2166]
(c)幻觉
[2167]
(d)精神病性障碍
[2168]
(e)认知障碍
[2169]
(f)注意紊乱
[2170]
(g)情绪改变
[2171]
(h)心理运动技能损害
[2172]
(i)不适当情感
[2173]
(j)剂量过度
[2174]
(k)故意误用产品
[2175]
(l)错觉
[2176]
严重不良事件包括：
[2177]
(a)死亡。
[2178]
(b)危及生命：如果受试者在ae出现时便立即有死亡危险，则ae是危及生命的；即，其不包括在以更严重的形式出现时才可能引起死亡的反应。例如，得以治愈而无肝衰竭迹象的药物诱导性肝炎不视为危及生命的，即使药物诱导性肝炎是会致命的。
[2179]
(c)住院治疗或现有住院期延长。
[2180]
(d)持久或严重的无能力/失能。
[2181]
(e)接受赛洛西宾的受试者的后代的先天性异常/先天缺陷。
[2182]
(f)其他：不会导致死亡、不危及生命或无需住院的重要医疗事件，当根据适当医疗判断可能危害受试者并可能需要进行医疗或手术介入以防止此定义中所列结果中的一者时，可将其视为sae。此类事件的实例是：
[2183]
(
ⅰ
)在急诊室或在家中强化治疗过敏性支气管痉挛。
[2184]
(
ⅱ
)不会导致住院治疗的血液异常和抽搐。
[2185]
(
ⅲ
)发展药物依赖或药物滥用。
[2186]
访视：
[2187]
第1次访视(v1)：资格筛选(第-56天至第-2天)：在基线之前的8周(即，第-56天至第-2天)对所有受试者进行资格筛选，包括：医疗和精神病史、简明国际神经精神访谈(mini，英文版，7.0.2)、米氏边缘型人格障碍筛查工具(msibpd)、ssts、身体检查、生命体
征、体重、身高、身体质量指数(bmi)、12导联心电图(ecg)、临床实验室测试、尿液药物筛查、尿液妊娠测试、避孕方法的证明文件、先前和伴随药物审查，以及ae记录。
[2188]
第2次访视(v2)：基线评估(第-1天)：受试者在研究药物施用之前1天完成基线评估(第-1天[v2])，包括：特勒根专注量表(tas)、neo-ffi、scl-90、panas、pet、rmet、svo、teq、ssr、swm、rvp、ssts、配对关联学习(pal)、生命体征、尿液药物筛查、先前和伴随药物审查，以及ae记录。在此次访视期间，受试者与研究精神病医师、首席治疗师、陪伴者参加2小时小组会谈，并且在第二天向所有受试者给药。告知受试者在会谈期间会发生什么。回答所有问题。有其他问题或疑虑的受试者可与指定的陪伴者进行1:1的准备性会谈。
[2189]
第3次访视(v3)：药物施用(第0天)：要求受试者在到诊所进行研究药物施用之前至少两个小时吃清淡的早餐。在第0天(v3)，受试者在随机分配研究药物之前接受ssts、获得生命体征、审查药物、记录ae并审查资格。将研究药物同时施用至由帘子隔开的各个床上的最多六位受试者。在接下来的会谈(六小时)中，邀请受试者戴上眼罩和耳机，躺下来听使人平静的音乐。陪伴者以1:1支持受试者，并由研究精神病医师和首席治疗师监督。
[2190]
赛洛西宾的作用通常在施用后约20至30分钟开始，在前90至120分钟变得最强烈，并在约5至6小时内逐渐消退。要求受试者不论作用强度如何在会谈的持续时间内一直留在房间中，最好躺下并保持沉默，除非他们有疑虑或需要传达不适感或寻求治疗师的安慰，或使用洗手间。会谈后，受试者可享用便餐和水果。在研究药物施用的急性作用消退后，评估所有受试者的安全性，并要求其完成以下评估：panas和5d-asc。在研究药物施用会谈期间，记录所使用的药物(如果有的话)和不良事件。受试者也与他们的治疗师讨论他们的赛洛西宾经验。当研究者认为赛洛西宾的急性作用消除时，在给药后6至8个小时后允许受试者离开。在研究药物施用的急性作用消退之后，受试者在家人、朋友或陪伴者的陪同下返家。在一天结束时，治疗师通过电话检查受试者，以确保受试者安全地回家。
[2191]
第4次访视(v4)：安全性评估(第1天)：受试者在第二天早上(第1天[v4])返回诊所进行安全性评估，包括但不限于：ssts、生命体征、临床实验室测试、伴随药物审查和ae，以及与受试者的指定治疗师一对一讨论受试者的经验。
[2192]
第5次访视(v5)：追踪访视(第7天或于提前终止)：在第7天(v5)或提前终止(et)时完成远程心理测量评估：neo-ffi、scl-90、lci、pet、rmet、svo、teq、ssr、ssts、swm、rvp、pal、伴随药物审查以及ae记录。另外，在第7天(v5)，进行ert、ied、ots、言语流畅性和顺序数字广度测试。
[2193]
第6次访视：追踪访视(第28天)：在第28天(v6)获得ssts、swm、rvp、pal、伴随药物审查以及ae记录。
[2194]
第7次访视：追踪访视(第84天)：在第84天(v7)远程获得neo-ffi、scl-90、lci、pet、rmet、svo、teq和ssr。如果受试者提前中止研究，则提前进行此次访视。
[2195]
在各次访视时进行不良事件和先前/伴随药物的记录。
[2196]
表14总结了在各次访视时进行的评估和程序。
[2197]
表14：访视时间表
[2198]
[2199][2200]1该会谈可通过电话远程进行或在诊所进行。
[2201]2纸笔测试。
[2202]3在研究药物施用之前获得。
[2203]4准备性会谈将在基线(第-1天，v2)和第0天(v3)给药之前以小组会谈进行。还将在基线(第-1天，v2)进行单独会谈。
[2204]5将就研究药物施用经验进行小组讨论。
[2205]6在研究药物施用后立即获得。
[2206]7剑桥认知评量的一部分；记录在数字平台上。
[2207]8剑桥认知评量的一部分；在电话访谈期间记录下来。
[2208]9以电子方式进行。v1，受试者将进行计算机化测试的练习会谈，但将不使用这些数据。
[2209]
10
生命体征(坐位bp、脉搏、口腔体温和呼吸率)将在受试者就座至少3分钟后获得。
[2210]
11
化学：白蛋白、碱性磷酸酶、alt、淀粉酶、ast、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、ggt、葡萄糖、ldh、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、bun和尿酸。
[2211]
血液学：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数。
[2212]
12
全是女性。
[2213]
13
针对有生育潜力的女性和所有男性；现场记录每位受试者同意使用的避孕方法。
[2214]
14
将获得先前的药物，直到给予研究药物为止，此后，将记录伴随药物。
[2215]
15
将记录在受试者签署icf之后直至上一次研究事件发生的所有ae。在治疗开始之前(即，在第0天[v3]施用研究药物之前)发生的任何ae将记录在医疗史中。
[2216]
结果
[2217]
进行i期随机双盲安慰剂对照研究，以评估健康受试者的10mg和25mg comp360(赛洛西宾)相较于安慰剂的影响。图9a显示研究的时间线。
[2218]
总共89位受试者参加研究。其中，有30位参与者随机化接受25mg赛洛西宾，30位接受10mg赛洛西宾，并且29位接受安慰剂。随机分配至赛洛西宾组的所有受试者完成研究；四位(13.8％)经安慰剂治疗的受试者未完成所有研究访视(三位失去追踪，一位受试者因违反协议而中止)。一些完成研究的受试者并未在所有时间点都完成某些认知和/或情绪处理
评估。在这些情况下，分析仅包括可用数据并且未输入缺失数据。表15显示各治疗组的完成研究的受试者数目。
[2219]
表15：完成1期临床研究的受试者数目
[2220][2221]
缩写：n＝受试者数目。
[2222]
在施用赛洛西宾期间，每位受试者从经培训的助理治疗师获得一对一的支持，并且每一给药时段均由研究精神病医师和首席治疗师进行监督。研究药物以单一5胶囊口服剂量(10mg赛洛西宾：2x 5mg赛洛西宾胶囊加3x安慰剂胶囊；25mg赛洛西宾：5x 5mg赛洛西宾胶囊；安慰剂：5x安慰剂胶囊)同时施用至六位参与者。完成二十五个给药时段，每个时段最多同时给药六位参与者。每一时段持续大约6至8个小时，并且鼓励受试者在此持续时间内放松并进行内省。研究药物的急性作用消退后，受试者离开。
[2223]
该研究的图呈现在图9b中，其显示完成筛选(第1次访视)、基线测量(第2次访视)和药物施用(第3次访视)的受试者数目。
[2224]
受试者的平均(sd)年龄为36.1(9.06)岁，范围为20至59岁。大多数受试者为白种人(72[80.9％])。四十八位(53.9％)受试者为男性，41位(46.1％)为女性。受试者的平均(sd)bmi为23.2(3.37)kg/m2，范围为18至35kg/m2。三十三位(37.1％)受试者先前有赛洛西宾经验。对于先前有赛洛西宾经验的受试者，最后一次经验是在签署知情同意书之前至少一年。受试者受过高等教育，大约97％具有学士/国家高等教育文凭以上的教育水平。在整个治疗组中，受试者的平均年龄和性别是一致的。
[2225]
受试者的人口统计数据公开于表16中。
[2226]
表16：健康志愿者研究中的受试者的人口统计数据
[2227][2228]
在给药时段中89位受试者施用赛洛西宾或安慰剂，其含有1与6位之间的受试者。图9c显示给药时段的小组人数。
[2229]
所有施用赛洛西宾的受试者(第1组和第2组)均完成研究。
[2230]
在整个研究的12周持续时间内，报告511例不良事件(ae)：25mg赛洛西宾组中有217例(96.7％的受试者报告)；10mg赛洛西宾组中的203例(96.7％的受试者报告)；且安慰剂组中有91例(89.7％的受试者报告)。其中，研究者认为473例(92.6％)ae可能与研究治疗有关，包括25mg赛洛西宾组中的208例(95.9％)，10mg赛洛西宾组中的188例(92.6％)，和安慰剂组中的77例(84.6％)。没有严重的不良事件或导致停药的不良事件。
[2231]
总体而言，系统器官类的最常见的治疗引发不良事件(teae)是精神障碍、神经系统病症、全身性病症和施用部位状况、胃肠病症和感染和寄生虫侵扰。最常见的teae是(括号中是事件数目)：错觉(56)、情绪改变(54)、视幻觉(44)、头痛(33)、疲劳(21)、躯体幻觉
(19)、欣快情绪(14)、感觉异常(12)、紧张性头痛(12)、时间知觉改变(11)、听幻觉(9)、情感不稳定(9)、放松感(8)、情绪失常(8)、感觉减退(7)。
[2232]
表17显示治疗引发不良事件的总结。
[2233]
表17：治疗引发不良事件的总结
[2234][2235][2236]
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
[2237]
不良事件是使用meddra编码。
[2238]
n＝受试者数目；meddra＝监管活动医学词典；teae＝治疗引发不良事件。
[2239]
按照监管活动医学词典(meddra)soc和pt的teae的总结呈现在表18和图9d中。
[2240]
表18：按meddra主要soc和pt的治疗引发不良事件的总结，各治疗组中有≥10％受试者(安全性群体)
[2241][2242][2243]
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
[2244]
不良事件是使用meddra编码。
[2245]
n＝受试者数目；meddra＝监管活动医学词典；pt＝优选术语；soc＝系统器官类；teae＝治疗引发不良事件。
[2246]
大多数teae具有轻度至中度严重程度(表19)。相较于安慰剂，接受赛洛西宾(10mg和25mg两者)的受试者中的重度teae的发生率较高(赛洛西宾25mg组中的29位、赛洛西宾10mg组中的22位和安慰剂组中的2位)。
[2247]
赛洛西宾10mg和25mg组两者的大多数重度teae为精神障碍。相较于安慰剂，接受赛洛西宾(10mg和25mg两者)的受试者中的错觉、幻觉(视觉)、情绪改变、头痛、疲劳和欣快情绪的发生率较高。
[2248]
表19：按meddra主要系统器官类(soc)和优选术语(pt)的teaes的总结，按最严重程度各治疗组中有≥10％受试者(安全性群体)
[2249]
[2250]
[2251][2252]
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
[2253]
不良事件是使用meddra编码。
[2254]
缩写：n＝受试者数目；meddra＝监管活动医学词典；pt＝优选术语；soc＝系统器官类；teae＝治疗引发不良事件。
[2255]
所选不良事件显示于表20中。这些不良事件中最常见的是情绪改变(n＝57)、错觉(n＝56)、视幻觉(n＝44)、躯体幻觉(n＝19)和欣快情绪(n＝15)。
[2256]
表20：按meddra主要系统器官类和优选术语的所选teae的总结
[2257]
[2258][2259]
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
[2260]
不良事件是使用meddra编码。
[2261]
缩写：n＝受试者数目；meddra＝监管活动医学词典；pt＝优选术语；soc＝系统器官类；teae＝治疗引发不良事件。
[2262]b.在急性药物经验期间，此受试者行为上变得去抑制。医学评估之后，施用2.5mg口腔粘膜咪达唑仑。受试者康复后无后遗症，并且在接受研究介入后11小时离开。此事件不被视为sae，并且在追踪中未注意到临床上显著的持续影响。
[2263]
情绪改变(mood alteration)(meddra术语为
‘
情绪改变(mood altered)’)是最常报告的不良事件之一。报告了57例情绪改变ae(根据meddra术语中的法规要求分组)。
[2264]
表21显示特定
‘
情绪改变’ae的频率。大多数
‘
情绪改变’ae本质上都是正向或中性(96％)。
[2265]
表21：报告的情绪改变事件(按25mg赛洛西宾组的发生率排序)
[2266][2267]
如图9e所示，在整个12周试验中，所有治疗组中的不良事件的中位持续时间为一天。在所有不良事件中有67％在第0天(给药当天)出现并得到解决。本质上可能致幻的92％的不良事件在发作当天或在发作当天内得到解决。
[2268]
使用剑桥神经心理自动化成套测试(cantab)评估赛洛西宾的功效。所分析的cantab变量显示于表22中。
[2269]
