一种6-羟基-8-氯辛酸乙酯、6,8-二氯辛酸乙酯及硫辛酸的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-羟基-8-氯辛酸乙酯、6,8-二氯辛酸乙酯及硫辛酸的合成方法。


背景技术：

2.硫辛酸是一种辅酶，在生物体三羧酸循环中具有重要作用。硫辛酸具有显著的抗氧化能力，在医药领域，硫辛酸被广泛用于预防和治疗糖尿病及其相关并发症；在保健品领域，硫辛酸主要用于清除体内自由基，防止脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤，达到预防和辅助治疗疾病的目的。
3.目前国内外工业上制备硫辛酸的主要方法是将6,8-二氯辛酸乙酯与二硫化钠进行硫代反应，然后碱性水解、酸化制得。其中，6,8-二氯辛酸乙酯是采用6-羟基-8-氯辛酸乙酯进行氯代工艺制备得到的。因此，6-羟基-8-氯辛酸乙酯是硫辛酸制备过程中的关键中间体。6-羟基-8-氯辛酸乙酯的具体结构如下所示：
[0004][0005]
6-羟基-8-氯辛酸乙酯的合成，主要是以己二酸为起始原料，经单边酯化、酰氯化、乙烯加成、羰基还原得到的。其中，关键的羰基还原反应是采用强还原剂(如硼氢化钾或硼氢化钠等)来还原6-氧代-8-氯辛酸乙酯得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯。反应式如下：
[0006][0007]
现存的该羰基还原反应需使用大量的强还原剂(硼氢化钾或硼氢化钠)，成本高，并且这类还原试剂的危险性大，反应需要在低温下进行，需要严格控制滴加速率，操作难度大，同时，反应还会产生大量的含硼废水，需要进一步处理将其转化为可以对外销售的硼酸盐或偏硼酸盐。
[0008]
meerwein-ponndorf-verley还原(mpv还原)是在催化剂作用下，采用异丙醇将醛或酮还原成相应醇的反应。mpv还原反应具有选择性好、反应条件温和、操作简单、所使用的还原剂安全性高等优点。常规的mpv还原主要是采用异丙苯铝作为催化剂，该方法存在lewis酸性较强、对一些敏感的底物不适用同时反应会产生大量含铝废水的缺陷。
[0009]
在探索新的还原工艺过程中发现，常规利用异丙苯铝作为催化剂的mpv还原反应对底物6-氧代-8-氯辛酸乙酯并不适用，异丙苯铝较强的lewis酸性会使原料β位的氯发生消除反应，导致产物的产率很低。
[0010]
综上，开发出具有更低成本、更加环保、更加高效的6-羟基-8-氯辛酸乙酯的合成
工艺具有非常重要的意义。


技术实现要素：

[0011]
本发明的目的之一是为了克服采用mpv还原反应将底物6-氧代-8-氯辛酸乙酯还原成6-羟基-8-氯辛酸乙酯时存在收率较低的缺陷，而提供一种能够提高产物收率的合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法。
[0012]
本发明的目的之二在于提供一种6,8-二氯辛酸乙酯的合成方法。
[0013]
本发明的目的之三在于提供一种硫辛酸的合成方法。
[0014]
具体地，本发明提供了一种6-羟基-8-氯辛酸乙酯的合成方法，其中，该方法包括在催化剂的存在下，采用mpv还原反应将6-氧代-8-氯辛酸乙酯转化为6-羟基-8-氯辛酸乙酯，所述催化剂由催化剂i和催化剂ii组成，所述催化剂i为氯化锂和/或溴化锂，所述催化剂ii为磷酸钾，所述催化剂i和催化剂ii的摩尔比为1:(1～20)。
[0015]
在一种优选实施方式中，所述催化剂i与6-氧代-8-氯辛酸乙酯的摩尔比为(0.1～0.5):1。
[0016]
在一种优选实施方式中，所述催化剂ii与6-氧代-8-氯辛酸乙酯的摩尔比为(0.5～2):1。
[0017]
在一种优选实施方式中，所述mpv还原反应所采用的还原剂为异丙醇。
[0018]
在一种优选实施方式中，所述异丙醇与6-氧代-8-氯辛酸乙酯的摩尔比为(4～10):1。
[0019]
在一种优选实施方式中，所述mpv还原反应的条件包括反应温度为83～85℃，反应时间为6～10小时。
[0020]
在一种优选实施方式中，所述mpv还原反应的方式为室温氮气气氛下，将6-氧代-8-氯辛酸乙酯的二氯乙烷溶液打入带有精馏塔的反应釜中，加入催化剂i、催化剂ii和异丙醇并搅拌均匀，于83～85℃下加热回流反应6～10小时，反应过程中，通过精馏分离反应产生的丙酮，待反应结束后，先减压蒸馏除去多余的异丙醇及二氯乙烷，然后过滤除去体系中的固体，再减压蒸馏得到产物6-羟基-8-氯辛酸乙酯。
