长期稳定的肾上腺髓质素类似物及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)的化合物，其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中x1选自
*-(ch2)
m1-s-s-(ch2)
n1-#
，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1 n1＝0-6；
*-(ch2)
m2-s-(ch2)
n2-#
，其中m2为0-6，n2为0-6，条件是m2 n2＝0-6；
*-(ch2)
m3-#
，其中m3为1-8；
*-(ch2)
m4-(ch2＝ch2)-(ch2)
n3-#
，其中m4为0-6，n3为0-6，条件是m4 n3＝0-6；
*-(ch2)
m5-(ch≡ch)-(ch2)
n4-#
，其中m5为0-6，n4为0-6，条件是m5 n4＝0-6；
*-(ch2)
m6-co-nh-(ch2)
n5-#
，其中m6为0-4，n5为0-4，条件是m6 n5＝0-6；
#-(ch2)
m7-co-nh-(ch2)
n6-*
，其中m7为0-4，n6为0-4，条件是m7 n6＝0-6；
#-(ch2)
m8-so-(ch2)
n7-*
，其中m8为0-4，n7为0-4，条件是m8 n7＝0-6；
#-(ch2)
m9-so
2-(ch2)
n8-*
，其中m9为0-4，n8为0-4，条件是m9 n8＝0-6；
*-5-6元杂芳基-#
；
*-(ch2)
m10-o-(ch2)
n9-#
，其中m10为0-6，n9为0-6，条件是m10 n9＝0-6；
*-(ch2)
m18-nh-co-ch
2-nh-co-(ch2)
n5-#
，其中m18为0-3，n5为0或1，条件是m18 n5＝0-3；
#-(ch2)
m19-nh-co-ch
2-nh-co-(ch2)
n6-*
，其中m19为0-3，n6为0或1，条件是m19 n6＝0-3；
*-(ch2)
m20-nh-co-ch(ch3)-nh-co-(ch2)
n7-#
，其中m20为0-3，n7为0或1，条件是m20 n7＝0-3；
#-(ch2)
m21-nh-co-ch(ch3)-nh-co-(ch2)
n8-*
，其中m21为0-3，n8为0或1，条件是m21 n8＝0-3；
*-(ch2)
m22-nh-co-ch(ch
2-c(ch3)2)-nh-co-(ch2)
n9-#
，其中m22为0-3，n9为0或1，条件是m22 n9＝0-3；
#-(ch2)
m23-nh-co-ch(ch
2-c(ch3)2)-nh-co-(ch2)
n10-*
，其中m23为0-3，n10为0或1，条件是m23 n10＝0-3；
*-(ch2)
m24-nh-co-ch(ch(ch3)c2h5)-nh-co-(ch2)
n11-#
，其中m24为0-3，n11为0或1，条件是m24 n11＝0-3；
#-(ch2)
m25-nh-co-ch(ch(ch3)c2h5)-nh-co-(ch2)
n12-*
，其中m25为0-3，n12为0或1，条件是m25 n12＝0-3；
*-(ch2)
m26-nh-co-ch(ch2(c6h5))-nh-co-(ch2)
n13-#
，其中m26为0-3，n13为0或1，条件是m26 n13＝0-3；
#-(ch2)
m27-nh-co-ch(ch2(c6h5))-nh-co-(ch2)
n14-*
，其中m27为0-3，n14为0或1，条件是m27 n14＝0-3；
*-(ch2)
m28-nh-co-(ch2)
3-nh-co-(ch2)
n15-#
，其中m28为0或1，n15为0或1，条件是m28 n15＝0-1；
#-(ch2)
m29-nh-co-(ch2)
3-nh-co-(ch2)
n16-*
，其中m29为0或1，n16为0或1，条件是m29 n16＝0-1；
*-(ch2)
m30-nh-co-nh-(ch2)
n17-#
，其中m30为0-5，n17为0-5，条件是m30 n17＝0-5；
#-(ch2)
m31-nh-co-nh-(ch2)
n18-*
，其中m31为0-5，n18为0-5，条件是m31 n18＝0-5；
*-(ch2)
m32-o-co-nh-(ch2)
n19-#
，其中m32为0-5，n19为0-5，条件是m32 n19＝0-5；
#-(ch2)
m33-o-co-nh-(ch2)
n20-*
，其中m33为0-5，n20为0-5，条件是m33 n20＝0-5；
*-(ch2)
m34-o-co-o-(ch2)
n21-#
，其中m34为0-5，n21为0-5，条件是m34 n21＝0-5；
*-(ch2)
m35-nh-co-(ch2)
n22-nh-(ch2)
p1-，其中m35为0-4，n22为0-4，p1为0-4，条件是m35 n22 p1＝0-4；和
