Tau疫苗的异源给予的制作方法

技术特征：
1.在需要其的受试者中诱导针对磷酸化的tau和富集的成对螺旋丝(ephf)中的至少一种的抗体的方法，所述方法包含：(i) 给予受试者包含免疫学有效量的脂质体的引发组合物，所述脂质体包含：a. 第一tau磷酸肽；b. 辅助性t细胞表位；c. 脂质化的cpg寡核苷酸；和d. 含有toll样受体4配体的佐剂；其中tau磷酸肽存在于脂质体的表面上，且引发组合物进一步包含药学上可接受载体；和(ii) 给予受试者包含免疫学有效量的缀合物的第一加强组合物，所述缀合物包含第二tau磷酸肽和经接头与其缀合的免疫原性载体，所述缀合物具有式(i)的结构：或具有式(ii)的结构：其中x为0至10的整数，优选2至6，最优选3；n为3至15的整数，优选3至12；tau肽代表第二tau磷酸肽；和载体代表免疫原性载体，其选自钥孔
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血蓝蛋白(klh)、破伤风类毒素、crm197和脑膜炎奈瑟菌的外膜蛋白混合物(omp)或其衍生物；和第一加强组合物进一步包含药学上可接受载体；其中第一tau磷酸肽和第二tau磷酸肽各自独立包含选自seq id no: 1至seq id no: 3和seq id no: 5至seq id no: 12的氨基酸序列。2.权利要求1的方法，其中：所述脂质体包含：
a. 第一tau磷酸肽，其具有选自seq id no: 27至seq id no: 29和seq id no: 31至seq id no: 38的氨基酸序列；b. 辅助性t细胞表位，其具有选自seq id no: 39至seq id no: 44的氨基酸序列，优选辅助性t细胞表位由选自seq id no: 13至seq id no: 17的氨基酸序列组成；c. 脂质化的cpg寡核苷酸，其具有选自seq id no: 18至seq id no: 22的核苷酸序列，其中cpg寡核苷酸包含一个或多个硫代磷酸酯核苷酸间键，且cpg寡核苷酸经接头共价连接于至少一个胆固醇；和d. 单磷酰脂质a (mpla)；和缀合物包含第二tau磷酸肽，其具有选自seq id no: 1至seq id no: 3或seq id no: 5至seq id no: 12的氨基酸序列，经接头缀合至crm197。3.权利要求1或2的方法，其中缀合物具有以下结构：，其中n为3至7的整数。4.在需要其的受试者中用于诱导针对磷酸化的tau和富集的成对螺旋丝(ephf)中的至少一种的抗体的方法，所述方法包含：(i) 给予受试者包含免疫学有效量的脂质体的引发组合物，所述脂质体包含：a. 第一tau磷酸肽，其具有选自seq id no: 27至seq id no: 29或seq id no: 31至seq id no: 38的氨基酸序列；b. 辅助性t细胞表位，其具有选自seq id no: 39至seq id no: 44的氨基酸序列，优选辅助性t细胞表位由选自seq id no: 13至seq id no: 17的氨基酸序列组成；c. 脂质化的cpg寡核苷酸，其具有选自seq id no: 18至seq id no: 22的核苷酸序列，其中cpg寡核苷酸包含一个或多个硫代磷酸酯核苷酸间键，且cpg寡核苷酸经接头共价连接于至少一个胆固醇；和d. 单磷酰脂质a (mpla)；其中第一tau磷酸肽存在于脂质体的表面上，且引发组合物进一步包含药学上可接受载体；和(ii) 给予受试者包含免疫学有效量的缀合物的第一加强组合物，所述缀合物包含第二tau磷酸肽和经接头与其缀合的免疫原性载体，所述缀合物具有以下结构：
，其中n为3至7的整数，且第一加强组合物进一步包含药学上可接受载体。5.在需要其的受试者中用于诱导针对磷酸化的tau和富集的成对螺旋丝(ephf)中的至少一种的抗体的方法，所述方法包含(i) 给予受试者包含免疫学有效量的脂质体的引发组合物，所述脂质体包含：(1) 第一tau磷酸肽，其具有seq id no:28的氨基酸序列；(2) toll样受体4激动剂，其包含单磷酰六-酰基脂质a，3-脱酰基；(3) 辅助性t细胞表位，其包含seq id no: 39的氨基酸序列；(4) 脂质化的cpg寡核苷酸，其包含seq id no:18的核苷酸序列；和(5) 至少一种脂质，其选自1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酰-3
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rac-甘油(dmpg)和胆固醇，其中第一tau磷酸肽存在于脂质体的表面上，且引发组合物进一步包含药学上可接受载体；和(ii) 给予受试者包含免疫学有效量的缀合物的第一加强组合物，所述缀合物包含第二tau磷酸肽和经接头与其缀合的免疫原性载体，所述缀合物具有以下结构：，其中n为3至7的整数，且第一加强组合物进一步包含药学上可接受载体。6.权利要求1-5中任何一项的方法，进一步包含在首次给予第一加强组合物后，将第一加强组合物给予受试者至少一次。7.权利要求1-6中任何一项的方法，进一步包含给予受试者包含免疫学有效量的所述脂质体和药学上可接受载体的第二加强组合物。8.权利要求7的方法，进一步包含在首次给予第二加强组合物后，给予受试者第二加强组合物至少一次。9.在需要其的受试者中用于诱导针对磷酸化的tau和富集的成对螺旋丝(ephf)中的至少一种的抗体的方法，所述方法包含：(i) 给予受试者包含免疫学有效量的脂质体的引发组合物，所述脂质体包含：(1) 第一tau磷酸肽，其具有seq id no:28的氨基酸序列；(2) toll样受体4激动剂，其包含单磷酰六-酰基脂质a，3-脱酰基；
