一种组合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种组合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.癫痫(epilepsy)俗称“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。布立西坦(cas号：357336-20-0)是治疗癫痫部分性发作的常用辅助药，为抗癫痫药物左乙拉西坦的结构类似物，并与其靶向结合位点相同，是大脑突触囊泡蛋白2a(sv2a)选择性和高亲和力的配体，且有临床前动物实验表明，布立西坦对sv2a的亲和力是左乙拉西坦的15～30倍。
3.目前布立西坦上市剂型有：口服片剂、口服溶液及静脉注射剂。静脉注射会造成疼痛，且一般需要专业医护人员进行协助，仅在患者无法口服时暂时使用，口服溶液虽吞咽较方便，但剂量准确性较差，片剂仍是目前最主要的使用形式。目前上市的布立西坦片均为常释片，所有剂量给药均为一天2次，癫痫患者一般伴有中枢损伤，一天内多次给药服用依从性低；且布立西坦服用后血药浓度达峰时间短，波动较大，易产生不良反应或疗效空窗期。因此，可考虑将其制为每日服用1次的缓释片，提高患者依从性并减少血药浓度波动。但是一般缓释片仅采用添加阻滞骨架材料或包衣手段来减慢药物释放，服用后因胃排空或肠道转运作用，在上消化道停留时间较短，部分药物还未从缓释片中释放出就被转运至下消化道，导致药物生物利用度降低，造成药物浪费和影响药效。
4.目前现有的胃滞留缓释手段主要包括：生物黏附、增大制剂尺寸及漂浮。其中，生物黏附型选择性较差，制剂除黏附于胃壁外，还可能黏附于胃中内容物随胃蠕动而排出胃外；增大制剂尺寸可能不便于患者吞咽，依从性差，且具有堵塞幽门影响胃功能的风险；而漂浮型一般采取轻质材料或产气剂使制剂密度低于胃液达到目的，稳定性较差，这三种手段各具有一定局限。
5.另外布立西坦是极为粘性的化合物(粘附能力)。发明人在研究过程中发现布立西坦片剂在制备过程中极为容易出现粘冲现象，对最终产品的外观和含量均匀度带来极大问题。
6.因此，亟需寻找一种能延长布立西坦制剂在上消化道停留时间的缓释手段且工艺稳定的制剂。


技术实现要素：

7.发明概述
8.为解决上述问题，第一方面，本发明提供一种组合物。所述组合物采用了溶胀材料，发明人发现意外发现将溶胀材料用于本发明药物组合物中具有令人意外的抗粘效果，溶胀材料令人意外地用作粉末直压的抗粘剂，有利于降低活性成分的粘性，避免压片时出现粘冲现象。另外，本发明通过筛选合适的处方和处方比例，所述组合物在溶出时能长时间保持片型状态，能达到胃滞留效果，缓释效果好，膨胀体积大，膨胀持续时间长，起漂时间
快，且持续漂浮时间长；具有良好的缓释作用；生物利用度高，血药浓度更平稳；另外，本发明意外发现采用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮具有更好的原辅料相容性，所述组合物有关物质更稳定。第二方面，本发明提供第一方面所述组合物的制备方法。第三方面，本发明提供一种第一方面所述组合物在制备用于治疗或预防癫痫的药物的用途。
9.发明详述
10.为解决上述问题，本发明提供一种组合物及其制备方法和用途。
11.第一方面，本发明提供一种组合物。
12.一种组合物，所述组合物包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包括布立西坦或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，所述药学上可接受的辅料包括选自溶胀材料、骨架材料或缓释材料中的至少一种。
13.在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料包括溶胀材料、骨架材料和缓释材料。
14.所述骨架材料可以为溶蚀性骨架材料。
15.发明人意外发现，当采用溶胀材料时，压片时的粘冲问题得到有效解决。另外，所述组合物通过采用吸水快速膨胀的溶胀材料，使片剂在吸水膨胀后直径超过幽门直径，无法顺利被胃排空，同时片剂体积膨胀后，密度小于胃液而漂浮在胃中，将溶胀和漂浮原理相结合，有利于延长上消化道停留时间，避免药物浪费及增加药物生物利用度，同时减少服用次数。通过添加缓释材料，减慢bcs i类药物布立西坦的溶解和释放速度，持续释放药物至吸收部位，提高药物生物利用度。使用溶蚀性骨架材料，当药物作用时间充足后，片剂将随之溶蚀并逐渐缩小，被排出体外，避免堵塞幽门影响胃功能的风险。溶胀材料、缓释材料和骨架材料之间在功能上彼此支持，共同协同起到了安全、缓释、长效、生物利用度高的技术效果。
16.所述溶胀材料可以包括选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠或其交联物、羧甲基淀粉钠或其交联物、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。在一些实施例中，所述溶胀材料包括选自交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠。
17.所述骨架材料可以包括选自聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素中的至少一种。在一些实施例中，所述骨架材料为聚醋酸乙烯酯或聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施例中，所述骨架材料为醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮。采用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮作为骨架材料，有利于提高原辅料相容性，所述缓组合物有关物质更稳定。
