一种全氘代溴苯的制备方法与流程

1.本发明涉及一种全氘代溴苯的合成方法，属于化学合成技术领域。


背景技术：

2.早在上世纪60年代就有研究氘代化合物的报导，相比于c-h键c-d键的键能更高，键长更短，键的振动能更低。由此基态能量更低化合物更稳定。所以氘代材料运用在药物、材料、质谱检测、基因检测等领域。
3.在医药领域，药物分子中的氢被氘取代后，可以在不改变药物分子靶向性的情况下，延长药物代谢循环、减少有害代谢物的产生，抑制药物间的相互作用。氘代化合物在药物领域的运用包括以下几个方面：优化药代动力学特性，降低药物毒性，增加药物生物活性，增强药物立体结构稳定性，辅助阐明药物作用机理。2017年，全球首例氘代药物austedo获得美国食品药品管理局(fda)的批准上市，这标志着fda承认了氘在药物设计中有别于普通氢元素的作用。
4.氘在电致发光领域有着不可或缺的作用。一般在有机发光二极管(oled)和热激发延迟荧光(tadf)等发光器件中应用较为广泛，氘修饰的材料在不同程度上提高了发光器件的寿命和功率效率。
5.含卤素芳香环是制备许多复杂芳香族药物及材料的核心原料，并被广泛的运用于医药、农药、染料、光电材料、合成树脂等行业。在向已有结构上引入氘代芳香环结构时，通常使用全氘代溴苯进行偶联反应引入。
6.在已有全氘代溴苯的合成可以分为三类，下面举例子说明：
7.第一种，以昂贵的氘代苯为原料，通过常规的卤化反应在苯环上引入卤素原子。但此种方法必须使用氘代苯这一昂贵氘代材料，同时使用溴这一廉价元素代替氘这一昂贵元素，制备成本很高。
8.第二种，通过官能团的转化在氘代苯上引入卤素，从而获得氘代溴苯。但这种方法的起始原料需要是氘代的官能化芳香族化合物，例如氘代苯胺，其成本极高，不利于规模生产。
9.第三种方法是，通过h/d交换反应，对溴苯直接进行氘代。但此方法往往会造成同位素利用率低浪费大量昂贵氘代试剂、碳骨架重排异构、无法得到高氘代率产品等问题。
10.现在全氘代溴苯的合成方法都面临生产成本昂贵、同位素利用率低的问题。并且均存在催化剂昂贵，生产供应难的问题。
11.因此开发一种温和、高效、经济、普适、高水平氘掺入的氘代溴苯的合成方法具有十分重要的价值和应用前景。