表22：1期研究期间所分析的cantab变量
[2270][2271]
缩写：cantab＝剑桥神经心理自动化成套测试；ert＝情绪识别测试；ertpc＝情绪识别测试正确百分比；ied＝内外维度集转换；
[2272]
iedyert＝内外维度集转换总错误；ots＝单触河内塔作业；
[2273]
otspsfc＝首选解决的单触河内塔作业问题；pal＝配对关联学习；paltea＝配对关联学习总调整错误；rvp＝快速视觉信息处理；rvpa＝快速视觉信息处理a’；swm＝空间工作记忆；
[2274]
swmbe＝空间工作记忆之间错误；swms＝空间工作记忆策略。
[2275]-ve评分越低表示表现越好
[2276]
ve评分越高表示表现越好
[2277]
cantab的配对关联学习(pal)测试用于评估赛洛西宾对记忆的影响。pal的结果报告为pal总调整错误(paltea)。paltea的评分越低表示表现越好(错误计数较低)，相对于基线的正改变表示表现较差(错误计数较高)。平均而言，10mg和25mg赛洛西宾组从基线至第28天的表现有数值上的改善，而安慰剂组显示从基线至第28天的表现下降，如图9f中所示。如图9g中所示，在第28天，相较于安慰剂组，10mg赛洛西宾和25mg赛洛西宾组均显示平均约2点的表现改善(相对于安慰剂组的ls平均值差)。
[2278]
cantab的空间工作记忆(swm)也用于评估赛洛西宾对记忆的影响。swm的结果报告为空间工作记忆之间错误(swmbe)。swmbe评分越低表示表现越好。因此，相对于基线的负改变表示表现较好(错误计数较低)，相对于基线的正改变表示表现较差(错误计数较高)。平均而言，从基线至第28天，赛洛西宾治疗组和安慰剂治疗组的表现都有数值上的改善，其中25mg赛洛西宾组显示与安慰剂组的表现相似。平均而言，如图9h所示，在第28天10mg组的改善少于安慰剂组，具有较高错误评分。最小平方(ls)平均值差指示，10mg组在第7天和第28天的平均表现都比安慰剂组差，而25mg组在第28天的表现与安慰剂组相似(图9i)。然而，对于这些影响，并没有足够的证据表明发生了改变。
[2279]
还评估了cantab的空间工作记忆策略评分(swms)。swms评分越低表示表现越好。
平均而言，从基线至第28天10mg和25mg赛洛西宾组和安慰剂组的表现都有小的数值上的改善(图9j)。最小平方平均值差指示，在第7天25mg赛洛西宾组和10mg赛洛西宾组的表现与安慰剂组相似。然而，在第28天，25mg组的平均表现略优于安慰剂组，而10mg组的平均表现稍逊于安慰剂组(图9k)。
[2280]
完成评估而没有重大方案偏差作为协方差(ancova)分析(p值》0.05)的分析的一部分的受试者的cantab组合量度未观测到赛洛西宾状态或相互作用的主要影响(按访视以剂量的赛洛西宾状态)，表明由于先前暴露于赛洛西宾而没有一致的差异表现。
[2281]
最小平方均值估计值指示安慰剂组中未接受过赛洛西宾的受试者从基线至第7天和第28天的改善。相反地，最小平方均值估计值指示10mg赛洛西宾剂量组中先前仅暴露于赛洛西宾的受试者从基线至第28天的改善。经历赛洛西宾的受试者从基线至第28天的此改善也是相对于安慰剂组的改善。图9v显示未接受过赛洛西宾的受试者(0)和经历赛洛西宾的受试者(1)的cantab组合评分。
[2282]
然而，对于25mg组，观测到至第28天的改善，不论先前赛洛西宾暴露。相对于安慰剂组，此改善也较高。
[2283]
cantab的情绪识别任务(ert)测试用于评估赛洛西宾的作用。ert的结果报告为ert正确百分比(ertpc)。ertpc评分越高表示表现越好。在第7天，没有观测到25mg和10mg赛洛西宾组与安慰剂组之间或25mg与10mg赛洛西宾组之间存在差异的证据(图9n)。
[2284]
cantab的单触河内塔作业用于评估赛洛西宾对执行功能的影响。首选解决的ots问题(otspsfc)越高表示表现越好。在第7天，关于otspsfc的表现没有足够证据表明25mg与10mg赛洛西宾组之间，或者这些组与安慰剂组之间有差异(图9o)。
[2285]
cantab的内外维度集转换用于评估赛洛西宾对执行功能的影响。ied总错误(iedyert)评分越低表示表现越好。在第7天，在赛洛西宾治疗组之间或安慰剂与赛洛西宾治疗组之间没有观测到关于iedyert的表现的差异(图9p)。
[2286]
评估cantab的组合评分。组合评分衍生自各cantab结果量度(paltea、swmbe、swms、rvpa)的z评分。总体组合评分越高表示表现越好。赛洛西宾治疗组和安慰剂两者都显示从基线至第28天随着时间的表现改善(图9q)。
[2287]
在第7天10mg组相对于安慰剂组的ls平均值差不同于0(图9r，ls平均值差＝-0.18320，p值为约0.04460，效应量为0.53；)。关于10mg组，在第28天表现再次增加表明相较于安慰剂，10mg剂量没有副作用。
[2288]
经由电话在第5次访视时完成言语流畅性测试。此任务依赖于一系列认知能力的整合，这些认知能力包括执行功能诸如规划和工作记忆。要求受试者在一分钟内说出不同类别范例(例如动物)。相较于安慰剂，关于赛洛西宾10mg组(p值0.7635)和25mg组(p值0.8412)两者，都没有观测到言语流畅性评分的统计学上的显著差异(图9s)。
[2289]
经由电话在第5次访视时完成顺序数字广度测试。此任务是数字存储容量的量度，即短期记忆的常见量度。相较于安慰剂，关于赛洛西宾10mg组(p值0.6432)和25mg组(p值0.1147)两者，都没有观测到数字广度评分的统计学上的显著差异(图9t)。
[2290]
施用五维意识状态改变(5d-asc)问卷，如表23中所总结。图9u总结五维意识状态改变(5d-asc)的结果。
[2291]
表23：用于5d-asc的方差分析(anova)模型f检验
[2292]
[2293][2294]
注：f检验来自具有治疗和fpe的固定效应的anova模型。
[2295]
缩写：5d-asc＝五维意识状态改变问卷；anova＝方差分析；df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；ms＝平均平方和；ss＝平方和；tas＝特勒根专注量表。
[2296]
关于5d-asc的各领域，各治疗组之间检测到差异。先前暴露于赛洛西宾对此量表没有明显影响。观测到安慰剂组与赛洛西宾组之间在5d-asc量表的各主要领域上的差异。自我消散恐惧和听觉改变分量表也显示赛洛西宾剂量(10mg和25mg；p≤0.05)之间的差异，其中25mg赛洛西宾组在两个领域上的评分均高于10mg赛洛西宾组，如表24中所示。
[2297]
表24：安慰剂组与赛洛西宾治疗组之间在5d-asc主要维度上的差异
[2298]
[2299][2300]
注：ls平均值和p值来自具有治疗和fpe的固定效应的anova模型。
[2301]
缩写：5d-asc＝五维意识状态改变问卷；anova＝方差分析；ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；n＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者。
[2302]
如下表25中所示，关于5d-asc的11项子评分，观测到各赛洛西宾剂量组与安慰剂组之间的差异(p≤0.0001)。没有足够的证据表明赛洛西宾剂量组之间有差异，除了焦虑和复杂心象分量表，这些分量表显示相较于赛洛西宾10mg剂量组，赛洛西宾25mg剂量组的平均值较高(p≤0.001)。
[2303]
表25：安慰剂组与赛洛西宾治疗组之间在5d-asc的11个子维度上的差异
[2304]
[2305][2306]
[2307]
注：ls平均值和p值来自具有治疗和fpe的固定效应的anova模型。
[2308]
缩写：5d-asc＝五维意识状态改变问卷；anova＝方差分析；ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；n＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者。
[2309]
还评估正负向情感量表(panas)评分以测量赛洛西宾的作用。关于panas评分的变化(从治疗前至治疗后)，观测到对正向情感的治疗作用(p＝0.02)，但没有观测到对负向情感的治疗作用(p＝0.0604)。ancova模型组件显示于表26中。
[2310]
表26：来自协方差分析模型的f检验：panas
[2311][2312]
来源：情绪处理表14.8.1.12
[2313]
缩写：ancova＝协方差分析；df＝自由度；ms＝平均平方和；panas＝正负向情感量表；ss＝平方和。
[2314]
先前赛洛西宾经验对panas评分的变化没有显著影响，但是基线值具有高预测性，治疗前评分越高，预测给药后增加越大。
[2315]
如下表27中所示，安慰剂组显示从基线至给药当天正向情感的减少(p《0.03)，在赛洛西宾组中未观测到这一减少。相比之下，相较于10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中观测到的轻微减少，25mg赛洛西宾组具有1.3的负向情感平均增加。
[2316]
表27：panas的总结-第0天治疗后相对于基线的变化
[2317][2318]
注：ls平均值和p值来自具有治疗和fpe的固定效应以及作为协变量的基线评分的ancova模型。
[2319]
缩写：ancova＝协方差分析；ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；n＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；panas＝正负向情感量表。
[2320]
进行图画同理心测试(pet)、眼神读心测试(rmet)、社会责任量表(ssr)、社会价值取向(svo)和toronto同理心问卷(teq)。表28总结在研究药物施用后第7天和第84天测量的前述社会认知评量表各自的混合模型重复测量(mmrm)分析的结果。
[2321]
表28：来自mmrm模型的f检验：pet、rmet、ssr、svo和teq
[2322]
[2323][2324]
注：f检验来自mmrm分析，使用相对于基线评分的变化作为因变量。模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
[2325]
缩写：df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；mmrm＝混合模型重复测量；pet＝图片同理心测试；rmet＝眼神读心测试；ssr＝社会责任量表；svo＝社会价值取向；teq＝特勒根专注问卷。
[2326]
发现关于rmet、ssr、svo类型或teq的相对于基线值的变化，治疗组之间无差异(在所有情况下，p》0.05)。关于pet和svo角度，p值接近《0.05水平。在各统计模型中，基线评分通常是最好的独立变化预测因子，治疗前评分越高，预测给药后增加越大。
[2327]
表29显示在第7天和第84天，mmrm模型中各参数的治疗组之间的成对差异测试。
[2328]
表29：pet、rmet、ssr、svo和teq结果的总结-第7天和第84天时相对于基线的变化
[2329]
[2330]
[2331][2332]
注：ls平均值和p值来自mmrm分析，使用相对于基线评分的变化作为因变量。模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
[2333]
缩写：ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；mmrm＝混合模型重复测量；n＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；pet＝图画同理心测试；rmet＝眼神读心测试；ssr＝社会责任量表；svo＝社会价值取向；teq＝特勒根专注问卷。
[2334]
关于pet、rmet、ssr、svo或teq在任何时间点任一赛洛西宾组与安慰剂组之间均无差异。在第7天和第84天，10mg赛洛西宾组的pet评分的降低大于25mg赛洛西宾组，但在赛洛西宾组与安慰剂组之间未检测到差异(全部p》0.05)。
[2335]
施用神经质外向性开放性-五因素量表(neo-ffi)和症状检核表-90项(scl-90)。适用于neo-ffi和scl-90的相对于基线评分的变化的mmrm的细节提供于表30中。
[2336]
表30：来自mmrm模型的f检验：neo-ffi和scl-90
[2337]
[2338]
[2339][2340]
注：f检验来自mmrm分析，使用相对于基线评分的变化作为因变量。模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
[2341]
缩写：df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；mmrm＝混合模型重复测量；neo-ffi＝神经质外向性开放性-五因素量表；scl-90＝症状检核表-90项。
[2342]
各量表的变化的最强预测因子是基线值本身，基线值与给药后的变化呈正相关，而先前暴露于赛洛西宾没有可检测的影响。
[2343]
表31呈现基于neo-ffi和scl-90的相对于基线评分的变化的ls平均值和成对治疗比较。
[2344]
表31：neo-ffi和scl-90结果的总结-第7天和第84天时相对于基线的变化
[2345]
[2346]
[2347]
[2348]
[2349][2350]
注：ls平均值和p值来自mmrm，其具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用项的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
[2351]
缩写：ci＝置信区间；df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；mmrm＝混合模型重复测量；n＝经随机化的所有受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；neo-ffi＝神经质外向性开放性-五因素量表；scl-90＝症状检核表-90项。
[2352]