18.所述缓释材料可以包括选自聚氧乙烯、卡波姆、羟丙甲纤维素、海藻酸钠中的至少一种。在一些实施例中，所述缓释材料包括选自聚氧乙烯或羟丙甲纤维素中的至少一种。在一些实施例中，所述缓释材料包括选自聚氧乙烯、卡波姆、羟丙甲纤维素或海藻酸钠。在一些实施例中，所述缓释材料包括选自聚氧乙烯和羟丙甲纤维素。在一些实施例中，所述缓释材料包括选自聚氧乙烯和卡波姆。在一些实施例中，所述聚氧乙烯是配置成2％水溶液(20℃)具有超过100mpa.s的粘度的亲水性凝胶的聚合物。
19.基于所述组合物的总质量，所述活性成分的含量可以为1wt％～35wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述活性成分的含量为5wt％～30wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述活性成分的含量为5wt％～20wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述活性成分的含量为5wt％～15wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述活性成分的含量为10wt％～30wt％。
20.基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量可以为10wt％～60wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为10wt％～50wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为10wt％～45wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为10wt％～40wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为15wt％～60wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为15wt％～55wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为15wt％～50wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为15wt％～40wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为20wt％～40wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述骨架材料的含量为25wt％～40wt％。
21.基于所述组合物的总质量，所述溶胀材料的含量可以为5wt％～60wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述溶胀材料的含量为10wt％～50wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述溶胀材料的含量为10wt％～45wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述溶胀材料的含量为10wt％～40wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述溶胀材料的含量为10wt％～35wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述溶胀材料的含量为20wt％～50wt％。
22.基于所述组合物的总质量，所述缓释材料的含量可以为5wt～50wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述缓释材料的含量为10wt～45wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述缓释材料的含量为10wt～40wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述缓释材料的含量为10wt～35wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述缓释材料的含量为10wt～30wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述缓释材料的含量为5wt～40wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述缓释材料的含量为5wt～35wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述缓释材料的含量为5wt～30wt％。
23.所述组合物的剂型可以为片剂。在一些实施例中，所述片剂为缓控释片剂或缓释片剂。在一些实施例中，所述片剂为胃滞留缓控释片剂或胃滞留缓释片剂。
24.所述片剂可以为包含缓释层的单层片；或者所述片剂可以为包含一层缓释层和一层速释层的双层片。
