用于促进健康肠道微生物组的自生素组合物及方法
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：：1.过度的肠渗透性，也称为“提高的肠渗透性”或“肠漏综合征”，是以不健康和过度渗透的肠衬里(intestinallining)为特征的病症。典型的成人消化系统包含约4,000平方英尺的肠衬里。当适当发挥作用时，肠衬里严格控制从消化道吸收到血流中的所得。肠衬里的“紧密连接”在该重要功能中发挥主要作用。2.理想情况下，肠衬里选择性地吸收所需的营养物到血流中，同时防止不期望的物质例如病原体、未消化的食物颗粒、毒素和抗原通过。肠衬里的炎症和/或微创伤可导致这些选择性屏障作用中的功能障碍，导致营养物的有效吸收较少和/或不期望物质通过至血流的提高。通常涉及高压力以及具有过多糖和加工食品的饮食的现代生活方式，被认为促成了消化道炎症，并且从而负面影响肠衬里适当调节吸收的能力。3.与过度的肠渗透性相关的炎症和创伤也可负面影响肠道微生物组(microbiome)，其还可使肠衬里恶化。适当发挥作用的微生物组有助于身体消化某些食物，产生某些维生素，例如维生素k和某些b族维生素，并通过竞争可用的空间和资源来限制不希望的病原微生物的定植。肠道微生物组的多样性丧失或其他损害有时被称为“生态失调(dysbiosis)”。4.另外，持续的生态失调期可涉及毒性和/或致癌代谢物的过度产生。一些细菌菌落以牺牲其他菌落为代价的过度生长降低了肠道微生物组的微生物多样性，并且从而导致某些废副产物的产生提高。正常的去除机制可被这些较高的水平所压垮，导致对身体的另外压力。5.如在肠渗透性提高的情况下，肠生态失调可由不良饮食和/或高压力引起。其也可作为抗生素治疗的副作用而发生，这破坏了肠道细菌的自然平衡，并且可导致先前被其他细菌限制的一种或更多种细菌类型过度生长。艰难梭菌(clostridiumdifficile)感染是可由抗生素治疗引起的生态失调的潜在危险形式的一个实例。6.肠渗透性提高和/或肠生态失调可与消化病症例如乳糜泻、克罗恩病(crohn’sdisease)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，ibs)、炎性肠病和结肠炎相关。然而，负面影响可延伸到消化系统之外。肠渗透性提高和/或肠生态失调也可与病症例如湿疹、类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化、纤维肌痛、哮喘甚至肥胖相关。7.与消化系统相关的问题也可影响认知和情绪。消化系统包含数百万的衬里(line)胃肠道并构成肠神经系统(entericnervoussystem，ens)的神经细胞。ens与中枢神经系统(centralnervoussystem，cns)持续通信，这种现象有时被称为“肠-脑轴”或“肠-脑连接”。肠与脑之间的双向通信通过包括迷走神经、神经免疫途径和神经内分泌途径在内的多种途径发生。8.消化系统中的刺激可导致向cns发出引发情绪和/或认知变化的信号。由于这种肠-脑连接，肠渗透性提高和/或肠道生态失调可与情绪和/或认知问题(例如焦虑、抑郁和注意力障碍)相关或者可加重情绪和/或认知问题(例如焦虑、抑郁和注意力障碍)。9.肠渗透性提高和肠道生态失调难以治疗。这些病症可导致“恶性循环”，其中病症的症状导致压力提高和营养不良，这转而可进一步使肠衬里恶化，进一步破坏肠道微生物组，并导致更明显的症状。另外，由于肠-脑连接，与该症状相关的精神压力倾向于形成进一步使消化系统恶化的正反馈回路。此外，一旦肠道微生物组开始不平衡，这样的不平衡倾向于提高，因为存在以与过度生长的非有益类型微生物竞争的有益微生物越来越少。10.在相信益生菌将创建较健康的肠道生物群系(biome)的情况下，许多人服用益生菌。虽然益生菌在某些情况下，例如在人的肠道生物群系已被抗生素或其他临时外源性因素减弱的情况下可以是有用的，但是益生菌通常没有有益作用并且实际上可以是有害的并导致伤害。服用益生菌的副作用包括胀气、头痛、腹泻、腹胀、便秘、窦引流过多、腹部不适和变态反应。这些副作用在具有严重胃肠道问题的对象、青年和老人(由于免疫系统不健全)以及免疫系统受损的那些对象中可被放大。11.当人的微生物组失去平衡时，施用益生菌在恢复适当的平衡方面可以是无效的。在一些情况下，如果益生菌与已减弱的对良好的健康重要的微生物菌株竞争并减弱所述微生物菌株，其可使不平衡加剧。研究显示，人的微生物组中有数千种不同类型的细菌。每个单独的人可在其肠道中具有150至250种类型。患有疾病的人通常具有多样性较低的微生物组。其接近150种而不是250种类型。施用乳杆菌(lactobacillus)益生菌可通过分泌抑菌和/或杀菌分子用于降低病原菌的群体。