含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物的制作方法

1.本发明涉及具有抗逆转录病毒作用的药物组合物以及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.获得性免疫缺陷综合征(aids，或通常称为艾滋病)是由人类免疫缺陷病毒(hiv)感染引起的一种病症。人类在感染hiv之后，身体的免疫功能受到抑制，因而容易导致感染及肿瘤的发生。因此，与hiv相关的感染和疾病成为全球性的健康问题。除了采取积极的预防手段以外，针对hiv相关疾病的治疗需要有针对性地使用抗病毒药物，尤其是含抗逆转录病毒药物。
3.就此而言，已知的是诸如商品名为(包含替诺福韦作为活性成分)、(包含恩曲他滨作为活性成分)、(包含替诺福韦和恩曲他滨作为活性成分)以及或(包含替诺福韦、恩曲他滨和依非韦伦/依法韦仑作为活性成分)的制剂。
4.在疾病治疗的联合给药时通常出于以下考虑：提高抗病毒效果、降低毒性反应、降低耐药性出现的可能和提高患者的依从性等。而在同一个剂型中的活性化合物的组合通常还要考虑彼此之间的相容性和稳定性。因此，作为三种抗病毒成分的组合的复方制剂已经成为销售市场上的热销品种。
5.中国专利公开cn101252920a描述了包含替诺福韦、表面活性剂、依法韦仑和恩曲他滨的稳定固定剂量的单位制剂，其中将替诺福韦df与恩曲他滨作为一组，而将依法韦仑与表面活性剂作为另一组彼此置于稳定的结构中，分别与硬脂酸镁合并之后压制成至少双层的片剂。在这样的结构中，在空间上将上述两组活性成分分开，由此使表面活性剂成分不与在另一个组中的替诺福韦df发生接触，由此保证替诺福韦df的稳定性。
6.中国专利公开cn101222914a描述了尝试将替诺福韦、依法韦仑和恩曲他滨一起进行湿法制粒。但是由于依法韦仑低的水溶性而不得不使用大量的水，从而使得其中的替诺福韦df不稳定；为了降低水的用量使用时，则导致剂型过大而不适于口服。因此只能将依法韦仑单独进行制粒之后获得的产品与恩曲他滨/替诺福韦df干法制粒获得的产品再加入硬脂酸镁混合压制。
7.中国专利公开cn102281869a描述了含替诺福韦、恩曲他滨和依法韦仑的药物组合物湿法造粒，其中使三种活性成分彼此直接接触。能够使这三种成分彼此接触的原因在于发现了替诺福韦半富马酸盐能够与依法韦仑和恩曲他滨一起经历湿法制粒而没有观察到降解产物的增加。因此，该组合物的稳定性依赖于替诺福韦半富马酸盐本身的性质。
8.中国专利公开cn107334772a发现恩曲他滨虽为易溶性原料，但是溶解后粘性较大，容易导致片剂的粘连，采用普通的制备工艺制备的恩曲他滨溶出慢，且在长期放置后出现溶出下降的现象。由于恩曲他滨在遇水后粘性大，容易在药物表面形成一层薄膜，阻止水
分子进入，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响药物溶出。富马酸替诺福韦二吡呋酯遇水和热不稳定，易降解，制备片剂所使用的辅料如选择不当以及制备过程的不合理都会影响片剂的稳定性和有效成分的释放。通过选择辅料，将依非韦伦制成微丸并且将富马酸替诺福韦二吡呋酯制成β-环糊精包合物以及将恩曲他滨制成包衣微颗粒，最终将三种产物压片获得包含三种活性成分的片剂。
9.上述专利公开均涉及单个剂量中包含600mg依非韦伦的药剂。然而，自第7届国际艾滋病学会会议以来，关于是否使用如此大量的依非韦伦存在大量争议：encore1研究的48周和96周的研究结果均表明，在同等情况下400mg依非韦伦的使用量对病毒抑制的效果与传统剂量的600mg依非韦伦相比，治疗效果差异并不大，但因为依非韦伦剂量降低，使得相关副作用，例如皮疹、中枢神经系统症状(失眠、头晕、精力不集中等)或胃肠道反应也相应减少。
10.由此可以看出，一方面，在制备包含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物时，现有技术中的方法仍然由于活性成分之间的相容性、溶解度差异等因素存在获得稳定和适用的剂型的问题；另一方面，本领域也缺乏针对减少依非韦伦用量的含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物及其制备方法。


技术实现要素：

11.为了改善上述技术问题，本发明提供一种包含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物，该药物组合物能够与其他抗逆转录酶药物联合使用，以治疗病毒感染，尤其是治疗hiv感染和慢性乙型肝炎(hbv)感染。同时，根据本发明的药物组合物具有良好的稳定性和生物利用度以及高的活性成分溶出度。
12.因此，根据本发明的第一方面，本发明提供了一种抗逆转录病毒药物组合物，其包含22～25重量％的依非韦伦、27～32重量％的富马酸替诺福韦二吡呋酯和11～13重量％的恩曲他滨，以及35～40重量％的药学上可接受的辅料，其中，所述药物组合物包含d90为20～30μm的一次颗粒和d90为250～300μm的二次颗粒，所述一次颗粒和二次颗粒中包含依非韦伦并且所述二次颗粒由所述一次颗粒形成。