25.所述缓释层可以包括活性成分、溶胀材料、骨架材料、缓释材料、任选的粘合剂和任选的润滑剂。
26.所述速释层可以包括活性成分和其他辅料。
27.所述其他辅料可以包括选自粘合剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。在一些实施例中。所述其他辅料包括稀释剂和崩解剂。在一些实施例中。所述其他辅料包括稀释剂、崩解剂和润滑剂。在一些实施例中。所述其他辅料包括粘合剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
28.所述粘合剂可以包括选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
29.所述稀释剂可以包括选自乳糖或其水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的至少一种。在一些实施例中，所述稀释剂为乳糖或其水合物。
30.所述崩解剂可以包括选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷
酮中的至少一种。在一些实施例中，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
31.所述润滑剂可以包括选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。在一些实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
32.基于所述组合物的总质量，所述单层片中所述粘合剂的含量可以为0-5wt％。
33.基于所述组合物的总质量，所述单层片中所述润滑剂的含量可以为0-3wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述单层片中所述润滑剂的含量为0-2.5wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述单层片中所述润滑剂的含量为0-2wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述单层片中所述润滑剂的含量为0-1.5wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述单层片中所述润滑剂的含量为0.5wt％、1.0wt％、1.5wt％、2.0wt％、2.5wt％或3.0wt％。
34.基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中活性成分的含量可以为1wt％-35wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中活性成分的含量为5wt％-35wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中活性成分的含量为5wt％-30wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中活性成分的含量为10wt％-30wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中活性成分的含量为15wt％-30wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中活性成分的含量为20wt％-30wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中活性成分的含量为15wt％-25wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中活性成分的含量为24wt％-26wt％。
35.基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中粘合剂的含量可以为0-10wt％。
36.基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中润滑剂的含量可以为0-3wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中润滑剂的含量为0-2.5wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中润滑剂的含量为0-2.0wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中润滑剂的含量为0-1.5wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述双层片的缓释层中润滑剂的含量为0.5wt％、1.0wt％、1.5wt％、2.0wt％、2.5wt％或3.0wt％。
37.基于所述组合物的总质量，所述速释层中粘合剂的含量可以为0-10wt％。
38.基于所述组合物的总质量，所述速释层中崩解剂的含量可以为1-10wt％。
39.基于所述组合物的总质量，所述速释层中润滑剂的含量可以为0-3wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述速释层中润滑剂的含量为0-2.5wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述速释层中润滑剂的含量为0-2.0wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述速释层中润滑剂的含量为0-1.5wt％。在一些实施例中，基于所述组合物的总质量，所述速释层中润滑剂的含量为0.5wt％、1.0wt％、1.5wt％、2.0wt％、2.5wt％或3.0wt％。