技术实现要素：

12.本发明的目的是提供一种氘代溴苯的制备方法。此方法以六溴苯为原料通过控制脱卤上氘反应，并且在其过程中控制其脱卤个数，直接得到氘代溴苯。从而解决现有氘代溴
苯合成过程复杂、生产成本高的问题。
13.为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种全氘代溴苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
14.步骤一、向反应器中加入六溴苯，氘代乙醇，吡啶和碱，得到混合溶液；
15.步骤二、对所述混合溶液进行预加热处理，加入金属催化剂，对混合溶液加热回流反应，搅拌反应8小时以上；
16.步骤三、将溶液过滤后，收集滤液，向所述反应器的滤液中加入饱和的氯化铵溶液淬灭；
17.步骤四、向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、精馏后，得到所述全氘代溴苯化合物。
18.在一实施例中，所述六溴苯：氘代乙醇：金属催化剂：吡啶：有机碱的摩尔比为1:5:(5-10)：24：(5-10)。
19.在一实施例中，所述金属催化剂为金属锌。
20.在一实施例中，所述金属催化剂为200～500目的粉末状。
21.在一实施例中，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、硫酸钾、磷酸钾、dmap、dbu、四甲基二胺中的任意一种。
22.有益效果
23.本技术旨在开发一种温和、高效、经济、高水平氘掺入的氘代溴苯的合成方法。
24.故此，本技术利用金属锌催化的脱卤还原反应，通过严控脱卤程度，利用溴/氘交换制备全氘代溴苯。以氘代乙醇为氘源，吡啶为溶剂，锌粉为催化剂，所有产物氘代率均在98％以上，避免了使用昂贵氘源和昂贵金属催化剂，实现了经济，高水平氘参入的目标，且反应在80℃反应，8小时可以完成反应，其反应条件简单，在反应的过程中不需要高温高压实验条件，不需要有毒催化剂，可适合于工业化生产。
附图说明
25.图1为本技术实施例1制备所的全氘代溴苯化合物的核磁表征图谱。
26.图2为本技术实施例2制备所的全氘代溴苯化合物的核磁表征图谱。
27.图3为本技术实施例3制备所的全氘代溴苯化合物的核磁表征图谱。
28.图4为本技术实施例4制备所的全氘代溴苯化合物的核磁表征图谱。
具体实施方式
29.下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例，仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本技术所附权利要求所限定的范围。
30.下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
31.在一实施例中提供一种全氘代溴苯的制备方法，其特征在于，该反应中目标化合
物的合成反应方程式为：
[0032][0033]
包括以下步骤：
[0034]
步骤一、向反应器中加入六溴苯，氘代乙醇，吡啶和碱，得到混合溶液；
[0035]
步骤二、对所述混合溶液进行预加热处理，加入金属催化剂，对混合溶液加热回流反应，搅拌反应8小时以上；
[0036]
步骤三、将溶液过滤后，收集滤液，向所述反应器的滤液中加入饱和的氯化铵溶液淬灭；
[0037]
步骤四、向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、精馏后，得到所述全氘代溴苯化合物。
[0038]
在一实施例中，所述六溴苯：氘代乙醇：金属催化剂：吡啶：有机碱的摩尔比为1:5:(5-10)：24：(5-10)。
[0039]
在一实施例中，所述金属催化剂为金属锌。
[0040]
在一实施例中，所述金属催化剂为200～500目的粉末状。
[0041]
在一实施例中，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、dmap、dbu中的任意一种。
[0042]
实施例1：
[0043]
在干燥的室温环境下，将55g六溴苯、26g氘代乙醇、200ml吡啶、110g碳酸钾加入1000ml的四口瓶中。将溶液进行搅拌，并升温至内温达到40℃度，缓慢加入325目的金属锌催化剂33克，加入过程中，反应会放热，控制加料速度，使内温不超过60℃。加入金属锌催化剂后，将反应体系升温至80℃。反应8小时。反应结束后，将体系在搅拌下冷却至室温。加入饱和的氯化铵溶液淬灭，使用硅藻土进行过滤，取滤液，加入二氯甲烷100毫升进行萃取，取有机相，以每分钟升高5℃的升温速率对溶液进行升温，得到全氘代修苯13克，产品产率80％，氘代率为99.22％。制备所得化合物核磁表征结果参见图1。
[0044]
实施例2：
[0045]
在干燥的室温环境下，将55g六溴苯、26g氘代乙醇、200ml吡啶、163g碳酸铯加入1000ml的四口瓶中。将溶液进行搅拌，并升温至内温达到40℃度，缓慢加入325目的金属锌催化剂33克，加入过程中，反应会放热，控制加料速度，使内温不超过60℃。加入金属锌催化剂后，将反应体系升温至80℃。反应8小时。反应结束后，将体系在搅拌下冷却至室温。加入饱和的氯化铵溶液淬灭，使用硅藻土进行过滤，取滤液，加入二氯甲烷100毫升进行萃取，取有机相，以每分钟升高5℃的升温速率对溶液进行升温，得到全氘代修苯13.8克，产品产率85％，氘代率为99.50％。制备所得化合物核磁表征结果参见图2。
[0046]
实施例3：
[0047]
在干燥的室温环境下，将55g六溴苯、26g氘代乙醇、100ml吡啶、122gdmap加入1000ml的四口瓶中。将溶液进行搅拌，并升温至内温达到40℃度，缓慢加入325目的金属锌催化剂33克，加入过程中，反应会放热，控制加料速度，使内温不超过60℃。加入金属锌催化
剂后，将反应体系升温至80℃。反应8小时。反应结束后，将体系在搅拌下冷却至室温。加入饱和的氯化铵溶液淬灭，使用硅藻土进行过滤，取滤液，加入二氯甲烷100毫升进行萃取，取有机相，以每分钟升高5℃的升温速率对溶液进行升温，得到全氘代修苯14克，产品产率86％，氘代率为99.44％。制备所得化合物核磁表征结果参见图3。
[0048]
实施例4：
[0049]
在干燥的室温环境下，将55g六溴苯、26g氘代乙醇、100ml吡啶、152gdbu加入1000ml的四口瓶中。将溶液进行搅拌，并升温至内温达到40℃度，缓慢加入325目的金属锌催化剂33克，加入过程中，反应会放热，控制加料速度，使内温不超过60℃。加入金属锌催化剂后，将反应体系升温至80℃。反应8小时。反应结束后，将体系在搅拌下冷却至室温。加入饱和的氯化铵溶液淬灭，使用硅藻土进行过滤，取滤液，加入二氯甲烷100毫升进行萃取，取有机相，以每分钟升高5℃的升温速率对溶液进行升温，取第三馏份，得到全氘代修苯12克，产品产率74％，氘代率为99.74％。制备所得化合物核磁表征结果参见图4。
[0050]
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
[0051]
以上对本技术实施例所提供的一种全氘代溴苯的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本技术的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本技术的技术方案及其核心思想；本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本技术各实施例的技术方案的范围
[0052]
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来书，在不脱离本发明的原理的前提下，还可以作数若干改进和润饰，这些改进和润饰也应当视为本发明的保护范围。