(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物、或其药学上可接受的盐，以及约40重量％至约90重量％的聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包括约25重量％至约50重量％的11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物、或其药学上可接受的盐，以及约50重量％至约75重量％的聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包括约20重量％的11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物、或其药学上可接受的盐，以及约80重量％的聚合物。
[0010]
在一些实施方案中，聚合物包括能够氢键合的基团，如羧酸酯基团，以及疏水基团或区域，如芳族基团。在一些实施方案中，聚合物能够实现11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物与聚合物之间的相互作用(例如，氢键合相互作用、疏水相互作用、或它们的组合)。
[0011]
在一些实施方案中，聚合物是甲基丙烯酸酯聚合物或纤维素聚合物。在一些实施方案中，聚合物为聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯、或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物。在一些实施方案中，聚合物为聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)聚合物。在一些实施方案中，聚合物为醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯聚合物。在一些实施方案中，聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物。
[0012]
在一些实施方案中，药物组合物为喷雾干燥的固体分散体。在一些实施方案中，固体分散体是无定形或基本上无定形的。在一些实施方案中，无定形或基本上无定形的固体分散体具有单一tg。在一些实施方案中，无定形或基本上无定形的固体分散体在至少四周内是稳定的。
[0013]
在一些实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。合适的赋形剂包括填充剂、甜味剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂和助流剂、或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含微晶纤维素、甘露糖醇、滑石、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、或月桂基硫酸钠、或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含着色剂、芳香剂、或调味剂。
[0014]
在一些实施方案中，固体分散体还包含药学上可接受的赋形剂。合适的赋形剂包括填充剂、甜味剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂和助流剂、或它们的组合。在一些实施方案中，固体分散体还包含微晶纤维素、甘露糖醇、滑石、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、或月桂基硫酸钠、或它们的任何组合。在一些实施方案中，固体分散体还包含着色剂、芳香剂、或调味剂。
[0015]
在一些实施方案中，药物组合物为如颗粒剂(granules)、丸剂(pellets)、片剂、微粒(particles)、或小片剂的剂型。在一些实施方案中，剂型包括约75mg至约125mg的11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂型包括约300mg的11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物或其药学上可接受的盐。
[0016]
在另一方面，本公开提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎(hbv)的方法，该方
法包括：向患者给药治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
[0017]
在另一方面，本公开提供了用于制备本文所述的药物组合物的方法。该方法通常包括：将11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物、或其药学上可接受的盐与聚合物在溶剂中组合以形成混合物，并且干燥混合物，从而形成固体分散体。固体分散体可任选地与至少一种赋形剂组合。在一些实施方案中，干燥混合物包括可喷雾干燥混合物。
[0018]
在一些实施方案中，该方法中使用的溶剂包括水。在一些实施方案中，溶剂包括有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂包括丙酮和水。
[0019]
在一些实施方案中，制备药物组合物的方法还可包括将药物组合物压制成片剂。
[0020]
本文部分地提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者每天给药例如约300mg的如本文所公开的剂量的由下式表示的化合物：
[0021][0022]
(也称为化合物1)；并且向受试者给药治疗有效量的核苷(酸)抑制剂，如选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐中的一种。在一些实施方案中，受试者在给药化合物之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阴性。在其他方面，受试者在给药化合物之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性。在其他实施方案中，受试者在给药化合物之前从未接受过治疗且呈hbeag阳性。
[0023]
在一些其他实施方案中，所考虑的受试者在病毒学上被抑制至少6个月，并且/或者先前已被单独给药核苷(酸)抑制剂，例如先前已被单独给药核苷(酸)抑制剂至少2个月的受试者。
[0024]
在另一个实施方案中，受试者可能先前未被给药核苷(酸)抑制剂。
[0025]
预期的受试者在给药前可以具有可检测水平的乙型肝炎病毒dna。例如，受试者可针对乙型肝炎e抗原(hbeag)呈阳性。此类hbeag阳性受试者可在如所公开的方法中所述的每天给药约24周、36周或更多(如，如本文所公开的时间间隔)后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。
[0026]
本文还设想了在如所公开的每天给药之前治疗hbeag阴性患者的方法。
[0027]
在某些方面，所公开的方法可包括每天给药化合物1且给药治疗有效量的核苷(酸)抑制剂至少12周、24周、28周、32周、40周、44周或更多。
[0028]
在一些方面，在如本文所公开的每天给药24周或更多之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少，例如，受试者的hbsag可损失或稳定下降至≤100iu/ml，并且/或者受试者可具有持续的病毒抑制(例如，低于检测限＝20iu/ml)。
[0029]
另选地或除此之外，受试者的hbv dna或hbv rna可减少，例如，hbv dna减少可低于可检测限度——例如，如使用pcr测定所检测。在一些实施方案中，hbv rna低于检测限。
[0030]
此类所公开的方法(例如，在如本文所公开的每天给药约24周或更多之后)可导致受试者的hbeag下降大于或约等于0.5log
10
，例如，所公开的方法可将受试者中的乙型肝炎
病毒降低至低于检测水平。
[0031]
在其他方面，本文公开了治疗在病毒学上被抑制且呈hbeag阴性的受试者中的乙型肝炎的方法，其中向受试者每天给药约300mg的由下式表示的化合物：
[0032]
并且
[0033]
向受试者给药治疗有效量的核苷(酸)抑制剂，如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐；并且受试者在给药化合物之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阴性；并且其中如果在给药化合物和核苷(酸)的第76周之后，受试者在给药化合物的第76周之前至少六个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。在其他方面，该方法还包括在给药化合物的第76周之后，监测受试者的乙型肝炎病毒dna浓度和hbeag浓度多至三年。在一些方面，核苷(酸)抑制剂为恩替卡韦。在一些方面，化合物为固体剂型。在一些其他方面，化合物处于固体分散体中。在其他方面，固体分散体还包含聚合物。在一些实施方案中，固体分散体还包含赋形剂。在一些其他实施方案中，化合物以如本文所公开的固体喷雾分散体给药于受试者。在一些其他实施方案中，化合物以如本文所公开的药物组合物给药。
[0034]
此处所公开的一些实施方案是在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者每天给药约300mg的由下式表示的化合物：
[0035]
并且
[0036]
向受试者给药治疗有效量的核苷(酸)抑制剂，如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐；并且受试者在给药化合物之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性；其中如果在给药化合物和核苷(酸)76周之后，受试者在第76周之前至少六个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂；或者在给药化合物76周之后，
[0037]
受试者在给药化合物的第76周之前的六个月期间具有大于或等于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度或大于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。在一些方面，该方法还包括如果受试者在给药化合物的第76周之前至少六个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则在给药化合物的第76周之后监测受试者的乙型肝炎病毒dna浓度和hbeag浓度多至三年。在其他实施方案中，该方法还包括如果受试者在给药化合物的第76周之前的六个月期间具有大于或等于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度或大于5iu/ml的hbeag浓度，则在给药化合物的第76周之后监测受试者的乙型肝炎病毒dna浓度和hbeag浓度多至十二周。在一些方面，核苷(酸)抑制剂为恩替卡韦。在另一些实施方案中，化合物为固体剂型。在另一些方面，化合物处于固体分散体中。在一些方面，固体分散体还包含聚合物。在一些其他方面，固体分散体还包含
赋形剂。在一些实施方案中，化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。在一些实施方案中，300mg的化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。
[0038]
本文所述的一些实施方案为在从未接受过治疗且呈hbeag阳性的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括：向受试者每天给药约300mg的化合物1并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂；并且受试者在给药化合物之前从未接受过治疗且呈hbeag阳性；并且其中如果在给药化合物和核苷(酸)76周之后，受试者在给药化合物的第76周之前至少六个月内具有大于或等于2.5log
10 u/ml的pgrna自基线下降，则继续给药化合物和核苷(酸)抑制剂多至48周；或者
[0039]
在给药化合物和核苷(酸)76周之后，受试者在给药化合物的第76周之前的六个月期间具有小于2.5log
10 u/ml的pgrna自基线下降，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。在一些方面，该方法还包括如果受试者在给药化合物的第76周之前的六个月期间具有小于2.5log
10 u/ml的pgrna自基线下降，则在给药化合物的第76周之后监测受试者的乙型肝炎病毒dna浓度和hbeag浓度多至十二周。在另一些方面，核苷(酸)抑制剂为恩替卡韦。在其他实施方案中，化合物为固体剂型。在一些另外方面，化合物处于固体分散体中。在一些方面，固体分散体还包含聚合物。在另一些方面，固体分散体还包含赋形剂。
[0040]
在一些实施方案中，本文所述的例如治疗受试者的乙型肝炎的方法是通过向受试者每天给药约300mg的由下式表示的化合物：
[0041]
并向受试者给药治疗有效量的核苷(酸)抑制剂，如选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐中的一种，其中300mg的化合物在本文所公开的药物组合物中，该药物组合物包含11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物在聚合物中的固体分散体。在一些实施方案中，化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。在一些实施方案中，300mg的化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。
附图说明
[0042]
图1和2示出了结晶11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物的热谱图。
[0043]
图3示出了实施例1和表1中所述的四种分散体制剂(即，制剂1-4的sdd)的热分析结果。
[0044]
图4示出了结晶11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物的衍射图谱。
[0045]
图5示出了实施例1和表1中所述的四种分散体制剂(即，制剂1-4的sdd)的pxrd衍
射图。
[0046]
图6和7示出了结晶11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物的sem图像。
[0047]
图8-11报告了实施例1和表1中所公开的四种制剂在5,000x放大倍数下的sdd颗粒的sem图像。
[0048]
图12示出了如实施例1和表1中所述的化合物分散体与块状结晶11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物相比的sgf/fassif非漏槽溶出测试结果。
[0049]
图13报告了与sdd干粉相比，作为悬浮液制备的制剂2(20:80化合物1:醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯mg级别sdd)的sgf/fassif非漏槽溶出测试结果。
[0050]
图14报告了与sdd干粉相比，作为悬浮液制备的制剂4(20:80化合物1:羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯sdd)的sgf/fassif非漏槽溶出测试结果。
[0051]
图15报告了与块状化合物11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物相比，微粉化化合物的pxrd衍射图。
[0052]
图16报告了与块状结晶11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物相比，微粉化化合物的sgf/fassif非漏槽溶出测试。
[0053]
图17示出了制剂2(20:80化合物1:hpmcas-m sdd)在4周稳定性之后的pxrd衍射图。图18示出了制剂4(20:80化合物1:hpmcp hp-55sdd)在4周稳定性之后的pxrd衍射图。
[0054]
图19示出了制剂10(不含月桂基硫酸钠)的片剂的压制压力(m pa)vs.固体分数，并且图20示出了包含制剂20(含有月桂基硫酸钠)的片剂的压制压力(m pa)vs.固体分数。
[0055]
图21示出了制剂10(不含月桂基硫酸钠)的压制压力(m pa)vs.抗张强度(m pa)，并且图22示出了制剂20(含有月桂基硫酸钠)的压制压力(m pa)vs.抗张强度(m pa)。
[0056]
图23示出了制剂10和制剂20的片剂的释放曲线。
[0057]
图24示出了制剂10以100mg/猴po1给予后化合物1的血浆浓度。图25示出了制剂20以100mg/猴po2给予后化合物1的血浆浓度。
[0058]
图26示出了表17中所列的四种高载药量sdd的pxrd结果。
[0059]
图27示出了表17中所列的四种高载药量sdd的mdsc结果。
[0060]
图28示出了研究201和202的流程图。
[0061]
图29显示了化合物1与etv组合的hbv dna减少。
[0062]
图30显示了化合物1与etv组合的hbv rna减少。
[0063]
图31示出了nuc单一疗法(单独的etv)的hbv dna pcr测定结果。
[0064]
图32示出了化合物1和nuc疗法的联合疗法的hbv dna pcr测定结果。
[0065]
图33显示了在开放标签中hbv dna处于不可检测限度的具有hbv dna的患者的百分比。
[0066]
图34a显示了在开放标签中hbv rna水平小于35u/ml的具有hbv rna的患者的百分比，并且图34b示出了hbv pgrna水平小于35u/ml的患者的百分比。
[0067]
图35显示了按治疗周计的hbv dna log减少。
[0068]
图36显示了按治疗周计的平均hbv rna log减少。
[0069]
图37汇总了患者中的hbeag减少水平。
[0070]
图38示出了hbv pgrna减少和病毒抗原下降之间的相关性(在研究202/211中用化合物1和etv治疗16-60周的患者)。
[0071]
图39汇总了hbv nrtl抑制的患者(在研究201/211中用化合物1和nrtl治疗16-60周的患者)中病毒标志物的进展。
[0072]
图40示出了研究202/211中患者的log
10
自基线变化。
[0073]
图41示出了研究201/211中具有hbv dna tnd的患者的百分比。
[0074]
图42示出了复合dna和pgrna小于20iu/ml的患者的百分比。
[0075]
图43示出了具有hbv dna tnd的患者的百分比。
[0076]
图44示出了dna和pgrna小于20iu/ml的患者的百分比。
具体实施方式
[0077]
本公开提供了包括固体分散体的药物组合物及其制备和使用方法。固体分散体包括化合物1、或其药学上可接受的盐以及聚合物。固体分散体可通过喷雾干燥来制备，其形成固体喷雾干燥的分散体。本公开的药物组合物也可包括药学上可接受的赋形剂。
[0078]
如本文通常所述，本公开提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，其通过例如向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的由下式表示的化合物：
[0079][0080]
(也称为化合物1)或其药学上可接受的盐；并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0081]