然而，当人已经具有健康数量的乳杆菌时，施用乳杆菌益生菌可与数目已经过低的健康微生物菌落进行负面竞争并且进一步破坏数目已经过低的健康微生物菌落。12.英国的一项双胞胎成人研究确定了肠道健康与细菌团队相关。虽然研究主要集中在单一微生物物种的健康作用上，但一项新研究显示，微生物团队合作实际上比单一物种单独工作更重要。发现微生物的功能比单一微生物更重要，因为它们显示出与肠道和血液环境二者的分子组合物有更多关联。在血液中测量的几乎一半的分子也显示出与肠道微生物的关联，通过微生物团队进行的微生物功能显示出与单一物种相比8倍更多的关联。假设肠道环境和血液之间进行广泛的对话，这解释了肠道微生物与健康密切相关的原因。13.在具有减弱的免疫系统的人(例如，患有终期疾病、hiv的那些、老人和婴儿)中，身体的免疫系统可将益生菌微生物视为入侵病原体并进行攻击。在一些情况下，其可诱发可能致命的称为乳杆菌败血症(lactobacillussepticaemia)的病症。患有自身免疫病的对象在服用益生菌时可出现不良反应。14.荷兰食品和消费品安全局(dutchfoodandconsumerproductsafetyauthority)目前建议益生菌不用于治疗重病患者。荷兰乌得勒支大学医学中心(universitymedicalcentreinutrecht)的一项研究显示，在那里进行的试验期间12％的患有急性胰腺炎的患者在接受经遗传修饰的益生菌菌株之后死亡。研究人员得出结论，重病患者应避免益生菌。15.因此，持续需要能够提供必要组分以帮助身体治愈过度的肠渗透性和肠衬里的组合物和方法，向身体提供建立其自身个人的和较健康的肠道微生物组的能力，引起肠道生态失调降低和炎症降低，引起整体健康改善，甚至认知和/或情绪改善。技术实现要素：16.本公开内容涉及“自生素(autobiotic)”组合物及方法，其被配制和设计以增强对象自身的内源能力，以“自动地”创建其自身个人的、健康的和优化的微生物组，而不必需要用外源性益生菌进行补充。17.自生素组合物包含益生元组分和后生元组分，并且被配制以提供与单独用益生元或后生元进行补充相比更大的协同健康益处。18.定制自生素组合物以允许根据对于对象可以是独特的个体条件对对象个人的微生物组进行自优化。与在希望所包含的微生物有益于对象的微生物组的情况下在某种程度上盲目施用的常规益生菌组合物相反，自生素组合物是配制以与对象内已存在的并且该对象已经能够有效支持的微生物群一起工作并优化所述微生物群的。19.例如，已知微生物组中的变化是部分地由个体遗传学和/或表观遗传学影响的(参见，例如，qin和wade，“crosstalkbetweenthemicrobiomeandepigenome:messagesfrombugs”j.biochem.2018feb；163(2):105-112)，因此盲目地用益生菌补充个体的肠道生物群系可相当于迫使个体的微生物组远离个体能够支持或对个体最有益的微生物组。因此，来自这样的益生菌补充的任何益处可以是巧合、短期且不可持续的。在最坏的情况下，益生菌补充可促使一个人的肠道微生物组远离健康状态，在对象中导致或恶化其他健康问题。本文所述的自生素组合物被配制以避免围绕常规益生菌治疗的这样的问题，并且相反，其被设计以促进微生物组的自优化，用于可持续和长期的还使潜在的不期望的副作用最小化的解决方案。20.益生元组分可以是可被大肠的微生物发酵的抗消化底物，例如果聚糖、半乳聚糖、菊粉、木聚糖、阿拉伯胶纤维、蔬菜纤维(vegetablefiber)、水果纤维、谷物纤维、车前子壳纤维、其他基于植物的纤维、抗性淀粉、葡聚糖、β-葡聚糖、纤维素、果胶，及其组合。益生元组分功能至少部分地通过提供有益肠道微生物区系(microbiota)可用的发酵底物来增强对象的微生物组。通常在胃、小肠和大肠中，可任选地包含帮助分解益生元组分的酶。可将其他对微生物组有益的酶递送至肠，以改善微生物组健康。21.益生元组分是以下的外源性形式：由健康结肠中的微生物区系产生的发酵副产物，和/或在摄入之后容易转化为这样的副产物的化合物。后生元组分功能至少部分地支持包含微生物区系的肠衬里的健康和功能。后生元的一个实例是丁酸根(或游离酸形式的丁酸)和/或其酯，例如三丁酸甘油酯。三丁酸甘油酯是特别优选的，因为其可较好地使丁酸基团能够递送至在那里其可以是有效的大肠的靶解剖部位，而其中未结合的丁酸根，许多可在到达靶标大肠之前在胃和小肠中被降解或使用。22.丁酸根作为抑制食欲的信号被微生物区系利用，并作为结肠细胞的主要能量来源使丁酸根成为互利的补充剂。其他可用的后生元化合物是通常由细菌作为发酵产物产生的那些，包括但不限于被细菌自身用于增殖和存活的乳酸根、琥珀酸根和甲酸根。23.本文所述的自生素组合物有利地将益生元的微生物组增强作用与后生元的肠愈合作用组合，以协同地为消化健康提供提高的在单独施用任一组分的情况下不可能的整体益处。