表32总结适用于在研究药物施用之后第7天和第84天测量的lci参数的mmrm模型的结果。
[2353]
表32：来自mmrm模型的f检验：lci量度
[2354][2355][2356]
注：f检验来自mmrm分析，使用结果评分作为因变量。该模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，且受试者作为随机效应。
[2357]
缩写：df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；mmrm＝混合模型重复测量；lci＝生活变化量表。
[2358]
除关注社会、虔敬和欣赏死亡外，发现在所有lci领域中均发现整体治疗作用。在任何情况下均未发现治疗与访视相互作用，表示治疗作用随时间是一致的。时间和先前赛洛西宾使用对此量表没有明显影响。
[2359]
lci量表各领域的ls平均值和成对治疗比较总结于下表33中。
[2360]
表33：第7天和第84天lci结果的总结
[2361]
[2362]
[2363]
[2364][2365]
注：ls平均值和p值来自mmrm，使用结果评分作为因变量。该模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，且受试者作为随机效应。缩写：ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；lci＝生活变化量表；ls＝最小平方；mmrm＝混合模型重复测量；n＝经随机化的所有受试者；n＝进行治疗后评估的受试者。
[2366]
各赛洛西宾剂量组在药物施用之后第7天和第84天均显示相较于安慰剂组的更高的lci的绝对变化(p《0.05)。相较于安慰剂，在两个时间点各赛洛西宾剂量在几乎所有lci领域的效应为《0.05，特别是对欣赏生命、自我接纳、关心他人和追求意义。对灵性、关注世俗成就和关注社会也观测到正向趋势。然而，虔敬和欣赏死亡似乎不受影响。
[2367]
赛洛西宾剂量效应(10mg相对于25mg)之间在任一时间点任何lci领域的差异不具有统计意义。
[2368]
相较于安慰剂，赛洛西宾对治疗后立即评估的5d-asc量表的五个主要维度的各者具有影响(p≤0.0001)。在两种情况中(自我消散恐惧和听觉改变)观测到剂量之间的差异(p≤0.05)，25mg赛洛西宾组在这些领域的各者上的评分高于10mg赛洛西宾组。每一赛洛西宾剂量组与安慰剂组之间还显示出5d-asc量表的的11项子评分的差异(p≤0.0001)。分量表中仅两项显示出剂量关系：25mg剂量组的焦虑症和复杂心象的平均评分高于10mg剂量组。
[2369]
用25mg和10mg剂量的赛洛西宾治疗的受试者显示增加的lci绝对变化(p≤0.0007)和增加的lci领域评分(测量欣赏生命(p≤0.0028)、自我接纳(p《0.0001)、关心他人(p≤0.0075)和追求意义(p《0.0139))。这些效应是明显的，无论所施用的赛洛西宾剂量如何。
[2370]
在治疗后立即测量的panas评分显示出经安慰剂治疗的受试者的正向情感的减少，在赛洛西宾组中没有观测到这一减少(p《0.03)。panas负向情感在25mg赛洛西宾组中增加，相较之下在10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中是略微降低。
[2371]
没有一致或值得注意的趋势表明任一剂量的赛洛西宾对pet、rmet、ssr、svo或teq具有短期或长期效应。同样地，赛洛西宾对第7天或第84天neo-ffi或scl 90量表的变化都没有可检测的影响。
[2372]
在此研究健康自愿者群体中(纳入标准范围为20至59岁)，在此28天研究中没有证据表明赛洛西宾暴露后cantab任务的表现有改善或恶化。在第7天未检测到对探索性功效结果的前认知效应。
[2373]
基于cantab总体组合评分，在第7天10mg赛洛西宾组的表现比安慰剂组差(p《0.05)。然而，此结果部分归因于安慰剂组在第7天时相对于基线的表现改善更大。10mg组的表现在第28天又增加至与安慰剂相似的水平，表明10mg剂量相较于安慰剂没有副作用。cantab认知表现结果支持单一10mg或25mg赛洛西宾剂量的施用的安全性和耐受性。
[2374]
在以下任一认知结果量度中未观测到访视-剂量效应：paltea(情节记忆)、swmbe(工作记忆)、swms(执行功能和规划)、rvpa(持续注意力)和总体认知组合评分，表明在安慰剂组与10mg和25mg赛洛西宾剂量组之间没有一致且不同的表现变化。
[2375]
尽管剂量组对rvp表现(持续注意力的认知领域)没有整体的主要影响，但在第28天10mg组和25mg组两者均与安慰剂存在ls平均值差(p《0.05)，表明在第28天赛洛西宾剂量组相对于安慰剂组有更好的受试者表现。
[2376]
在治疗后立即测量的panas评分显示出经安慰剂治疗的受试者的正向情感的减少，在赛洛西宾组中没有观测到这一减少(p《0.03)。panas负向情感在25mg赛洛西宾组中增加，相较之下在10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中是略微降低。
[2377]
在第7天在10mg赛洛西宾组、25mg赛洛西宾组与安慰剂组之间没有观测到以下探索性功效结果量度的表现的显著差异：ertpc(情绪识别)、otspsfc(执行功能、规划和工作记忆)或iedyert(规则获取和逆转、注意力灵活性)。
[2378]
实施例4：赛洛西宾和苯二氮的共同施用
[2379]
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的苯二氮阿普唑仑对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响，并提供使用苯二氮控制焦虑的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受gaba能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11d-asc)和神经(fmra)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
[2380]
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(psi)施用至健康的未接受过迷幻药的患者(即，患者以往没有服用迷幻药物的经验)。大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(a)安慰剂(psi pla)、(2)0.25mg阿普唑仑(psi 0.25mg)或(3)1mg阿普唑仑(psi 1mg)共同施用至患者。
[2381]
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc(11维意识状态改变)、panas(正负向情感量表)、edi(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
[2382]
功能性mmri(fmri)也将用于测量低剂量和高剂量阿普唑仑在这些患者中的影响。各组(psi pla、psa 0.25mg、psi 1mg)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fmri扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(psi pla)对(psi 0.25mg)对(psi 1mg)。假设恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地
减少。
[2383]
实施例5：赛洛西宾和苯二氮的共同施用
[2384]
以下实施例5a和5b提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的苯二氮(例如，阿普唑仑或地西泮)对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响。此研究的目的是提供使用苯二氮控制迷幻性焦虑的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受gaba能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11d-asc)和神经(fmri)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
[2385]
实施例5a：阿普唑仑
[2386]
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(psi)以开放标签的方式施用至健康的未接受过迷幻药的患者(即，患者以往没有服用迷幻药物的经验)。
[2387]
大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(a)安慰剂(psi pla)、(2)0.25mg阿普唑仑(psi 0.25mg)或(3)1mg阿普唑仑(psi 1mg)共同施用至患者。
[2388]
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc(11维意识状态改变)、panas(正负向情感量表)、edi(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
[2389]
功能性mmri(fmri)也将用于测量低剂量和高剂量阿普唑仑在这些患者中的影响。各组(psi pla、psa 0.25mg、psi 1mg)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fmri扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(psi pla)对(psi 0.25mg)对(psi 1mg)。假设由于共同施用阿普唑仑，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
[2390]
实施例5b：地西泮
[2391]
在第一给药时段中，在t＝0时将25mg赛洛西宾(psi)以开放标签的方式施用至健康的未接受过迷幻药的患者。
[2392]
大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，将25mg赛洛西宾施用至患者。另外，还将与赛洛西宾同时或在迷幻经验高峰期时向患者施用(a)安慰剂(psi pla)、(2)2mg地西泮(psi 2mg)、(3)5mg地西泮(psi 5mg)、(4)或10mg地西泮(psi 10mg)。
[2393]
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每15分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。还将测量心率、血压和流电皮肤反应。每一时段后，将测量5d-adc、panas和血液皮质醇。另外，将进行标准化访谈，以讨论经验的质量并获得可能在调查中被忽略的任何评论。
[2394]
交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc(11维意识状态改变)、panas(正负向情感量表)、edi(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
[2395]
功能性mmri(fmri)也将用于测量低剂量和高剂量地西泮在这些患者中的影响。各组(psi pla、psa 2mg、psi 5mg、psi 10mg)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fmri扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(psi pla)对(psi 2mg)对(psi 5mg)对(psi 10mg)。假设由于共同施用地西泮，恐惧区域的激活将与迷幻状
态的其他神经相关因素不成比例地减少。
[2396]
实施例6：阿普唑仑对赛洛西宾与5-ht
2a
受体的结合的影响
[2397]
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定在赛洛西宾治疗期间阿普唑仑诱导的主观经验变化是否由于5-ht
2a
占用的变化。如果不是的话，在与苯二氮共同治疗之后，可能对赛洛西宾治疗作用重要的下游分子和细胞效应可能被保留。
[2398]
在此研究中，将使用[
11
c]cimbi-36(选择性5-ht
2a
受体激动剂正电子发射断层摄影(pet)放射配体)以研究安慰剂对阿普唑仑是否影响5-ht
2a
结合。
[2399]
在t＝0时，将向患者施用25mg赛洛西宾(psi)与安慰剂或阿普唑仑的组合。在t＝2小时时，将向患者施用示踪剂量的[
11
c]cimbi-36。在t＝2-3小时时，将进行pet扫描，以确定5-ht
2a
结合是否被任一剂量的阿普唑仑影响。
[2400]
此研究可任选地使用地西泮代替阿普唑仑进行。
[2401]
实施例7：赛洛西宾和5-ht
2a
特异性拮抗剂的共同施用
[2402]
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的酮色林(5-ht
2a
特异性拮抗剂)对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响。此研究的目的是提供使用5-ht
2a
特异性拮抗剂控制与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受gaba能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11d-asc)和神经(fmri)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
[2403]
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(psi)施用至健康的未接受过迷幻药的患者(即，患者以往没有服用迷幻药物的经验)。大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(1)安慰剂(psi pla)、(2)低剂量酮色林(psi ld)或(3)高剂量酮色林(psi hd)共同施用至患者。