定义：
[0082]
如本文所用，“化合物1”是指11-氧代-n-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物，具有以下结构
[0083][0084]
如本文所用，“api”是指活性药物成分，例如化合物1或其药学上可接受的盐。
[0085]
如本文所用，术语“无定形”是指在其分子的位置中不具有长程有序性的固体材料。无定形固体是这样的物质，其中分子以随机方式排列，使得没有明确的排列(例如分子堆积)，并且没有长程有序性。无定形固体通常是各向同性的，即在所有方向上表现出类似的特性并且不具有明确的熔点。例如，无定形材料是在其x射线粉末衍射(xrpd)图谱中不具有尖锐特征结晶峰的固体材料(即，不是结晶的，如由xrpd所测定)。相反，在其xrpd图谱中
出现一个或几个宽峰(例如，晕)。宽峰是无定形固体的特征。
[0086]
如本文所用，表达“基本上无定形”是指在其分子的位置中几乎没有或没有长程有序性的固体材料。例如，基本上无定形材料具有小于约15％结晶度(例如，小于约10％结晶度或小于约5％结晶度)。还应当注意，术语“基本上无定形”包括描述符“无定形”，其是指不具有(0％)结晶度的材料。
[0087]
如本文所用，术语“分散体”是指其中一种物质(分散相)以离散单元分布在整个第二物质(连续相或媒介物或载体)中的分散体系。分散相的尺寸可以显著变化(例如，纳米尺寸多至多微米尺寸的单分子或胶体颗粒)。通常，分散相可为固体、液体、或气体。在固体分散体的情况下，分散相和连续相均为固体。在药物应用中，固体分散体可包括：无定形聚合物中的无定形药物；结晶聚合物中的无定形药物；无定形聚合物中的结晶药物；或结晶聚合物中的结晶药物。此处，固体分散体可包括无定形聚合物中的无定形药物、结晶聚合物中的无定形药物、或无定形聚合物中的结晶药物。在一些实施方案中，固体分散体包括构成分散相的聚合物，并且药物或化合物构成连续相。或者，固体分散体包括构成分散相的药物，而聚合物构成连续相或载体。
[0088]
如本文所用，“患者”是指哺乳动物，如人类。
[0089]
如本文所用，术语“治疗有效量”或如本文所用的“有效量”是指将引起组织、系统或动物(例如，哺乳动物或人类)的生物学或医学反应的主题化合物的量，该生物学或医学反应是研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的。本公开的化合物或药物组合物以治疗有效量给药以治疗疾病。另选地，化合物的治疗有效量是实现期望的治疗和/或预防效应所需的量。
[0090]
如本文所用：术语“治疗”包括经由破坏hbv核心蛋白组装而导致疾病改善的任何效应，例如，减轻、减少、调节、或消除。“破坏”包括抑制hbv病毒组装和感染。
[0091]
如本文所用，当术语“约”在定量值之前时，除非另外特别说明，本教导内容还包括具体的定量值本身。另外，术语“约”是指偏离标称值
±
10％的变化，除非另外指明或推断。
[0092]“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构或在除美国以外的国家的相应机构批准或可批准的，或者在美国药典或其他普遍公认的药典中所列以用于动物，并且更特别地用于人类。
[0093]“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐，其为药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理学活性。具体地，此类盐是无毒的，可为无机或有机酸加成盐以及碱加成盐。特别地，此类盐包括：(1)酸加成盐，该酸加成盐与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子替代；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲葡糖胺等配位时形成的盐。仅以举例的方式，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能团时，无毒的有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马
来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见例如berge等人,j.pharm.sci.(1977)66(1):1-79。
[0094]
考虑给药的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄段的男性或女性，例如儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或非人动物，例如哺乳动物如灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，受试者是非人动物。
[0095]
术语“c
max”是指在给药药物组合物后治疗剂(例如化合物1)在血液(例如血浆)中的最大浓度。
[0096]
术语“t
max”是指在给药包含治疗剂(例如化合物1)的药物组合物后实现c
max
的时间(以小时计)。
[0097]“病毒性感染”是指与血液中病毒的存在相关联的乙型肝炎感染(如由hbv dna所测量)，并且通常被称为活动性、进行性或现症感染。
[0098]
在本说明书的各个位置，以组或范围公开了值。特别地，说明书旨在包括此类组和范围的成员的所有单独的子组合以及此类组或范围的各种端点的任何组合。例如，0至40范围内的整数特别地旨在单独地公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且1至20范围内的整数特别地旨在单独地公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
[0099]
如本文所用，在组合物描述为具有、包括、或包含特定组分的情况下，或者在方法描述为具有、包括、或包含特定方法步骤的情况下，预期本教导内容的组合物还基本上由或由所列举的组分组成，并且本教导内容的方法还基本上由或由所列举的方法步骤组成。
[0100]
本文的任何和所有实例、或示例性语言(例如，“如”、“包括”、或“例如”)的使用仅旨在更好地说明本教导内容，并且不对本发明的范围构成限制，除非要求保护。说明书中的语言不应解释为指示任何未要求保护的要素是实践本教导内容所必需的。
[0101]
如本文所用，术语“聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)”(也称为p(maa-共-mma))是指如下所示的一类阴离子共聚物，其为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的聚合产物。p(maa-共-mma)的溶解ph由聚合中所用单体的比率决定。例如，1:1摩尔比的甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸导致在高于ph 6.0下溶解。所得的聚合物称为类型a。使用2:1摩尔比的甲酯和羧酸单体合成的类型b导致》7.0的溶解ph。
[0102]
p(maa-共-mma)的化学结构：n:m＝1:1(类型a)；n:m＝2:1(类型b)
[0103][0104]
聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)聚合物例如由evonik industries以商品名销售。
[0105]
如本文所用，术语“l100”是指阴离子型1:1甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(cas号25086-15-1)，其溶解于高于ph 6的水中，具有大约125,000g/mol的重
均分子量。
[0106]
如本文所用，术语“hpmcas”是指醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(cas71138-97-1)。hpmcas通常由hpmc通过使用碱性催化剂(如乙酸钠)用乙酸酐和琥珀酸酐在乙酸中酯化来制备。如下所示出，所得的产物通过加入水而沉淀，随后通过用额外的水洗涤而纯化。该反应顺序导致多个疏水位点和氢键受体和供体能力。
[0107]
hpmcas的化学结构
[0108][0109]
hpmcas首先由shin-etsu chemical co.,ltd.,japan以肠溶包衣剂引入，其具有根据乙酰基取代基含量指定为l、m、或h(例如shin-etsulf、mf、hf、lg、mg和hg)的三个取代水平。hpmcas的溶解ph根据用于溶解的缓冲液类型在约5.5(l)至约6.5(h)的范围内。dow chemical也销售hpmcas(例如，dow716、912和126)以及ashland chemical(例如，l、m和h级别)。与其中取代水平由专著指定的hpmc相反，hpmcas的范围不限于三个市售的子范围。这些产品的制造商规格如下表a-c所示。
[0110]
表a：shin-estu的hpmcas的制造商规格
[0111][0112]
表b：dow的hpmcas产品的制造商规格
[0113] 716912128羟丙基5.0-9.0％5.0-9.0％6.0-10.0％甲氧基20-24％21-25％22-26％粘度*(cp)2.4-3.62.4-3.62.4-3.6炽灼残渣《0.20％《0.20％《0.20％干燥失重《5.0％《5.0％《5.0％游离酸《1.0％《1.0％《1.0％乙酸酯取代5.0-9.0％7.0-11.0％10.0-14.0％琥珀酸酯取代14.0-18.0％10.0-14.0％4.0-8.0％乙酸0.5％0.5％0.5％
[0114]
*如以naoh溶液中的2％溶液测定的粘度
[0115]
表c：ashland的hpmcas产品的制造商规格
[0116][0117]
*在20℃下对2％溶液所测量。
[0118]
如本文所用，术语“hpmcp”是指羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(cas9050-31-1)。如下所示出，hpmcp的化学结构是羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸半酯。可以通过改变邻苯二甲酰基含量来控制hpmcp快速崩解的ph阈值。hpmcp例如由shin-etsu销售(例如，hp-55以及hp-50和hp-55s)。这些产品的制造商规格如下表d所示。
[0119]
hpmcp的化学结构
[0120][0121]
表d：由shin-etsu的hpmcp产品的制造商规格
[0122] hp-55hp-55shp-50标记粘度(cst)4017055粘度(cst)32-48136-20444-66水≤5.0％≤5.0％≤5.0％炽灼残渣≤0.20％≤0.20％≤0.20％氯化物≤0.07％≤0.07％≤0.07％重金属≤0.001％≤0.001％≤0.001％游离邻苯二甲酸≤1.0％≤1.0％≤1.0％邻苯二甲酰基含量27.0-35.0％27.0-35.0％21.0-27.0％
8216”)；fs 30d(也称为或符合：“dmf 13941”或“dmf 2006-176”)；rl 100(也称为或符合：“胺基甲基丙烯酸酯共聚物，类型a”；“胺基甲基丙烯酸酯共聚物(类型a)”；“甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物rs”；“dmf 1242”；或“pr-mf 6918”)；rl po(也称为或符合：“胺基甲基丙烯酸酯共聚物，类型a”；“胺基甲基丙烯酸酯共聚物(类型a)”；“甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物rs”；或“dmf 1242”)；rl 12,5(也称为或符合：聚合物，符合“胺基甲基丙烯酸酯共聚物，类型a”；“胺基甲基丙烯酸酯共聚物(类型a)”；“dmf 1242”或“pr-mf 6918”)；rl 30d(也称为或符合：“胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散体，类型a”；“胺基甲基丙烯酸酯共聚物(类型a)”；或“dmf 1242”)；rs 100(也称为或符合：“胺基甲基丙烯酸酯共聚物，类型b”；或“胺基甲基丙烯酸酯共聚物(类型b)”；“甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物rs”；“dmf 1242”或“pr-mf 6918”)；rs po(也称为或符合：“胺基甲基丙烯酸酯共聚物，类型b”；“胺基甲基丙烯酸酯共聚物(类型b)”；“甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物rs”；或“dmf 1242”)；rs 12,5(也称为或符合：“胺基甲基丙烯酸酯共聚物，类型b”；nf聚合物，符合“胺基甲基丙烯酸酯共聚物(类型b)”；“dmf 1242”或“pr-mf 6918”)；rs 30d(也称为或符合：“胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散体，类型b”；或聚合物，符合“胺基甲基丙烯酸酯共聚物(类型b)”；或“dmf 1242”)；e 100(也称为或符合：“氨基甲基丙烯酸酯共聚物”；或“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物”；“甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e”；“dmf 1242”或“pr-mf 6918”)；e po(也称为或符合：“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物”；“甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e”；“氨基甲基丙烯酸酯共聚物”；“dmf 1242”)；e 12,5(也称为或符合：“氨基甲基丙烯酸酯共聚物”；“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物”；“dmf 1242”或“pr-mf 6918”)；ne 30d(也称为或符合：“丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体”；“聚丙烯酸酯分散体30％”；(“聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)-分散体30％”)；“丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体”；“dmf 2822”或“pr-mf 6918”)；ne 40d(也称为或符合：dmf 2822)；nm 30d(也称为“聚丙烯酸酯分散体30％”；“(聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)-分散体30％)”；或“dmf 2822”；b(也称为或符合：“dmf 12102”)等。
[0128]
在某些实施方案中，聚合物为聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)。
[0129]
在某些实施方案中，聚合物为l100或其等同物。
[0130]
在某些实施方案中，聚合物为阴离子型1:1甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(cas号25086-15-1)。
[0131]
在某些实施方案中，聚合物为阴离子型1:1甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，其溶解于高于ph 6的水中，具有大约125,000g/mol的重均分子量。
[0132]
在某些实施方案中，聚合物为阴离子型1:1甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，cas号25086-15-1，其溶解于高于ph 6的水中，具有大约125,000g/mol的重均分子量。
[0133]
在某些实施方案中，聚合物是纤维素聚合物，或通过糖重复单元上的至少一部分
羟基与化合物反应形成酯或醚取代基而改性的聚合物。在某些实施方案中，纤维素聚合物包含：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、半纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯(hpmca)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、羟丙基纤维素(hpc)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(也称为醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯)(hpmcas)、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯、羧甲基乙基纤维素(cmec)、醋酸琥珀酸纤维素(cas)、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcap)、醋酸偏苯三酸纤维素(cat)、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(hpmcat)、醋酸丁酸羧甲基纤维素(cmcab)和羟乙基乙基纤维素。在某些实施方案中，使用纤维素衍生物聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。在某些实施方案中，纤维素聚合物包括：烷基纤维素、烷基烷氧基烷基纤维素、羧烷基纤维素、烷基羧烷基，优选地选自羧甲基纤维素(cmc)，包括块状cmc、甲基羟乙基纤维素、甲基羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
[0134]
在某些实施方案中，聚合物是在生理相关ph下至少部分离子化的纤维素聚合物。在某些实施方案中，聚合物选自醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸琥珀酸羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸琥珀酸羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、醋酸琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、醋酸偏苯三酸甲基纤维素、醋酸偏苯三酸乙基纤维素、醋酸偏苯三酸羟丙基纤维素、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、醋酸偏苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸偏苯三酸纤维素、丁酸偏苯三酸纤维素、醋酸对苯二甲酸纤维素、醋酸间苯二甲酸纤维素、醋酸吡啶二甲酸纤维素、水杨酸纤维素醋酸酯、羟丙基水杨酸纤维素醋酸酯、乙基苯甲酸纤维素醋酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素醋酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素醋酸酯、乙基烟酸纤维素醋酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素醋酸酯。
[0135]
在某些实施方案中，聚合物为醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)。
[0136]