自生素组合物还可通过肠-脑轴对cns的影响而对情绪、记忆和/或认知有益。24.在优选的一些实施方案中，自生素组合物省略或基本上无益生菌制剂。然而，一些实施方案在其中对象可具有此特定需要或确定具有这样的需要的情况下，例如在对象最近经历抗生素治疗或另外地缺乏健康微生物组的关键子群或一部分的情况下，可包含益生菌组分。在这样的情况下，与常规益生菌给药方案相反，益生菌组分优选作为“种子生物(seedbiotic)”或其一部分提供。换言之，配制种子生物以提供刚好足够的正确“种子”细菌，以允许有效利用微生物组中的自生素组分。随后尽快使种子生物组分达到最低限度或消除以允许建立自给自足的、功能上优化的不需要外源性益生菌持续流入的微生物组，从而使外源性益生菌消耗的负面副作用最小化。附图说明25.通过结合附图和所附权利要求，本发明的多种目的、特征、特性和优点将从以下实施方案的描述中变得明显并且更容易理解，所有这些均构成本说明书的一部分，其中相似的参考数字表示多个图中的对应部分，并且其中所描绘的多个要素不一定按比例绘制；并且其中：26.图1是概念性地比较了对益生元、后生元以及组合益生元组分和后生元组分的自生素(与益生元和后生元具有相同量)的相对比例的预期积极作用的图；以及27.图2是概念性地比较了在施用益生菌、益生元和自生素之后，在初始不健康微生物组的相对比例上对整体微生物组健康的预期影响的图；28.图3是概念性地比较了在施用第一益生菌、第二益生菌和自生素之后，在初始不平衡微生物组的相对比例上对整体微生物组平衡的预期影响的图；29.图4是概念性地比较了在施用益生菌、益生元、fmt和自生素之后，在相对比例上对抗生素后微生物组健康的预期影响的图；以及30.图5示出了示例性的双室胶囊剂型，其中可提供自生素组合物。具体实施方式31.i.定义32.术语“自生素”是指将益生元组分和后生元组分组合成单一剂型的组合物，或其中将益生元组分和后生元组分共施用于对象的治疗方案。如本文所说明的，配制自生素以“自动地”增强和优化对象自身个人的微生物组，而不必需要另外补充外源性益生菌，尽管一些实施方案可包含有限量的益生菌作为“种子生物”用于在某些情况下(例如，再平衡人的微生物区系)使用。33.如下文更详细的说明，优选的一些实施方案使益生菌达到最低限度或省略。对象是独特的并且对一个对象的微生物组可能有益的可能对另一个对象的微生物组可能无效或甚至潜在地有害。对于给定的个体，有效微生物组的构成不总是可预示的。因此，优选的自生素组合物省略了益生菌和涉及的相关猜测，而是专注于支持对象自身个人的生物区系的潜力。34.术语“益生元”是指通常作为底物发挥作用以选择性地诱导消化道内，并且特别是大肠内的有益微生物生长的可摄入物质。益生元通常对胃和小肠内的消化具有抗性，并且被大肠内的微生物选择性地发酵。益生元的一些实例包括抗消化低聚糖例如果聚糖(例如低聚果糖(fructooligosaccharide，fos)、菊粉)和半乳聚糖(例如低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide，gos))、葡聚糖、抗性淀粉(例如，来源于豆类、马铃薯或未成熟的香蕉)、β-葡聚糖、木聚糖(例如低聚木糖(xylooligosaccharide，xos)、阿拉伯胶纤维、车前子壳、蔬菜纤维、水果纤维、谷物纤维、其他基于植物的纤维、纤维素或果胶)。35.术语“后生元”是指包含一种或更多种大肠发酵产物的物质，包括乳酸、琥珀酸根、甲酸根和短链脂肪酸(short-chainfattyacid，scfa)，或在大肠内可容易地转化为短链脂肪酸的分子。优选的后生元包含一种或更多种短链脂肪酸或其酯，特别是丁酸。丁酸可以以游离酸形式提供，或以其去质子化形式(即丁酸根)作为盐或酯提供。特别优选的一些实例包括丁酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯(例如，三丁酸甘油酯)。36.术语“短链甘油三酯”(shortchaintriglyceride，sct)是指具有与甘油主链连接的短链脂肪酸(长度为6个碳原子或更少，例如5个碳原子或更少)的分子。这些可以以甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、其他酯、盐或游离酸的形式提供。短链脂肪酸的一些实例包括可至少部分地中和甲酸根、乙酸根、丙酸根、乳酸根、琥珀酸根、丁酸根、异丁酸根、戊酸根、异戊酸根和己酸根的甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸和己酸。三丁酸甘油酯是特别优选的由三个丁酸基团与甘油主链键合形成的sct。37.在一些实施方案中，自生素还可任选地包括“种子生物”或与“种子生物”共施用。