40.在本发明的一些实施方式中，所述组合物包括溶胀材料、骨架材料和缓释材料，基于所述组合物的总质量，所述活性成分的含量为1wt％～35wt％，所述骨架材料的含量为10wt％～60wt％，所述溶胀材料的含量为5wt％～60wt％，所述缓释材料的含量为5wt～
50wt％。
41.在本发明的一些实施方式中，所述组合物包括溶胀材料、骨架材料和缓释材料，所述骨架材料包括聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮，基于所述组合物的总质量，所述活性成分的含量为1wt％～35wt％，所述骨架材料的含量为10wt％～60wt％，所述溶胀材料的含量为5wt％～60wt％，所述缓释材料的含量为5wt～50wt％。
42.在本发明的一些实施方式中，所述组合物包括溶胀材料、骨架材料和缓释材料，所述骨架材料包括聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮，基于所述组合物的总质量，所述活性成分的含量为1wt％～35wt％，所述聚醋酸乙烯酯的含量为8wt％-40wt％，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量为2wt％-20wt％，所述交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为5wt％～60wt％，所述聚氧乙烯的含量为5wt～50wt％。
43.在本发明的一些实施方式中，基于所述组合物的总质量，所述组合物包括10wt％的布立西坦或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，24wt％的聚醋酸乙烯酯，6wt％的聚乙烯吡咯烷酮，36wt％的交联聚维酮，20wt％的聚氧乙烯，3wt％的卡波姆和1％硬脂酸镁。
44.在本发明的一些实施方式中，基于所述组合物的总质量，所述组合物包括10wt％的布立西坦或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，32wt％聚醋酸乙烯酯，8wt％聚乙烯吡咯烷酮，41wt％的交联聚维酮，5wt％的聚氧乙烯，3wt％的卡波姆和1wt％的硬脂酸镁。
45.在本发明的一些实施方式中，基于所述组合物的总质量，所述组合物包括10wt％的布立西坦或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，28wt％的聚醋酸乙烯酯，7wt％的聚乙烯吡咯烷酮，34wt％的交联聚维酮，15wt％的聚氧乙烯，5wt％的卡波姆和1wt％的硬脂酸镁。
46.在本发明的一些实施方式中，基于所述组合物的总质量，所述组合物包括10wt％的布立西坦或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，28wt％的聚醋酸乙烯酯，7wt％的聚乙烯吡咯烷酮，21wt％的交联聚维酮，30wt％的聚氧乙烯，3wt％的卡波姆和1wt％的硬脂酸镁。
47.在本发明的一些实施方式中，基于所述组合物的总质量，所述组合物包括35wt％的布立西坦或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，31wt％的聚醋酸乙烯酯，4wt％的羟丙甲纤维素，20wt％的交联羧甲基淀粉钠，8wt％的聚氧乙烯和2wt％的微粉硅胶。
48.在本发明的一些实施方式中，基于所述组合物的总质量，所述组合物包括10wt％的布立西坦或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，12wt％的聚醋酸乙烯酯，4wt％的聚乙烯吡咯烷酮，47wt％的交联聚维酮，25wt％的聚氧乙烯和2wt％的微粉硅胶。
49.第二方面，本发明提供一种第一方面所述组合物的制备方法。
50.在一些实施例中，一种第一方面所述组合物的制备方法，所述制备方法包括将活性成分和药学上可接受的辅料混合后，湿法制粒后压片或者干法制粒后压片或者粉末直接压片，得到所述组合物。
51.在一些实施例中，一种第一方面所述组合物的制备方法，所述制备方法包括将活性成分、骨架材料、溶胀材料、缓释材料、任选的粘合剂和任选的润滑剂混合，压片，得到所述组合物。
52.在一些实施例中，一种第一方面所述组合物的制备方法，所述制备方法包括将活性成分、骨架材料、溶胀材料、缓释材料、任选的粘合剂和任选的润滑剂混合后，湿法制粒后
预压或者干法制粒后预压或者粉末直接预压，得到缓释层；再取活性成分和其他辅料混合后填充至缓释层上方，主压，得到所述组合物，其中所述其他辅料包括选自粘合剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
53.一种第一方面所述组合物的制备方法，所述制备方法包括将活性成分和其他辅料，预压，得到速释层，再取活性成分、骨架材料、溶胀材料、缓释材料、任选的粘合剂和任选的润滑剂混合后填充至速释层上方，主压，得到所述组合物，其中所述其他辅料包括选自粘合剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