在某些实施方案中，聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)。
[0137]
在某些实施方案中，聚合物是淀粉、木质素、海藻酸钠、聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯基/醇(pva)、β-环糊精、甘露糖醇、壳聚糖、角叉菜胶、聚环氧乙烷(peo)/聚丙二醇(ppg)共聚物、peg改性的淀粉、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮无规共聚物、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(pvp/va)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚丙烯酸。在某些实施方案中，聚合物是阳离子聚合物，如助沉积聚合物，或阳离子改性的纤维素，如阳离子羟基乙烯纤维素、阳离子瓜尔胶、阳离子淀粉、或阳离子丙烯酰胺。
[0138]
上述聚合物的任何比率的所有混合物均可用于形成固体分散体。
[0139]
本公开的固体分散体可以用本文所述的一种或多种列举的聚合物形成。在某些实施方案中，本公开的固体分散体可以用本文列举的两种或更多种聚合物形成。
[0140]
可以使用各种形式或级别的聚合物，例如，基于分子量和聚合物可溶的ph。例如，
hp-55级别具有比hp-50更高的分子量并具有特定的ph溶解度。在某些实施方案中，mg或hg级别聚合物用于本文所述的药物组合物中。
[0141]
本公开的固体分散体可通过如喷雾干燥的方法形成，其中化合物1或其药学上可接受的盐和聚合物溶解于溶剂中。在某些实施方案中，溶剂为有机溶剂。在某些实施方案中，溶剂为水与有机溶剂的混合物。应当理解，化合物1或其药学上可接受的盐和聚合物(无论是一种聚合物还是聚合物的混合物)可在溶剂中以任何比率组合。例如，化合物1、或其药学上可接受的盐与聚合物的比率可为约5:95、约10:90、约15:85、约20:80、约25:75、约30:70、约35:65、约40:60、约45:55、约50:50、约55:45、约60:40、约65:35、约70:30、约75:25、约80:20约85:15、约90:10、约95:5、或约100:0(按重量％计)。
[0142]
溶剂可包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮，如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及各种其他溶剂，如乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷和四氢呋喃。超临界二氧化碳也可用作溶剂，或者超临界二氧化碳可以与有机共溶剂如丙酮、甲醇、乙醇和/或乙腈一起使用。优选的溶剂是甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、这些与水的混合物，以及它们的混合物。
[0143]
在某些实施方案中，将表面活性剂和/或赋形剂加入混合物中。例如，表面活性剂如月桂基硫酸钠(sls)可包括在喷雾干燥的混合物中。
[0144]
在至少一部分的化合物1和聚合物已溶解之后，可以通过蒸发或通过与非溶剂混合来除去溶剂。示例性方法是喷雾干燥、喷雾包衣(例如，锅包衣和流化床包衣)，以及通过将化合物和聚合物混合物与二氧化碳(co2)、己烷、庚烷、适当ph的水、或一些其他非溶剂快速混合而进行沉淀。应当理解，本公开的固体分散体可通过如喷雾干燥、熔融挤出、共沉淀、溶剂控制的共沉淀、冷冻干燥和/或旋涂的方法制备。
[0145]
优选地，溶剂的除去导致基本上均匀的固体分散体。为了实现该目的，通常期望从溶液中快速除去溶剂，如在溶液被雾化并且化合物和分散聚合物快速固化的过程中。
[0146]
在某些实施方案中，溶剂可以通过喷雾干燥除去，例如，涉及将液体混合物破碎成小液滴(雾化)并在喷雾干燥设备中从混合物快速除去溶剂的方法，在该喷雾干燥设备中存在用于从液滴蒸发出溶剂的强驱动力。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述于perry's chemical engineers'handbook,第20-54至20-57页(第六版，1984)。关于喷雾干燥方法和设备的更多细节由marshall,“atomization and spray-drying,”50chem.eng.prog.monogr.series 2(1954)和masters,spray drying handbook(第四版1985)进行了综述。用于溶剂蒸发的强驱动力通常通过使喷雾干燥设备中溶剂的分压维持远低于干燥液滴的温度下溶剂的蒸气压来提供。这可通过以下方式实现：(1)维持喷雾干燥设备中的分压；或者(2)将液滴与温热的干燥气体混合；或者(3)(1)和(2)两者。此外，溶剂蒸发所需的至少一部分热量可通过加热喷雾液来提供。
[0147]
含溶剂的进料可以在各种各样的条件下喷雾干燥，并且仍然产生具有可接受特性的固体分散体。例如，可以使用各种类型的喷嘴来雾化喷雾液，从而将喷雾液以小液滴的集合引入喷雾干燥室中。可使用基本上任何类型的喷嘴来喷雾溶液，只要所形成的液滴小到足以使它们充分干燥(由于溶剂的蒸发)，使得它们不会粘到或涂覆到喷雾干燥室壁上。
[0148]
喷雾干燥方法可结合使用雾化器将本体液体(bulk liquid)进料浓缩物分解成细液滴，以利于溶剂蒸发和颗粒分离。雾化技术可用于产生10至100μm范围内的粒度。雾化器
也可产生1至5μm范围内的颗粒。雾化器可包括四流体喷雾嘴、双流体喷嘴(气动雾化)、压力喷嘴(液压雾化)、旋转雾化器(旋转轮雾化)和超声雾化器。在本公开的喷雾干燥技术中可使用任何喷嘴。可用于形成固体分散体的喷嘴类型的实例包括双流体喷嘴、喷泉式喷嘴、扁平扇式喷嘴、压力喷嘴和旋转雾化器。
[0149]
在一些方法中，电流体动力或电喷雾(ehd)雾化可通常用于喷雾干燥过程。在基于ehd的雾化方法中，首先将进料溶液泵送通过喷嘴，并对喷嘴施加高电位差。所形成的电场使得从喷嘴射出的喷射流分解成微米范围内的单分散液滴。出口空气温度是可影响产物形态的参数，如粒度、表面粗糙度、密度、颗粒的粘性、残余溶剂或水分水平、产物收率等。
[0150]
在执行喷雾干燥过程之后，可以使用粉末的二次干燥步骤以除去过量的残余溶剂，因为溶剂的存在可通过增加分子流动性使固体分散体塑化，并且其可导致晶体生长的发展。在某些实施方案中，可将第三(或甚至更多的组分)连同聚合物载体加入有机相中，以使化合物的无定形形式在储存期间稳定化。例如，可将助剂如表面活性剂或共溶剂加入形成固体分散体的混合物中，以通过改善润湿性来改善化合物的溶解和物理稳定性并使化合物的结晶在储存期间最小化。表面活性剂的实例尤其包括月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯和脱水山梨糖醇酯。
[0151]
也可在喷雾干燥过程期间加入助流剂/干燥剂以改善粉末的流动性和收率，并使颗粒在喷雾干燥室中的粘着趋势最小化。也可在喷雾干燥过程期间加入一些其他添加剂，如崩解剂、ph调节剂、成盐剂、络合剂等。胶态二氧化硅的使用可以使粉末与喷雾干燥器壁之间的静电荷生成最小化，从而导致增加的收率以及改善的粉末流动性。此外，多孔二氧化硅也可用作吸附剂并且可在溶解度增强中发挥重要作用。
[0152]
喷雾干燥技术可为这样的操作，其中将液体流(有机相、溶液、悬浮液或乳液)不断地分成极细液滴(通过称为雾化的方法)进入隔室中，在该隔室中液滴与热气体接触并干燥为细颗粒。使用旋风分离器或袋滤器将颗粒从干燥气体中进一步分离。喷雾干燥器可对于水基体系以开循环模式，或者对于有机基体系以闭循环模式操作。喷雾干燥可为缓和干燥技术(其中与其他固体分散技术如熔融挤出相比，使用温和温度和很少暴露时间)，其产生具有合理粒度的粉末。此外，快速干燥方法(其中溶液在几秒或几毫秒内干燥)对于防止化合物与聚合物组分之间的相分离可为重要的。
[0153]
喷雾干燥方法涉及各种制剂变量(进料浓度、溶剂类型、聚合物类型)和工艺条件(干燥气体流速、进料速率、出口温度、雾化速率)之间的相互作用，其可影响固体分散体的颗粒特征(收率、粒度、残余溶剂含量、流动性、表面积和释放曲线)。
[0154]
喷雾液可以以宽泛范围的温度和流速递送至喷嘴。通常，喷雾液温度的范围可以从刚好高于溶剂的凝固点到高于其环境压力沸点(通过对溶液加压)约20℃不等，并且在一些情况下甚至更高。取决于喷嘴的类型、喷雾干燥器尺寸和喷雾干燥条件如入口温度和干燥气体的流速，喷雾嘴的喷雾液流速可以在宽泛范围内变化。通常，在喷雾干燥过程中从喷雾溶液中蒸发溶剂的能量主要来自干燥气体。
[0155]
原则上，干燥气体可为基本上任何气体，并且可为惰性气体，例如氮气、富氮空气或氩气。干燥气体通常以约60℃至约300℃，并且优选地约80℃至约240℃的温度引入干燥室中。其他干燥气体温度也可用于形成本公开的固体分散体。
[0156]
液滴的较大表面积与体积比和溶剂蒸发的较大驱动力导致液滴的快速固化时间。
固化时间可以小于约20秒，可以优选地小于约10秒，并且可以更优选地小于1秒。对于颗粒维持均一、均匀分散体而非分离成富含化合物和富含聚合物的相，该快速固化可为关键的。在优选的实施方案中，调节喷雾干燥器的高度和体积以提供足够的时间使液滴在撞击到喷雾干燥器的内表面上之前干燥。
[0157]
在固化后，固体粉末可在喷雾干燥室中停留约5至60秒，从而进一步从固体粉末中蒸发溶剂。当固体分散体离开干燥器时，其最终溶剂含量应当较低，因为这降低了固体分散体中化合物的流动性，从而改善其稳定性。通常，当固体分散体离开喷雾干燥室时，其溶剂含量应当小于约10重量％或小于约2重量％。
[0158]
当固体分散体通过其他方法，如通过旋转蒸发、使用非溶剂沉淀、喷雾包衣、熔融-凝结、或挤出方法形成时，可将所得的分散体筛分、研磨、或以其它方式处理以产生多个小颗粒。
[0159]
在其形成后，可以使用合适的干燥方法，如盘式干燥、真空干燥、流化床干燥、微波干燥、带式干燥、旋转干燥，以及本领域已知的其他干燥方法来干燥固体分散体，以除去残余溶剂。优选的二次干燥方法包括真空干燥或盘式干燥。为了使干燥期间的化学降解最小化，干燥可在惰性气体如氮气下进行，或者可在真空下进行。
[0160]
喷雾干燥器可为通常的实验室或商业类型，其中合适的喷雾干燥器由buchi laboratoriums-technik ag、anhydro company(attleboro,massachusetts)以及niro atomizer inc.(columbia,maryland)制造。
[0161]
在某些实施方案中，固体分散体为小颗粒的形式。颗粒的体积平均直径可小于约500μm，或直径小于约100μm，直径小于约50μm或直径小于约25μm。在某些实施方案中，固体分散体是直径为约5μm至约40μm、约10μm至约35μm、或约15至约30μm的颗粒形式。
[0162]
除了喷雾干燥以外的其他方法也可用于形成固体分散体，如热熔挤出。在热熔挤出中，可以不使用溶剂或者使用有限量的溶剂。热熔挤出是用于形成固体分散体的技术，其中将化合物熔融或溶解在分散载体中并混合，以产生化合物的无定形形式并使其稳定化。将熔体挤出通过成型孔，并且在快速冷却时保持储存稳定的固体、单相、玻璃状无定形基质。挤出后加工可用于管理挤出的形状，使其可适于加工成剂型。形成固体分散体的另一些方法包括捏合技术、溶剂蒸发方法、共沉淀方法、熔融方法、共研磨方法、凝胶包埋技术、冻干技术、静电纺丝方法、滴制方法、溶液和熔体附聚方法。这些技术都是本领域公知的。
[0163]
b.固体分散体的特性：
[0164]
固体分散体可为结晶或无定形的。固体分散体可含有分散在结晶或半结晶载体内的结晶化合物。在其他固体分散体中，载体可为无定形而非结晶的，或者其可为固体结晶悬浮体、固体玻璃状悬浮体、或固体玻璃状溶液。例如，含有药物或化合物和载体的固体玻璃状溶液可为均匀的，并且在单一均相中彼此分子级分散，并且差示扫描量热法(dsc)显示单一玻璃化转变温度(tg)峰。
[0165]
在某些实施方案中，本公开的固体分散体具有单一玻璃化转变温度(tg)。两相共混物(也称为固体玻璃状悬浮液)含有与聚合物部分可溶混状态的化合物，并且在储存期间更倾向于发生相分离。固体结晶悬浮体可含有呈无定形相的聚合物，而化合物呈结晶相。此类悬浮体的dsc显示聚合物的一个tg峰和化合物的一个熔融峰，这指示化合物与聚合物之间没有可混和性。为了有助于稳定固体分散体，可将药学上合适的载体如表面活性剂和稳
定剂通常以高浓度加入制剂中，以降低化合物的分子流动性和重结晶。
[0166]
在某些实施方案中，本公开的固体分散体为无定形或基本上无定形状态。例如，固体分散体可包括基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐以及至少一种聚合物，其中化合物1(或其药学上可接受的盐)为小于约15％(例如，小于约10％或小于约5％)结晶的。同样，固体分散体可包括无定形化合物1(或其药学上可接受的盐)以及聚合物。
[0167]
化合物1或其药学上可接受的盐在固体分散体中的浓度取决于若干因素，如提供期望量的活性成分(例如化合物1(或其药学上可接受的盐))所需的药物组合物的量以及药物组合物的期望溶出曲线。
[0168]
在某些实施方案中，药物组合物包含固体分散体，该固体分散体含有基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐和聚合物(例如hpmcas或hpmcp)，其中固体分散体具有通过光散射测量的大于约5μm(例如，大于约6μm、大于约7μm、大于约8μm、或大于约10μm)的平均粒径。在某些实施方案中，本公开的药物组合物包括固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐以及聚合物，其中固体分散体具有通过光散射测量的约10μm至约35μm的平均粒径。在某些实施方案中，药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐以及聚合物，其中固体分散体具有通过光散射测量的约15μm至约35μm的平均粒径。在某些实施方案中，药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含无定形化合物1或其药学上可接受的盐以及聚合物，其中固体分散体具有通过光散射测量的约0.1μm至约20μm的平均粒径。
[0169]
在本公开的一些实施方案中，固体分散体包括基本上无定形或无定形的化合物1(或其药学上可接受的盐)以及聚合物，其中基本上无定形或无定形的化合物1以固体分散体的约5重量％至约80重量％的量、固体分散体的约10重量％至约50重量％的量、固体分散体的约5重量％至约40重量％的量、或固体分散体的约15重量％至约25重量％的量存在。
[0170]
在一些实施方案中，固体分散体包括约10重量％至约99重量％(例如，约40重量％至约95重量％、约40重量％至约90重量％、约70重量％至约90重量％、约70重量％至约85重量％、或约70重量％至约80重量％)的聚合物。在一些实施方案中，本公开的固体分散体包括约10重量％至约50重量％的基本上无定形或无定形的化合物1(或其药学上可接受的盐)，以及约40重量％至约90重量％的聚合物。在一些实施方案中，固体分散体可包括约20％的基本上无定形或无定形的化合物1(或其药学上可接受的盐)以及约80重量％的聚合物。
[0171]
在一些实施方案中，本公开的固体分散体为稳定组合物。在一些实施方案中，本公开的固体分散体在至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、或至少十周内是稳定的。
[0172]
药物组合物：
[0173]
本公开提供了包含如本文所讨论的化合物1与聚合物的固体分散体的药物组合物。通常，药物组合物可通过将本公开的固体分散体与至少一种赋形剂组合来形成。所得的药物组合物可然后形成为剂量单位。
[0174]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包括无定形或基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐以及聚合物(例如，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯(mg级别)、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯(hg级别)、或羟丙基甲基纤维素
邻苯二甲酸酯)的固体分散体。
[0175]
在一些实施方案中，可将喷雾干燥的组合物给药于患者而无需进一步处理。然而，通常将喷雾干燥的组合物与关于期望剂型选择的药学上可接受的赋形剂一起配制成剂型。这些另外的赋形剂将通常在喷雾干燥之后加入喷雾干燥的组合物中。然而，应当理解，可在喷雾干燥之前将表面活性剂和/或赋形剂加入混合物中。
[0176]
本公开的药物组合物也可形成为用于给药化合物1或其药学上可接受的盐的各种各样的剂型。示例性的剂型是粉末或颗粒剂，其可以干燥口服或者通过加入水或其他液体重构形成糊剂、浆液、混悬剂或溶液；片剂；胶囊；多微粒；和丸剂。可将各种添加剂与固体分散体混合、研磨、或造粒，以形成适于以上剂型的材料。
[0177]
设想的其他剂型包括气溶胶剂、酏剂、乳剂、凝胶剂、吸入剂、注射剂、乳膏剂、搽剂、软膏剂、输注剂、植入物、糖浆剂、酊剂、混悬剂、栓剂、耳用溶液、眼用溶液和透皮制剂。
[0178]
本公开的药物组合物可以配制成各种形式，使得它们作为颗粒在液体媒介物中的混悬剂递送。此类混悬剂可在制造时配制成液体或糊剂，或者它们可以作为干粉与液体(通常为水)一起配制，该液体在稍后但口服给药之前加入。构成混悬剂的此类粉末通常称为小药囊或用于构建的口服粉末(opc)制剂。此类剂型可经由任何已知的过程配制和重构。最简单的方法在于将剂型配制成干粉(本公开的固体分散体的粉末、或本公开的固体分散体和至少一种赋形剂的粉末)，其通过简单地加入水(或另一种合适的溶剂)并搅拌来重构。
[0179]
剂型可配制成液体和干粉(本公开的固体分散体的粉末、或本公开的固体分散体和至少一种赋形剂的粉末)，它们被组合并搅拌以形成口服混悬剂。在某些实施方案中，剂型可配制成两种粉末，其通过首先将水加入一种粉末中以形成溶液，该溶液与第二粉末在搅拌下组合以形成混悬剂来重构，其中一种或两种粉末含有本公开的固体分散体。
[0180]
本公开的药物组合物也可通过本领域公知的技术(参见例如remington's the science and practice of pharmacy,第20版,2000)填充到合适的胶囊中，如硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
[0181]
本公开提供了固体剂型和单位剂型，其包含配制或压制成颗粒剂、丸剂、微粒、小片剂等的本公开的药物组合物。固体剂型和单位剂型包括如上所述的压制粉末药物组合物，其中加入一种或多种功能性赋形剂，例如崩解剂、助流剂、润滑剂、填充剂和/或润湿剂，以利于粉末药物组合物压制成压制药物组合物，并利于压制粉末的崩解和溶出。压制药物组合物(固体剂型)如颗粒剂、丸剂、微粒、小片剂等可配制成单位剂型如片剂、胶囊、小袋、小药囊、瓶和泡罩包装，该单位剂型含有一个或多个此类固体剂型。每个单位剂型所需的固体剂型的数量将取决于每个固体剂型(例如，每个颗粒剂、丸剂或小片剂)中化合物1或其药学上可接受的盐的浓度、单位剂型的尺寸(例如，胶囊腔的体积)，以及单位剂型所需的化合物1或其药学上可接受的盐的所需最终量。
[0182]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含本公开的固体分散体(其包括化合物1或其药学上可接受的盐)和至少一种赋形剂，其然后形成为片剂。制片的方法可包括混合、共混、制粒、制片并通常包衣以形成片剂。片剂可以定义为具有或不具有合适稀释剂的一种或多种药物的固体单位剂型，并且通过模制或通过压制制备而成。片剂可包括丸剂、囊片和/或口腔崩解片。本公开的片剂可为任何形状或尺寸。本公开的片剂可通过本领域已知的技术来制备，如制片，其中制备粉末或颗粒混合物(例如，含有化合物1或其药学上可接