术语“种子生物”是指为提供针对大肠的有益微生物的起子培养物(starterculture)而配制的物质。种子生物可包含一种或更多种益生菌，例如来自芽孢杆菌(bacillus)属、乳杆菌(lactobacillus)属或双歧杆菌(bifidobacteria)属的一种或更多种细菌。可用的益生菌的一些实例包括嗜酸乳杆菌(lactobacillusacidophilus)(支持消除“差的”肠道细菌)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)(支持健康的肠道功能并排除差的细菌)、短双歧杆菌(bifidobacteriumbreve)(支持峰值消化健康)、乳酸双歧杆菌(bifidobacteriumlactis)(支持免疫增强)和鼠李糖乳杆菌(lactobacillusrhamnosus)(支持免疫健康并帮助控制肠道中差的细菌的水平)。这样的益生菌通常是经口施用，或者其可作为益生菌灌肠剂施用。种子生物还可包括直肠施用的物质，例如粪便微生物区系移植物(fecalmicrobiotatransplant，fmt)(自体或同种异体)或益生菌灌肠剂。这样的粪便微生物区系移植物也可以以合适的剂型，例如经口胶囊剂或经直肠栓剂，作为自生素补充的一部分经口或经直肠施用。替代地，可使用鼻胃管、内窥镜、结肠镜或灌肠剂将fmt直接施用到胃肠道中。38.种子生物不同于常规外源性益生菌补充剂。种子生物旨在充当“种子”，随后对象的身体可将其与自生素的益生元和后生元组分一起利用，以便优化和维持健康的微生物组。与旨在日常使用的常规益生菌补充剂或治疗相反，种子生物旨在以最小剂量(补充的量和/或持续时间)使用，以在对象的微生物组内建立足够的基础，以随后增强自生素组合物的益生元和后生元组分。例如，标准益生菌补充剂的推荐剂量通常在10亿至100亿菌落形成单位(colony-formingunit，cfu)的范围内，并且旨在每周服用数天，持续数周，而种子生物的益生菌含量(例如，2.5亿至约10亿cfu)可比标准益生菌剂量更低和/或补充频率更低和/或持续时间更短，并通过分析对特定种子生物的需要来确定。39.一项研究显示，粪便微生物区系移植物(fmt)在施用抗生素之后快速恢复健康微生物组方面更有效。在其他情况下健康的具有健康微生物组的人在使用抗生素治疗之后能够收获健康的粪便物用于之后自体fmt的情况下，发现自体fmt(afmt)特别有效。发现fmt在施用抗生素之后恢复健康微生物组方面比益生菌有效得多(即，因为fmt提供了已经健康的多样化微生物组)。40.在一些实施方案中，种子生物与自生素或与自生素的一部分同时施用。这可通过经口施用常规益生菌或特别地配制的益生菌或fmt剂型来完成。在另一些实施方案中，以下可以是有益的：首先施用种子生物，其允许补充微生物增加耗尽的微生物组中微生物的数目和/或多样性，随后施用自生素以增强和促进增加的微生物组的生长。在又一些实施方案中，以下可以是有益的：首先施用自生素以增强和促进现存微生物组的生长，随后施用种子生物以增加微生物组中微生物的数目和/或多样性以使其更健康。41.在一些实施方案中，自生素可任选地包含一种或更多种促进益生元组分消化和/或有益于微生物组的酶。一些实例包括果聚糖β-果糖苷酶、菊粉酶、半乳聚糖内切-1,6-β-半乳糖苷酶、葡聚糖酶、β-葡聚糖酶、淀粉酶、木聚糖酶、果胶酶和纤维素酶。消化酶与益生元一起有利地递送以加速分解，例如在胃中开始并在肠中继续的分解。在一些实施方案中，选择酶以便在小肠和大肠中保持生物可利用性，以持续分解未消化的益生元组分并将更容易获得的可发酵食物递送至微生物组。42.可将其他对微生物组有益的酶递送至肠，以改善微生物组健康。一个实例是由沃氏嗜胆菌(bilophilawadsworthia)产生并且可使分解某些分子(例如包含硫的分子)的微生物组健康的缩水甘油基自由基酶。缩水甘油基自由基酶可帮助微生物组将牛磺胆酸转化为可用作厌氧能量来源的牛磺酸。缩水甘油基自由基酶还可帮助细菌分解牛磺酸以制造能量。因此，缩水甘油基自由基酶可通过帮助细菌处理能量来促进更健康的微生物组。当缩水甘油基自由基酶从分子中酶促地除去硫时，硫化氢(hydrogensulfide，hs)作为副产物产生。虽然大量的hs可有毒，但少量hs可通过略微提高肠壁的渗透性并促进微生物组的定植和健康来对微生物组有益。43.本文中使用的“对象”或“患者”是指哺乳动物，其包括人和其他灵长类。对象可以是需要代谢治疗、治疗或预防的任何哺乳动物，或者怀疑需要代谢治疗、治疗或预防的任何哺乳动物。预防意指采取措施以防止可能的发生，例如在确定高风险的糖尿病或其他代谢紊乱的情况下。“患者”和“对象”在本文中可互换使用。44.术语“施用”或其变化形式在本文中用于描述将自生素组合物递送至对象的过程。