[2404]
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc(11维意识状态改变)、panas(正负向情感量表)、edi(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
[2405]
功能性mmri(fmri)也将用于测量低剂量和高剂量酮色林在这些患者中的影响。各组(psi pla、psa ld、psi hd)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fmri扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(psi pla)对(psi ld)对(psi hd)。假设由于共同施用酮色林，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
[2406]
实施例8：赛洛西宾和5-ht
2a
反向激动剂的共同施用
[2407]
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的匹莫范色林(5-ht
2a
特异性拮抗剂)对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响。此研究的目的是提供使用5-ht
2a
反向激动剂控制与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受gaba能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11d-asc)和神经(fmria)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
[2408]
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(psi)施用至健康的未接受过迷幻药的患者(即，患者以往没有服用迷幻药物的经验)。大约4周后，患者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(1)安慰剂(psi pla)、(2)低剂
量匹莫范色林(psi ld)或(3)高剂量匹莫范色林(psi hd)共同施用至患者。
[2409]
在这两个给药时段中，在患者开始有迷幻经验之后，将要求患者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc(11维意识状态改变)、panas(正负向情感量表)、edi(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
[2410]
功能性mmri(fmri)也将用于测量低剂量和高剂量匹莫范色林在这些患者中的影响。各组(psi pla、psa ld、psi hd)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fmri扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(psi pla)对(psi ld)对(psi hd)。假设由于共同施用匹莫范色林，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
[2411]
实施例9：匹莫范色林或酮色林对赛洛西宾与5-ht
2a
受体的结合的影响
[2412]
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定在赛洛西宾治疗期间匹莫范色林或酮色林诱导的主观经验的变化是否由于5-ht
2a
占用的变化。如果不是的话，在与5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂共同治疗之后，可能对赛洛西宾治疗作用重要的下游分子和细胞效应可能被保留。
[2413]
在此研究中，将使用[
11
c]cimbi-36(选择性5-ht
2a
受体激动剂正电子发射断层摄影(pet)放射配体)以研究安慰剂对匹莫范色林或酮色林是否影响5-ht
2a
结合。
[2414]
在t＝0时，将向患者施用25mg赛洛西宾(psi)与安慰剂或低剂量和高剂量匹莫范色林或酮色林的组合。在t＝2小时时，将向患者施用示踪剂量的[
11
c]cimbi-36。在t＝2至3小时时，将进行pet扫描，以确定5-ht
2a
结合是否被任一剂量的匹莫范色林或酮色林影响。
[2415]
实施例10：调查与各种疾病、病症和疾患(包括炎症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和自闭症)的病理生理学相关的小鼠蛋白表达水平的变化的体内研究
[2416]
据报告，在各种疾病、病症和疾患(诸如炎症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和自闭症)的患者及其动物模型中，参与多种信号传导通路和过程的许多蛋白质的表达水平都发生了改变。下文描述的研究的目的是评估赛洛西宾是否有可能在已知参与这些疾病、病症或疾患的病理生理学的蛋白质中诱导有利的蛋白表达谱。评量用于评估幼稚小鼠施用一次赛洛西宾之后蛋白表达随时间的变化。是一家蛋白质组学公司，其开发了一种简单方便的探索性评量，可同时评估啮齿动物中多种不同蛋白质的表达水平。该评量中的蛋白质与不同适应症中的多种生物标志物或失调蛋白有关。
[2417]
在此研究中，将三种剂量的赛洛西宾(1mg/kg；3mg/kg和10mg/kg)注射到小鼠体内，并使用媒介物作为对照组(每组n＝10只小鼠)。在施用赛洛西宾之后3个时间点(1小时、24小时和8天)收集血液样品。每个样品超过40μl，采用耐高温、非蛋白质结合塑料提供。将样品用干冰运送到在分析前，通过对样品进行随机化，以便进行盲式分析。
[2418]
为了分析样品，通过制备孵育混合物(含有a和b探针、缓冲液和内部对照物)并将其中的3μl分配到96孔pcr(聚合酶链反应)板的孔中来进行免疫反应。将1μl各样品；合并血浆样品的复制；板间对照和阴性对照的三个重复孔以此顺序转移到板中。然后将板密封，离心，并在4℃下孵育过夜。第二天，发生延伸和预扩增pcr反应。将邻近延伸测定混合物直接添加到过夜孵育板中的样品中，并进行经典pcr反应，针对每个生物标志物生成独特的pcr靶序列。随后使用微流控实时pcr仪器(biomark hd,fluidigm)以单重读出格式检测和定量
所得dna序列。使用rt-pcr软件对所得数据进行质量控制。将生成的ct值从软件中导出，并导入到npx manager中，以进行额外的质量控制并生成归一化蛋白表达(npx)值。
[2419]
通过测量所有评量中包含的内部和外部控制的测量结果来评估测定性能。将四个内部对照(两个孵育对照、一个检测对照和一个延伸对照)以相同的水平加入到每个样品中，用于监测反应的每个步骤。将两个外部对照(板间对照和阴性对照)以一式三份加入反应板的单独列中；它们用于最小化板变化(板间对照)并为每个测定(阴性对照)生成检测限(lod)。当qc在预定的接受标准内时，每个测定运行都被接受。
[2420]
评量的结果生成为来自fluidigm biomark的ct值。然后使用npx manager将ct值重新计算为归一化蛋白表达(npx)值。蛋白表达水平的结果以归一化蛋白表达(npx)，的log2尺度上的任意单位报告。
[2421]
为了计算npx，进行以下计算：
[2422]
1.每个样品都针对延伸对照进行归一化。
[2423]
ct
分析物-ct
延伸对照
＝dct
分析物
[2424]
2.每项测定都针对其对应板间对照进行归一化。
[2425]
dct
分析物-dct
板间对照
＝ddct
分析物
[2426]
3.使用预先确定的校正因子调整每项测定，该校正因子相对于ct反转值，使得高npx值对应高蛋白表达水平。
[2427]
校正因子-ddct
分析物
＝npx
分析物
[2428]
赛洛西宾诱导已知参与阿尔茨海默氏病的病理生理学的各种血浆蛋白的变化。具体而言，赛洛西宾诱导以下各物的血浆水平的有利变化：胰高血糖素(gcg，图50)、受体蛋白激酶erbb4(erbb4，图51)、腱生蛋白-r(tnr，图52)、3型转化生长因子β受体(tfgbr3，图53)和激活素a受体ii型样激酶1(acvrl1，图54)。这些数据表明，赛洛西宾有利地影响阿尔茨海默氏病中ad相关蛋白的水平。
[2429]
赛洛西宾还诱导已知参与帕金森氏病的病理生理学的各种血浆蛋白的变化。施用10mg/kg赛洛西宾之后24小时，erbb4的蛋白表达增加(图51)。施用10mg/kg赛洛西宾之后24小时，rgma的蛋白表达降低(图55)。施用10mg/kg赛洛西宾之后1小时，fas的蛋白表达增加(图56)。施用10mg/kg赛洛西宾之后1小时，胰高血糖素(gcg)的蛋白表达增加(图50)。
[2430]
赛洛西宾还诱导促炎细胞因子cxcl1水平的变化。如图49中所示，在施用之后8天，与媒介物相比，10mg/kg赛洛西宾的cxcl1表达有统计学上显著的降低。
[2431]
还观测到已知参与自闭症谱系障碍的病理生理学的各种血浆蛋白水平的变化。除cxcl1(图49)、erbb4(图51)、fas(图56)、rgma(图55)和tgfbr3(图53)之外，幼稚小鼠中的clnstn2表达水平在单次施用10mg/kg赛洛西宾之后24小时显著降低(图25)。在将3mg/kg或10mg/kg赛洛西宾单次施用至不同组的幼稚小鼠之后24小时，flrt2表达水平显著降低(图26)。在幼稚小鼠中单次施用1mg/kg赛洛西宾之后24小时，plxna4表达水平显著增加(图27)。在幼稚小鼠中单次施用10mg/kg赛洛西宾之后24小时，rgma表达水平显著降低。在幼稚小鼠中单次施用10mg/kg赛洛西宾之后1小时，s100a4表达水平显著增加(图28)。在幼稚小鼠中单次施用10mg/kg赛洛西宾之后1小时，tgfa表达水平显著增加(图29)。在幼稚小鼠中单次施用10mg/kg赛洛西宾之后1小时和24小时(不同的动物组)，vsig2表达水平显著降低
(图30)。
[2432]
已知参与以下疾病的病理生理学的各种血浆蛋白水平的变化：炎症性肠病(cxcl1(图49)、erbb4(图51)、fas(图56))、癫痫(cxcl1(图49))、疼痛(cxcl1(图49)、erbb4(图51)、rgma(图55))、adhd(acrvl1(图54))和睡眠觉醒障碍(flrt2(图26))。
[2433]
实施例11：评估脱磷酸裸盖菇素对原纤维化淀粉样蛋白β诱导的海马神经元培养物损害的作用的体外测试
[2434]
淀粉样蛋白β毒性是阿尔茨海默氏病的标志，也经常见于多发性硬化病变。在此研究中，研究了脱磷酸裸盖菇素对大鼠原代海马培养物中淀粉样蛋白β诱导性神经元死亡的神经保护作用。
[2435]
将孕19天雌性wistar大鼠颈脱位处死，取胎。将大脑置于冰冷的leibovitz培养基(l15,gibco,fisher bioblock,france)中。小心地取出海马，在0.1mg/ml dnase i(roche,france)存在情况下，通过在37℃下胰蛋白酶消化(胰蛋白酶-edta，gibco)30分钟来解离海马神经元。通过添加含有10％胎牛血清(fbs，gibco)的杜氏改良型伊格尔培养基(dulbecco’s modified eagle medium)(dmem；gibco)来终止反应。将悬浮液用10ml移液管和21g针头注射器研磨并在室温下以350x g离心10分钟。将解离的细胞团块重新悬浮在由补充有2％b27补充剂(gibco)的neurobasal(gibco)、0.5mm l-谷氨酰胺(gibco)、抗生素-抗真菌混合物组成的培养基中。使用台盼蓝排除试验(sigma)在neubauer细胞仪中对活细胞进行计数。以每孔35000个细胞为基础，将细胞接种在预先包被有聚l-赖氨酸的96孔板(tpp)中。在第3天用新鲜培养基替换一半培养基。
[2436]
用以下测试浓度的脱磷酸裸盖菇素处理细胞：0.03μm；0.1μm；0.3μm；1μm；3μm和10μm。在100％dmso中以10mm新鲜制备储备溶液。
[2437]
表34中所示的方案在三种独立培养物中进行。对于每种培养物，每种条件进行六次。
[2438]
表34：实验方案
[2439][2440]
在淀粉样蛋白β中毒前10分钟或48小时，将脱磷酸裸盖菇素添加到细胞中。在淀粉样蛋白β中毒后48小时评估神经元活力。碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)用作阳性对照。
[2441]
对于板1，在第7天，去除培养基并用含有测试化合物(不同浓度)或10ng/ml的bfgf
的新鲜培养基替换。对于板2，在第9天(中毒前10分钟)，去除培养基并用含有测试化合物(不同浓度)或10ng/ml的bfgf的新鲜培养基替换。
[2442]
在第9天，将先前在37℃下原纤维化5天的aβ1-40肽以5μm的最终浓度添加到两个板中。
[2443]
在aβ暴露两天后(第11天)，通过使用非放射性试剂盒(mtt,promega,charbonni
è
res,france)测量细胞代谢活性来评估细胞活力。非放射性测定是一种比色酶分析系统，可测量四唑盐向蓝色甲臜产物的转化。去除培养基，并将细胞与含有底物溶液的新鲜培养基在37℃下孵育1小时。添加增溶溶液并在4小时后使用96孔板酶标仪在570nm和630nm处收集可见波长吸光度数据，用于非特异性背景(multiskan ex,thermo fisher)。
[2444]
发现脱磷酸裸盖菇素对淀粉样蛋白β损害有神经保护作用。当在淀粉样蛋白β之前10分钟应用时，10μm脱磷酸裸盖菇素增加了神经元活力(图57)。当在淀粉样蛋白β之前48小时应用时，脱磷酸裸盖菇素(0.3、1、3和10μm)也增加神经元活力(图58)。
[2445]
实施例12：研究脱磷酸裸盖菇素对人ipsc源性神经元培养物中神经突生长的作用的体外测试
[2446]
测试脱磷酸裸盖菇素对人ipsc源性神经元培养物的神经营养作用。评估两个参数：每个神经元的平均神经突数目和每个神经元的平均总神经突长度。简而言之，神经元在它们之间建立物理连接以创建神经元网络。神经元表现出的树状结构越复杂，就越有可能与相邻神经元创建神经元网络。