受的盐的本公开的固体分散体以及任选地至少一种赋形剂)，用粉末或颗粒混合物填充压铸模，然后将混合物压制成片剂并排出。
[0183]
可用于本公开的药物组合物的赋形剂可为颗粒内或颗粒外的。赋形剂是与药物的活性成分一起配制的物质，包括出于长期稳定的目的，增量含有有效活性成分的固体制剂(因此通常称为“增量剂”、“填充剂”或“稀释剂”)，或者赋予最终剂型中的活性成分的治疗增强，如促进药物吸收、降低粘度或增强溶解度。赋形剂也可用于制造方法中，以除了有助于体外稳定性(如防止在预期的储存期内变性或聚集)之外，还有助于处理所涉及的活性物质，如通过有利于粉末流动性或非粘性。适当赋形剂的选择也取决于给药途径和剂型，以及活性成分和其他因素。
[0184]
本公开的药学上可接受的赋形剂可为天然聚合物。例如，纤维素可为引入包含化合物1的固体分散体的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，可将微晶纤维素(mcc)引入药物组合物中。
[0185]
在某些实施方案中，药物组合物包含任何以下项中的一种或多于一种：甘露糖醇、滑石、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠。
[0186]
本公开的药学上可接受的赋形剂可包括崩解剂，如玉米淀粉、海藻酸钠钙、海藻酸、微晶纤维素和胶态硅酸铝。
[0187]
本公开的药学上可接受的赋形剂可包括润滑剂。润滑剂可为亲水或疏水的。在一些实施方案中，药物组合物可包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、棕榈酰硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、蜡、glyceryl behapate、液体石蜡、藻酸、瓜尔胶、羧基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、氢化蓖麻油(sterotex)和硬脂酰富马酸钠中的一种或多种。其他润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、油酸钠、乙酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁。
[0188]
本公开的药学上可接受的赋形剂可包括抗粘附剂和/或助流剂。抗粘附剂可用于防止药物组合物在加工期间粘到冲头和冲模壁的金属上。抗粘附剂的实例包括滑石、玉米淀粉、胶态二氧化硅、dl-亮氨酸、月桂基硫酸钠和硬脂酸盐。可将助流剂如滑石、热解二氧化硅、淀粉、胶态二氧化硅或水合硅酸铝钠引入本公开的药物组合物中。
[0189]
可引入本公开的药物组合物中的其他赋形剂包括右旋糖、乳糖、无水乳糖、山梨糖醇、蔗糖、磷酸氢钙和脱水硫酸钙。
[0190]
本公开的药物组合物可包含粘合剂，如干粘合剂或湿粘合剂。粘合剂的实例包括明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、淀粉、甲基纤维素、pva和sod cmc。
[0191]
本公开的药物组合物可包括至少一种表面活性剂。也应当理解，用于形成固体分散体的混合物可包括至少一种表面活性剂。表面活性剂可为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、或两性离子/两性表面活性剂。实例包括烷基硫酸盐、烷基乙氧基硫酸盐、西曲溴铵、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、多元醇酯、聚氧乙烯酯、泊洛沙姆、二醇、甘油酯、脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、月桂基二葡糖苷和蔗糖单硬脂酸酯。
[0192]
本公开的药物组合物可包括润湿剂。例如，润湿剂可为亲水胶体如藻酸盐、膨润土、纤维素衍生物或黄蓍胶。可能的表面活性剂的实例包括sls、聚山梨醇酯和脱水山梨糖醇酯。
[0193]
本公开的药物组合物可包括着色剂、调味剂和/或甜味剂。
[0194]
本公开的药物组合物可包括包含聚合物和化合物1或其药学上可接受的盐的喷雾干燥的分散体、微晶纤维素、甘露糖醇、滑石、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在各种实施方案中，可将月桂基硫酸钠引入药物组合物中。可将药物组合物压制成片剂，然后给药于患者或个体。
[0195]
本公开的药物组合物可以通过给药途径进行给药。例如，本公开的药物组合物可以全身、肠胃外或局部给药。本公开的药物组合物可以经由口服、舌下/颊面、直肠、肠胃外、静脉内、肌内、皮下、心室内、透皮、局部、吸入和/或鼻内给药。
[0196]
在本公开的一些实施方案中，药物组合物形成为可通过吸入给药的给予形式。在本公开的一些实施方案中，药物组合物形成为可通过注射给药的给予形式。
[0197]
在本公开的一些实施方案中，药物组合物形成为可口服给药的给予形式，例如通过口部(经口(p.o.))。口服给药可为片剂、胶囊、可咀嚼胶囊、定时释放或持续释放片剂和胶囊，和/或粉末或颗粒剂的形式。口服给药可通常涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道(git)。用于口服给药的额外剂型或给药单位包括固体制剂，如片剂、含有颗粒或粉末的胶囊、小药囊、小瓶剂、粉末、颗粒剂、锭剂、可重构粉末和液体制剂(如混悬剂、乳剂和酏剂)。
[0198]
口服剂型可含有另外的赋形剂，如粘合剂(例如，糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、淀粉、pvp、hpmc和黄蓍胶)；填充剂(例如，乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇和甘氨酸)；制片润滑剂(例如，硬脂酸镁)；以及崩解剂(例如，淀粉、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素)。此外，口服剂型可含有防腐剂、抗氧化剂、风味剂、制粒粘合剂、润湿剂和着色剂。
[0199]
片剂可使用制剂化学家熟悉的标准技术制备，例如通过直接压制、制粒、熔融凝结和挤出。片剂可为包衣或未包衣的。片剂可配制为立即释放或控制释放。控制释放制剂包括延迟、持续、脉冲或双重释放。合适的制片赋形剂描述于handbook of pharmaceutical excipients,pharmaceutical press,1986，由the american pharmaceutical association和the royal pharmaceutical society of great britain出版。典型的制片赋形剂包括：载体(例如，乳糖和淀粉)、润滑剂(例如，硬脂酸镁)、粘合剂、润湿剂、着色剂、调味剂、助流剂和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)。
[0200]
另选地，可将药物组合物配制成含有固体分散体的单位剂型，或配制成含有固体分散体以及一种或多种额外的功能性赋形剂(例如，润湿剂和/或润滑剂)的压制固体剂型的单位剂型，以使得能够将固体分散体压制成颗粒剂、丸剂、微粒、或一种或多种小片剂，药物组合物和/或单位剂型包含特定量的特定成分。药物组合物能够配制成单位剂型，例如含有本公开的药物组合物的粉末和/或压制形式的片剂、胶囊、小药囊、锭剂、泡罩包装等。
[0201]
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以用本公开的固体分散体(其含有化合物1或其药学上可接受的盐)以及任选地至少一种赋形剂形成，其中药物组合物压制成剂型(例如，片剂或胶囊)。在某些实施方案中，剂型可含有约1mg至约1000mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约5mg至约900mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约50mg至约800mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约100mg至约700mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约200mg至约700mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约300mg至约600mg的化合物1或其药学上可接受的盐、或约400mg至约500mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
[0202]
在某些实施方案中，剂型可含有约1mg至约150mg的化合物1或其药学上可接受的
盐、约5mg至约150mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约10mg至约150mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约30mg至约150mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约50mg至约150mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约75mg至约125mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
[0203]
在某些实施方案中，剂型可含有约200mg至约400mg的化合物1或其药学上可接受的盐、约250mg至约350mg的化合物1或其药学上可接受的盐、或约300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
[0204]
在某些实施方案中，本公开的药物组合物用本公开的固体分散体(其含有化合物1或其药学上可接受的盐)以及任选地至少一种赋形剂形成，其中药物组合物压制成剂型，并且剂型含有约0.1至约5mg、约0.25至约5mg、约0.5至约5mg、约0.5至约4mg、约0.5至约3mg、约1至约5mg、约1.5至约5mg、约2至约5mg和约3至约5mg。
[0205]
本公开的给药单位将取决于各种因素，如化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量，以及给药的频率和途径。
[0206]
治疗方法：
[0207]
本公开提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎(hbv)的方法，该方法包括：向患者给药治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
[0208]
在一些实施方案中，本文提供了由下式表示的化合物：
[0209][0210]
(也称为化合物1)或其药学上可接受的盐，以用于治疗受试者的乙型肝炎。
[0211]
在一些实施方案中，药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。在其他实施方案中，组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
[0212]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
[0213]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法向受试者例如每天给药约100mg至约500mg，例如约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、或约450mg或更多的化合物1或其药学上可接受的盐，并且任选地给药治疗有效量的如本文所设想的核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。在一些实施方案中，300mg的化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。
[0214]
例如，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约100mg至约500mg，例如约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、或约450mg或更多，例如每天300mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0215]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该
方法包括向受试者给药300mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0216]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约150mg至约200mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0217]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约200mg至约225mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0218]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约200mg至约250mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0219]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约225mg至约250mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0220]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约250mg至约300mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0221]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约300mg至约350mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0222]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约280mg至约300mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0223]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约280mg至约320mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0224]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约300mg至约325mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0225]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该
方法包括向受试者给药约325mg至约350mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0226]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约350mg至约375mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0227]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约375mg至约400mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0228]
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎的方法，该方法包括向受试者给药约400mg至约425mg的化合物1或其药学上可接受的盐，并且向受试者给药治疗有效量的选自恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的核苷(酸)抑制剂。
[0229]
本公开的示例性化合物可使用本领域技术人员已知的方法或某些参考文献由以下已知原料合成。
[0230]
本文提供了治疗乙型肝炎(hbv)的方法。本文提供了治疗急性hbv感染(或新感染)的方法。急性乙型肝炎感染可持续多至六个月(具有或不具有症状)，并且在该时间期间感染者能够将病毒传给其他人。本文提供了治疗慢性hbv的方法，慢性hbv被定义为其中病毒在六个月后没有被消除的病症。对于hbsag持续存在超过六个月(在其第一次血液测试结果之后)而测试为阳性的受试者被诊断患有慢性hbv感染。
[0231]
受试者可通过血清学测定的结果而诊断患有hbv，该血清学测定是检测通常在血清或血浆中，但也在毛细血管/静脉全血和口腔液中的抗原或抗体的存在的测定。这些包括快速诊断测试(rdt)和基于实验室的免疫测定，例如，酶免疫测定(eia)、化学发光免疫测定(clia)和电化学发光免疫测定(ecl)。阳性或反应性乙型肝炎表面抗原hbsag测试结果意指受试者感染有乙型肝炎。该测试可检测血液中乙型肝炎病毒(称为“表面抗原”)的实际存在。如果一个人测试为阳性，则需要进一步测试以确定这是新急性感染还是慢性乙型肝炎感染。阳性hbsag测试结果意指受试者被感染并且可将乙型肝炎病毒通过血液传播给其他人。
[0232]
阳性或反应性抗hbs(或hbsab)(乙型肝炎表面抗体)测试结果指示受试者被保护免于乙型肝炎病毒。该保护可为接受乙型肝炎疫苗或从过去的乙型肝炎感染中成功恢复的结果。阳性抗hbs(或hbsab)测试结果意指受试者是免疫的并且被保护免于乙型肝炎病毒的且不能被感染。
[0233]
阳性或反应性抗hbc(或hbcab)(乙型肝炎核心抗体)测试结果指示过去或当前的乙型肝炎感染。核心抗体不提供针对乙型肝炎病毒的任何保护(与上述表面抗体不同)。
[0234]
乙型肝炎e抗原(hbeag)(一种来自血液中循环的乙型肝炎病毒的蛋白质)的阳性测试指示存在乙型肝炎病毒的活动性感染并且病毒正在活跃地繁殖。
[0235]
hbv dna和hbv rna是hbv病毒基因组，其可以通过核酸测试(nat)在血清中检测和
定量。血清hbv dna和hbv rna通过核酸测试(nat)技术以作为公认的国际标准的国际单位(iu)/ml或拷贝/ml来测量。
[0236]
在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少6个月。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少5个月。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少4个月。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少3个月。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少2个月。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少1个月。
[0237]