组合物可以以包括经口、经直肠或胃内等在内的多种方式施用。45.术语“剂型”是指所提供组合物的结构形式和/或将自生素组合物递送至使用者的载剂。一些示例性剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、粉末剂、凝胶剂、食物产品、食品添加剂、饮料/饮品(例如，在罐、瓶、纸板箱、袋、挤压容器等中)、饮料添加剂、糖果(例如吮吸物、软糖、锭剂)、食品补充剂、喷雾剂、可注射剂和栓剂。一些优选的实施方案被配制为用于经口消耗的液体剂。46.术语“单位剂量”是指被配置为递送组合物或其组分的特定量或剂量的剂型。剂型可配置为提供完整的单位剂量或其一部分(例如，单位剂量的1/2、1/3或1/4)。47.可用于提供组合物或其组分的单位剂量的另一种剂型是“单位剂量测量装置”，例如杯子、勺、注射器、滴管、匙、称量勺(spatula)或结肠冲洗装置，其被配置为在其中保持测量量的等于完整的单位剂量或其一部分(例如，单位剂量的1/2、1/3、或1/4)的组合物。这样的测量装置的示例性用途是与散装容器一起在药盒中。48.例如，包含组合物的数个单位剂量(例如，5至250或10至150个单位剂量)的“散装容器”，例如纸板箱、盒、罐、缸、袋、囊、瓶、壶或桶可与被配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其一部分的单位剂量测量装置一起提供给使用者。49.用于在提供组合物的单位剂量的同时以散装形式提供如本文中所公开的组合物的“药盒”，可包含在其中保持一定量的组合物的散装容器和配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其一部分的单位剂量测量装置。一个或更多个单位剂量测量装置可在销售时放置在散装容器内部，附在散装容器的外部，与散装容器一起预包装在较大的包装中，或者由卖方或制造商提供用于与一个或多个散装容器使用。50.药盒可包含关于单位剂量或其一部分的尺寸，以及施用的方式和频率的说明。说明可在散装容器上提供，与散装容器一起预包装，放置在与散装容器一起销售的包装材料上，或者由卖方或制造商以其他方式提供(例如，在网站、邮件、传单、产品资料等上)。使用说明可包含关于如何使用单位剂量测量装置来正确递送单位剂量或其一部分的参考。说明可另外地或替代地包含对未与散装容器一起提供(例如，在所提供的单位剂量测量装置丢失或错放的情况下)的常用单位剂量测量装置，例如匙、称量勺、勺、滴管、杯子、注射器、结肠冲洗装置等的参考。在这样的情况下，使用者可在遵循散装容器上提供或随散装容器一起提供或者由卖方以其他方式提供关于产品和如何正确递送组合物的单位剂量或其一部分的说明的情况下来构建药盒。51.术语“外源性酮体”是指β-羟基丁酸根、乙酰乙酸根或其组合。在低葡萄糖水平的情况期间或当这些化合物以可用形式补充时，这些化合物可被对象的身体作为能量来源来利用。当包含β-羟基丁酸根时，其可作为纯化的或富含r对映体、纯化的或富含s对映体、或者外消旋混合物来提供。外源性酮体可以以游离酸形式(即，β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸)、盐形式、酯形式或其组合来提供。可包括酮体前体，例如1,3-丁二醇或其酯。52.β-羟基丁酸根是具有式ch3ch2ohch2cooh的β-羟基丁酸的去质子化形式。在典型的生物ph水平下存在的去质子化形式是ch3ch2ohch2coo-。β-羟基丁酸根的一般化学结构为：[0053][0054]其中，x可以是氢、金属离子、氨基阳离子(例如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。[0055]当x是氢时，化合物是β-羟基丁酸。当x是金属离子或氨基阳离子时，化合物是β-羟基丁酸盐。当x是烷基、烯基、芳基或酰基时，化合物是β-羟基丁酸酯。前述化合物可以是任何期望的物理形式，例如结晶、粉末、固体、液体、溶液、混悬液或凝胶。[0056]乙酰乙酸根是具有式ch3coch2cooh的乙酰乙酸的去质子化形式。在典型的生物ph水平下存在的去质子化形式是ch3coch2coo-。乙酰乙酸根的一般化学结构为：[0057][0058]其中，x可以是氢、金属离子、氨基阳离子(例如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。[0059]当x是氢时，化合物是乙酰乙酸。当x是金属离子或氨基阳离子时，化合物是乙酰乙酸盐。当x是烷基、烯基、芳基或酰基时，化合物是乙酰乙酸酯。前述化合物可以是任何期望的物理形式，例如结晶、粉末、固体、液体、溶液、混悬液或凝胶。[0060]术语“β-羟基丁酸盐”和“乙酰乙酸盐”不意指或暗示任何特定的物理状态，例如结晶、粉末、其他固体形式、溶解在水中以形成液体溶液、分散在液体中以形成混悬液、或凝胶。