13.在根据本发明的优选实施方案中，所述二次颗粒的内部包含所述一次颗粒。
14.在根据本发明的优选实施方案中，所述一次颗粒和二次颗粒中不含富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
15.在根据本发明的优选实施方案中，所述一次颗粒包含依非韦伦、表面活性剂、填充剂、粘结剂和任选的崩解剂。
16.在根据本发明的优选实施方案中，如果存在的话，所述一次颗粒包含1～5重量％的表面活性剂，和/或1～4重量％的填充剂，和/或2～10重量％的粘结剂，和/或2～7重量％的崩解剂。
17.在根据本发明的优选实施方案中，所述二次颗粒包含依非韦伦、任选的表面活性剂、任选的填充剂、任选的粘结剂和任选的崩解剂。
18.在根据本发明的优选实施方案中，所述二次颗粒具有核-壳结构；优选地，所述二次颗粒的壳不含依非韦伦。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘结剂和崩解剂或由粘结剂和崩解剂组成。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘结剂和填充剂或由粘结剂和填充剂组成。优
选地，所述二次颗粒的壳包含粘结剂、崩解剂和表面活性剂或由粘结剂和崩解剂和表面活性剂组成。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘结剂、填充剂和表面活性剂或由粘结剂、填充剂和表面活性剂组成。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘结剂、填充剂、崩解剂和表面活性剂或由粘结剂、填充剂、崩解剂和表面活性剂组成。
19.在根据本发明的优选实施方案中，所述表面活性剂可以包括而不限于：月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾等；所述崩解剂可以包括而不限于：交联羧甲基纤维素钠；所述填充剂可以包括而不限于：微晶纤维素和/或预胶化淀粉。
20.根据本发明的第二方面，本发明提供了一种抗逆转录病毒药物组合物，其以片剂或胶囊剂的形式存在。优选地，所述片剂可以为普通片剂、多层片剂、缓释或控释片剂、包衣片剂等。因此优选地，本发明提供了一种抗逆转录病毒的片剂，其包含根据本发明的抗逆转录病毒药物组合物和任选的另外的辅料。所述另外的辅料可以是用于制备根据本发明的药物组合物所使用的辅料，也可以是将根据本发明的药物组合物制成可口服的剂型所需要的另外的辅料。
21.作为一个实例，例如在制备片剂的情况下，除了直接使用上文所列举的用于根据本发明的药物组合物中的那些辅料以外，所述另外的辅料还可以包括本领域常规的用于压片的辅料，例如乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石、二氧化硅、二氧化钛、聚乙二醇和/或聚乙烯醇等；和/或用于包衣的另外的辅料，例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇和/或滑石粉等。
22.作为另一个实例，例如在制备胶囊剂的情况下，所述另外的辅料可以包括用于制备胶囊壳的另外的辅料。本领域技术人员可以根据所需用量规格采用本领域常规的方法填充胶囊。胶囊可以包括胶囊封口材料和使用它密封的胶囊壳，优选地，胶囊壳材料的实例可以包括而不限于：明胶、淀粉、改性淀粉、藻酸盐和/或羟丙甲纤维素等；胶囊封口材料可以包括而不限于：明胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、β-环糊精、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和/或羧甲基纤维素钠等。
23.根据本发明的第三方面，本发明提供了用于制备抗逆转录病毒药物组合物的方法，包括如下步骤：
24.s1.在剪切力作用下，将表面活性剂、填充剂、粘结剂和任选的崩解剂添加至水中混合均匀，然后向其中添加依非韦伦直至获得均匀的混合物；
25.s2.将步骤s1中获得混合物中干燥和研磨，直至获得粒度d90为20～30μm的一次颗粒；
26.s3.将步骤s2获得的一次颗粒与表面活性剂、填充剂、粘结剂和崩解剂混合造粒，直至获得粒度d90为250～300μm的二次颗粒；
27.s4.任选地，将粘结剂、崩解剂、表面活性剂、填充剂和任选的润滑剂添加至水中搅拌，以获得悬浮液并且将其涂覆至在步骤s3中获得的二次颗粒上；
28.s5.将含富马酸替诺福韦二吡呋酯和/或恩曲他滨的物料与来自步骤s3或s4的二次颗粒混合以获得根据本发明的药物组合物。
29.本发明的有益效果：