在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少6个月并且受试者先前已被单独给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少5个月并且受试者先前已被单独给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少4个月并且受试者先前已被单独给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少3个月并且受试者先前已被单独给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少2个月并且受试者先前已被单独给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者在病毒学上被抑制至少1个月并且受试者先前已被单独给药核苷(酸)抑制剂。
[0238]
在其他实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前未被给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前至少1个月内未被给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前至少2个月内未被给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前至少3个月内未被给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前至少4个月内未被给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前至少5个月内未被给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前至少6个月内未被给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前至少1年内未被给药核苷(酸)抑制剂。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，受试者先前至少2年内未被给药核苷(酸)抑制剂。
[0239]
在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，确定受试者在给药之前具有可检测水平的乙型肝炎病毒dna。在一些实施方案中，在向受试者给药化合物1之前，确定受试者在给药之前对乙型肝炎e-抗原(hbeag)呈阳性。
[0240]
在一些实施方案中，受试者在每天给药之前呈hbeag阴性。
[0241]
在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少2周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马
酸盐。
[0242]
在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少4周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少8周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少12周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少16周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少24周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少28周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少32周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少40周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少44周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
[0243]
在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少72周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少76周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。在一些实施方案中，300mg的化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。
[0244]
在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至
少48周；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少1年；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少18个月；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少2年；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少2.5年；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供了通过如下方式治疗受试者的乙型肝炎的方法：向受试者每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐至少3年；并且向受试者给药核苷(酸)抑制剂如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
[0245]
在一些实施方案中，在受试者已经经历每天给药例如约300mg或如本文所公开的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐；并且每天给药治疗有效量的核苷(酸)抑制剂，如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐之后，在设定的时间段之后评估受试者的hbeag、hbsag、hbv dna和hbv rna水平、量或浓度。该设定时间段可为约2周、约4周、约6周、约8周、约12周、约16周、约24周、约28周、约32周、约40周、约44周、约48周、约50周、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月、约36个月、约42个月、约48个月、或约54个月。
[0246]
在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)2周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)4周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)8周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)34周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)40周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44周后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12个月后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药
(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18个月后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24个月后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30个月后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36个月后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)40个月后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44个月后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。在一些实施方案中，hbeag阳性受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)46个月后具有《0.11pei单位/ml的持续hbeag损失。
[0247]
在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)2周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)4周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)8周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)16周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)20周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)28周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)32周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)40周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44周之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12个月之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18个月之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24个月之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30个月之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36个月之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)42个月之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)48个月之后，受试者的hbeag和/或hbsag减少。
[0248]
在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)2周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)4周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)8周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)16周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)48周之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12个月之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18个月之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24个月之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30个月之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36个月之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)42个月之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)48个月之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)52个月之后，受试者的hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml。
[0249]
在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)2周之后，受试者具有持续的病毒抑制(例如，低于检测限＝20iu/ml)。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)4周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)8周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)16周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷
(酸)抑制剂的组合)30周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)42周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44周之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)42个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)48个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)54个月之后，受试者具有持续的病毒抑制。
[0250]
在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)2周之后，受试者的hbv dna或hbv rna水平减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)4周之后，受试者的hbv dna或hbv rna水平减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)8周之后，受试者的hbv dna或hbv rna水平减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12周之后，受试者的hbv dna或hbv rna水平减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24周之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30周之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36周之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44周之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12个月之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18个月之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24个月之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30个月之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，受试者在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36个月之后，受试者的hbv dna或hbv rna减少。在一些实施方案中，受试者的hbv dna减少低于使用pcr测定的可检测限度。在一些实施方案中，受试者的hbv rna水平低于检测限。
[0251]
在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)2周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)4周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)8周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)16周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44周之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12个月之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18个月之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24个月之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30个月之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36个月之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)42个月之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44个月之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)50个月之后，受试者具有大于0.5log
10
的hbeag下降。
[0252]
在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)2周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)4周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)8周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物
1和核苷(酸)抑制剂的组合)42周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44周之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)12个月之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)18个月之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)24个月之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)30个月之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)36个月之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)42个月之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)44个月之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。在一些实施方案中，在每天给药(本文所述的化合物1和核苷(酸)抑制剂的组合)50个月之后，受试者的乙型肝炎病毒水平低于受试者中的检测水平。