*-(ch2)
m36-nh-co-(ch＝ch)-co-nh-(ch2)
n23-#
，其中m36为0-2，n23为0-2，条件是m36 n23＝0-2；其中*和
#
反映x1在环结构中的结合位置；和x2不存在，是氢，或者是选自以下的氨基酸或氨基酸序列：g
14
、k
14
、f
14
、seq id no:1[y1rqsmnnfqglrsf
14
]、seq id no:2[r2qsmnnfqglrsf
14
]、seq id no:3[q3smnnfqglrsf
14
]、seq id no:4[s4mnnfqglrsf
14
]、seq id no:5[m5nnfqglrsf
14
]、seq id no:6[n6nfqglrsf
14
]、seq id no:7[n7fqglrsf
14
]、seq id no:8[f8qglrsf
14
]、seq id no:9[q9glrsf
14
]、seq id no:10[g
10
lrsf
14
]、seq id no:11[l
11
rsf
14
]、seq id no:12[r
12
sf
14
]和seq id no:13[s
13
f
14
]，其中seq id no:1至seq id no:13中的任一个从所述序列的f
14
通过酰胺键共价连接到式(i)的氨基酸序列的n末端g
15
，其中x2的任一氨基酸可以任选地被天然或非天然的氨基酸替换；其中a为l-丙氨酸；r为l-精氨酸；n为l-天冬酰胺；d为l-天冬氨酸；q为l-谷氨酰胺；g为l-甘氨酸；h为l-组氨酸；i为l-异亮氨酸；l为l-亮氨酸；k为l-赖氨酸；m为l-甲硫氨酸；f为l-苯丙氨酸；p为l-脯氨酸；s为l-丝氨酸；t为l-苏氨酸；y为l-酪氨酸；v为l-缬氨酸；x3不存在，或为与x2的任一氨基酸的n-末端或侧链官能团、g
15
的n-末端或z共价连接的异源部分；z不存在，或是共价结合在x2的任一氨基酸的n末端或g
15
的n末端与x3之间的可切割接头，或在x2的任一氨基酸的侧链官能团与x3之间的可切割接头，其中如果x3不存在，则z也不存在，并且x2是氢或如上所定义的x2的氨基酸或氨基酸序列；其中如果x3是异源部分，则x2不存在或是如上所定义的x2的氨基酸或氨基酸序列；x4是氨基序列*[d
35 k
36 d
37 k
38 d
39 n
40 v
41
]#，其中所述序列的至少一个氨基酸可以任选地被天然或非天然氨基酸替换，并且其中*表示与t
34
的结合位点，#表示与a
42
的结合位点，或x4是根据式(a)的部分，其中*表示与t
34
的结合位点，#表示与a
42
的结合位点
其中x6、x7、x8、x9和x
10
彼此独立地不存在或为选自以下的氨基酸：l-丙氨酸、l-精氨酸、l-天冬酰胺、l-天冬氨酸、l-谷氨酰胺、l-甘氨酸、l-组氨酸、l-异亮氨酸、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-甲硫氨酸、l-苯丙氨酸、l-脯氨酸、l-丝氨酸、l-苏氨酸、l-酪氨酸或l-缬氨酸，其中k1为1、2、3或4，其中k2为0、1、2、3、4、5、6、7或8，其中k3为1、2、3或4，x5是氨基序列*[r
44 s
45 k
46 i
47 s
48
]
#
，其中该序列可以任选地包括至少一个被天然或非天然氨基酸替换的氨基酸，并且其中*表示与p
43
的结合位点，
#
表示与p
49
的结合位点，或x5是根据式(b)的部分，其中*和
#
反映x5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示x5与p
43
的结合位点，
#
表示与p
49
的结合位点，其中x
11
选自
*-(ch2)
p1-s-(ch2)
r1-#
，其中p1为0-6，r1为0-6，条件是p1 r1＝0-6；
*-(ch2)
p2-o-(ch2)r
2-#
，其中p2为0-6，r2为0-6，条件是p1 r2＝0-6；
*-(ch2)
p3-#
，其中p3为1-8；
*-(ch2)
p4-co-nh-(ch2)
r4-#
，其中p4为0-4，r4为0-4，条件是p4 r4＝0-6；
#-(ch2)
p5-co-nh-(ch2)
r5-*
，其中p5为0-4，r5为0-4，条件是p5 r5＝0-6；其中*和
#
反映x
11
在环结构中的结合位置；其中式(i)中氨基酸的编号是指相应的人肾上腺髓质素(adm)序列；其中如果x3不是二羧酸，则至少x4是如上所定义的式(a)的部分和/或x5是如上所定义的式(b)的部分。2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物，其中x1选自
*-(ch2)
m1-s-s-(ch2)
n1-#
，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1 n1＝0-6；