(3) 辅助性t细胞表位，其包含seq id no: 39的氨基酸序列；(4) 脂质化的cpg寡核苷酸，其包含seq id no:18的核苷酸序列；(5) 至少一种脂质，其选自1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酰-3
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rac-甘油(dmpg)和胆固醇，其中第一tau磷酸肽存在于脂质体的表面上，且引发组合物进一步包含药学上可接受载体；和(ii) 给予受试者包含免疫学有效量的缀合物的第一加强组合物，所述缀合物包含第二tau磷酸肽和经接头与其缀合的免疫原性载体，所述缀合物具有以下结构：，其中n为3至7的整数，且第一加强组合物进一步包含药学上可接受载体；和(iii) 给予受试者第一加强组合物或包含免疫学有效量的所述脂质体和药学上可接受载体的第二加强组合物。10.权利要求9的方法，其中(ii)在(iii)之前实施。11.权利要求9的方法，其中(ii)在(iii)之后实施。12.权利要求9-11中任何一项的方法，进一步包含在首次给予第一加强组合物后，将第一加强组合物给予受试者至少一次。13.权利要求9-12中任何一项的方法，包含将第二加强组合物给予受试者至少一次。14.权利要求1-13中任何一项的方法，其中受试者需要治疗由神经原纤维损伤的形成引起的或与之相关的神经变性疾病或障碍。15.权利要求14的方法，其中神经变性疾病或障碍为阿尔茨海默病、帕金森病、克-雅氏病、拳击手痴呆症、唐氏综合征、格斯特曼病、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化症、关岛帕金森-痴呆综合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、路易体痴呆肌萎缩侧索硬化症、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、17号染色体相关的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(ftdp-17)、哈-斯二氏病、多系统萎缩、c型尼曼匹克氏病、匹克氏病、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征、强直性肌营养不良、慢性创伤性脑病(cte)、大脑血管病或路易体痴呆(lbd)。16.权利要求15的方法，其中受试者需要治疗阿尔茨海默病，优选早期阿尔茨海默病、阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损(mci)或轻度至中度阿尔茨海默病。17.权利要求1-16中任何一项的方法，其中免疫学有效量的脂质体包含第一tau磷酸肽，其量为每剂约25纳摩尔至约750纳摩尔，优选每剂约90纳摩尔至约715纳摩尔或每剂约90纳摩尔至约535纳摩尔。18.权利要求1-17中任何一项的方法，其中免疫学有效量的脂质体包含第一tau磷酸肽，其量为每剂约100
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g至约2500
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g，优选约300
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g至约2400
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g，例如约100
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g、约150
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g、约200
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g、约250
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g、约700
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g、约1000
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g、约1600
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g、约1800
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g、约2100
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g、约2300
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g、约2400
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g、约2500
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g或任何介于两者之间的值。

技术总结
描述了在患有神经变性疾病、障碍或病症(例如阿尔茨海默病)的受试者中用于诱导针对tau蛋白的免疫应答的方法。该方法包括给予含有tau肽(优选磷酸化的Tau肽)的脂质体引发组合物和含有缀合至免疫原性载体的tau肽(优选磷酸化的Tau肽)的缀合物加强组合物。磷酸化的Tau肽)的缀合物加强组合物。磷酸化的Tau肽)的缀合物加强组合物。


技术研发人员：E
受保护的技术使用者：AC免疫有限公司
技术研发日：2020.04.23
技术公布日：2022/3/11