[0253]
停止标准
[0254]
在一些方面，本文所述的方法具有停止标准，或者如果满足，则不再向接受乙型肝炎治疗的受试者联合给药化合物1和核苷(酸)抑制剂，如恩替卡韦、替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在一些实施方案中，受试者在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阴性。在其他方面，受试者在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性。在其他实施方案中，受试者在给药化合物或联合疗法之前从未接受过治疗且呈hbeag阳性。在一些实施方案中，化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。在一些实施方案中，300mg的化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。
[0255]
向受试者每天给药一定量的化合物(即化合物1)，例如约200mg至约400mg、或约250mg至约350mg、或约300mg，以及核苷(酸)抑制剂，持续约12周、约18周、约24周、约28周、约32周、约36周、约38周、约40周、约42周、约44周、约50周、约56周、约60周、约64周、约68周、约70周、约72周、约74周、约76周、约78周、约80周、或约84周。化合物1以本文所公开的药物组合物，例如以喷雾干燥的分散体给药。在一些实施方案中，化合物1以如实施例(例如，本文的实施例5)中所述的形式给药。在一些实施方案中，化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。在一些实施方案中，300mg的化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者。例如，在接受化合物1和核苷(酸)抑制剂的联合疗法的同时，评估受试者的乙型肝炎病毒dna和hbeag。如果在约42周、约44周、约50周、约56周、约60周、约64周、约68周、约70周、约72周、约74周、约76周、约78周、约80周、或约84周之后受试者满足停止标准，则停止化合物1和核苷(酸)抑制剂的给药。
[0256]
在一些实施方案中，停止标准是乙型肝炎病毒dna浓度小于20iu/ml且hbeag浓度小于或等于5iu/ml。在其他方面，停止标准是乙型肝炎病毒dna浓度小于20iu/ml且呈hbeag阴性。
[0257]
例如，如果在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阴性的受试者在给药化合物的第76周之前至少六个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。如果在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阴性的受试者在给药化合物的第52周、第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前至少四个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。如果在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阴性的受试者在给药化合物的第52周、第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前至少三个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。如果在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阴性的受试者在给药化合物的第52周、第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前至少八个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。在停止给药化合物1和核苷(酸)之后，监测受试者的乙型肝炎病毒dna浓度和hbeag浓度多至三年。
[0258]
在一些实施方案中，向受试者联合给药化合物1和核苷(酸)抑制剂，持续治疗期，例如76周。在一些实施方案中，在初始期(例如24周)向受试者给药安慰剂和核苷(酸)抑制剂，然后在治疗期联合给药化合物1和核苷(酸)抑制剂数周(例如24周至76周)。初始接受组合的化合物1和核苷(酸)抑制剂的受试者以及初始接受安慰剂和核苷(酸)抑制剂的受试者均在治疗期结束时(例如76周)评估停止标准。
[0259]
例如，如果在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性的受试者在给药化合物的第76周之前至少六个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。如果在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性的受试者在给药化合物的第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前至少四个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。如果在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性的受试者在给药化合物的第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前至少三个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。如果在给药化合物或联合疗法之前在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性的受试者在给药化合物的第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前至少八个月内具有小于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度和小于或等于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物和核苷(酸)抑制剂。如果在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性受试者在给药化合物的第76周之前的六个月期间具有大于或等于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度或大于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。如果在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性受试者在给药化合物的第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前的六个月期间具有大于或等于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度或大于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。如果在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性受试者在给药化合物的第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前的三个月期间具有大于或等于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度或大于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物并
继续给药核苷(酸)抑制剂。如果在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性受试者在给药化合物的第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前的四个月期间具有大于或等于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度或大于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。如果在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性受试者在给药化合物的第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前的三个月期间具有大于或等于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度或大于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。如果在病毒学上被抑制且呈hbeag阳性受试者在给药化合物的第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前的八个月期间具有大于或等于20iu/ml的乙型肝炎病毒dna浓度或大于5iu/ml的hbeag浓度，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。如果受试者满足停止标准，则在给药化合物停止后监测受试者的乙型肝炎病毒dna浓度和hbeag浓度多至三年。如果受试者不满足停止标准，则监测受试者的乙型肝炎病毒dna浓度和hbeag浓度多至十二周。
[0260]
对于在受试者开始化合物1和核苷(酸)的联合疗法之前从未接受过治疗且呈hbeag阳性的受试者，如果在给药化合物(即化合物1)和核苷(酸)76周之后，受试者在给药化合物的第76周之前具有大于或等于2.5log
10 u/ml的pgrna自基线下降，则继续给药化合物和核苷(酸)抑制剂多至48周。如果受试者在给药化合物的第76周之前具有小于2.5log
10 u/ml的pgrna下降，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。
[0261]
对于在受试者开始化合物1和核苷(酸)的联合疗法之前从未接受过治疗且呈hbeag阳性的受试者，如果在给药化合物(即化合物1)和核苷(酸)第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之后，受试者具有大于或等于2.5log
10 u/ml的pgrna自基线下降，则继续给药化合物和核苷(酸)抑制剂多至48周。如果受试者在给药化合物第72周、第74周、第76周、第78周、第80周、或第82周之前具有小于2.5log
10 u/ml的pgrna自基线下降，则停止给药化合物并继续给药核苷(酸)抑制剂。
[0262]
在一些实施方案中，根据本文所述的方法，将化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者，例如，给药300mg的化合物1且并且给药核苷(酸)抑制剂以用于治疗有此需要的受试者中的hbv。
[0263]
在一些实施方案中，根据本文所述的方法，将化合物以如实施例(例如，本文的实施例1-5)中所述的固体剂型给药于患者，例如，给药约250mg至约350mg的化合物1且并且给药核苷(酸)抑制剂以用于治疗有此需要的受试者中的hbv。
[0264]
对于根据该方面的用途，期望适当的剂量根据例如所采用的具体化合物、给药模式，以及待治疗的感染的性质和严重程度以及待治疗的具体感染而变化，并且在治疗医师的权限内。通常，所指示的给药剂量可在约0.1至约1000μg/kg体重的范围内。在一些情况下，化合物的给药剂量可小于400μg/kg体重。在其他情况下，给药剂量可小于200μg/kg体重。在另一些情况下，给药剂量可在约0.1至约100μg/kg体重的范围内。剂量可方便地每天给药一次，或者以多至例如每天四次的分剂量或以缓释形式给药。
[0265]
本公开的药物组合物可通过任何常规途径给药，具体地：肠道、局部、口服、经鼻，例如以片剂或胶囊的形式，经由栓剂，或胃肠外，例如以可注射溶液或混悬剂的形式，用于静脉内、肌内、皮下、或腹膜内注射。合适的药物组合物将包括使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制的那些，以及任何已知和可商购的并且目前在临床环
境中采用的那些。因此，药物组合物可被配制用于口服、颊面、局部、肠胃外、直肠或经皮给药，或以适于通过吸入或吹入(口服或经鼻)给药的形式。
[0266]
对于口服给药，药物组合物可以采取例如片剂或胶囊的形式，其通过常规方式用药学上可接受的赋形剂如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)进行制备。片剂可通过本领域公知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者它们可作为干燥产品存在，以在使用前用水或其他合适的媒介物重构。此类液体制剂可以通过常规方式用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)进行制备。适当时，制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。
[0267]
用于口服给药的药物组合物也可适当地配制成在延长的时段内提供活性化合物的控制释放或持续释放。对于颊面给药，组合物可采取以技术人员已知的常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0268]
药物组合物也可配制成用于通过注射，例如通过快速浓注或连续输注进行肠胃外给药。注射用的制剂能够以单位剂型提供，例如在安瓿中或添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取如在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，并且可含有添加剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另选地，组合物可为粉末形式，以在使用前用合适的媒介物例如无菌的无热原水重构。药物组合物也可配制成用于作为例如含有常规栓剂基料如可可脂或其他甘油酯的栓剂或滞留型灌肠剂进行直肠给药。本文还设想包括独立地和经由包含第二活性剂的组合物给药第二活性剂的方法。例如，除了被hbv感染之外，受试者或患者还可患有hbv感染相关的副发病变，即，与被hbv感染相关、被hbv感染加剧、或由hbv感染引起的疾病和其他不良健康状况。本文设想出了与至少一种先前已显示治疗这些hbv感染相关的病症的其他试剂组合的药物组合物。
[0269]
在一些情况下，所公开的药物组合物可作为联合疗法的一部分与一种或多种抗病毒剂(包括核苷类似物)和其他组装效应物(例如杂芳基二氢嘧啶(hap)，如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(hap-1))结合给药。例如，本文提供了治疗患有乙型肝炎感染的患者的方法，该方法包括向患者给药第一量的化合物1和第二量的抗病毒剂或其他抗hbv剂，例如第二量的选自以下的第二化合物：hbv衣壳组装启动子(例如，gls4、bay 41-4109、at-130、dvr-23(例如，如下所示)，
[0270][0271]
nvr 3-778、nvr1221(按代码给出)；以及n890(如下所示)：
[0272][0273]
其他cpam，例如在以下引入本文作为参考的专利申请中所公开的那些：wo2014037480、wo2014184328、wo2013006394、wo2014089296、wo2014106019、wo2013102655、wo2014184350、wo2014184365、wo2014161888、wo2014131847、wo2014033176、wo2014033167和wo2014033170；干扰病毒聚合酶的核苷类似物，例如恩替卡韦(博路定)、拉米夫定(epivir-hbv)、替比夫定(tyzeka，sebivo)、阿德福韦酯(贺维力)、替诺福韦(viread)、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(taf，tenofovir alafenamide fumarate)、替诺福韦的前药(例如agx-1009)、l-fmau(克来夫定)、lb80380(besifovir)和：
[0274][0275]
病毒进入抑制剂，例如myrcludex b及相关的脂肽衍生物；hbsag分泌抑制剂，例如rep 9ac’及相关的基于核酸的两亲聚合物，如下所描绘的hbf-0529(pbhbv-001)、pbhbv-2-15：
[0276]
和如下所描绘的bm601：
[0277][0278]
核衣壳形成或完整性的干扰剂，例如nz-4/w28f：
[0279][0280]
cccdna形成抑制剂：例如bsbi-25、ccc-0346、ccc-0975(如下所描绘)：
[0281][0282]
hbc定向transbody，例如在wang y等人，transbody against hepatitis b virus core protein inhibits hepatitis b virus replication in vitro,int.immunopharmacol(2014)中所述的那些,位于//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028；抗病毒核心蛋白突变体(例如cp183-v124w及相关的突变体，如在wo/2013/010069、wo2014/074906中所述的那些，其各自引入本文作为参考)；hbx-相互作用抑制剂，例如靶向hbv rna的rnai、反义和基于核酸的聚合物，例如，rnai(例如aln-hbv、arc-520、tkm-hbv、ddrnai)、反义基因(isis-hbv)或基于核酸的聚合物：(rep 2139-ca)；聚乙二醇ifn 2b、ifnλ1a和peg ifnλ1a、wellferon、干复津、淋巴毒素β受体激动剂，例如cbe11和bs1；非干扰素免疫增强剂，例如胸腺素α-1(日达仙)和白细胞介素-7(cyt107)；tlr-7/9激动剂如gs-9620、cyt003、瑞喹莫德(resiquimod)；亲环素抑制剂，例如nvp018；ocb-030；scy-635；alisporivir；nim811及相关的环孢菌素类似物；疫苗，例如gs-4774、tg1050、核心抗原疫苗；smac模拟物，例如birinapant和其他iap-拮抗剂；外遗传调节剂(epigenetic modulator)，例如kmt抑制剂(ezh1/2、g9a、setd7、suv39抑制剂)、prmt抑制剂、hdac抑制剂、sirt激动剂、hat抑制剂、wd拮抗剂(例如oicr-9429)、parp抑制剂、ape抑制剂、dnmt抑制剂、lsd1抑制剂、jmjd hdm抑制剂和溴结构域拮抗剂；激酶抑制剂，例如tkb1拮抗剂、plk1抑制剂、srpk抑制剂、cdk2抑制剂、atm&atr激酶抑制剂；sting激动剂；利巴韦林；n-乙酰基半胱氨酸；nov-205(bam205)；硝唑尼特(alinia)、tizoxanide；sb 9200小分子核酸杂交物(smnh)；dv-601；arbidol；fxr激动剂(例如gw 4064和fexaramin)；抗体、治疗性蛋白、基因治疗和针对病毒成分或与宿主蛋白相互作用的生物制品。