30.根据本发明，通过将依非韦伦与辅料制成一次颗粒并且将该一次颗粒造粒成二次颗粒，尤其是具有核壳结构的二次颗粒，并将该二次颗粒与含恩曲他滨和富马酸替诺福韦
二吡呋酯的其他成分一起制成片剂或胶囊剂，能够在保证药物活性成分的溶出度与现有技术相比相当或者更好的情况下，获得稳定性极佳的包含依非韦伦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的联用药物。另外，由于依非韦伦用量比现有技术的产品更少，因而与之相关的副作用也降低。
具体实施方式
31.下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
32.除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
33.制备实施例1含依非韦伦的二次颗粒的制备
34.按照下表1所给出的成分和用量，先将除了依非韦伦以外的固体成分按照第一量添加至水中，在强烈搅拌下溶解。在获得均匀的体系之后，向其中添加依非韦伦并且继续搅拌至获得均匀的分散体。将该分散体干燥并且进行研磨，直至获得粒度d90为20～30μm的一次颗粒。然后将该一次颗粒与第二量的辅料，即表面活性剂、填充剂、粘结剂和崩解剂混合，置于造粒机中造粒，直至获得粒度d90为250～300μm的二次颗粒。
35.另外将第三量的辅料，即粘结剂、崩解剂、表面活性剂、填充剂和任选的润滑剂添加至水中搅拌，获得悬浮液。将该悬浮液与分出备用的二次颗粒引入流化床中进行二次颗粒的涂布，从而获得经涂布的二次颗粒。
36.表1
[0037][0038][0039]
制备实施例2包含依非韦伦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的片剂的制备
[0040]
根据中国专利申请201610561408.5(公开号cn107334772a)实施例1中记载的制备方法第(1)和(3)步骤分别获得富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物和恩曲他滨微颗粒。
[0041]
将325g在制备实施例1中获得的经涂布的二次颗粒与500g上述富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物和340g恩曲他滨微颗粒与70g微晶纤维素、7.5g交联羧甲基纤维素钠、11g硬脂酸镁在混合机中混合均匀之后引入压片机中压制，获得约500片片剂。
[0042]
制备实施例3包含依非韦伦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的片剂的制备
[0043]
根据中国专利申请201610561408.5(公开号cn107334772a)实施例1中记载的制备方法第(1)和(3)步骤分别获得富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物和恩曲他滨微颗粒。
[0044]
将325g在制备实施例1中获得的经涂布的二次颗粒与500g上述富马酸替诺福韦二吡呋酯-β-环糊精包合物和340g恩曲他滨微颗粒在混合机中混合均匀之后灌装约500个胶囊。
[0045]
测试实施例1稳定性试验
[0046]
分别将根据本发明在制备实施例1中制得的经涂布的二次颗粒、制备实施例2中制得的片剂、制备实施例3中制得的胶囊与根据中国专利申请201610561408.5(公开号cn107334772a)实施例1中记载的制备方法第(2)步骤制得的含依非韦伦的微丸在室温(25℃)和70％相对湿度(rh)下在空气中放置三个月。其中在第0天、第30天、第60天和第90天分别取出相应的样品，采用外标法测定活性成分的含量和相关杂质总量，结果如下表2所示。
[0047]
表2
[0048][0049]
[0050]
由上表2可以看出，根据本发明的二次颗粒在较长时间内均能保持活性成分的稳定性，并且在制成口服片剂或胶囊之后进一步通过减少活性成分之间的物理接触而提高了三联制剂中的各个活性成分的稳定性。
[0051]
测试实施例2溶出度试验
[0052]
根据中国药典2010版二部附录xc的第二种方法，以2％的月桂基硫酸钠水溶液为介质，将样品添加至其中，设定转速为100rpm。取清液注射至高效液相色谱仪中，以外标法测定各个活性成分的溶出度。
[0053]
表3
[0054][0055]
由上表3可以看出，根据本发明的经涂布的二次颗粒不仅能够保证活性成分的稳定性，而且在溶出度方面比现有技术的片剂高出3.5～5.7个百分点。该事实证明，采用根据本发明的方法制得的药物组合物在维持活性成分的稳定性的前提下，通过将活性成分依非韦伦形成一次颗粒并且进一步分布在二次颗粒中，对于溶出度产生了良好的影响。
[0056]
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。