可在溶液中通过用强碱或弱碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、碱性氨基酸等中和β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸来形成盐。[0061]丁酸根(和/或当被包含时的β-羟基丁酸根)的一些示例性盐形式包括钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。适合用作盐的一部分的过渡金属阳离子包括锂、铬、锰、钴、铜、锌、铁(例如如铁ii或铁iii阳离子)、钼和硒。另一些合适的盐形式包括氨基酸或其衍生物的阳离子，例如精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、鸟氨酸、肌酸、鲱精胺、谷氨酰胺和瓜氨酸。[0062]丁酸根(和/或当其也被包含时的β-羟基丁酸根)的一些示例性酯形式包括乙醇的单酯、1-丙醇的单酯、1,3-丙二醇的单酯、1,3-丙二醇的二酯、s-1,3-丁二醇的单酯、s-1,3-丁二醇的二酯、r-1,3-丁二醇的单酯、r-1,3-丁二醇的二酯、r-s-1,3-丁二醇的单酯、r-s-1,3-丁二醇的二酯、和如上所述的甘油的单酯、二酯或三酯。[0063]ii.自生素组合物[0064]自生素组合物包含益生元组分和后生元组分。本文所述的自生素组合物有利地将益生元的微生物组增强作用与后生元的肠愈合作用组合，以提供在单独施用任一组分的情况下不可能的对消化健康的整体益处。[0065]益生元对通过为大肠所期望的微生物提供能量和营养物来源的肠道微生物组有益。足够水平的益生元有助于有益肠道微生物(例如乳杆菌和双歧杆菌)的生长，并支持有益肠道微生物组的多样性。益生元有益地允许肠道内已经存在的菌群形成平衡、具有多样性和功能性的生态系统。如上所述，健康且适当发挥作用的肠道微生物组有助于消化某些食物，产生某些维生素，例如维生素k和某些b族维生素，并通过竞争可用的空间和资源并释放杀伤病原微生物的噬菌体来限制不希望的病原微生物的定植。[0066]内源性后生元是由肠道微生物区系产生的发酵副产物，包括乳酸、琥珀酸、甲酸和scfa。这些scfa，并且特别是丁酸根(丁酸的去质子化形式)，对于肠衬里的健康是有益的。scfa还可通过肠-脑轴对cns的影响而对情绪、记忆和/或认知有益。其他有益的scfa包括甲酸根、乙酸根、丙酸根、乳酸根、琥珀酸根、异丁酸根、戊酸根、异戊酸根和己酸根。[0067]丁酸根促进肠内稳态，增强肠屏障功能，并提高黏膜免疫。丁酸根还具有抗炎特性并且是结肠上皮细胞的主要能量来源，即使其与乙酸根或丙酸根相比以更少量内源性地产生(人中约60％乙酸根、25％丙酸根和15％丁酸根)。参见liuetal.“butyrate:adouble-edgedswordforhealth？”advancesinnutrition,第9卷，第1期，jan2018,第21至29页)。丁酸根被认为是抗癌和抗氧化剂。然而，如果足够量的丁酸根到达大肠和/或在大肠内产生时，这些作用才实现。其他有用的益生元化合物包括乳酸根、琥珀酸根和甲酸根，其被细菌自身使用以增殖和存活。[0068]因此，本文所述的自生素组合物被配制为将有效量的丁酸根或其他后生元组分递送至靶标大肠而不是胃和小肠。一种优选的后生元形式是三丁酸甘油酯，其理论上可通过使在胃和小肠中的损失最小化来将较大比例的丁酸根基团递送至大肠。[0069]虽然饮食中会发现一些量的益生元，但典型的现代饮食相对于水果、蔬菜、全谷物和其他富含益生元纤维的食物而言是低的。本文所述的自生素组合物有益地提供了非天然量和/或非天然浓度的益生元组分，所述非天然量和/或非天然浓度超出了预期在普通食物产品中天然存在的或者通过标准饮食可容易地单独获得的量和/或浓度。[0070]类似地，虽然饮食中可发现一些量的后生元并且一些是在大肠中内源性地产生的，但本文所述的自生素组合物有益地提供了非天然量和/或非天然浓度的后生元的外源性来源，所述非天然量和/或非天然浓度超出了预期在普通食物产品中天然存在的或者通过标准饮食可容易地单独获得的量和/或浓度。例如，如上所述，结肠中内源性sdfa的典型比例有利于乙酸根和丙酸根多于丁酸根。然而，具有较高丁酸根浓度的后生元组分的外源性补充可改变结肠中的scfa比例和/或增强丁酸根的有益作用，所述作用超出单独通过内源性产生容易获得的作用。[0071]在一个优选的实施方案中，后生元组分包含丁酸的酯，例如其甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。三丁酸甘油酯是甘油三酯的变型，包括与甘油主链连接的三个丁酸基团。