[0283]
在一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，该方法包括：给药包含化合物1或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他hbv试剂的药物组合物，所述hbv试剂各自选自：hbv衣壳组装启动子、hbf病毒聚合酶干扰核苷、病毒进入抑制剂、hbsag分泌抑制剂、核衣壳形成的破坏剂、cccdna形成抑制剂、抗病毒核心蛋白突变体、hbc定向transbody、靶向hbv rna的rnai、免疫刺激剂、tlr-7/9激动剂、亲环素抑制剂、hbv疫苗、smac模拟物、外遗传调节剂、激酶抑制剂，和sting激动剂。在一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，该方法包括：给药第一量的所公开的包含化合物1的药物组合物，并给药第二量的hbv衣壳组装启动子。
[0284]
在一些实施方案中，所述第一剂量和第二剂量一起包含药学上有效量。所述第一剂量、第二剂量或这二者可以与作为单一疗法所给药的各化合物的有效量相同、可以比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更多或比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更少。治疗上有效量的所公开化合物和抗病毒药物可共同给药至所述受试者，即，以任意给定顺序且通过相同或不同的给药途径，同时或分开地给药至所述受试者。在一些情况下，在开始给药所述抗病毒药物前例如一天或数天或数周开始首先给药化合物1可能是有利的。此外，额外的药物可与上述组合疗法联合给药。
[0285]
在另一实施方案中，化合物1可与检测部分(例如荧光基团，该基团可例如一旦结合至病毒和/或一旦光子激发，便会再次发射一定的光频率)缀合(例如，直接或通过分子连接物共价连接至所公开化合物的游离碳、氮(例如氨基基团)或氧(例如活性酯))。预期的荧光基团包括488(invitrogen)和bodipy fl(invitrogen)，以及荧光素、罗丹明、花菁、吲哚碳菁(indocarbocyanine)、蒽醌、荧光蛋白、氨基香豆素、甲氧基香豆素、羟基香豆素、cy2、cy3等。这种公开的缀合至检测基团的化合物可用于例如检测hbv或hbv感染的生物学途径的方法，例如，体外或体内的方法；和/或评估新的化合物的生物学活性的方法。
[0286]
实施例
[0287]
为了可以更充分地理解本文所述的本发明，阐述了以下实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明的目的，且不应解释为以任何方式限制本发明。
[0288]
实施例1：喷雾干燥的分散体(sdd)制剂
[0289]
如表1所指示制备四种化合物1-聚合物分散体制剂。将化合物1和聚合物溶解于丙酮/h2o(95/5)中。将各制剂以20:80化合物1:聚合物重量比从丙酮/h2o(95/5)中喷雾干燥。在高效率(标准)旋风分离器(闭环构造；0.7mm液体帽；和1.5mm气帽)下使用buchi b290喷雾干燥器。喷雾液泵设定点为22g/min(
±
4)，喷雾液雾化压力为28psi(
±
5)，入口干燥气体温度为42℃(
±
5)，干燥气体流速为100％(吸气器设定点)，并且冷凝器出口温度为-20℃(
±
6)。该方法包括使用对流盘式干燥器(despatch 4或14ft3)的第二干燥步骤，其中干燥温度设定点为40℃，床深度为大约1英寸，并且总干燥时间为至少24小时。总固体的批量大小为2.5g，并且溶液组成为8％固体。
[0290]
以上制备的化合物1的四种制剂列于表1中，具有干收率百分比和tg。
[0291]
表1
[0292]
[0293]1l 100，由evonik制造
[0294]
2-mg，由shin etsu制造
[0295]
3-hg，由shin etsu制造
[0296]4hpmcp hp-55，由shin etsu制造
[0297]
化合物1和四种喷雾干燥的固体分散体(sdd)使用调制式差示扫描量热法(msdc)、粉末x射线衍射(pxrd)、扫描电子显微镜(sem)和非漏槽溶出来表征，如下文所讨论。
[0298]
a.调制式差示扫描量热法(mdsc)分析
[0299]
调制式差示扫描量热法(mdsc)使用配备有ta instruments refrigerated cooling system 90的ta instruments q2000差示扫描量热仪执行。mdsc用于测量玻璃化转变温度(tg)、冷结晶温度(tc)(定义为在低于熔融温度的温度下的结晶事件)和熔融温度(tm)。
[0300]
对于化合物1，经由熔体淬火技术来测量tg，加热超过其熔融温度并快速冷却以将熔融材料捕获于无定形状态。分析所得样品，并且发现tg为117℃且tc为164.0℃。在301℃观察到熔融事件。测得1.47的tm/tg比率(k/k)。tm/tg比率是分子晶格能量及其重结晶倾向的强指示。结晶化合物1的热谱图显示于图1和2中。
[0301]
四种分散体制剂(即，表1中列出的实施例1中制备的制剂1-4)的热分析显示于图3中。发现所有分散体具有单一tg，这指示紧密混合的无定形固体分散体具有良好的均匀性。tg是物理稳定性的指示，指示api在长期储存期间重结晶的倾向较低。
[0302]
b.粉末x射线衍射(pxrd)分析
[0303]
pxrd使用bruker d2 phaser x射线衍射仪执行以评价喷雾干燥制剂的结晶度。无定形材料显示无定形晕衍射图谱，不存在将存在于结晶材料中的离散峰。结晶化合物1的衍射图谱显示于图4中。
[0304]
制剂1-4的pxrd衍射图显示于图5中。通过pxrd表征指示sdd是无定形分散体，因为在sdd衍射图中没有观察到结晶峰。
[0305]
c.扫描电镜(sem)分析
[0306]
使用polaron autocoater e5200，通过将测试样品(即，sdd颗粒或结晶化合物1)分散到涂有粘合剂碳的样品棒上，并用较薄金导电层涂覆来制备sem样品。在高真空模式下操作，使用配有的everhart-thornley(第二电子)检测器的fei quanta 200sem来分析样品。捕获各种放大倍数的显微照片用于定性表面颗粒形态分析。结晶化合物1的sem图像显示于图6和7中。
[0307]
图8-11显示了实施例1(参见表1)中所公开的四种制剂在5,000x放大倍数下的sdd颗粒的sem图像。图8显示制剂2；图9显示制剂3；图10显示制剂1；并且图11显示制剂4。观察到典型的sdd形态由具有平滑表面的完整和塌陷球体组成。在制剂1-4的任一者中均未观察到结晶材料。
[0308]
d.非漏槽溶出分析
[0309]
实施例1中制备和表1中描述的各sdd(即，制剂1-4)的体外药物溶出性能通过两阶段胃转移非漏槽溶出测试来评价，该测试针对胃和肠暴露刺激ph和胆汁盐浓度。药物产品样品在0.1n hcl
(水溶液)
(模拟胃液或sgf)中开始30分钟，此时向sgf中加入等体积的浓缩禁食
状态模拟肠液(fassif)，导致fassif(100mm pbs，2.24mg/ml sif，biorelevant inc.)中的最终ph为6.8。
[0310]
测试制剂1-4和结晶化合物1的sdd的溶出性能。使用溶出测试来测量暴露于低ph环境(sgf)30分钟后药物在生物相关肠介质(fassif)中的超出块状结晶化合物1溶解度的过饱和度。在测试期间，将样品从sgf[理论c
max
＝1000μa/ml]转移至fassif sgf[理论c
max
＝500μa/ml]。结果报告于表2中。
[0311]
表2
[0312][0313]ac
maxfassif
＝在转移至fassif后的最大药物浓度
[0314]bc
210
＝在转移至fassif后180分钟时的药物浓度
[0315]cauc
35-210fassif
＝转移至fassif后从35至210分钟的曲线下面积
[0316]
与块状结晶化合物1相比，制剂1-4的sdd的sgf/fassif非漏槽溶出测试显示于图12中。与块状结晶药物相比，制剂2和3提供溶解药物的4至5倍增强(auc
sdd
/auc
api
)。
[0317]
e.悬浮稳定性
[0318]
以40mg活性物(200mg sdd)/1ml 0.5重量％methocel(甲基纤维素，可从sigma aldrich商购获得)的悬浮液浓度来评价制剂2和制剂4的sdd的悬浮稳定性。sdd如实施例1中所公开以20:80化合物1:聚合物比率进行制备。4小时后使用sgf/fassif溶出来监
测sdd悬浮液的性能。sdd悬浮液在制备后4小时给予。
[0319]
对于制剂2和制剂4的sdd，观察到经过4小时的稳定溶出性能(当在100rpm搅拌下于室温21℃储存时)，这将允许足够的时间以在构建悬浮液后体内给予。测试的sdd制剂的悬浮稳定性结果可见于图13和表3；以及图14和表4。
[0320]
图13显示了与作为干粉给予的制剂2的sdd相比，在构建后4小时给予的以在0.5％methocel(甲基纤维素，可从sigma aldrich商购获得)中的悬浮液制备的sdd的sgf/fassif非漏槽溶出测试结果。还可参见表3。
[0321]
表3：制剂2
[0322][0323]
图14显示了与作为干粉给予的制剂4的sdd相比，在构建后4小时给予的以在0.5％methocel(甲基纤维素，可从sigma aldrich商购获得)中的悬浮液制备的制剂4的sdd的sgf/fassif非漏槽溶出测试结果。还可参见表4。
[0324]
表4：制剂4
[0325][0326]
基于结果，sdd的悬浮液可在给予前保持至少4小时，没有结晶并且没有预期的性能的显著变化。
[0327]
f.加速稳定性测试
[0328]
将制剂2和4的sdd在2-8℃、25℃/60％rh和40℃/75％rh下在具有干燥剂的封闭包装中老化4周。经由pxrd分析老化的制剂。老化sdd制剂的pxrd分析显示了制剂2和4的sdd在4周后保持无定形，且没有可检测的结晶材料。参见图17和18。图17示出了制剂2在4周稳定性后的pxrd衍射图。图18示出了制剂4在4周稳定性后的pxrd衍射图。
[0329]
实施例2：通过喷射研磨微粉化
[0330]
使用jet-o-mizer磨机，通过喷射研磨使化合物1块状药物材料经受粒度减小。收
集224mg微粉化化合物1，得到22.4％的回收率。由微粉化化合物1在10,000x放大倍数下的sem图像，目视观察的平均粒度低于10μm。执行化合物1的x射线衍射以确定在粒度减小期间是否发生任何多晶转变。初始和研磨的化合物1的衍射图指示块状材料的喷射研磨对结晶形式没有影响。图15显示了与块状结晶化合物1相比，微粉化化合物1的pxrd衍射图。
[0331]
在非漏槽溶出测试中测试喷射研磨的材料和结晶化合物1的溶出性能，以测量暴露于低ph环境(sgf)30分钟后药物在生物相关肠介质(fassif)中的超出块状结晶化合物1溶解度的过饱和度。在测试期间，将样品从sgf转移至fassif sgf。图16显示了与块状结晶化合物1相比，微粉化化合物1的sgf/fassif非漏槽溶出测试。结果报告于下表5中。
[0332]
表5
[0333][0334]
实施例3：片剂制剂
[0335]
将制剂4的sdd与赋形剂组合并引入片剂中。
[0336]
在表6所详述的制剂10中，制剂4的sdd与颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂组合。颗粒内赋形剂是微晶纤维素、甘露糖醇、滑石、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。颗粒外赋形剂是微晶纤维素、甘露糖醇、滑石、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
[0337]
在表7所详述的制剂20中，制剂4的sdd与颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂组合。颗粒内赋形剂是微晶纤维素、月桂基硫酸钠、甘露糖醇、滑石、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。颗粒外赋形剂是微晶纤维素、甘露糖醇、滑石、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。
[0338]
表6：制剂10
[0339]
[0340][0341]
表7：制剂20
[0342]
组分重量/重量％mg/片剂颗粒内
ꢀꢀ
制剂4的sdd50.0500.00微晶纤维素17.75177.5甘露糖醇9.7597.5滑石1.0010.0交联羧甲基纤维素钠4.545.0月桂基硫酸钠0.505.0硬脂酸镁0.505.0颗粒外
ꢀꢀ
微晶纤维素4.0040.0甘露糖醇7.2572.5滑石1.0010.0交联羧甲基纤维素钠3.0030.0月桂基硫酸钠0.505.0硬脂酸镁0.252.5总计100.001000.0
[0343]
通过制粒来制备片剂。图19和20示出了成为片剂的制剂10和20的压制压力(m pa)vs.固体分数。图19呈现了用于制备制剂10(不含月桂基硫酸钠)的片剂的数据，以及图20示出了制剂20(含有月桂基硫酸钠)的结果。目标固体分数为0.6-0.7。
[0344]
图21和22示出了制剂10和制剂20的压制压力(m pa)vs.抗张强度(m pa)。图21示出了制剂10(不含月桂基硫酸钠)的压制压力(m pa)vs.抗张强度(m pa)，并且图22示出了制剂20(含有月桂基硫酸钠)的压制压力(m pa)vs.抗张强度(m pa)。压片机使用natoli单冲头，具有0.3750
×
0.7480”椭圆形磨具。目标抗张强度为1.0-1.4(m pa)。
[0345]
研究制剂10和制剂20的片剂的溶出。用于溶出测试的介质是在0.01n hcl中的2.5％(w/v)ctab(十六烷基三甲基溴化铵)。片剂在大约45分钟内溶解至剂量，释放曲线显示于图23中。
[0346]
在猴pk实验中研究各片剂(制剂10和制剂20)(100mg)的体内性能。制剂10的结果显示于图24(以100mg/猴po1给予后化合物1的血浆浓度)中，并且制剂20的结果显示于图25(以100mg/猴po2给予后化合物1的血浆浓度)中。制剂20有较高的c
max
和较小的t
max
可变性。结果显示于表8中。
[0347]
表8：在对雄性食蟹猴单次口服给予制剂10片剂或制剂20片剂后，全身暴露于化合
物1的制剂差异。
[0348][0349]
实施例4：高载药量制剂
[0350]
研究包含化合物1和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp hp-55)的喷雾干燥固体分散体的较高载药量。如实施例1所公开制备sdd，但是采用不同量的化合物1和hpmcp hp-55以形成表9中报告的制剂。
[0351]
表9：
[0352]
制剂比率hdl a25:75化合物1:hpmcp hp-55*hdl b33.3:67.7化合物1:hpmcp hp-55*hdl c40:60化合物1:hpmcp hp-55*hdl d50:50化合物1:hpmcp hp-55*
[0353]
*hpmcp hp-55，由shin etsu制造
[0354]
图26示出了表9中所列的四种高载药量sdd的pxrd结果。如图26所示，四种高载药量sdd的pxrd结果指示所有四种高载药sdd都是无定形的。
[0355]
图27示出了四种高载药量sdd的mdsc结果。如图27所示，高载药sdd显示单一的高tg。一个月后研究制剂的稳定性。一个月后没有观察到化学特征的变化。因此，四种高载药sdd在一个月后是稳定的。
[0356]
实施例5：制剂
[0357]
包含化合物1和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp hp-55)的喷雾干燥固体分散体如实施例1中所公开，但采用不同量的化合物1和hpmcp hp-55以形成表10和表11中报告的制剂。
[0358]
表10
[0359][0360][0361]
表11：t3制剂
[0362][0363]
表10和11中公开的制剂用于以下实施例的研究中。在研究201中，使用了t1和t2两者。在研究202中，仅使用t2。在研究211中，使用了t2和t3两者。
[0364]
实施例6：化合物1 核苷(酸)作为慢性乙型肝炎受试者的有限治疗的研究
[0365]
评估经历300mg化合物1和标准护理核苷(酸)(soc nuc)的联合疗法的受试者的持续病毒学反应(svr)，如血清hbv dna的持续清除率、病毒抗原乙型肝炎e抗原(hbeag)和乙型肝炎表面抗原(hbsag)的定量和定性减少，以及探索性生物标志物如循环hbv rna的减少。
[0366]
受试者口服接受300mg qd的化合物1片剂。受试者继续按照批准的包装说明书口服其soc nuc(etv、tdf或taf)片剂qd。
[0367]
在第1天具有“完全响应”的受试者经历化合物1 护理标准核苷(酸)(soc nuc)的巩固性治疗期28周，在该时间之后他们中止其化合物1和soc nuc两者。在额外24周的治疗后随访中对受试者集中地监测，以评估svr。在治疗后随访之后，在总共多至36个月的长期非治疗随访期的期间，监测受试者额外24个月。
[0368]
在接受化合物1 soc nuc的组合治疗后在24周具有“无响应”的受试者在其第28周访视时中止研究，并且在继续单独的soc nuc疗法12周以上的同时进行随访。
[0369]
到该研究48周尚未满足“完全响应”标准的受试者被视为“部分反应者”。受试者继续组合治疗直至52周，然后在52周停止化合物1的疗法，并继续其soc nuc至76周的同时进行随访。
[0370]
在其48周访视时满足“完全响应”标准的受试者继续联合疗法直至52周，之后他们停止所有的hbv治疗(化合物1 soc nuc两者)，并在额外的24周治疗后随访中监测以在76周评估svr。在治疗后随访之后，在多至36个月的长期非治疗随访期的期间，监测受试者额外18个月。
[0371]
主要结果为：(1)hbeag阳性受试者中具有持续hbeag损失(《0.11pei单位/ml)的受试者数量[时间范围：基线至24周]；(2)具有持续病毒抑制(低于检测限＝20iu/ml)的受试者数量[时间范围：基线至24周]；以及(3)hbsag损失或稳定下降至≤100iu/ml的受试者数量[时间范围：基线至24周]
[0372]
次要结果包括：(1)具有不良事件、提前中止、异常安全性实验室结果、异常心电图(ecg)、或异常生命体征的受试者数量[时间范围：最多至52周]；(2)在基线时具有异常丙氨酸转氨酶(alt)，在治疗结束(eot)和研究结束(eos)时具有正常alt的受试者数量[时间范围：无响应者：基线至wk28(eot)、wk 40(eos)；早期完全响应者：基线至wk 28(eot)、36个月(eos)；部分响应者：基线至wk 52(eot)、wk 76(eos)；晚期完全响应者：基线至wk 52(eot)、36个月(eos)]；以及(3)组合治疗中病毒抗原/dna受抑制/损伤的受试者数量，其病毒抗原会在治疗后反弹[时间范围：治疗结束后多至36个月]。
[0373]
受试者的合格标准包括年龄为18岁至71岁的成人和所有性别。
[0374]
该研究中受试者入选标准如下：
[0375]
1.愿意并能够提供知情同意书。
[0376]
2.先前招募至化合物1的研究并完成了治疗期，根据研究者见解表明了依从性。
[0377]