54.第三方面，本发明提供一种第一方面所述组合物的用途。
55.一种第一方面所述组合物在制备用于治疗或预防癫痫的药物的用途。
56.有益效果
57.相比现有技术，本发明至少具有包括以下有益技术效果中的一种：
58.(1)本发明所提供的组合物中骨架材料含量在15wt％及以上时，片剂在溶出时能长时间保持片型状态，能达到胃滞留效果，缓释效果好。
59.(2)溶胀材料在用于本发明药物组合物中的令人意外的抗粘效果，溶胀材料令人意外地用作粉末直压的抗粘剂，有利于降低活性成分的粘性，避免压片时出现粘冲现象。
60.(3)本发明所提供的布立西坦胃滞留缓释片可在进入胃液后约30min或更短的时间内体积膨胀至超过幽门括约肌的尺寸(＞12mm)，约1h内膨胀体积达150％～300％，膨胀持续时间至少为4小时。
61.(4)本发明所提供的布立西坦胃滞留缓释片起漂时间快，且持续漂浮时间长。
62.(5)本发明所述组合物具有良好的缓释作用，本发明所提供的组合物在溶出1h后，布立西坦累积释放率小于30％，溶出6h后释累积释放率小于70％，溶出20h后累积释放率不小于80％，说明本发明所述组合物具有良好的缓释作用。
63.(6)本发明所提供的布立西坦胃滞留缓释片可在体内达到24小时缓释效果，血药浓度暴露量与对照制剂保持一致，且相比对照制剂，本发明所提供的布立西坦胃滞留缓释片的血药浓度更平稳。
64.(7)相比其他骨架材料，本技术采用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮具有更好的原辅料相容性，所述缓释片有关物质更稳定。
65.术语定义：
66.本发明中，“室温”表示环境温度，可以为20℃-30℃；在一些实施例中，为22℃-28℃；在一些实施例中，为24℃-26℃；在一些实施例中，为25℃。
67.在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现
±
10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如
±
1％、
±
2％、
±
3％、
±
4％或
±
5％的差异。
68.术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选的粘合剂”是指粘合剂可以存在或可以不存在。
69.术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为组合物中单个组分的重量除以组合物所有组分的总重量然后乘以100％。
70.术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。
71.在本文中，术语“治疗”指意欲改变正在接受治疗的个体中疾病之天然过程的临床介入。想要的治疗效果包括但不限于防止疾病出现或复发、减轻症状、减小疾病的任何直接或间接病理学后果、防止转移、降低病情进展速率、改善或缓和疾病状态，以及缓解或改善预后。
72.在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
73.在本技术中，“组合物”可以方便地表现为单位剂量形式并且可以通过制药领域中熟知的方法的任何一种进行制备。所有的方法包括使活性成分与构成一种或多种附属成分的载体相结合的步骤。通常，通过均匀并充分地使活性化合物与液体载体、细碎固体载体或这两者相结合，制备组合物。
附图说明
74.图1为实施例8的药代动力学考察实验的药时曲线图；其中a曲线为实施例1的药时曲线，b曲线为对照制剂(布立西坦片，规格：50mg，厂家：ucb)的药时曲线。
具体实施方式
75.为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
76.本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
77.本发明布立西坦有关物质检测方法：
78.高效液相色谱法色谱条件：
79.色谱柱：sb-c18色谱柱：4.6mm
×
250mm，5μm；
80.稀释剂：乙腈∶水＝55∶45(v/v)；
81.流动相：乙腈∶na2hpo4(0.04mol/l，ph＝2.5)＝55∶45(v/v)，进行等梯度洗脱；
82.洗脱时间45min；流速：0.8ml/min；柱温：30℃；检测波长：210nm；进样量：20μl。
83.实施例1：布立西坦胃滞留缓释片
84.处方：
85.组分处方含量(wt％)布立西坦10聚醋酸乙烯酯24聚乙烯吡咯烷酮6交联聚维酮36聚氧乙烯20
硬脂酸镁1卡波姆3
86.制备工艺：将处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚氧乙烯、卡波姆在混合机中混合均匀，得到预混物；将处方量的硬脂酸镁加入上述预混物，在混合机中继续混合，得到最终总混物；用压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
87.实施例2：布立西坦胃滞留缓释片
88.处方：
89.组分处方含量(wt％)布立西坦10聚醋酸乙烯酯32聚乙烯吡咯烷酮8交联聚维酮41卡波姆3聚氧乙烯5硬脂酸镁1
90.制备工艺：将处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、卡波姆、聚氧乙烯在混合机中混合均匀，得到预混物；将处方量的硬脂酸镁加入上述预混物，在混合机中继续混合，得到最终总混物；用旋转式压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
