一种制备不同粒度维格列汀的方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，更具体是涉及一种维格列汀不同粒度结晶的方法。
技术背景
2.维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制剂，是一种具有选择性、竞争性、可逆的dpp-4抑制剂，本品通过与dpp-4结合形成dpp-4复合物而抑制该酶的活性，在提高glp-1浓度，促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。维格列汀由瑞士诺华(novartis)制药有限公司，2008年获准在欧盟上市，2012年由瑞士诺华(novartis)制药有限公司生产的维格列汀片在我国上市，用于治疗2-型糖尿病。
3.维格列汀化学名：(s)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-腈
[0004]
；分子式：c7h9cln2o；分子量：303.4；性状：本品为白色或类白色粉末，在水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜中易溶，在丙酮中溶解，在乙酸乙酯中微溶，在正己烷、乙醚中几乎不溶或不溶；其结构式如下：
[0005][0006]
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。2型糖尿病存在明显的遗传异质性，进食过多，体力活动减少导致的肥胖是2型糖尿病最主要的环境因素，使具有2型糖尿病遗传易感性的个体容易发病。维格列汀在临床研究中无论是单独用药还是联合二甲双胍用药，都显示出良好的抗糖尿病作用以及耐受性。
[0007]
根据欧洲药品说明书提示，维格列汀无多晶型和溶剂化物现象，对于不同制剂，对于原料药维格列汀来说要求更多的是维格列汀的粒度。原料药粒度作为制剂开发中的关键物料属性，不仅影响原料药的粉体学性质(如流动性)，制剂含量均匀度，原料药及制剂的化学稳定性，还影响着制剂的溶出，进而影响到制剂在人体中的释放与吸收，最终药物制剂的生物利用度及药物疗效的发挥。因此，对于制剂来说不同粒度的原料可以让其剂型有更多不同的选择，对于制剂工艺的生产有更多的选择性。
[0008]
目前，尚未公开关于制备不同粒度的维格列汀的方法。


技术实现要素：

[0009]
本发明主要提供一种工艺简单、适合工业化生产，满足不同制剂不同粒度要求的维格列汀的制备方法。
[0010]
本发明通过以下技术方案实现：
[0011]
一种制备不同粒度维格列汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0012]
a、将维格列汀粗品加入丁酮中，升温至回流，溶解，趁热过滤；
[0013]
b、将上述溶液降温，降温至有晶体析出，然后进行保温，保温时间在1-6小时；
[0014]
保温毕，然后以10～15℃/小时降温速率降温至40～50℃，保温搅拌20～40分钟；
[0015]
保温毕，继续以10～15℃/小时降温速率降温至30～40℃，保温搅拌20～40分钟；
[0016]
保温毕，继续以10～15℃/小时降温速率降温至20～30℃，保温搅拌20～40分钟；
[0017]
保温毕，降温至-5～5℃，保温搅拌至析晶完全；
[0018]
c、抽滤，漂洗，真空干燥，得不同粒度的维格列汀。
[0019]
作为优选的方案：
[0020]
步骤a中：
[0021]
所述维格列汀粗品：丁酮的质量比为1:5～10，优选1:7。升温至回流的温度为70～80℃，优选为75℃。
[0022]
步骤b中：
[0023]
降温至有晶体析出，析出温度在50-65℃，优选为60℃，然后进行保温，保温时间在3小时；保温毕，控制降温速率10℃/小时，降温至50℃，继续保温搅拌30分钟；控制降温速率10℃/小时，继续降温至40℃，保温搅拌30分钟，控制降温速率10℃/小时，降温至30℃，保温搅拌30分钟，保温毕，降温至5℃，保温搅拌至析晶完全。
[0024]
进一步地：
[0025]
一种制备不同粒度维格列汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：将10g维格列汀粗品投入到70g丁酮中，升温至75℃回流，溶解，趁热过滤，将上述溶液降温至60℃，保温3小时，保温毕，控制降温速率10℃/小时，降温至50℃，继续保温搅拌30分钟；控制降温速率10℃/小时，继续降温至40℃，保温搅拌30分钟；控制降温速率10℃/小时，降温至30℃，保温搅拌30分钟；保温毕，降温至5℃，保温搅拌至析晶完全，抽滤，漂洗，真空干燥，得维格列汀8.5g，产品粒度d90＝296μm。
[0026]
本发明的工作原理如下：
[0027]
本发明一种制备维格列汀的方法，采用对维格列汀进行养晶，然后进行梯度降温，可以得到不同粒度的维格列汀，产品粒度在d90＝50-450微米之间，产品质量在99.5％以上，可以满足不同制剂对粒度的要求。
[0028]
申请人通过进一步研究发现：
[0029]
影响维格列汀粒度的主要是两个方面因素：一个是梯度降温的速率，通过实验发现，降温速率与产品粒度有较大影响，一般而言，控制降温速率在10℃/小时较佳，降温速率较低时，产品粒度越大，随着降温速率的提高，产品粒度呈变小趋势。另一方面，第一次析晶时的保温时间与产品粒度也有较大影响，一般而言，保温时间在1-6小时较佳，保温时间较短时，产品粒度越小，随着保温时间的提高，产品粒度呈变大趋势。
[0030]
本发明的有益效果如下：
[0031]
本发明通过研究影响维格列汀粒度的主要因素，从而提供一种制备不同粒度维格列汀的方法，通过控制梯度降温速率和析晶保温时间，可以获得不同粒度维格列汀，从而使维格列汀粒度可控，满足不同制剂对粒度的要求。
[0032]
以下结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明。
附图说明
[0033]
图1为实施例1制备的产品粒径图。
[0034]
具体实施方法
[0035]
实施例1：
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将10g维格列汀粗品投入到70g丁酮中，升温至75℃回流，溶解，趁热过滤。将上述溶液降温至60℃，进行保温3小时，保温毕，控制降温速率10℃/小时，降温至50℃，继续保温搅拌30分钟；控制降温速率10℃/小时，继续降温至40℃，保温搅拌30分钟，控制降温速率10℃/小时，降温至30℃，保温搅拌30分钟，保温毕，降温至5℃，保温搅拌至析晶完全。抽滤，漂洗，真空干燥，得维格列汀8.5g，hplc分析含量99.82％，粒度d90＝296μm。
[0037]
产品粒度检测如图1所示。
[0038]
替换实施例：
[0039]
制备方法与实施例1相同，区别在于：调整降温速度，并测试其对产品粒度的影响，如表1所示。
[0040]
表1
[0041][0042]
注：表1中的降温速率为三次梯度降温的速率
[0043]
分析：
[0044]
如表1所示，申请人通过研究发现，降温速率与产品粒度有较大影响，一般而言，控制降温速率在10℃/小时较佳，降温速率较低时，产品粒度越大，随着降温速率的提高，产品粒度呈变小趋势。
[0045]
替换实施例：
[0046]
制备方法与实施例1相同，区别在于：调整第一次保温时间，并测试其对产品粒度的影响，如表2所示。
[0047]
表2
[0048][0049]
注：表1中的降温速率为三次梯度降温的速率
[0050]
分析：
[0051]
申请人通过研究发现，第一次析晶的保温时间对产品粒度有较大影响，一般而言，保温时间较短时，产品粒度越小，随着保温时间的提高，产品粒度呈变大趋势，本发明控制保温时间在1-6小时较佳。