[0072]虽然益生元可有益地支持健康的微生物组，并且后生元可有益地支持肠衬里健康，但益生元组分和后生元组分二者的组合可协同地增强这些作用，以达到比单独施用任一组分更高的水平。不受特定理论的束缚，认为通过提供支持健康微生物组的益生元和支持肠衬里之健康的后生元，产生了正反馈回路，其中每种单独组分的作用增强另一种组分的作用。后生元与益生元的共施用使益生元的作用倍增，反之亦然。[0073]例如，用益生元组分帮助肠道的天然菌群减轻毒性负担，并按比例降低更可能在肠衬里上引起炎性响应的“差的”细菌。同时，用后生元组分支持肠衬里促进了更好的营养物吸收，为肠衬里细胞提供能量来源，并减轻消化障碍例如腹泻，从而提供一个更加规范的其中微生物组的“良好细菌”有更好的机会建立其自身的环境。[0074]同样，本文所述的自生素组合物允许身体进行构成“良好细菌”的自调节。在消化道的适当愈合和微生物组的适当喂养的情况下，微生物组将自动地调节以适应由对象独特的个人的生物学特征提供的个体化生态位。在抗生素治疗期间或之后，在对象的微生物组可能被破坏并且需要支持的情况下，补充自生素的有益作用可以是特别有益的。[0075]因此，当肠衬里和肠道微生物组二者均被靶向用于使用自生素组合物进行治疗时，改善倾向于比当任一者单独被靶向时更快和/或更有效地持续。例如，改善可涉及消化健康、营养物吸收、炎症、过敏和/或其他自身免疫症状、预防癌症、能量水平、睡眠、情绪和认知中的一种或更多种。[0076]与施用益生菌、益生元或后生元相比，施用自生素组合物的益处在图1至4中示出。[0077]图1示出了施用本文公开的自生素组合物的预期协同益处。图1显示了对益生元组合物、后生元组合物、以及组合益生元组分和后生元组分的自生素组合物(与益生元和后生元组合物具有相同量)的相对比例的预期积极作用。如所显示的，益生元对肠道微生物组提供了积极作用，其中对肠衬里有一定量的辅助作用。同样地，后生元对肠衬里提供了积极作用，其中对肠道微生物组有一些辅助作用。相比之下，由于正反馈回路增强，即使自生素组合物包含与益生元组合物相似量的益生元和与后生元组合物相似量的后生元，自生素组合物与后生元组合物相比对肠衬里提供了更大的益处，以及与益生元组合物相比对肠道微生物组提供了更大的益处。[0078]图2示出了通过向具有不健康微生物组的人施用益生菌、益生元或自生素而对微生物组健康的相对作用。施用益生菌可以是有益的或可以是无益的。图中虚线部分表示当向具有不健康微生物组的人施用益生菌时，在恢复微生物组健康方面的有效性边际。根据益生菌的品质，包括益生菌中微生物的优势和/或多样性以及对象中微生物的优势和/或多样性，向对象施用益生菌可具有积极、消极或中性作用。如果对象已经具有过多的益生菌中微生物，则施用更多的这样的微生物可通过对已经缺乏的营养物的竞争来负面影响其他更少量微生物。另一方面，如果对象缺乏益生菌中的微生物，则施用这样微生物可在某种程度上帮助恢复微生物组健康。[0079]施用益生元可以是有益的或可以是无益的。图中虚线部分表示当向具有不健康微生物组的人施用益生菌时，在恢复微生物组健康方面的有效性边际。一些益生元有利于一些类型的微生物的程度超过其他类型的微生物(例如，低聚木糖促进双歧杆菌的生长的程度超过乳杆菌)。如果对象缺乏双歧杆菌，则施用包含低聚木糖的益生元可有助于弥补缺陷。另一方面，如果对象缺乏乳杆菌，则施用包含低聚木糖的益生元可使不平衡恶化。[0080]相比之下，与益生菌和益生元相比，施用自生素可持续改善微生物组健康。通过省略益生菌，期望自生素通过可提高有益微生物繁殖之能力的益生元组分以及提高肠衬里健康并促进有益微生物定植的后生元组分来提供可发酵的复合低聚糖，从而提高健康有益微生物区系的总数。如果人具有严重减弱的微生物组，则自生素可包含合适的种子生物。[0081]图3示出了通过向具有不平衡微生物组的人施用两种不同类型的益生菌或自生素而对微生物组平衡的相对作用。施用益生菌可以是有益的或可以是无益的。施用益生菌1显示出使已经不平衡的微生物组恶化。如果对象已经具有过多的益生菌1中微生物，则与已经更少量的微生物相比，施用更多的这样的微生物可通过对已经缺乏的营养物的竞争来造成更高的不平衡。施用益生菌2显示出略微改善微生物组平衡。如果对象缺乏益生菌中微生物，则施用这样的微生物可在某种程度上帮助恢复微生物组平衡。[0082]相比之下，与益生菌相比，施用自生素可持续改善微生物组平衡健康。自生素通过提高有益微生物繁殖之能力的益生元组分以及提高肠道健康并促进有益微生物定植的后生元组分来提供可发酵的复合低聚糖，从而改善微生物区系的整体平衡。如果人具有严重不平衡的微生物组，则自生素可包含含有所缺乏微生物的合适的种子生物。在一些情况下，最好的种子生物是具有健康平衡的微生物组的粪便微生物区系移植物。