91.实施例3：布立西坦胃滞留缓释片
92.处方：
93.组分处方含量(wt％)布立西坦10聚醋酸乙烯酯28聚乙烯吡咯烷酮7交联聚维酮34卡波姆5聚氧乙烯15硬脂酸镁1
94.制备工艺：将处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、卡波姆、聚氧乙烯在混合机中混合均匀，得到预混物；将处方量的硬脂酸镁加入上述预混物，在混合机中继续混合，得到最终总混物；用压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
95.实施例4：布立西坦胃滞留缓释片
96.处方：
97.组分处方含量(wt％)布立西坦10
聚醋酸乙烯酯28聚乙烯吡咯烷酮7交联聚维酮21卡波姆3聚氧乙烯30硬脂酸镁1
98.制备工艺：将处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、卡波姆、聚氧乙烯在混合机中混合均匀，得到预混物；将处方量的硬脂酸镁加入上述预混物，在混合机中继续混合，得到最终总混物；用压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
99.实施例5：布立西坦胃滞留缓释片
100.处方：
101.组分处方含量(wt％)布立西坦35聚醋酸乙烯酯20羟丙甲纤维素4交联羧甲基纤维素钠20聚氧乙烯19微粉硅胶2
102.制备工艺：将处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚氧乙烯混合均匀，得到预混物，用适量的羟丙甲纤维素溶液将混合物制粒，并进行干燥和整粒；将上述颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀，得到最终总混物；用压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
103.实施例6：布立西坦胃滞留缓释片
104.处方：
105.组分处方含量(wt％)布立西坦10聚醋酸乙烯酯12聚乙烯吡咯烷酮3交联聚维酮48聚氧乙烯25微粉硅胶2
106.制备工艺：将处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚氧乙烯在混合机中混合均匀，得到预混物；将处方量的硬脂酸镁加入上述预混物，在混合机中继续混合，得到最终总混物；用压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
107.实施例7：布立西坦胃滞留缓释双层片
108.处方：
[0109][0110][0111]
制备工艺：将速释层处方量的布立西坦、一水合乳糖、交联聚维酮、甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀后，用压片机进行预压；将缓释层处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆及硬脂酸镁混合均匀，将混合物填充至预压层上方，同时进行主压，即得布立西坦胃滞留缓释双层片。
[0112]
对比例1：布立西坦胃滞留缓释片
[0113]
处方：
[0114]
组分处方含量(wt％)布立西坦10聚醋酸乙烯酯8聚乙烯吡咯烷酮2交联聚维酮51聚氧乙烯25硬脂酸镁1卡波姆3
[0115]
制备工艺：同实施例1。
[0116]
对比例2：布立西坦胃滞留缓释片
[0117]
处方：
[0118]
组分处方含量(wt％)布立西坦10聚醋酸乙烯酯44聚乙烯吡咯烷酮11交联聚维酮10聚氧乙烯21硬脂酸镁1卡波姆3
[0119]
制备工艺：同实施例1。
[0120]
对比例3：布立西坦胃滞留缓释片处方：
[0121]
组分处方含量(wt％)布立西坦10聚醋酸乙烯酯48聚乙烯吡咯烷酮12交联聚维酮5聚氧乙烯21硬脂酸镁1卡波姆3
[0122]
制备工艺：同实施例1。
[0123]
对比例4：布立西坦胃滞留缓释片
[0124]
处方：
[0125][0126][0127]
制备工艺：同实施例1。
[0128]
对比例5：布立西坦胃滞留缓释片
[0129]
处方：
[0130]
组分处方含量(wt％)
布立西坦10聚醋酸乙烯酯20聚乙烯吡咯烷酮5玉米淀粉41聚氧乙烯20硬脂酸镁1卡波姆3
[0131]
制备工艺：将处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、聚氧乙烯、卡波姆在混合机中混合均匀，得到预混物；将处方量的硬脂酸镁加入上述预混物，在混合机中继续混合，得到最终总混物；用压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
[0132]
对比例6：布立西坦胃滞留缓释片
[0133]
处方：
[0134][0135][0136]
制备工艺：将处方量的布立西坦、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚氧乙烯、卡波姆在混合机中混合均匀，得到预混物；将处方量的硬脂酸镁加入上述预混物，在混合机中继续混合，得到最终总混物；用压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
[0137]
对比例7～对比例11：布立西坦胃滞留缓释片(骨架材料的考察)
[0138]
处方：
[0139][0140]