3.女性受试者必须同意在研究和随访持续时间内使用有效的节育方法，或手术不育至少6个月，或绝经后至少2年，其中血清卵泡刺激素(fsh)水平与绝经后状态一致。有效的节育方法包括男性或女性避孕套(由于破损的风险提高而不可一起使用)、输精管切除术、宫内节育器(iud)、隔膜或子宫帽。具有生育潜能的女性受试者必须具有阴性血清妊娠测试。
[0378]
4.所有异性恋(heterosexually active)的男性受试者必须同意在研究和随访持续时间内使用有效的节育方法。有效的节育方法包括男性或女性避孕套(由于破损的风险提高而不可一起使用)、输精管切除术、基于激素的避孕(仅男性受试者的女性伴侣)、iud、隔膜或子宫帽。
[0379]
5.同意坚持生活方式考虑因素(包括戒绝酗酒[定义为平均每天饮酒量超过2个标准饮用量(1个标准饮用量＝10克酒精)]以及在整个研究持续时间中使用非法物质、草药或其他物质、或不必要的非处方用药)。
[0380]
6.除慢性hbv感染外，一般健康状况良好。
[0381]
7.具有口服药物的能力并且愿意坚持化合物1方案。
[0382]
该研究中受试者排除标准如下：
[0383]
1.不允许有hbv抗性相关变体(rav)的迹象，或对于先前的化合物1研究缺乏依从性。
[0384]
2.当在先前的化合物1研究中时，不允许有被认为临床上显著并且可能或很可能与药物相关的治疗出现的不良事件或实验室异常，根据研究者或赞助者的见解，这使得受试者不适于本研究。
[0385]
3.当前临床上显著的心脏或肺部疾病、慢性或复发性肾或尿道疾病、除hbv以外的肝病、内分泌障碍、自身免疫障碍、需要用胰岛素或降血糖剂治疗的糖尿病、需要频繁治疗的神经肌肉、肌肉骨骼或粘膜皮肤病症、需要治疗的癫痫发作障碍、或需要频繁医学管理或药理学或外科治疗的其他医学病症，根据研究者或赞助者的见解，这使得受试者不适于本研究。
[0386]
4.在化合物1研究的持续时间内哺乳或怀孕或希望怀孕的女性。
[0387]
实施例7：评价化合物1 nuc vs单独的nuc用于治疗病毒血症hbeag阳性chb受试者的研究
[0388]
在双盲的安慰剂(pbo)对照研究中，在f0-f2肝纤维化(或等同物)慢性乙型肝炎受试者中研究化合物1。在本研究(也称为研究202)中，25名从未接受过治疗的hbeag阳性病毒血症受试者按1:1随机化(组1：组2)到恩替卡韦(etv) 300mg化合物1或etv pbo治疗方案。图1示出研究的流程图。
[0389]
目前未治疗的患有慢性hbv的受试者(组1)口服接受化合物1连同soc nuc(恩替卡韦[etv])片剂24周。受试者口服接受300mg qd的化合物1片剂并根据批准的包装说明书口服soc nuc(0.5mg qd的etv)。
[0390]
目前未治疗的患有慢性hbv的受试者(组2)口服接受匹配的安慰剂连同soc nuc(恩替卡韦[etv])片剂24周。根据批准的包装说明书，受试者口服接受soc nuc(0.5mg qd的etv)并口服匹配的qd安慰剂片剂。
[0391]
主要结果是与安慰剂 etv相比，化合物1 etv从基线(第1天)到12周或24周的平均log
10 hbv dna变化。
[0392]
次要结果如下：(1)具有不良事件、提前中止、异常安全性实验室结果、心电图(ecg)、或生命体征的受试者数量[时间范围：多至随访(最多至36周)]；(2)与安慰剂 etv相比，在基线具有异常丙氨酸转氨酶(alt)，用化合物1 etv在24周具有正常alt的受试者数量[时间范围：基线至24周]；(3)在治疗结束时病毒dna下降到低于定量限(loq；化合物1 etv，与安慰剂 etv相比)的受试者百分比[时间范围：基线、2、4、8、12、16、20、24、28和36周]；评价hbv dna水平低于lloq的参与者百分比；(4)与安慰剂 etv相比，化合物1 etv到病毒抑制(定义为hbv dna《20iu/ml)的中值时间[时间范围：基线、2、4、8、12、16、20、24、28和36周]；与安慰剂 etv相比，在化合物1 etv的受试者之间计算并评价到病毒抑制的中值时间；(5)与安慰剂 etv相比，化合物1 etv出现抗性hbv变体的受试者数量[时间范围：基线至36周]；(6)化合物1 etv疗法的化合物1的谷水平[时间范围：基线、2、4、12、24和28周]；测定与soc nuc(etv)共同给药的化合物1的血浆浓度；(7)化合物1 etv疗法的化合物1的谷峰比[时间范围：基线、2、4、12、24和28周]；测定与soc nuc(etv)共同给药的化合物1的血浆浓度；(8)与安慰剂 etv疗法相比，化合物1 etv疗法的etv的谷水平[时间范围：基线、2、4、12、24和28周]；测定给药的soc nuc(etv)的血浆浓度；以及(9)与安慰剂 etv疗法相比，化合物1 etv疗法的etv的谷峰比[时间范围：基线、2、4、12、24和28周]；测定给药的soc nuc(etv)的血浆浓度。
[0393]
受试者的关键入选标准如下：
[0394]
●
年龄为18至70岁的男性或女性
[0395]
●
筛选时hbeag阳性
[0396]
●
除慢性hbv感染外，一般健康状况良好
[0397]
●
hbv病毒载量≥2
×
105iu/ml
[0398]
●
筛选时hbsag》1000iu/ml
[0399]
受试者的关键排除标准如下：
[0400]
●
拉米夫定或替比夫定的任何先前治疗，除化合物1以外的hbv研究试剂的先前治疗；或任何其他soc治疗》4周
[0401]
●
与hiv、hcv、hev或hdv共感染
[0402]
●
筛选前或筛选时任何时间的肝功能代偿不全的病史或证据(包括胃肠道出血或食管静脉曲张)
[0403]
●
临床上显著的心脏或肺部疾病、慢性或复发性肾或尿道疾病、除hbv以外的肝病、内分泌障碍、自身免疫障碍、需要用胰岛素或降血糖剂治疗的糖尿病、需要频繁治疗的神经肌肉、肌肉骨骼或粘膜皮肤病症、需要治疗的癫痫发作障碍、或需要频繁医学管理或药理学或外科治疗的其他医学病症，根据研究者或赞助者的见解，这使得受试者不适于本研究
[0404]
●
筛选前的最后6个月内除化合物1以外的hbv研究试剂的先前治疗
[0405]
●
hcc病史
[0406]
●
正在哺乳或怀孕或希望怀孕的女性被排除在研究之外
[0407]
●
筛选时排除实验室参数：
[0408]
○
血小板计数《100,000/mm3[0409]
○
白蛋白《正常下限(lln)
[0410]
○
直接胆红素》1.2
×
uln
[0411]
○
筛选时alt》10
×
uln
[0412]
○
血清甲胎蛋白(afp)≥100ng/ml。如果筛选时afp》uln但《100ng/ml，如果研究药物开始前的肝成像研究显示无可疑的可能hcc病变，则受试者符合条件。
[0413]
○
国际标准化比率(inr)》1.5
×
uln
[0414]
○
通过ckd-epi公式确定的肾小球滤过率(gfr)《60ml/min/1.73m2[0415]
受试者在2和4周(wk)返回诊所，然后每月返回直至wk 24。监测临床实验室、安全性和pk，以及hbv生物标志物，包括hbv dna、hbv rna、hbsag和hbeag。在12和24周，测定纵向血清样品的可检测病毒。主要功效终点是在12/24周的hbv dna的log
10
下降，结果报告于表12(以下)中。化合物1在表和图中缩写为c1。
[0416]
表12
[0417][0418]
如表12中所示，用化合物1 etv治疗的受试者显示病毒rna和病毒dna两者的减少，并且化合物1 nuc的组合表明了相对于单独nuc的优异抗病毒活性。图2示出了hbv dna下降，并且图3示出了表12中报告的值的hbv rna下降。如在图2和图3中可以看出，相对于单独的nuc，在组合治疗中观察到hbv病毒血症(dna/rna)显著更快和更大的下降。
[0419]
实施例8：评价化合物1作为患有慢性乙型肝炎的受试者中的辅助疗法的研究
[0420]
在双盲的安慰剂(pbo)对照研究中，在f0-f2肝纤维化(或等同物)慢性乙型肝炎受试者中研究化合物1。在该研究(也称为研究201)中，将已经对标准护理(soc)nuc(etv)处于病毒抑制水平的47名hbeag阳性和26名hbeag阴性受试者按3:2随机化以将化合物1(300mg):pbo加入其soc。图28示出研究的流程图。
[0421]
在病毒学上被抑制的受试者口服接受化合物1连同soc nuc(etv、tdf或taf)片剂24周。受试者口服接受300mg qd化合物1片剂，并且受试者根据批准的包装说明书继续口服其soc nuc(etv、tdf或taf)片剂(qd频率)。
[0422]
在病毒学上被抑制的受试者接受匹配的安慰剂片剂并继续其soc nuc(etv、tdf或taf)24周。受试者口服接受匹配的qd安慰剂片剂，并且受试者根据批准的包装说明书口服接受soc nuc(etv、tdf或taf)片剂。
[0423]
主要结果是与安慰剂 soc nuc相比，化合物1 soc nuc从基线(第1天)到24周的平均log
10
血清病毒抗原(hbsag或hbeag)变化[时间范围：基线至24周]
[0424]
次要结果如下：(1)具有不良事件、提前中止、异常安全性实验室结果、心电图(ecg)、或生命体征的受试者数量[时间范围：多至随访(最多至36周)]；(2)与安慰剂 nuc疗法相比，在基线具有异常丙氨酸转氨酶(alt)，用化合物1 nuc疗法在24周具有正常alt的受试者[时间范围：基线至24周]；(3)化合物1 soc nuc疗法的化合物1的谷水平[时间范围：基线、2、4、12、24和28周]；(4)化合物1 soc nuc疗法的化合物1的谷峰比[时间范围：基线、2、4、12、24和28周]；(5)与安慰剂 soc nuc疗法相比，化合物1 soc nuc疗法的soc nuc的谷水平[时间范围：基线、2、4、12、24和28周]；以及(6)与安慰剂 soc nuc疗法相比，化合物1 soc nuc疗法的soc nuc的谷峰比[时间范围：基线、2、4、12、24和28周]。
[0425]
该研究中受试者的关键入选标准如下：
[0426]
●
年龄为18至70岁的男性或女性
[0427]
●
关于soc nuc疗法在筛选前至少6个月内病毒学上被抑制(定义为hbv dna≤loq)
[0428]
●
筛选时hbeag阳性或hbeag阴性
[0429]
●
除慢性hbv感染外，一般健康状况良好
[0430]
该研究中受试者的关键排除标准如下：
[0431]
●
与hiv、hcv、hev或hdv共感染
[0432]
●
筛选前或筛选时任何时间的肝功能代偿不全的病史或证据(包括胃肠道出血或食管静脉曲张)
[0433]
●
临床上显著的心脏或肺部疾病、慢性或复发性肾或尿道疾病、除hbv以外的肝病、内分泌障碍、自身免疫障碍、需要用胰岛素或降血糖剂治疗的糖尿病、需要频繁治疗的神经肌肉、肌肉骨骼或粘膜皮肤病症、需要治疗的癫痫发作障碍、或需要频繁医学管理或药理学或外科治疗的其他医学病症，根据研究者或赞助者的见解，这使得受试者不适于本研究
[0434]
●
筛选前的最后6个月内除化合物1以外的hbv研究试剂的先前治疗
[0435]
●
hcc病史
[0436]
●
正在哺乳或怀孕或希望怀孕的女性被排除在研究之外
[0437]
●
筛选时排除实验室参数包括：
[0438]
■
血小板计数《100,000/mm3[0439]
■
白蛋白《正常下限(lln)
[0440]
■
直接胆红素》1.2
×
uln
[0441]
■
筛选时alt》5
×
uln
[0442]
■
国际标准化比率(inr)》1.5
×
uln
[0443]
■
通过ckd-epi公式确定的肾小球滤过率(gfr)《60ml/min/1.73m2[0444]
受试者在2和4周(wk)返回诊所，然后每月返回直至wk 24。监测临床实验室、安全性和pk，以及hbv生物标志物，包括hbv dna、hbv rna、hbsag和hbeag。在12和24周，测定纵向血清样品的可检测病毒。图31示出了nuc单一疗法在24周的hbv dna pcr测定结果，并且图32示出了化合物1 nuc联合疗法在24周的hbv dna pcr测定结果。如图31所示，nuc单一疗法无法消除残余的病毒血症。如图32所示，残余病毒血症下降至低于检测水平(2-5iu/ml)。因此，残余病毒血症无法通过nuc疗法消除，但是通过联合疗法(化合物1 nuc)消除。另外，如表13所示，联合疗法的受试者实现了快速的rna下降。在具有可检测基线rna的受试者中，联合疗法有60％到16周实现了rna《loq(200拷贝/ml)，而nuc单一疗法为0％。
[0445]
表13
[0446][0447]
*tnd＝使用asmb《5拷贝/ml半定量pcr测定没有检测到靶标
[0448]
实施例9
[0449]
研究了化合物1对分三部分的58名健康志愿者(hv)中cyp 2c19、2d6、2c8、3a4或2b6的潜在抑制，以及3a4或2b6的诱导。第1部分的hv接受与以及不与化合物1混合的索引底物咖啡因、甲苯磺丁脲、奥美拉唑和右美沙芬，随后接受具有和不具有化合物1的瑞格列奈。第2部分hv在2至15天以300mg qd接受化合物1。在1、7和15天，将咪达唑仑与化合物1以300mg po共同给药。第3部分hv在11至30天以300mg qd接受化合物1。在第1、16和26天，将安非他酮与以300mg的化合物1共同给药。
[0450]
在所有研究中，单独或组合的化合物1是良好耐受的。在研究201和202中，对于nuc加300mg化合物1的每种组合，没有发现etv、tad或taf的临床上有意义的c
谷
变化。化合物1 300mg的c
谷
水平类似于来自化合物1的先前研究的单一疗法群组。没有鉴定到对于监测cyp 2c9、2c19、2d6、2c8、3a4或2b6的索引底物的auc和c
max
临床上有意义的变化。
[0451]
数据支持给予的长期联合疗法而不改变所研究的组合中的化合物1或nuc剂量方案。与敏感索引底物的共给药研究进一步指示，化合物1具有较低的抑制cyp 2c19、2d6、2c8、3a4或2b6的潜能，并且不诱导3a4或2b6。
[0452]
实施例10
[0453]
在开放标签扩展研究(研究211)中研究化合物1，以评价联合疗法的安全性和功效以及化合物1对持续病毒反应生物标志物的效应。在完成研究201或研究202的97名受试者中，87名接受化合物1和nrtl(核苷(酸)逆转录酶抑制剂)并且在研究211中治疗至少16周。研究211利用研究201和202中描述的四种测定。
[0454]
当前未治疗的患有慢性hbv的参与者口服接受化合物1连同soc nuc(恩替卡韦[etv])片剂24周。合格的参与者在24周之后进入单独的扩展研究以继续开放标签化合物1多至额外一年。
[0455]
从etv转换为化合物1 etv导致了hbv dna和pgrna水平的立即和增强的下降，证实了化合物1对组合的贡献。对于具有化合物1和etv的患者，48周时hbv dna和pgrna自基线的平均下降分别为6.3log和3.0log。在联合疗法中观察到持续的hbv dna下降。所观察到的hbv pgrna水平的第二阶段下降的加速可能反映了cccdna库的减少。
[0456]
只有接受化合物1 etv的患者的hbv dna水平降低至tnd且pgrna降低水平至《35u/
ml。图33显示了在开放标签中hbv dna处于不可检测限度的具有hbv dna的患者的百分比。图34显示了在开放标签中hbv rna水平小于35u/ml的具有hbv rna的患者的百分比。图35显示了按治疗周计的hbv dna log减少。图36显示了按治疗周计的平均hbv rna log减少。图37汇总了患者中的hbeag降低水平。
[0457]
加入化合物1导致了pgrna水平的多对数减少，而nrtl疗法无法显著降低pgrna水平。图38示出了hbv pgrna减少和病毒抗原下降之间的相关性(在研究202/211中用化合物1和etv治疗16-60周的患者)。
[0458]
pgrna的初期下降(≤2log)与hbv抗原下降无关。pgrna的第二阶段似乎反映了cccdna库的下降，因为pgrna减少大于3log与hb3ag和hbcragh(cccdna的替代标志物)的最大下降水平相关。
[0459]
图39汇总了hbv nrtl抑制的患者(在研究201/211中用化合物1和nrtl治疗16-60周的患者)中病毒标志物的进展。接受长期nrtl治疗的患者中的病毒标志物显著低于rx从未接受过治疗的患者，其中有几个接近lloq。结果支持了在长期hbeag阴性和nrtl抑制的患者中混合来源(cccdna和整合体)hbsag似乎不同于其他病毒抗原。图40汇总了研究202/211各个患者。
[0460]
与单独nrtl疗法相比，化合物1 nrtl的组合表明病毒核酸水平更快和更大的降低，其中dna tnd和pgrna《35u/ml阈值仅在接受化合物1和nrt1的患者中实现。
[0461]
用化合物1 nrtl长期治疗导致hbv dna和pgrna的持续大幅减少，如由高灵敏度pcr测定所测量。
[0462]
pgrna的第二阶段下降(》3log)、cccdna的主要替代标志物与病毒抗原的减少强烈相关，表明cccdna库下降。
[0463]
在治疗48周后进一步监测研究201、202和211中的患者。结果提供于图40-图43中。图40示出了研究202/211中患者的log
10
自基线变化。图41示出了研究201/211中具有hbv dna tnd的患者的百分比。图42示出了复合dna和pgrna小于20iu/ml的患者的百分比。图43示出了具有hbv dna tnd的患者的百分比。图44示出了dna和pgrna小于20iu/ml的患者的百分比。
[0464]
实施例11：化合物1联合疗法停止标准
[0465]
研究化合物1与核苷(酸)抑制剂的组合的持续病毒学反应(svr)。受试者接受76周的组合治疗(300mg的化合物1和恩替卡韦)，如本文的实施例7和8中所公开。其他受试者从0周多至24周接受安慰剂和恩替卡韦，然后接受300mg的化合物1和恩替卡韦的组合24周至76周。也评价了这些受试者是否在76周满足停止标准。
[0466]
在该研究中，在76周时段期间评估病毒学上被抑制的hbeag阴性患者、病毒学上被抑制的hbeag阳性患者以及从未接受过治疗的患者的hbv核酸浓度和hbeag浓度。
[0467]
停止标准被定义为在第76治疗周之前的至少六个月内具有小于20iu/ml的总hbv核酸且呈hbeag阴性或者具有小于或等于5iu/ml的hbeag浓度的受试者或患者。停止标准适用于两类受试者：在0至24周接受安慰剂和恩替卡韦的受试者，以及在0周开始接受化合物1和恩替卡韦的受试者。
[0468]
如果在病毒学上被抑制的hbeag阴性患者和病毒学上被抑制的hbeag阳性患者满足停止标准，则停止组合治疗的给药，并监测患者多至三年。不满足停止标准的病毒学上被
抑制的hbeag阳性患者不再给药化合物1，而是给药核苷(酸)抑制剂。
[0469]
如果从未接受过治疗且呈hbeag阳性患者在76周左右具有初始病毒学反应(定义为pgrna自基线下降大于或等于2.5log10 u/ml)，则化合物1和核苷(酸)抑制剂的治疗在第76周的治疗周之后持续多至额外48周。如果从未接受过治疗且呈hbeag阳性患者不满足初始病毒学反应，则不再向患者给药化合物1，而是继续给药核苷(酸)抑制剂，并且每月监测持续12周。
[0470]
引入作为参考
[0471]
本文提及的所有出版物和专利，包括以下列出的那些项目，出于所有目的据此全文以引用方式并入，如同每个单独的出版物或专利具体和单独地以引用方式并入。如产生冲突，以本技术(包括本文中的任何定义)为准。
[0472]
等同物
[0473]
虽然已经讨论了本公开的具体实施方案，但是上述说明书是说明性而非限制性的。在阅读本说明书后，本公开的许多变型形式对于本领域技术人员将变得显而易见。本公开的全部范围应当通过参考权利要求连同其等同物的全部范围、以及说明书连同此类变型形式来确定。
[0474]
除非另外指明，否则说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数为近似值，其可根据试图通过本公开获得的期望特性而变化。
再多了解一些
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