[2447]
冷冻保存的icell神经元根据cellular dynamics international说明进行解冻和铺板。在细胞铺板后2小时进行药物处理。将细胞维持在37℃、5％co
2-95％空气气氛下的加湿培养箱中。
[2448]
在100％dmso中以培养基中最终浓度的1000倍(1000x浓度)制备脱磷酸裸盖菇素储备溶液。
[2449]
实验在两个独立的培养物中进行，如表35所示。对于每种培养物，每种条件进行六次。
[2450]
表35：实验方案
[2451][2452]
每个板包含两种类型的其他实验条件：用媒介物处理的对照条件和用脑源性神经营养因子(bdnf)处理的培养物。
[2453]
板1和板2：用3种不同浓度的脱磷酸裸盖菇素处理细胞：0.03μm、0.1μm、0.3μm。在100％dmso中以10mm新鲜制备储备溶液。并行使用bdnf。
[2454]
铺板十天后，用含多聚甲醛的pbs(磷酸盐缓冲盐水)(4％，sigma)固定培养物。然后，将细胞连续透化，用pbs(含有3％bsa)饱和，并在含有0.5％bsa(牛血清白蛋白)的pbs中以1/10 000与抗βiii微管蛋白抗体(sigma)一起孵育1小时。首先洗涤细胞，然后在含有0.5％bsa的pbs中与按1/1000稀释的偶联有af488(invitrogen a11001)的山羊抗小鼠抗体一起孵育1小时。最后，在含有0.5％bsa的pbs中以1/1000的1mg/ml dapi对细胞核染色。用pbs冲洗后，对板进行拍摄，并使用高内涵筛选(cellinsight,thermo scientific)检查和分析神经突网络。
[2455]
使用sholl方法(bird&cuntz,2019)，利用每个神经元的平均神经突数目和每个神经元的平均神经突长度来评估神经突生长。(参见图59a、图59b、图60a、图60b)。
[2456]
如图59a中所示，在第0天(铺板当天)用0.03μm脱磷酸裸盖菇素处理的神经元显示神经突的平均长度显著增加。如图59b中所示，在第3天用0.03μm脱磷酸裸盖菇素处理的神经元显示每个神经元的神经突数目和神经突平均长度的增加(图60b)。此外，0.1μm脱磷酸裸盖菇素增加神经突的长度。
[2457]
实施例13：研究赛洛西宾在东莨菪碱诱导性认知功能障碍小鼠模型中的作用的体内测试
[2458]
认知损害见于神经认知障碍，诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，以及其他病症，包括但不限于注意缺陷障碍和自闭症谱系障碍。在此研究中，东莨菪碱诱导小鼠的认知缺陷。多奈哌齐是阿尔茨海默氏病患者的处方治疗剂，用作阳性对照。通过在t迷宫中进行的自发交替次数来评估工作记忆。动物表现出的更多自发交替被解释为更好的工作记忆表现(spowart-manning&van der staay,2004)。
[2459]
该测试分为两个不同的动物群组：(1)测试前1小时用赛洛西宾预治疗(表36)；(2)测试前24小时用赛洛西宾预治疗(表37)。对于每个群组，使用60只雄性cd-1小鼠(4-5周大)。将它们随机分配至6个不同的实验组/群组(每组10只动物)。
[2460]
表36：实验设计-赛洛西宾施用后1小时测试的群组
[2461][2462]
i.p.＝腹膜内；p.o.＝口服
[2463]
表37：实验设计-赛洛西宾施用后24小时测试的群组
[2464][2465]
i.p.＝腹膜内；p.o.＝口服
[2466]
如上表所概述，赛洛西宾以1、3或10mg/kg施用。小鼠的口服剂量体积为10ml/kg。测试物质的媒介物是盐水(0.9％nacl)，测试配制物使用盐水(0.9％nacl)制备。
[2467]
赛洛西宾以单剂量施用。在t迷宫试验前1小时或24小时进行治疗。多奈哌齐(盐酸多奈哌齐)在盐水中以0.03mg/ml浓度制备，并在t迷宫试验前1小时以10ml/kg的剂量体积口服给予。多奈哌齐的剂量为0.3mg/kg。东莨菪碱(盐酸东莨菪碱)在盐水媒介物中以0.1mg/ml浓度制备，并在t迷试验宫试验开始前30分钟以10ml/kg的剂量体积腹膜内施用。东莨菪碱的剂量为1mg/kg。
[2468]
t迷宫由两个选择臂和一个安装在方形中心的起始臂组成。提供滑动门以在力选择交替任务期间关闭特定臂。在试验期间，尽可能地减少动物处理和操作员可见性。
[2469]
实验包括单一时段，从一个“强制选择”试验开始，然后是14个“自由选择”试验。在第一个“强制选择”试验中，将动物限制于在起始臂中5秒钟，然后释放，同时关闭滑动门挡住左或右目标臂。之后，动物探索迷宫臂并返回到起始位置。动物回到起始位置后，立即打开左或右目标门，动物可以在左右目标臂之间自由选择(“自由选择”试验)。当动物将所有四只爪子都置于一个臂中时，认为其已经进入该臂。在14个“自由选择”试验完成或10分钟后(无论哪种情况先发生)，一个时段终止，将动物从迷宫中移出。
[2470]
在每只动物之间使用酒精(70％)清洗设备。
[2471]
自发交替的百分比计算为自发交替次数除以14个可能的自由选择。在施用赛洛西宾(1、3或10mg/kg)、媒介物或多奈哌齐(两种情况下均在t迷宫测试前1小时施用)后1小时或24小时进行t迷宫测试。
[2472]
当在测试前1小时施用时，与对照动物(仅用东莨菪碱治疗的动物)相比，10mg/kg赛洛西宾显示认知表现的改善(图61)。当在测试前24小时施用时，与对照动物(仅用东莨菪碱治疗的动物)相比，1mg/kg和10mg/kg赛洛西宾显示认知表现的改善(图62)。
[2473]
实施例14：用t迷宫交替测试研究赛洛西宾对小鼠年龄诱导性认知缺陷的作用的体内测试
[2474]
将赛洛西宾施用至老年小鼠以评估赛洛西宾的促认知作用。老年动物的认知自然
受损，通过t迷宫中的自发交替任务来评估认知。多奈哌齐，这里使用的阳性对照，是一种认知增强剂，可以挽救老年小鼠的认知损害。
[2475]
测试分为两个群组。在赛洛西宾治疗后1小时和1周测试第一群组(表38)，并且在赛洛西宾治疗后24小时测试第二群组(表39)。每个群组使用60只老年雄性c57bl6小鼠(12个月龄)和10只雄性c57bl6小鼠(2个月龄)。将它们随机分配至不同的实验组(每组10只动物)。
[2476]
表38：赛洛西宾施用后1小时和1周测试的群组
[2477][2478][2479]
i.p.＝腹膜内；p.o.＝口服
[2480]
表39：测试前用赛洛西宾治疗的群组
[2481][2482][2483]
i.p.＝腹膜内；p.o.＝口服
[2484]
赛洛西宾以1或3mg/kg腹膜内施用，并且小鼠剂量体积为10ml/kg。测试物质的媒介物是盐水(0.9％nacl)，测试配制物使用盐水(0.9％nacl)制备。
[2485]
赛洛西宾以单次或重复(7次注射)方案施用。为了协调不同实验组的治疗和处理次数，在单剂量施用赛洛西宾之前进行6次媒介物注射。每3天重复注射一次，共3周。
[2486]
t迷宫由两个选择臂和一个安装在方形中心的起始臂组成。提供滑动门以在力选择交替任务期间关闭特定臂。
[2487]
在试验期间，尽可能地减少动物处理和操作员可见性。实验包括单一时段，从一个“强制选择”试验开始，然后是14个“自由选择”试验。在第一个“强制选择”试验中，将动物限制于在起始臂中5秒钟，然后释放，同时关闭滑动门挡住左或右目标臂。之后，动物探索迷宫臂并返回到起始位置。动物回到起始位置后，立即打开左或右目标门，动物可以在左右目标臂之间自由选择(“自由选择”试验)。当动物将所有四只爪子都置于一个臂中时，认为其已经进入该臂。在14个“自由选择”试验完成或10分钟后(无论哪种情况先发生)，一个时段终止，将动物从迷宫中移出。在每只动物之间使用酒精(70％)清洗设备。
[2488]
自发交替的百分比计算为自发交替次数除以14个可能的自由选择。
[2489]
在两个时间点进行t迷宫测试：第一群组分别在最后一次治疗后1小时和1周，第二群组在最后一次治疗后24小时。
[2490]
当在测试前1小时治疗(1和3mg/kg，单次施用和慢性施用)时，赛洛西宾挽救老年
小鼠出现的认知损害。参见图63。当在测试前24小时治疗时，赛洛西宾也可以挽救认知损害(3mg/kg，慢性剂量)。参见图64。
[2491]
当在测试前1周治疗(1和3mg/kg，单次施用和慢性施用)时，3mg/kg赛洛西宾的慢性施用以持久的方式挽救老年小鼠中出现的认知损害。参见图65。
[2492]
实施例15：人的快速视觉信息处理任务
[2493]
为了评估赛洛西宾对认知处理的作用，在健康参与者中进行一项测试赛洛西宾的临床试验。尽管不是唯一的，但在adhd和自闭症谱系障碍以及神经认知障碍(诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)中发现了视觉信息处理缺陷。共有89位健康参与者随机接受单次口服施用安慰剂(n＝29)、10mg赛洛西宾(n＝30)或25mg赛洛西宾(n＝30)。在施用后对参与者进行长达28天的追踪。快速视觉信息处理(rvp)是持续注意力的敏感量度，在给药前(第0天)进行两次评估：筛选期间(第-2天)和基线时(第-1天)。然后在施用药物后对参与者进行rvp测试：第7天和第28天。
[2494]
rvp提供响应准确度、目标灵敏度和反应时间的量度。在任务期间，屏幕中央会显示一个白色框，其中单个数字以每分钟100位的速度以伪随机顺序出现。受试者必须检测一系列3位目标序列(例如3-5-7；2-4-6；4-6-8)并在他们看到最终序列号，并且在他们看到序列的最终数字时，按下屏幕底部的按钮作出反应。每分钟出现九个目标序列。
[2495]
rvp a’(rvpa)是rvp的主要结果量度，其中a'(a prime)是受试者对目标序列(三个数字的串)的敏感性的信号检测量度，无论响应趋势(预期范围为0.00到1.00；从坏到好)。rvpa评分越高表示表现越好，表明受试者更擅长检测目标序列。
[2496]
最小平方(ls)平均值差分析显示第28天赛洛西宾治疗组(10mg和25mg)与安慰剂组的显著分离(10mg ls平均值差为0.01096，p值为约0.0376；25mg ls平均值差为0.01225，p值为约0.0234)。与安慰剂相比的ls平均值差总结于在表40中且示于图9m中。
[2497]
表40：与安慰剂组相比的最小平方平均值差的总结
[2498][2499]
实施例16：脱磷酸裸盖菇素对6-羟基多巴胺(6-ohda)诱导的中脑神经元培养物损害的作用
[2500]
研究了脱磷酸裸盖菇素对6-ohda介导的中脑神经元培养物损伤的神经保护作用。
[2501]
将大鼠胚胎中脑细胞的原代培养物铺板在96孔板上。将细胞维持在37℃、5％co2下。第2天更换一半培养基。
[2502]
在第6天，去除培养基并更换为含有脱磷酸裸盖菇素(0.03μm、0.1μm、0.3μm、1μm、3
μm或10μm)、阴性对照(盐水媒介物，图10中标示为对照)或阳性对照(脑源性神经营养因子(bdnf)和神经胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)))的培养基。一小时后，在48小时内添加15μm 6-ohda。
[2503]
在第8天，使用免疫检测来测定酪氨酸羟化酶阳性神经元的数目。
[2504]
在6-ohda中毒48小时后评估神经元活力，并通过th(酪氨酸羟化酶)阳性神经元数目进行测量。化合物6-ohda特异性地杀死多巴胺能神经元，模拟帕金森氏病的细胞病理生理学。当在6-ohda施用之前一小时施用时，1μm、3μm和10μm脱磷酸裸盖菇素增加神经元活力，表明脱磷酸裸盖菇素对6-ohda诱导性神经元损害具有保护作用(图10)。该结果表明，赛洛西宾的活性代谢物赛脱磷酸裸盖菇素对多巴胺能神经元具有神经保护作用，多巴胺能神经元的退化是帕金森氏病病理学的核心。通过将对照条件下酪氨酸羟化酶阳性细胞的密度设置为100％，将每个孔的结果表示为百分比。每种条件的结果报告为来自4个独立培养物的平均值(
±
s.e.m.)。
[2505]
实施例17：赛洛西宾在6-ohda诱导性帕金森氏病模型中的作用的体内研究
[2506]
研究了赛洛西宾对6-ohda帕金森氏病模型的作用，所述模型诱导动物中多巴胺能神经元的消耗。
[2507]
将60只雄性sprague dawley大鼠分配至五个不同的实验组(12只动物/组)。表41显示各实验组的大鼠分配。
[2508]
表41：6-ohda诱导性帕金森氏病模型组分配
[2509][2510][2511]
将1.5μl的6-ohda(2μg/μl，溶于盐水中的0.1％抗坏血酸溶液，防止热和光暴露)注射到右侧内侧前脑束的2个注射部位(3μl总注射体积)。如表41所概述施用媒介物或赛洛西宾治疗(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)。从手术后第二天或手术后4天开始每3天施用一次治疗，持续三周。媒介物是0.9％无菌盐水溶液。
[2512]
在6-ohda注射后4周进行感觉运动协调评估，方式为：将每只大鼠放置在一根2米长的木梁上，木梁分为4个50厘米的节段，高出地面80厘米，一端与居住笼接触。根据以下方案训练所有大鼠。在第一时段(第1天)，连续五次将大鼠放置在横梁上，距离目标箱(即它们的居住笼)50厘米。在下一时段(第2天)，将大鼠依次放置在距离目标箱50、100、150和200厘
米的地方，每个距离只允许进行一次。在第三时段(第3天)，将大鼠两次放置在距离目标箱100厘米的地方，然后两次放置在距离目标箱200厘米的地方。在第四时段(第4天)，将大鼠放置在200厘米外，连续进行3次。第二天，如同第四时段，对所有大鼠进行连续三次试验，并对它们的表现进行评级。对于梁的每个虚拟50厘米节段，当大鼠的所有爪子在横梁的上表面上穿过该段时，实验者给自发运动行为每段评1分。相反地，老鼠滑倒、脚趾放在横梁侧面或从横梁上掉下来的每一节段都给0分。总评分由三轮试验的评分相加计算(最大评分＝12，即每次试验4分)，每轮试验之间的间隔为5秒。此外，在测试开始后120秒内没有移动的大鼠被认为具有延迟的运动主动性(肢体运动不能)。统计肢体运动不能的大鼠的数目。
[2513]
评估三个参数以评估横梁行走测试中动物的感觉运动功能：行走功能(即动物是否行走正常或出现绊脚)、穿过的节段数和穿过横杆的时间。用1mg/kg赛洛西宾或10mg/kg赛洛西宾治疗显著增加了动物穿过的节段数(图12)。用10mg/kg赛洛西宾治疗改善了动物的一般身体状况，如行走评分与穿过的节段数的组合所示(图11、图13)。此外，用10mg/kg赛洛西宾治疗减少了沿横梁行走所需的时间(图14)。