制备工艺：将处方量的布立西坦、骨架材料、交联聚维酮、聚氧乙烯、卡波姆在混合机中混合均匀，得到预混物；将处方量的硬脂酸镁加入上述预混物，在混合机中继续混合，得到最终总混物；用压片机将上述最终总混物压制为片剂，得到布立西坦胃滞留缓释片。
[0141]
实施例8：性能测试
[0142]
1、溶出状态考察
[0143]
取实施例1～5和对比例1～6所制备的布立西坦胃滞留缓释片分别投入介质为900ml ph1.2的盐酸溶液中，转速为50rpm，温度37
±
0.5℃，从缓释片投入介质开始计时，记录缓释片从开始计时到片型崩散的时间，考察其溶出过程能否维持片型，结果如下所示。
[0144]
样品维持片型时间实施例1＞24h实施例2＞24h实施例3＞24h实施例4＞24h实施例5＞24h对比例1＜1h对比例2＞24h对比例3＞24h对比例4＜1h
[0145]
结果分析：所述片剂中骨架材料含量在15wt％及以上时(见实施例1-实施例6、对比例2和对比例3的结果)，片剂在溶出时能长时间保持片型状态，能达到胃滞留效果，缓释效果好；当所述片剂中骨架材料含量在10wt％及以下时(见对比例1和对比例4的结果)，片型在溶出时容易崩散，难以保持片型，无法达到胃滞留作用，缓释效果弱。
[0146]
2、粘冲现象考察
[0147]
在各实施例和对比例压片时，观察是否出现粘冲现象，结果如下所示：
[0148][0149][0150]
结果分析：对比例5和对比例6未采用溶胀材料，压片过程具有明显的粘冲现象，发明人意外发现溶胀材料在用于本发明药物组合物中的令人意外的抗粘效果，胀溶材料令人意外地用作粉末直压的抗粘剂，有利于降低活性成分的粘性，避免压片时出现粘冲现象。
[0151]
3、溶胀性能评价
[0152]
将实施例1～5和对比例2～6所制备的布立西坦胃滞留缓释片浸没于盛有0.01n hcl的刻度量筒中，定期观察并测量片剂体积，通过下列公式计算体积膨胀百分比：
[0153][0154]
其中，vd为缓释片未浸入溶液之前的体积(初试体积)，vs是特定时间点溶胀后缓释片的体积。
[0155]
结果：如表1所示。
[0156]
表1：溶胀性能考察结果
[0157]
样品体积增加(％)膨胀持续时间实施例12124.5h实施例22694.5h实施例31894h实施例41795h实施例51705h对比例4片子崩散n/a
[0158]
结果显示，实施例1-5所制备的布立西坦胃滞留缓释片可在进入胃液后30min或更短的时间内体积膨胀至超过幽门括约肌的尺寸(＞12mm)，约1h内膨胀体积达150％～300％，膨胀持续时间至少为4小时。
[0159]
4、漂浮性能考察
[0160]
漂浮性能：将实施例1～实施例6制备的布立西坦胃滞留缓释片按照《中国药典》溶出度测定法第二法(桨法)相关规定进行试验，介质为ph1.2的盐酸溶液，900ml，转速为50rpm，温度37
±
0.5℃，从缓释片投入介质开始计时，记录缓释片从开始计时到从溶出杯底部漂浮起来的时间(记为起漂时间)，以及缓释片在介质中的持续漂浮时间(记为持漂时间)，考察结果如表2所示：
[0161]
表2：布立西坦胃滞留缓释片漂浮性能考察结果
[0162]
项目实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6起漂时间3s2s5s4s3s6s持漂时间＞5h＞5h＞5h＞5h＞5h＞5h
[0163]
结果分析：本发明所提供的布立西坦胃滞留缓释片起漂时间快，且持续漂浮时间长。
[0164]
5、体外释放度考察
[0165]
在桨法，50rpm，ph1.2介质中分别测定实施例1-实施例6的布立西坦胃滞留缓释片的累计释放率，结果如表3所示。
[0166]
对照制剂(布立西坦片，ucb，50mg，批号323359，)在桨法，50rpm，ph1.2介质中测定累计释放率，结果如表4所示。
[0167]
表3：布立西坦胃滞留缓释片体外累积释放率
[0168][0169]
表4：对照制剂(布立西坦片)体外累积释放率
[0170][0171]
结果分析：溶出1h后，实施例1-实施例6的布立西坦累积释放率小于30％，溶出6h后释累积释放率小于70％，溶出20h后累积释放率不小于80％，说明本发明所述组合物具有良好的缓释作用。
[0172]
6、药代动力学考察
[0173]
药品信息：a：实施例1规格：100mg；b：对照制剂(布立西坦片，规格：50mg，厂家：ucb)
[0174]
给药方式：实施例1一天一次，给药一天，12例样本；对照制剂一天两次，给药一天，12例样本。
[0175]
将实施例1与对照制剂进行药代动力学实验评价其有效性。结果如表5、图1所示。
[0176]
表5：布立西坦胃滞留缓释片体内药代动力学
[0177][0178]
结果显示，实施例1所制备的布立西坦胃滞留缓释片可在体内达到24小时缓释效果，血药浓度暴露量与对照制剂保持一致，且从图1可知，本发明所提供的缓释片相比对照制剂，血药浓度更平稳。
[0179]
7、有关物质考察
[0180]
取实施例1、对比例7～对比例11所得缓释片，分别置加速条件(40℃，75％rh)放置0个月、3个月、6个月后检测缓释片的有关物质，结果如表6所示。
[0181]
表6：有关物质考察结果
[0182][0183]
结果分析：相比其他骨架材料，本技术采用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮具有更好的原辅料相容性，所述缓释片在加速条件6个月内有关物质更稳定。
[0184]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。