[0021]
本发明还提供了一种6,8-二氯辛酸乙酯的合成方法，其中，该方法包括先采用上述方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，再将所得6-羟基-8-氯辛酸乙酯进行氯代反应。
[0022]
此外，本发明还提供了一种硫辛酸的合成方法，其中，该方法包括先采用上述方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，再将所得6-羟基-8-氯辛酸乙酯进行氯代反应合成6,8-二氯辛酸乙酯，之后将所得6,8-二氯辛酸乙酯与二硫化钠进行硫代反应。
[0023]
本发明的关键在于采用氯化锂/溴化锂与磷酸钾这两类无机盐共催化mpv还原反应，由此能够提高mpv还原反应的活性，所得产物收率高达80％以上，完美解决了现有的mpv还原反应条件不适用于6-氧代-8-氯辛酸乙酯这一具有β位氯代羰基化合物的局限，该反应具有低成本、易操作、还原剂安全等优点。
[0024]
此外，与传统采用硼氢化钾或硼氢化钠作为强还原剂的羰基还原反应相比，本发明提供的合成6,8-二氯辛酸乙酯的反应还具有以下优势：
[0025]
(1)成本方面：本发明提供的方法只需要两种无机盐催化反应并采用异丙醇作为还原试剂，相比于传统工艺采用当量还原试剂硼氢化钠或硼氢化钾、氨水和相转移催化剂
的成本低。
[0026]
(2)安全性方面：本发明提供的方法能够避免使用硼氢化钠、硼氢化钾这类强还原性物质，避免使用氨水这类强碱性、强挥发性的原料，只需要采用两种无机盐和异丙醇，异丙醇作为还原剂，反应温和，不需要在低温下缓慢加入，可以大大增加操作的安全性和便利性，提高了操作人员的安全保障。
[0027]
(3)环保方面：传统合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯的工艺会产生大量含硼废水，需要进一步加工得到可以对外销售的硼酸盐或偏硼酸盐，而本发明所产生的只有含锂盐，而含锂盐本身便具有较高的回收价值。
具体实施方式
[0028]
本发明提供的6-羟基-8-氯辛酸乙酯的合成方法包括在催化剂的存在下，采用mpv还原反应将6-氧代-8-氯辛酸乙酯转化为6-羟基-8-氯辛酸乙酯。所述催化剂由催化剂i和催化剂ii组成。所述催化剂i为氯化锂(licl)和/或溴化锂(libr)，优选为氯化锂(licl)。所述催化剂ii为磷酸钾(k3po4)。具体反应过程如下所示：
[0029][0030]
所述催化剂i和催化剂ii的摩尔比为1:(1～20)，如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20。当将催化剂i和催化剂ii的比例控制在以上范围内时，这两种无机盐能够发挥协同催化mpv还原反应的作用，更有利于产物收率的提高。具体地，所述催化剂i与6-氧代-8-氯辛酸乙酯的摩尔比优选为(0.1～0.5):1，如0.1:1、0.15:1、0.2:1、0.25:1、0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1。所述催化剂ii与6-氧代-8-氯辛酸乙酯的摩尔比优选为(0.5～2):1，如0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1。
[0031]
在本发明中，所述mpv还原反应所采用的还原剂为异丙醇。其中，所述异丙醇与6-氧代-8-氯辛酸乙酯的摩尔比优选为(4～10):1，如4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1、10:1。
[0032]
本发明对mpv还原反应的条件没有特别的限定，只要能够使得6-氧代-8-氯辛酸乙酯顺利转化为6-羟基-8-氯辛酸乙酯即可，但为了兼顾反应速率以及副反应发生的概率，优选包括反应温度为83～85℃，反应时间为6～10小时。此外，所述mpv还原反应通常在有机溶剂的存在下进行。其中，所述有机溶剂可以为现有的各种不与反应物和反应产物发生反应的有机惰性液态物质，例如，可以为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、正己烷、环己烷、甲苯等中的至少一种。所述有机溶剂的用量优选使得6-氧代-8-氯辛酸乙酯的浓度为10～20％w/w。
[0033]