[2514]
实施例18：赛洛西宾对氟哌啶醇诱导性僵住症模型的作用的体内研究
[2515]
研究了赛洛西宾对小鼠的潜在抗运动不能的作用。在施用氟哌啶醇之前1小时、24小时或1周，施用赛洛西宾(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)、氯苯乙烯基咖啡因(csc)或媒介物。
[2516]
施用氟哌啶醇后，对每只小鼠进行僵住症测试。在测试期间，将小鼠的前肢放置在僵住症设备上。潜伏时间定义为小鼠将前肢放在桌子上所需的时间。截止时间设置为3分钟。在氟哌啶醇注射后的270分钟内，每45分钟评估一次僵住症。
[2517]
当在测试之前一小时治疗动物时，与单独用氟哌啶醇治疗的动物相比，施用1mg/kg赛洛西宾和3mg/kg赛洛西宾显著减少平均下降潜伏时间(图15)。在测试结束时(氟哌啶醇注射后270分钟)，与单独用氟哌啶醇治疗的组相比，用1mg/kg赛洛西宾治疗导致下降潜伏期减少(图16)。从氟哌啶醇注射后225分钟开始，与用氟哌啶醇治疗的组相比，用3mg/kg赛洛西宾治疗导致下降潜伏期显著减少(图16)。从氟哌啶醇注射后180分钟开始，与用单独的氟哌啶醇治疗的组相比，用10mg/kg赛洛西宾治疗显示导致下降潜伏期显著减少(图16)。
[2518]
当在测试前用赛洛西宾治疗动物时，用赛洛西宾(1、3和10mg/kg)治疗的三个组显示氟哌啶醇诱导性僵住症显著减轻(赛洛西宾1、3和10mg/kg分别为90秒、60秒、75秒)(图17)。用3mg/kg赛洛西宾治疗导致下降潜伏期的早期和持续减少，从施用氟哌啶醇后45分钟开始，一直持续到测试结束(270分钟)(图18)。这种作用类似于对阳性对照csc观测到的作用。用1mg/kg或10mg/kg赛洛西宾治疗对僵住症提供延迟的积极作用，分别在氟哌啶醇施用后135分钟和90分钟开始(图18)。两组的益处一直持续到测试结束。
[2519]
当在测试之前1周治疗时，3mg/kg赛洛西宾导致下降时间潜伏期显著减少(图19)。从氟哌啶醇施用后224分钟开始，与用单独的氟哌啶醇治疗的组相比，用3mg/kg赛洛西宾治疗导致下降潜伏期显著减少(图20)。
[2520]
实施例19.赛洛西宾对cck诱导性惊恐性焦虑症的作用的体内研究
[2521]
与例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病相关的一种合并症是焦虑症。此研究的目的是研究赛洛西宾对使用胆囊收缩素四肽(cck-4)诱导的惊恐性焦虑症后的大鼠的潜在抗惊恐/抗焦虑作用。外周施用cck-4可导致大鼠的高架十字迷宫(epm)焦虑症模型中的致焦虑样作用。在施用epm测试前两小时或二十四小时，将赛洛西宾(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)或
盐水媒介物施用至大鼠。在epm测试前一小时给大鼠施用地西泮(阳性对照)。在epm测试前30分钟，以0.2mg/kg的剂量施用cck-4。
[2522]
epm测试采用一个pvc迷宫，其覆盖着有机玻璃，并细分为四个相等的探索臂(21x 8厘米)，这些探索臂都由一个小平台(8x 8厘米)相互连接。将设备放置在离地面59厘米的地方。两个臂打开，另外两个臂用墙壁封闭(高：21厘米)。施用cck-4后，将大鼠放置在闭合臂对面的平台上。在5分钟的时间段内记录进入的次数和在每个臂中花费的时间。当动物将四只爪子都置于一个臂中时，认为其进入该臂。
[2523]
与媒介物相比，在epm测试之前两小时施用1、3和10mg/kg赛洛西宾导致进入次数和在打开臂中花费的时间显著增加(图21)。与媒介物相比，在epm测试之前24小时施用3和10mg/kg赛洛西宾显著增加了进入次数和在打开臂中花费的时间(图22)。
[2524]
实施例20.体内模型中赛洛西宾对弹珠掩埋(mb)测试的作用
[2525]
此研究的目的是检查不同剂量的赛洛西宾对弹珠掩埋测试的作用。
[2526]
向小鼠腹膜内施用氟西汀媒介物(媒介物fl，0.9％nacl，10ml/kg，第1组)、氟西汀(10mg/kg，第2组)、赛洛西宾媒介物(媒介物ps，0.9％nacl，10ml/kg，第3组)或赛洛西宾(1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg ip；分别对第4组、第5组和第6组)。在以下时间点小鼠各进行一次mb测试；施用后30分钟(媒介物fl和氟西汀)或1小时(媒介物ps和赛洛西宾)。
[2527]
将动物单独放置在一个透明笼子里，笼子里装有5厘米的木屑垫料，垫料上均匀排列着玻璃弹珠。使用的弹珠数为20。允许每只动物在笼子里待30分钟，之后将其移走，并记录下被掩埋的弹珠的数目。掩埋弹珠视为》75％被垫料覆盖。弹珠掩埋被解释为一种焦虑相关性或重复强迫性样行为(如ocd、自闭症谱系障碍或诸如厌食症的饮食障碍中的行为)。更高的掩埋弹珠数目代表更高程度的强迫性。两位不知情的实验者对弹珠进行计数，并且数据代表两次计数的平均评分。
[2528]
一旦完成弹珠评估，就将小鼠扑杀。通过比较治疗组与对照组(每组n＝9只小鼠)来分析数据。来自媒介物fl组和氟西汀组的数据以平均值
±
s.e.m.表示并使用非配对t检验进行统计分析，而来自媒介物ps组和赛洛西宾组的数据使用单向anova和tukey校正检验进行统计分析。
[2529]
如图23中所示，与媒介物对照(媒介物ps，##p《0.001)相比，最高剂量的赛洛西宾(10mg/kg)在治疗后1小时显著减少了小鼠掩埋的弹珠的数目。最高剂量的赛洛西宾对弹珠掩埋的作用与氟西汀的作用相似，氟西汀是一种选择性血清素再吸收抑制剂(***p《0.0001)。
[2530]
实施例21：评估赛洛西宾对社交和重复行为的作用的体内研究
[2531]
鉴于社交沟通缺陷和重复行为的存在代表了asd的两个核心领域，此研究的目的是研究赛洛西宾在asd的确立已久且良好验证的丙戊酸(vpa)小鼠模型中的亲社会作用以及其减少重复行为(诸如过度自我梳理)的能力。将22只动物用vpa治疗，22只用作野生型对照的动物(n＝22)是野生型对照。在vpa小鼠中，10只动物为雄性，12只为雌性。在野生型(对照)中，11只动物为雄性，11只为雌性。此外，使用4只雄性同种小鼠和4只同种小鼠与测试小鼠互动。
[2532]
将野生型小鼠和vpa小鼠分为三组。野生型小鼠接受媒介物(盐水，n＝6)、1mg/kg赛洛西宾(n＝8)或3mg/kg赛洛西宾(n＝8)。vpa小鼠接受盐水(n＝7)、1mg/kg赛洛西宾(n＝
7)或3mg/kg赛洛西宾(n＝8)。
[2533]
在第1-3天，使小鼠适应三室设备，每天一次，每次10分钟。一次将一只测试小鼠放置在中央室的中间，并允许在10分钟的过程中自由探索所有三个室。将同种小鼠放置在设备内的杯子内部10分钟。所有适应时段都用视频录制下来。
[2534]
在第3天，给小鼠施用一剂媒介物、1mg/kg赛洛西宾或3mg/kg赛洛西宾。
[2535]
第一实验场地设备是使用透明红色亚克力板制成的墙壁和哑光白色塑料板制成的地板。该设备的总内部尺寸为60x40x20厘米。两块带有门洞的透明红色亚克力板用作内墙，将整个空间分成三个20厘米x 40厘米的室。房间之间的开口由与墙壁相同的材料制成的铰链门关闭，并由夹在墙壁顶部边缘的绳索抬起。墙壁和地板安装在3d打印的底座支架和角落的金属柱上。放置在左右室中央的两个圆柱形杯子包含由两个3d打印环固定到位的均匀间隔的垂直透明塑料棒。
[2536]
还构建了第二实验场地设备，其中包含相对于第一实验场地设备的修改。墙壁和地板的尺寸和材料相似，由3d打印的底座支架固定到位，没有柱子。两块可拆卸的亚克力矩形板用作隔板，在需要时关闭门。第一实验场地的杯子换成了底部有条形切口的透明丙烯酸圆柱体杯子。
[2537]
对于这两个版本的设置，ccd相机都放置在设备上方约一米处。设置照明昏暗，使用近红外光进行视频录制。
[2538]
三室测试：在第4天，即施用赛洛西宾或媒介物后24小时，首先完成10分钟的适应(有杯子，在随后的测试中同种动物位于其中)。紧接着，将一只不熟悉的老鼠(陌生者1)添加到其中一个室中，进行10分钟的三室社交性评估。
[2539]
社交新奇偏好测试：在十分钟的三室社交测试之后，每只老鼠在第三个10分钟的时段中立即接受进一步测试，以定量呆在有新奇陌生老鼠相较于熟悉老鼠的室中的偏好。在测试之间的两分钟间隔期间，将一只新的不熟悉的老鼠放入在前10分钟时段期间已空的杯子中。测试小鼠可以在第一只已经研究过的熟悉小鼠(陌生者1)和新的不熟悉小鼠(陌生者2)之间做出选择。对整个34分钟的实验都进行视频录制。
[2540]
自我梳理重复行为：在测试日(第4天)的适应期，即在施用赛洛西宾或生理盐水后24小时，以两分钟的时间间隔分析每个治疗组的自我梳理行为，总共10分钟。值得注意的是，此分析中还包括另外三只用媒介物(n＝3)和1mg/kg赛洛西宾(n＝3)治疗的vpa动物。自我梳理行为由经过培训的实验者测量，该实验者对每只动物所接受的治疗不知情。使用手持秒表从视频中手动记录总的自我梳理时间(所有身体部位)。
[2541]
数据分析：使用基于matlab的跟踪和分析软件optimouse分析在每个室中花费的时间。该软件可检测每一帧中测试小鼠的位置，允许定量每个室中的时间并以热图的形式表示位置数据。鼻子对鼻子的互动，以及与社交和非社交杯子互动的总持续时间由经过眼训练的观测者手动定量。使用双向方差分析(anova)进行分析。分别对三室和社交新奇偏好任务进行bonferroni事后检验和lsd事后检验。对于自我梳理重复行为，进行非配对t检验和单向anova，以分别比较对照动物和vpa动物以及用赛洛西宾治疗的vpa动物。p值≤0.05被认为具有统计显著性。
[2542]
在单次施用1mg/kg赛洛西宾或3mg/kg赛洛西宾后，执行三室任务以评估vpa小鼠(一种asd啮齿动物模型)的亲社会行为。亲社会行为被评估为在施用赛洛西宾后24小时在
三室任务中测试动物与同种(杯)动物之间的总(鼻-鼻)互动时间。与野生型对照相比，用盐水(vpa盐水，图31)治疗的vpa小鼠如预期的那样具有显著减少的总相互作用时间。施用1mg/kg赛洛西宾的vpa小鼠(vpa ps 1mg/kg，图31)表现出亲社会行为，如与用盐水治疗的vpa小鼠相比增加的总互动时间(趋势水平)所测量的，接近用盐水治疗的野生型对照动物的水平(图31)。
[2543]
在三室任务之后立即进行社交新奇偏好测试。当与用盐水治疗的野生型动物相比时，用盐水治疗的vpa小鼠显示在三室测试设备中对新动物的偏好降低，如通过总互动时间所评估的(图32)。用1mg/kg赛洛西宾治疗的vpa小鼠表现出对社交新奇的更强偏好，如通过与熟悉的动物相比与新小鼠的总互动时间显著增加所评估的(图32)。混合效应模型(reml)分析还表明，当以与新/熟悉小鼠的总互动时间的比率表示时，治疗(赛洛西宾)和预治疗(vpa)之间的社交新奇偏好行为有很强的相互作用，这达到的趋势有统计显著性(p值＝0.059)。
[2544]
重复行为被评估为在施用赛洛西宾或盐水后24小时，在三室和社交新奇偏好任务之前的10分钟适应期内的总自我梳理时间。正如预期的那样，与野生型对照动物相比，用盐水治疗的vpa小鼠的总自我梳理时间增加(图33)。与用盐水治疗的vpa动物相比，用3mg/kg赛洛西宾治疗的vpa小鼠显示显著减少的总自我梳理时间，并且将这种行为降低至与野生型对照相似的水平(图34)。混合效应模型(reml)分析还表明，治疗(赛洛西宾)和预治疗(vpa)之间的重复性自我梳理行为有很强的相互作用，几乎达到统计显著性(p值＝0.0613)。
[2545]
实施例22：评估赛洛西宾对社会认知和行为的急性和长期作用的健康志愿者研究
[2546]
这项在健康志愿者中进行的人体研究旨在评估赛洛西宾施用后急性和长期的各种心理和大脑量度。总共包括17位健康的未接受过迷幻药的参与者。所有参与者都接受两个给药时段，间隔4周，剂量分别为1mg赛洛西宾(第一时段)和25mg赛洛西宾(第二时段)，每一给药时段之后一天进行整合治疗会谈。进行了三个神经影像fmri时段：1mg赛洛西宾时段前一天；1mg时段后四周/25mg赛洛西宾时段前一天和25mg时段后四周(关键终点)。参与者在基线、1mg和25mg赛洛西宾给药时段后2周和4周完成心理测量，包括情绪处理成套测试(包括面部表情识别任务；情绪分类任务和情绪回忆任务)和社会联结量表。
[2547]
社会联结是衡量个人如何聚到一起，以及与他人感觉亲密和联系的经验，包括感觉被关心、被重视、被爱，并形成人际关系的基础。社会联结量表是一种经过充分验证和确立的自我管理量表。
[2548]
面部表情识别任务(fert)评估对各种面部表情的解释，包括那些表现出快乐、惊讶、悲伤、恐惧、愤怒和厌恶的面部表情。向参与者展示不同强度的每种表情的实例，并测量正确回应的反应时间。
[2549]
上述每次扫描均为90分钟，并包括以下内容：
[2550]
(a)1.高分辨率解剖扫描(例如用于测量皮质厚度和注册功能扫描)
[2551]
(b)2.扩散张量成像(dti)扫描(例如用于测量白质的分数各向异性)
[2552]
(c)3.闭眼静息状态血氧水平依赖(bold)扫描(例如用于测量静息状态功能连接，rsfc)
[2553]
(d)4.闭眼静息状态bold扫描，伴随听音乐
[2554]
(e)5.情绪面孔范式(bold)
[2555]
每次扫描都使用不同版本的面部，对它们在不同条件下的展现顺序进行平衡。
[2556]
如通过社会联结量表评分所评估的，与基线相比，社会联结在施用25mg赛洛西宾之后2周显著增加，并在第4周维持(在趋势水平)(图35)。使用重复测量(rm)anova(使用bonferroni校正)进行分析，p值《0.05被认为是显著的。
[2557]
与基线相比，在施用25mg赛洛西宾之后4周的面部表情识别测试中，参与者识别“厌恶”表情的速度显著更快，如通过对显示该表情的面部的反应时间所评估的，当与非常低的1mg剂量组相比时25mg剂量组在4周时的这种表现也显著降低。(图36)。使用重复测量(rm)anova进行分析，p值《0.05被认为是显著的。
[2558]
在fmri扫描仪的情绪面孔任务中，观测到与基线相比左侧杏仁核对恐惧面孔的反应性显著降低(趋势水平)(p《0.01**)，并且与施用非常低剂量的1mg赛洛西宾之后4周相比这种反应性也显著降低(p《0.01**)(图37)。与基线相比，在施用1mg和25mg赛洛西宾4周后，左侧杏仁核对快乐面孔的反应性显著增加(p《0.01**)(图37)。使用重复测量(rm)anova进行分析，p值《0.05被认为是显著的。