*-(ch2)
m2-s-(ch2)
n2-#
，其中m2为0-6，n2为0-6，条件是m2 n2＝0-6；
*-(ch2)
m3-#
，其中m3为1-8；
*-(ch2)
m6-co-nh-(ch2)
n5-#
，其中m6为0-4，n5为0-4，条件是m6 n5＝0-6；
#-(ch2)
m7-co-nh-(ch2)
n6-*
，其中m7为0-4，n6为0-4，条件是m7 n6＝0-6；
*-(ch2)
m10-o-(ch2)
n9-#
，其中m10为0-6，n9为0-6，条件是m10 n9＝0-6，其中*和
#
反映x1在环结构中的结合位置。3.根据权利要求1或2所述的式(i)的化合物，其中x1为
*-(ch2)
m1-s-s-(ch2)
n1-#
，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1 n1＝0-6，其中*和
#
反映x1在环结构中的结合位置，或其中x1为
*-(ch2)
m6-co-nh-(ch2)
n5-#
，其中m6为0-6，n5为0-6，条件是m6 n5＝0-6，其中*和
#
反映x1在环结构中的结合位置。4.根据前述权利要求1-3中任一项所述的式(i)的化合物，其中x2不存在，是氢，或是氨基酸。5.根据前述权利要求1-4中任一项所述的式(i)的化合物，其中x2为g
14
或k
14
，其通过酰胺键共价连接到式(i)的化合物的n末端g
15
。6.根据前述权利要求1-5中任一项所述的式(i)的化合物，其中x3是选自以下的异源部分：聚合物、fc、fcrn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物；或者其中x3是聚合物，并且所述聚合物选自直链或支链的c1-c100羧酸和二元羧酸，优选c4-c30羧酸和二元羧酸，任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根或磷酸根取代，并且其可以是饱和的、或单不饱和的或双不饱和的peg部分、ppg部分、pas部分和hes部分；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物；或者其中x3是二元羧酸，优选c14-c22二元羧酸，更优选c14-c18二元羧酸或其衍生物；或者其中x3是根据式(c)的部分：其中n是1至15，并且其中x1、x2、x4和x5如前述权利要求任一项所定义，其中#表示与z的结合位点，其中如果z不存在，则#表示与x2的结合位点。7.根据前述权利要求1-6中任一项所述的式(i)的化合物，其中x4是根据式(a)的部分，其中x6、x7、x8、x9和x
10
彼此独立地不存在或为选自以下的氨基酸：l-丙氨酸、l-精氨酸、l-天冬酰胺、l-天冬氨酸、l-谷氨酰胺、l-甘氨酸、l-组氨酸、l-异亮氨酸、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-甲硫氨酸、l-苯丙氨酸、l-脯氨酸、l-丝氨酸、l-苏氨酸、l-酪氨酸，或者v是l-缬氨酸，其中k1为1或2；其中k2为0、1、2、3或4；其中k3为1或2，*和
#
反映x4在氨基酸链中的结合位置，其中*表示与t
34
的结合位点，
#
表示与a
42
的结合位点；或者
其中x4是根据式(a)的部分，其中x6不存在或选自d、n和v；其中x7不存在或选自d、n和v；其中x8不存在或选自d、n和v；其中x9不存在或选自d、n和；其中x
10
不存在或选自d、n和v；其中k1为1或2；其中k2为0、1、2、3或4；其中k3为1或2，*和
#
反映x4在氨基酸链中的结合位置，其中*表示与t
34
的结合位点，
#
表示与a
42
的结合位点。8.根据前述权利要求1-7中任一项所述的式(i)的化合物，其中x5是根据式(b)的部分，其中*和
#
反映x5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示x5与p
43
的结合位点，
#
表示与p
49
的结合位点，其中x
11
选自
*-(ch2)
p1-s-(ch2)
r1-#
，其中p1为0-4，r1为0或1；
*-(ch2)
p2-o-(ch2)r
2-#
，其中p2为0-4，r2为0或1；
*-(ch2)
p3-#
，其中p3为1-4；
*-(ch2)
p4-co-nh-(ch2)
r4-#
，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4 r4＝0-4；
#-(ch2)
p5-co-nh-(ch2)
r5-*
，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5 r5＝0-4；其中*和
#
反映x
11