在一种优选实施方式中，所述mpv还原反应的方式为室温氮气气氛下，将6-氧代-8-氯辛酸乙酯的二氯乙烷溶液打入带有精馏塔的反应釜中，加入催化剂i、催化剂ii和异丙醇并搅拌均匀，于83～85℃下加热回流反应6～10小时，反应过程中，通过精馏分离反应产生的丙酮，待反应结束后，先减压蒸馏除去多余的异丙醇及二氯乙烷，然后过滤除去体系中的固体，再减压蒸馏得到产物6-羟基-8-氯辛酸乙酯。此时，由于反应过程中能够不断通过
精馏分离丙酮，由此能够增加反应的转化率，同时减少异丙醇的用量，所得产物的纯度大于98％，可以直接用于后续硫辛酸的合成工艺中。
[0034]
本发明还提供了一种6,8-二氯辛酸乙酯的合成方法，其中，该方法包括先采用上述方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，再将所得6-羟基-8-氯辛酸乙酯进行氯代反应生成6,8-二氯辛酸乙酯。本发明提供的6,8-二氯辛酸乙酯的合成方法的改进之处在于采用了一种新的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，具体步骤已经在上文中有所描述，在此不作赘述，而氯代反应步骤及条件均可以为本领域的常规选择，对此本领域技术人员均能知悉，在此不作赘述。
[0035]
此外，本发明还提供了一种硫辛酸的合成方法，其中，该方法包括先采用上述方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，再将所得6-羟基-8-氯辛酸乙酯进行氯代反应合成6,8-二氯辛酸乙酯，之后将所得6,8-二氯辛酸乙酯与二硫化钠进行硫代反应。本发明提供的硫辛酸的合成方法的改进之处在于采用了一种新的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，具体步骤已经在上文中有所描述，在此不作赘述，而氯代反应和硫代反应步骤及条件均可以为本领域的常规选择，对此本领域技术人员均能知悉，在此不作赘述。
[0036]
以下结合实施例对本发明作进一步的描述。
[0037]
以下实施例和对比例中，产物的含量通过气相色谱(gc)内标法测定；产物收率w(％)＝(6-羟基-8-氯辛酸乙酯的质量
×
6-羟基-8-氯辛酸乙酯的含量
×
220.69)/(6-氧代-8-氯辛酸乙酯的质量
×
6-氧代-8-氯辛酸乙酯的含量
×
222.71)
×
100％。
[0038]
实施例1
[0039]
室温氮气气氛下，将6-氧代-8-氯辛酸乙酯的二氯乙烷溶液(150g，15％w/w)打入带有精馏塔的反应釜中，加入氯化锂(0.85g，0.2当量)、磷酸钾(21.23g，1.0当量)和异丙醇(38ml，5.0当量)，搅拌10min，加热至83～85℃回流反应6小时。反应过程中，通过精馏塔分离异丙醇-二氯乙烷和反应产生的丙酮，异丙醇-二氯乙烷回流入到反应釜中，分离出丙酮。通过薄层色谱层析跟踪反应，待反应结束后，先减压蒸馏除去多余的异丙醇及二氯乙烷，然后过滤除去体系中的固体，再减压蒸馏得到产物6-羟基-8-氯辛酸乙酯19.92g，含量为98.3％，收率为88.2％。
[0040]
实施例2-5
[0041]
按照实施例1的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，按照表1的方式改变催化剂用量及反应时间，其余条件同实施例1，得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯，结果见表1。
[0042]
对比例1
[0043]
按照实施例2的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，未加入氯化锂，其余条件同实施例2，得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯，结果见表1。
[0044]
对比例2
[0045]
按照实施例2的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，将氯化锂采用相同当量的膦酸钾替代，其余条件同实施例2，得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯，结果见表1。
[0046]
对比例3
[0047]
按照实施例5的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，未加入磷酸钾，其余条件同实施例5，得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯，结果见表1。