[2559]
实施例23：评估赛洛西宾在睡眠觉醒障碍中的作用
[2560]
为了确定赛洛西宾是否可治疗睡眠觉醒障碍和其他以睡眠中断为症状或合并症的病症，在动物模型中测试各种剂量的赛洛西宾，以确定赛洛西宾是否对觉醒、nrem和/或rem睡眠，以及常见的脑电图(eeg)频段产生作用。
[2561]
wistar-kyoto(wky)大鼠展现异常的行为、激素、神经化学以及睡眠觉醒特征，这些特征通常与抑郁症有关。由于wky大鼠显示对常规单氨基抗抑郁药治疗敏感性降低，所以将其用作为trd的模型。已知wky大鼠展现增强的rem睡眠，这是抑郁患者常见的特征。
[2562]
将雄性(wky)大鼠(200-250g)在全身麻醉(氧气中的2％-5％异氟烷)下植入脑电图(eeg)和肌电图(emg)电极以及遥测发射器。将遥测发射器(hd-s02，data sciences international)放置在腹膜腔内，并将发射器的导线穿过肌肉壁，然后皮下植入头皮以充当eeg/emg电极。在头骨上钻两个孔(额顶坐标；前囟 2mm，中线 1.0mm外侧，λ0mm， 1.5mm外侧)。正eeg电极连接到前钻孔，负eeg电极连接到后钻孔。使用合适的粘附剂(氰基丙烯酸酯凝胶，rs组分)将两个电极固定到位。将第二组电极缝合到颈肌中以充当emg电极。在术后恢复期(至少7天)期间，大鼠接受标准术后护理，并且在恢复术前体重之前未进行任何实验程序。
[2563]
在研究开始时，这些动物不是未接受药物的，因为它们在先前的研究中使用过。两次研究之间的清除期长度超过3个月。
[2564]
将动物维持在12/12小时的光暗周期。在研究当天，将动物放置在记录盒中，并在每次给药前0.5小时和后24小时记录eeg/emg、自发运动活动以及体温。首先给所有动物给予盐水媒介物，然后在24小时后进行药物治疗的一者。药物治疗包括克他命(5和10mg/kg)，皮下施用(s.c.)，s.c.)；和赛洛西宾(1、3和10mg/kg)，腹膜内施用(i.p.)。
[2565]
光照开始后2小时进行所有治疗。所有动物都接受所有治疗条件，通过每周逐步增加剂量，在药物治疗和随后的媒介物治疗之间有6天的清除期。
[2566]
使用spike2软件(ced，cambridge uk)在每次治疗之前0.5小时和之后24小时获取eeg、emg、自发运动活动和体温数据。放大eeg/emg讯号，模拟过滤(0.5-100hz)，数字化
(256hz)，然后进行数字化过滤(eeg：0.5-100hz，和emg：5-100hz)。
[2567]
随后的eeg/emg记录使用sleepsign(kissei comtec,japan)在10秒时期内自动记为清醒、非rem(nrem)睡眠或rem睡眠。
[2568]
对在治疗后0-1小时、1-7小时和11-19小时时间段内记录的eeg数据进行功率谱分析。通过在0.5-100hz之间的快速傅里叶变换(hanning窗口，0.5hz分辨率)计算连续2秒时期内的eeg功率谱。丢弃带有伪像(artefact)的时期(rms的5xstd)。数据以1hz的分格数表示，这些分格以其上限标记。
[2569]
统计分析：重复测量anova，接着dunnett事后检验，用于比较不同的治疗组(graphpad，prism 8)。
[2570]
在此研究中，赛洛西宾(1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，i.p.)和克他命(5mg/kg和10mg/kg)均以剂量依赖性方式减少rem睡眠(图39和图40)。值得注意的是，在一些睡眠障碍，诸如发作性嗜睡病，以及在包括抑郁症和adhd等在内的并存疾患中观测到rem睡眠量的异常增加。
[2571]
赛洛西宾还在光照期内引起觉醒量的剂量依赖性增加和nrem睡眠量的轻微降低(图39和图40)。随后，在黑暗期内，在赛洛西宾治疗的大鼠的觉醒受损的情况下，nrem睡眠量略微但很明显增加，这很可能是由反弹效应引起(图39和图41)。
[2572]
在治疗后的第1个小时，赛洛西宾抑制wky大鼠脑eeg中的高频γ(30-100hz)振荡(图42)。在随后的光照期部分中，在wky大鼠中，赛洛西宾(1、3和10mg/kg，i.p.)增加eegθ(4-10hz)和β(10-30hz)振荡，并抑制eegγ振荡(图43)。值得注意的是，在若干睡眠障碍，诸如失眠，以及在包括焦虑症、自闭症谱系障碍、癫痫、adhd、精神分裂症中的阳性症状、疼痛和炎症等在内的并存疾患中观测到异常增强的γ振荡。
[2573]
实施例24：测试赛洛西宾在小鼠慢性神经病理性疼痛模型中的镇痛活性
[2574]
为了确定赛洛西宾是否可缓解慢性神经病理性疼痛，在小鼠慢性缩窄性损伤(cci)模型中测试了不同剂量的赛洛西宾。
[2575]
将雄性c57bl/6小鼠(6-7周龄，来源：charles river uk)饲养在标准笼子中，每组2-4只，小鼠在12/12光暗周期中可自由获取食物(5cr4，purina)和水(放置在测试箱中期间除外)。
[2576]
所有动物在手术前连续三天(第-2天、第-1天和第0天)进行机械性异常性疼痛的行为测试，以确定基线回缩阈值。简而言之，通过使用施加至后爪足底表面的校准(力；g)von-frey单丝(touch-test sensory evaluator；scientific marketing associates)测量回缩阈值来评估静态机械性(触觉)异常性疼痛。测试前将动物放在单独的有机玻璃箱中，放在凸起的金属网上30-40分钟。一系列刻度的von frey毛发(0.07、0.16、0.4、0.6和1g)以用1秒停1秒的方案依次施加，重复10次。每根毛发都垂直地贴在爪子腹部的中央，直到它轻微弯曲。将施加至动物后爪的在10次试验中诱导5次反应的力记录为爪回缩阈值(pwt)。在同侧爪上采用三个基线爪回缩阈值。最后两个读数的平均值用作基线回缩阈值。
[2577]
随后，在麻醉(异氟醚与氧气混合，3:1，2l/min)下进行手术，在坐骨神经周围用聚丙烯缝线(prolene)(7-0，ethicon)结三个松散的结，每个结之间间隔1mm。然后将神经返回肌肉层下方，并使用可吸收缝线(vicryl)缝合伤口。
[2578]
术后恢复后，在第19天和第22天对机械性异常性疼痛进行von frey评估。然后根
据在第19天和第22天观测到的平均机械性回缩阈值的变化百分比(与手术前基线相比)对动物进行排序并随机分配(基于拉丁方设计)至治疗组。只有那些显示与手术前基线相比pwt变化百分比大于》50％的动物被纳入研究。
[2579]
在第23天，给予动物赛洛西宾(1、3或10mg/kg，腹膜内注射)或媒介物(10ml/kg，腹膜内注射)。神经止痛药普瑞巴林(15mg/kg，口服)也用作阳性对照。然后在治疗后时间点(ptt)0.5、4和24小时评估异常性疼痛。
[2580]
数据显示在表42和图38中。正如预期的那样，坐骨神经的结扎降低了所有动物在第19-22天之间的力诱导性爪回缩阈值。与神经病理性基线测量值相比，施用后4小时爪回缩阈值的显著增加证明了口服15mg/kg普瑞巴林的预期镇痛活性。与神经病理性基线测量值相比，施用10mg/kg赛洛西宾显著增加了在施用后30分钟和4小时的爪回缩阈值。
[2581]
表42：爪回缩阈值
[2582][2583][2584]
*p《0.05
[2585]
ptt＝治疗后时间点
[2586]
ip＝腹膜内
[2587]
sem＝平均值标准误差
[2588]
实施例25.检查赛洛西宾治疗癫痫的体内研究
[2589]
施用化学惊厥剂诸如戊四唑(ptz)来模拟人癫痫的行为方面。ptz可引起啮齿动物的肌阵挛性抽搐、阵挛性抽搐或前肢/后肢强直性伸展。ptz模型主要用于通过识别提高癫痫发作阈值的化合物来评估抗癫痫药物(aed)的抗惊厥特性，但也可用于识别降低癫痫发
作阈值的促惊厥药物。ptz是一种确立已久的急性和重复性癫痫发作模型，被接受用于筛查aed作用。ptz诱导肌阵挛和全身性强直-阵挛发作。
[2590]
此研究使用雄性cd1小鼠(6-8周龄，体重30.0-42.9g，来源：charles river uk)。将小鼠分成2-4只一组，关在标准笼子里，在12/12光/暗周期中自由获取食物和水。给予小鼠腹膜内(i.p.)注射地西泮(10mg/kg，p.o.)(在ptz施用前60分钟)或赛洛西宾(1、3或10mg/kg)(在ptz施用前20分钟)。在预治疗后，使用经胶带固定在小鼠尾巴上的套管(尺寸为26g1/2英寸)轻轻限制小鼠并静脉注射。经由套管，小鼠接受戊四唑(8mg/ml，0.9％肝素化盐水，0.5ml/min)的时间输注，直至截止时间为120秒。在此时间输注期间，分别评估小鼠的肌阵挛发作、前肢强直发作和后肢强直发作。记录从输注开始到出现第一次肌阵挛性伸展、前肢强直性伸展和后肢强直性伸展的潜伏期(秒)。在每只动物出现后肢强直性伸展(或呼吸停止)时停止输注，直至截止点为120秒。对于到达此截止点的动物，在120秒内输注的ptz剂量(mg/kg)计算为阈值剂量。
[2591]
基于第一次肌阵挛性伸展、前肢强直性伸展和后肢强直性伸展的潜伏期，出现阵挛和强直发作时的阈值剂量(mg/kg)使用以下公式计算：[发作时间(s)x ptz浓度(mg/ml)x流速(ml/min)x 1000]/60 x动物体重(g)。
[2592]
使用单向anova分析数据，其中比较每个治疗组和媒介物之间诱导癫痫发作所需的ptz剂量。随后是使用prism进行的dunnetts多重比较试验。p评分等于或低于0.05被认为是显著的。
[2593]
正如预期的那样，在小鼠中静脉输注ptz(8mg/ml，0.5ml/min)会诱导连续的肌阵挛发作、前肢强直发作和后肢强直发作。以10mg/kg腹膜内施用的地西泮显著增加了诱导肌阵挛发作、前肢强直发作和后肢强直发作所需的ptz剂量，从而在不同类型的癫痫发作中产生预期的广泛抗惊厥作用。与媒介物治疗组相比，以10mg/kg ip施用的赛洛西宾显著增加了诱导后肢强直发作所需的ptz剂量(图24)。
[2594]
实施例26：赛洛西宾抑制lps诱导性细胞因子分泌
[2595]
为了确定赛洛西宾是否具有抗炎作用，当在大鼠中施用媒介物(阴性对照)、地塞米松(阳性对照，1mg/kg，p.o)，或3种不同浓度的赛洛西宾(1、3和10mg/kg，i.p)时检查脂多糖(lps)诱导的tnfα、il-6、il1-b和il-10的血液浓度的变化。在赛洛西宾或媒介物施用前1小时施用地塞米松(1mg/kg)或媒介物(1ml/kg)。在赛洛西宾或媒介物施用后1小时施用lps或媒介物，在另一小时后收集血浆样品用于细胞因子分析。给药和样品收集方案的示意图显示在图44中。这些实验是根据欧洲指令2010/63/eu进行的。使用单向方差分析(anova)分析数据以比较治疗与媒介物的作用，以及lps(使用媒介物)与对照相比的作用。事后在(usa)中进行fishers最小显著差(lsd)(p《0.05视为具有显著性)。
[2596]
赛洛西宾预治疗导致lps诱导的tnfα(图45)和il-6(图46)水平略微降低，il-1β(图47)和il-10(图48)水平显著降低。
[2597]
实施例27：评估赛洛西宾在右旋糖酐硫酸钠(dss)诱导性溃疡性结肠炎小鼠模型中的功效
[2598]
将成年雄性c57bl/6小鼠按体重随机分配至实验组(每组n＝10)，并允许适应一周。赛洛西宾治疗由对治疗组不知情的科研人员按照以下时间表进行。在第0天，用含5％右
旋糖酐硫酸钠(dss)的自来水代替饮用水。动物可随意获取5％dss，直到疾病进展到要去除dss并用饮用水代替。从第0天到第7天实验结束，每天监测动物的结肠炎临床症状，诸如体重减轻、稀便和/或腹泻以及粪便中存在隐血或肉眼可见的血。在第7天，宰杀动物，切出结肠并测量结肠长度。将每只动物的一个结肠样品转移到组织固定剂中，然后进行石蜡包埋并储存，直到进行组织病理学分析。
[2599]
将根据结肠炎的临床评分、解剖结肠的组织病理学分析和治疗组之间观测到的结肠长度差异来评估各种剂量的赛洛西宾的保护作用。
[2600][2601]
实施例28：评估脱磷酸裸盖菇素对氧葡萄糖剥夺后细胞活力的作用的体外研究
[2602]
体外模型用于检查赛洛西宾是否影响氧葡萄糖剥夺(ogd)后的细胞活力。在中风期间，血管阻塞或破裂会破坏神经元的氧气和诸如葡萄糖的营养物质的供应，并导致细胞死亡。因此，ogd模拟了中风期间大脑受伤部分发生的情况。通过测量乳酸脱氢酶(ldh)的释放来测定细胞活力。
[2603]
简而言之，解剖e18大鼠胚胎以制备皮质培养物。皮质培养物用媒介物、阳性对照(mk-801 cnqx(谷氨酸受体拮抗剂))或浓度为0.1μm、0.3μm、1μm、3μm或10μm的脱磷酸裸盖菇素进行处理。对于每个治疗组，n＝6。随后，将皮质培养物暴露于氧葡萄糖剥夺条件，这导致肿胀和神经变性，从而模仿中风的效果。根据标准测定测量ldh释放。
[2604]
与媒介物相比，赛洛西宾和阳性对照组中ldh释放的减少表明赛洛西宾对由ogd引起的细胞死亡具有保护作用。
[2605]
实施例29：评估脱磷酸裸盖菇素对红藻氨酸处理后细胞活力的作用的体外研究
[2606]
体外模型用于检查赛洛西宾是否影响红藻氨酸处理后的细胞活力。红藻氨酸(ka)是一种强效谷氨酸受体激动剂，过高的ka浓度会引发脊髓运动神经元的兴奋性毒性，导致神经元死亡。这种神经毒性部分地模拟了在als病理生理学中观测到的神经变性。本研究评估了ka和赛洛西宾或阳性对照cyanquixaline(cnqx)治疗对脊髓培养物(即富含运动神经元的细胞混合物)的乳酸脱氢酶(ldh)释放的作用。
[2607]
简而言之，将解剖e15 wistar大鼠幼崽以制备脊髓培养物。在标准条件下培养细胞。
[2608]
用(i)媒介物、(ii)脱磷酸裸盖菇素(0.1μm、0.3μm、1μm、3μm或10μm)或(iii)cnqx(即用作阳性对照的谷氨酸受体拮抗剂)处理细胞。然后用红藻氨酸处理并孵育一段预定的时间。使用标准测定测量细胞活力。
[2609]
当细胞用阳性对照或脱磷酸裸盖菇素处理时细胞死亡率的降低表明赛洛西宾对由红藻氨酸引起的细胞死亡具有保护作用。
[2610]
实施例30：赛洛西宾作为阿片类药物替代疗法的辅助治疗在患有阿片类药物使用
障碍的患者中的安全性和功效的临床研究
[2611]
研究目的：
[2612]