在环结构中的结合位置。9.根据前述权利要求1-8中任一项所述的式(i)的化合物，其中所述化合物是以下化合物：式(ia)的化合物，其中x1、x2、x3、x6、x7、x8、x9、x
10
、k1、k2和k3如前述权利要求1-8中任一项所定义；式(ib)的化合物，
其中x1、x2、x3和x
11
如前述权利要求1-8中任一项所定义；是根据式(ic)的化合物,其中x1、x2、x3、z、x6、x7、x8、x9、x
10
、k1、k2、k3和x
11
如前述权利要求1-8中任一项所定义；式(id)的化合物，其中x3是二羧酸，并且x1、x2、z、x6、x7、x8、x9、x
10
、k1、k2、k3和x
11
如前述权利要求1-8中任一项所定义；根据前述权利要求1-8中任一项的式(ie)的化合物，其中n为1至30，并且x1、x2、z如前述权利要求1-8中任一项所定义；式(if)的化合物，
其中n为1至30，并且x1、x2、z、x6、x7、x8、x9、x
10
、k1、k2、k3如前述权利要求1-8中任一项所定义；式(ig)的化合物，其中n为1至30，并且x1、x2、z和x
11
如前述权利要求1-8中任一项所定义；式(ih)的化合物，其中n为1至30，并且x1、x2、z、x6、x7、x8、x9、x
10
、k1、k2、k3和x
11
如前述权利要求1-8中任一项所定义。10.根据前述权利要求1-9中任一项所述的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)和/或(ih)的化合物，其中所述化合物选自
11.根据前述前述权利要求1-10中任一项所述的用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的方法中的化合物。12.根据权利要求1-10中任一项所述的用于治疗和/或预防以下疾病的方法中的化合物：心力衰竭，慢性心力衰竭，心力衰竭恶化，急性心力衰竭，急性代偿失调心力衰竭，舒张性和收缩性(充血性)心力衰竭，冠心病，缺血性和/或出血性中风，高血压，肺动脉高压，周围动脉闭塞性疾病，先兆子痫，慢性阻塞性肺病，哮喘，急性和/或慢性肺水肿，由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的有机粉尘和颗粒引起的过敏性肺泡炎和/或肺炎，和/或急性化学性支气管炎，急性和/或慢性化学性肺水肿，神经原性肺水肿，由于辐射引起的急性和/或慢性肺部表现，急性和/或慢性间质性肺病，成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ali/ards)，继发于肺炎和败血症的ali/ards，吸入性肺炎和继发于吸引术的ali/ards，继发于烟气吸入的ali/ards，输注相关的急性肺损伤(trali)，手术、创伤和/或烧伤后的ali/ards和/或急性肺功能不全，和/或呼吸机诱导的肺损伤(vili)，胎粪吸入后的肺损伤，肺纤维化，高山病，慢性肾病，肾小球肾炎，急性肾损伤，心肾综合征，淋巴水肿，炎症性肠病，败血症，败血性休克，非感染起因的全身炎症反应综合征(sirs)，过敏性休克，炎症性肠病，荨麻疹和/或水肿性眼部病症或与血管功能紊乱相关的眼部病症，包括年龄相关性黄斑变性(amd)、糖尿病性视网膜病，特别是糖尿病性黄斑水肿(dme)、视网膜下水肿和视网膜内水肿。13.一种药物，其包含权利要求1-10中任一项所述的化合物，任选地与惰性无毒的药学上合适的赋形剂结合和/或任选地与其它活性成分结合，所述其它活性成分选自ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β-2受体激动剂、磷酸二酯酶(pde)抑制剂、糖皮质激素受体激动剂、利尿剂、重组血管紧张素转化酶-2、乙酰水杨酸、钠尿肽及其衍生物和肾胰岛素残基溶酶抑制剂。14.根据权利要求13所述的药物，其用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病
症。15.治疗和/或预防人或动物中的心血管、水肿性和/或炎性病症的方法，所述方法使用有效量的至少一种如权利要求1-10中任一项所述的化合物或如权利要求13或14所定义的药物。

技术总结
本发明涉及稳定的肾上腺髓质素衍生物及其用途。具体而言，本发明涉及新型的、具有生物活性的、稳定的肾上腺髓质素(ADM)化合物。本发明还涉及所述化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管、水肿性和/或炎性病症的方法中，以及用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的包含所述化合物的药物。性病症的包含所述化合物的药物。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：拜耳公司
技术研发日：2020.06.12
技术公布日：2022/3/11