[0048]
对比例4
[0049]
按照实施例5的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，将磷酸钾采用相同当量的氯化锂替代，其余条件同实施例5，得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯，结果见表1。
[0050]
对比例5
[0051]
按照实施例1的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，氯化锂的用量为1.0当量，且磷酸钾的用量为0.2当量，也即，催化剂i和催化剂ii的摩尔比不在本发明的范围内，其余条件同实施例1，得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯，结果见表1。
[0052]
表1
[0053][0054][0055]
实施例6改变异丙醇的用量及反应时间
[0056]
按照实施例1的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，将异丙醇的用量由5.0当量调整由4.0当量，且反应时间调整为10小时，其余条件与实施例1相同，具体步骤如下：
[0057]
室温氮气气氛下，将6-氧代-8-氯辛酸乙酯的二氯乙烷溶液(150g，15％w/w)打入带有精馏塔的反应釜中，加入氯化锂(0.85g，0.2当量)、磷酸钾(21.23g，1.0当量)和异丙醇(24ml，4.0当量)，搅拌10min，加热至83～85℃回流反应10小时。反应过程中，通过精馏塔分离异丙醇-二氯乙烷和反应产生的丙酮，异丙醇-二氯乙烷回流入到反应釜中，分离出丙酮。通过薄层色谱层析跟踪反应，待反应结束后，先减压蒸馏除去多余的异丙醇及二氯乙烷，然后过滤除去体系中的固体，再减压蒸馏得到产物6-羟基-8-氯辛酸乙酯19.15g，含量为98.7％，产率为85.2％。
[0058]
实施例7改变异丙醇的用量
[0059]
按照实施例1的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，将异丙醇的用量由5.0当量调整由10.0当量，其余条件与实施例1相同，具体步骤如下：
[0060]
室温氮气气氛下，将6-氧代-8-氯辛酸乙酯的二氯乙烷溶液(150g，15％w/w)打入带有精馏塔的反应釜中，加入氯化锂(0.85g，0.2当量)、磷酸钾(21.23g，1.0当量)和异丙醇(76ml，10.0当量)，搅拌10min，加热至83～85℃回流反应6小时。反应过程中，通过精馏塔分离异丙醇-二氯乙烷和反应产生的丙酮，异丙醇-二氯乙烷回流入到反应釜中，分离出丙酮。
通过薄层色谱层析跟踪反应，待反应结束后，先减压蒸馏除去多余的异丙醇及二氯乙烷，然后过滤除去体系中的固体，再减压蒸馏得到产物6-羟基-8-氯辛酸乙酯20.07g，含量为97.9％，产率为88.5％。
[0061]
实施例8改变催化剂i的种类
[0062]
按照实施例1的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，将氯化锂采用相同当量的溴化锂替代，其余条件与实施例1相同，具体步骤如下：
[0063]
室温氮气气氛下，将6-氧代-8-氯辛酸乙酯的二氯乙烷溶液(150g，15％w/w)打入带有精馏塔的反应釜中，加入溴化锂(1.74g，0.2当量)、磷酸钾(21.23g，1.0当量)和异丙醇(38ml，5.0当量)，搅拌10min，加热至83～85℃回流反应6小时。反应过程中，通过精馏塔分离异丙醇-二氯乙烷和反应产生的丙酮，异丙醇-二氯乙烷回流入到反应釜中，分离出丙酮。通过薄层色谱层析跟踪反应，待反应结束后，先减压蒸馏除去多余的异丙醇及二氯乙烷，然后过滤除去体系中的固体，再减压蒸馏得到产物6-羟基-8-氯辛酸乙酯19.30g，含量为98.6％，收率为85.7％。
[0064]
对比例6改变催化剂ii的种类
[0065]
按照实施例8的方法合成6-羟基-8-氯辛酸乙酯，不同的是，将磷酸钾采用相同当量的三乙胺(et3n)替代，其余条件与实施例8相同，得到产物6-羟基-8-氯辛酸乙酯10.80g，含量为85.8％，收率为41.7％。
[0066]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。