此研究的目的是探讨赛洛西宾疗法作为阿片类药物替代疗法(ost)的辅助，用于预防患有阿片类药物使用障碍(oud)的患者的复发的安全性和功效。将在支持条件下施用单剂量的赛洛西宾(25mg)，作为对成年oud患者正在进行的ost的辅助治疗。将收集有关功效和不良事件(ae)、生命体征变化、心电图(ecg)、临床实验室血液测试和自杀倾向(哥伦比亚自杀严重程度评级量表；c-ssrs)的数据。其他目标包括(i)探索在支持条件下施用的25mg赛洛西宾在预防复发、提高对正在进行的处方ost的依从性、减少对阿片类药物的渴望、使用违禁阿片类药物方面的功效，以及(ii)评估赛洛西宾对情绪、焦虑症、生活质量、功能和相关残疾、人格特质、创伤的作用，以及治疗联盟在赛洛西宾疗程的安全性和临床功效中的作用以及赛洛西宾疗法在oud中的可行性。
[2613]
研究设计：
[2614]
这是一项ii期、固定剂量、开放标签试验，旨在探索25mg剂量的赛洛西宾作为ost辅助治疗在患有mdd的oud患者中的安全性、耐受性和功效。研究群体将包括18岁或以上的成年男性和女性，目前正在服用美沙酮、丁丙诺啡或纳曲酮治疗根据dsm-5临床试验版(scid-5-ct)的结构式临床访谈诊断的oud。
[2615]
参与者将主要从研究点的正接受oud治疗的患者中招募，并通过专业成瘾和精神病服务机构的转诊招募。
[2616]
大多数参与者之前没有接触过赛洛西宾或所谓的“神奇蘑菇”；但是，之前有过赛洛西宾或“神奇蘑菇”娱乐经验的参与者是合格的。任何过去接触过赛洛西宾或其他迷幻药的时间都应在筛选(v1)前12个月以上。
[2617]
纳入标准如下：
[2618]
·
男性或女性，筛选时(v1)年龄为18岁或以上
[2619]
·
根据dsm-5诊断oud，使用scid-5-ct的oud部分测量，当前按处方服用ost(丁丙诺啡、纳曲酮、赛宝松(suboxone)或美沙酮)
[2620]
·
以下一项或多项：最近开始ost(在筛选[v1]的过去几个月内)；最近(在筛选[v1]的几个月内)使用违禁阿片类药物；报告在scid-5-ct oud诊断评估中经历了渴望标准
[2621]
·
过去一个月内处方ost依从性》＝75％(通过患者自我报告确定)
[2622]
·
能够完成所有协议要求的评估工具，不需要任何帮助或不会对受版权保护的评估进行修改，并遵守所有研究访视
[2623]
·
有同意能力(经研究者判断评估)
[2624]
签署知情同意书(icf)后，将使用mini 7.0.2、scid-5-ct和c-ssrs评估参与者的资格。另外，将进行身体检查、生命体征、医疗史审查、既往/伴随药物、临床实验室测试、不良事件/严重不良事件(sae)、12导联ecg、尿液分析、尿液药物筛查和尿液妊娠测试(如果适用)，以及将使用的避孕方法的证明文件。符合资格标准者将进入筛选期。在最初的筛选访问(v1)中，参与者还将通过时间线回溯(tlfb)进行评估。一旦参与者完成所有筛选评估(v1)，如果参与者符合资格，研究者将审查结果并发布批准。
[2625]
在筛选期间，所有参与者都将有两次施用前心理支持会谈，由指定的经过专门培训的研究治疗师讨论赛洛西宾的安全性和功效。每位参与者将与他们的专业研究治疗师进
行一次施用前心理支持会谈，所述会谈将在确认资格后不久进行(v1a)。在此会谈上，治疗师将允许患者访问在线准备材料，其中包括来自先前研究的参与者分享他们的经验的视频、赛洛西宾作用机制的动画以及会谈期间的预期内容，以及呼吸和放松练习。鼓励参与者熟悉这些材料。
[2626]
一次施用前心理支持会谈将在赛洛西宾疗程(基线，v2，第-1天)前一天进行，并将再次与参与者指定的研究治疗师进行。在这一天，参与者还将接受：审查纳入/排除标准、生命体征、12导联ecg、尿液分析、尿液药物筛查、尿液妊娠测试(如果适用)、临床实验室测试、伴随疗法审查、ae/sae审查、c-ssrs、tlfb、阿片类药物渴望量表(ocs)、席汉残疾量表(sds)、蒙哥马利-艾森贝格抑郁症评级量表(madrs)、欧洲生活质量5维5级(eq-5d-5l)量表、改变准备阶段和治疗渴望量表(socrates)、疼痛vas、创伤史问卷(thq)、广泛性焦虑障碍-7项量表(gad-7)、依赖严重程度量表、barratt冲动性量表(bis-11)、十项人格量表(tipi)和16项抑郁症状自我报告快速量表(qids-sr-16)。同时要求治疗师和参与者填写治疗联盟评估问卷——治疗关系评估量表(临床医师和患者版本，分别为star-c和star-p)。将完成对基线数据的最终审查，以确保参与者的持续资格。参与者不能前进至v3，直到接获此批准。
[2627]
赛洛西宾疗程(v3，第0天)将持续大约八小时。每位参与者都将得到一名经过专门培训的专业治疗师的支持，他们在准备阶段与他们结成治疗联盟。在赛洛西宾疗程开始之前，将对纳入/排除标准、ae、伴随药物和生命体征进行审查。参与者还将完成c-ssrs、疼痛vas。会谈将由经过培训的医师监督。在赛洛西宾的急性作用过去后，将评估参与者的安全性，记录ae，参与者将完成c-ssrs(一种用于评定经验强度的李克特量表)、五维意识状态改变问卷(5d-asc)、疼痛vas，然后将在医院过夜。
[2628]
在第1天(v4)，即赛洛西宾施用后的第二天，参与者将亲自完成安全性检查、生命体征、12导联ecg、尿液分析、尿液药物筛查、ae和伴随药物审查、c-ssrs、tlfb、ocs、sds、madrs、5d-asc、依赖严重程度量表、bis-11、tipi和疼痛vas。还将在第1天为参与者进行施用后心理支持会谈(即整合会谈)，以与指定的治疗师讨论他们在赛洛西宾疗程期间的经验。参与者将在出院前接受临床医师的安全性评估。
[2629]
在第7天(v5)，参与者将亲自接受安全性检查，并完成评估，包括生命体征、12导联ecg、尿液分析、尿液药物筛查、临床实验室测试、ae和伴随药物审查、c-ssrs、tlfb、ocs、sds、madrs、eq-5d-5l、gad-7、依赖严重程度量表、bis-11、tipi和疼痛vas。还将为参与者进行施用后心理支持会谈(即整合会谈)，以讨论他们在赛洛西宾疗程期间的经验。
[2630]
在第21天(v6)，参与者将亲自接受安全性检查、整合并完成评估，包括生命体征、12导联ecg、尿液分析、尿液药物筛查、ae和伴随药物审查、c-ssrs、tlfb、ocs、sds、madrs、gad-7、eq-5d-5l、依赖严重程度量表、bis-11、tipi和疼痛vas。
[2631]
在第56天(v7)，参与者将亲自接受安全性检查，并完成评估，包括生命体征、12导联ecg、尿液分析、尿液药物筛查、ae和伴随药物审查、c-ssrs、tlfb、ocs、sds、madrs、qids-sr-16、gad-7、eq-5d-5l、依赖严重程度量表、bis-11、tipi和疼痛vas。还将要求参与者和临床医师在此时间点完成半结构式定性访谈，以评估他们对治疗的看法和经验。
[2632]
治疗师和参与者之间的所有会谈都将录制视频和音频，用于现场安全性监测、依从性监测和质量保证、治疗师培训，并确保没有提供指导性心理疗法。
[2633]
参与者将在诊所接受筛选(v1和v1a)、基线(v2，第-1天)、第0天(v3，给药)、第1天(v4)、第7天(v5)、第21天(v6)和第57天(v7)访视。v5、v6和v7将在需要时由研究临床医师自行决定远程提供。
[2634]
如协议中所指出，在研究的任何阶段都允许使用救援药物。除非撤回同意，否则在给药时段后开始服用禁用药物的参与者不会被排除在研究之外，并且将被追踪至最终研究访视(v7)。将记录开始使用这些药物的原因。
[2635]
研究终点如下：
[2636]
·
从给药日(第0天，v3)到第12周(v7)和从第1天(v4)到第12周(v7)的治疗引发不良事件(teae)和sae的发生率和发生情况。
[2637]
·
从筛选(v1)到第12周(v6)的ecg参数的临床重要变化的发生率。
[2638]
·
从筛选(v1)到第12周(v6)的实验室结果的临床重要变化的发生率。
[2639]
·
从筛选(v1)到第12周(v6)的生命体征的临床显著变化的发生率。
[2640]
·
从基线(第-1天[v2])到第12周(v7)所有访视中的自杀意念/行为(使用c-ssrs测量)评分变化的发生率。
[2641]
·
自基线起发生以下任何与阿片类药物使用复发相关的事件的时间：
[2642]
·
在tlfb上自我报告的违禁阿片类药物使用。
[2643]
·
在第1天、第1周、第3周或第12周评估的阿片类药物尿液药物筛查呈阳性。
[2644]
·
过量服用阿片类药物。
[2645]
·
因oud住院。
[2646]
·
oud需要紧急医疗介入。
[2647]
·
第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)自基线起累积阿片类药物戒断天数(通过tlfb自我报告确定)。
[2648]
·
第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)自基线起阿片类药物戒断情况(通过尿液药物筛查和tlfb自我报告确定)。
[2649]
·
12周内消耗的阿片类药物的数量(如果使用，数据将通过tlfb收集并由阿片类药物等效图表翻译)。
[2650]
·
与基线前3个月的时间段相比，从基线到第12周的阿片类药物使用天数。
[2651]
·
与基线相比，12周内自我报告的正在进行的ost的依从性变化(表示为参与者采用ost的估计天数的百分比)。
[2652]
·
自基线起使用违禁阿片类药物的时间(tlfb)。
[2653]
·
自基线起违禁阿片类药物尿液药物筛查呈阳性的时间(第1天、第1周、第3周和第12周的尿液检测)。
[2654]
·
在第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的复发率，通过检测尿液样品的阿片类药物来评估。
[2655]
·
从第0天到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的复发率，如通过tlfb参与者阿片类药物使用的平均天数确定。
[2656]
·
ocs评分从基线到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2657]
·
依赖严重程度量表总评分从基线到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2658]
·
在第1周、第3周和第12周如使用tlfb评估的与基线相比使用的其他违禁药物(如果有的话)的数量和频率。
[2659]
·
参与者eq-5d-5l评分从基线(第-1天[v2])到后续追踪访视的变化。
[2660]
·
疼痛vas评分从基线(第-1天[v2])到第0天(v3)、第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第8天(v7)的变化。
[2661]
·
qids-sr-16总评分从基线(v2)到第12周(v7)的变化。
[2662]
·
madrs总评分从基线(v2)到第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2663]
·
gad-7总评分从基线(v2)到第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2664]
·
sds评分从基线(第-1天[v2])到第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2665]
·
赛洛西宾给药当天(v3)和第1天(v4)的5d-asc总结。
[2666]
·
将探索迷幻药强度与经验(通过5d-asc和李克特强度评级)、准备度(socrates)、抑郁症和焦虑症严重程度的变化(分别为madrs和gad-7)、创伤(创伤史问卷)、冲动性(bis-11)和人格(tipi)之间的联系以及在与复发相关的结果方面的功效。
[2667]
·
将总结患者经验、治疗的可行性和可接受性，例如对治疗时间表和方案限定的评估和访视的依从性。
[2668]
·
bis-11总评分从基线(v2)到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2669]
·
tipi外向性评分从基线(v2)到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2670]
·
tipi亲和性评分从基线(v2)到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2671]
·
tipi尽责性评分从基线(v2)到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2672]
·
tipi情绪稳定性评分从基线(v2)到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2673]
·
tipi经验开放性评分从基线(v2)到第1天(v4)、第1周(v5)、第3周(v6)和第12周(v7)的变化。
[2674]
·
将在基线评估临床医师和患者的治疗联盟，分别使用star-c和star-p进行评级，同时评估与此量度及主要和次要结果的相关性，作为反应和安全性的可能预测因子。
[2675]
·
在给药后第12周(v7)有关参与者和临床医师在第二赛洛西宾疗程中的经验和偏好的半结构式访谈的结果。
[2676]
不受任何特定作用机制的束缚，本领域技术人员将理解，用于研究活性剂在特定适应症中的功效的模型以及使用其获得的数据也可应用于其他适应症。因此，下表指出了哪些模型和实施例可能与所列适应症有关。这是非详尽的，并且本领域技术人员将理解，本文讨论的各种实施例可用于支持赛洛西宾、赛洛西宾的活性代谢物、赛洛西宾的前药和赛洛西宾的活性代谢物的前药在各种适应症中的活性。
[2677]
[2678]
[2679]
[2680][2681]
******
[2682]
本技术通篇所引用的所有文件、专利、专利申请、公布、产品描述和方案都出于所有目的以引用方式整体并入本文。
[2683]
本说明书中所说明和论述的实施方案仅意欲教导本领域技术人员本发明人已知的制备和使用本发明的最佳方式。如本领域普通技术人员根据上述教导所理解的，在不偏
离本发明的情况下可以对本发明的上述实施方案进行修改和变化。因此，应当理解，在权利要求及其等效物的范围内，可以不同于具体描述的方式实践本发明。
[2684]
上文是对本发明的说明，而不应理解为对本发明进行限制。本发明由所附权利要求限定，所述权利要求的等效物包括在其中。