[0083]图4示出了在服用了通常任意地杀伤细菌，有时杀伤与致病菌一样多或比致病菌更多的有益细菌的抗生素之后，通过施用益生菌、益生元、粪便微生物区系移植物(fmt)和自生素而对恢复人微生物组的相对作用。当抗生素杀伤对象的微生物组的大部分时，期望施用益生菌以快速提高肠道微生物的数目。益生元也可提高肠道微生物的数目，尽管比益生菌更慢。显示fmt在恢复肠道微生物方面比益生菌更好，尽管过程通常由医师进行并且更昂贵。[0084]相比之下，施用自生素能持续改善微生物组健康，包括快速恢复微生物数目以及恢复和维持微生物的良好平衡。自生素提供提高有益微生物繁殖之能力的可发酵的复合低聚糖，并且后生元组分促进有益微生物的定植，从而改善微生物区系的整体数目和平衡。如果人具有严重受损的微生物组，则自生素可包含含有良好分布的有益微生物的合适的种子生物。在一些情况下，高品质的益生菌可以是足够的。在更严重的情况下，种子生物可以是具有健康平衡的微生物组的粪便微生物区系移植物。[0085]在一些优选的实施方案中，自生素组合物省略益生菌制剂。这样的益生菌制剂通常包含在见于发酵食品(例如酸奶和泡菜)中的但以高度浓缩的形式以片剂或胶囊剂形式施用的细菌物种和/或真菌物种。虽然在一些情况下是有益的，但这样的浓缩的益生菌也与多种副作用相关。包括，例如，令人不愉快的消化症状(例如，腹胀、胀气、便秘)、小肠细菌过度生长(smallintestinebacterialovergrowth，sibo)、提高的组胺或其他变态反应，以及特别是对于具有弱或受损的免疫力的那些，甚至会引起感染。[0086]在自生素组合物的情况下，浓缩益生菌的副作用可通过靶向对象肠道内已经存在的菌群来避免。换言之，自生素的益生元和后生元组分发挥作用以增强对象内已经存在的微生物菌群，而不是通过补充益生菌的方式添加外源性生物体。因此，典型的对象将从增强其消化系统内已经存在的微生物组的治疗而不是通过尝试用浓缩剂量的另外的微生物使肠道过载中受益更多。[0087]存在其中在不提供外源性益生菌的情况下可能难以使对象的微生物组达到所期望的功能水平的情况。一些对象可具有这样的有益微生物的缺乏和/或肠道微生物组内的初始多样性的缺乏，以至于其可能无法仅通过添加益生元和后生元组分来促进微生物组。例如，经历或最近完成抗生素治疗的那些可具有如此破坏的其微生物组，以至于无法通过单独补充益生元来恢复。类似地，一些对象可具有如此差的饮食以使得缺乏可利用益生元补充剂的任何有益微生物的足够的接种。[0088]在这样的情况下，将自生素组合物的益生元和后生元组分与益生菌种子(即种子生物)组合可以是有益的。这样的种子可通过经口施用浓缩的益生菌、通过膳食补充富含益生菌的食物(例如酸奶、泡菜(kimchi)、开菲尔(kefir)、酸菜(sauerkraut)等)和/或通过粪便微生物区系移植物或fmt灌肠剂来提供。[0089]乳杆菌益生菌的施用对于替代病原微生物特别有用。然而，乳杆菌也可替代有益的细菌，例如双歧杆菌。一些益生元(例如低聚木糖)促进双歧杆菌的生长，但不促进乳杆菌的生长。在这样的情况下，施用乳杆菌益生菌以替代有害细菌，随后施用低聚木糖，可帮助重新再平衡健康微生物组的乳杆菌和双歧杆菌组分。[0090]一些实施方案可另外包含一种或更多种血糖和/或胰岛素调节剂。例如，自生素组合物可包含辣椒素、小檗碱、脱落酸、肉桂、西洋参(americanginseng)、芦荟(aloevera)、匙羹藤(gymnemasylvestre)、α-硫辛酸、镁和铬中的一种或更多种。这些可通过补充自生素组合物的其他组分的作用而对对象有益。[0091]一些实施方案可另外包含一种或更多种降低肠渗透性的成分，该成分包括但不限于富里酸、喜来芝(shilajit)或者其他包含富里酸和/或腐殖酸的化合物。[0092]患有过度肠渗透性的许多对象还患有消化激素(例如胰岛素和食欲刺激激素(ghrelin))不平衡。这些不平衡倾向于通过破坏正常的饥饿信号和血糖调节来使潜在的肠健康问题恶化，这通常导致加剧肠渗透性和/或肠道微生物组的问题的不良饮食决定。[0093]例如，过度的肠不渗透性可影响重要营养物的吸收，继而可破坏激素信号传导并导致饥饿，即使对象的饮食在总热量摄入方面是足够的。例如，由营养物吸收不良造成的食欲刺激激素过度释放可导致病症例如肥胖、代谢综合征和2型糖尿病。本质上，即使对象消耗了过量的热量，对象仍可感到慢性饥饿并且可缺乏一种或更多种营养物。[0094]益生元和后生元组分可通过改善对象的潜在肠健康来促进更好的激素平衡。另外，认为一种或更多种血糖和/或胰岛素调节剂可缓解饥饿/渴求(craving)症状并协同促进自生素组合物的其他组分的有效性。[0095]一些实施方案可另外包含外源性酮体组分，例如β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根。酮体可作为盐、酯、游离酸(即β-羟基丁酸、乙酰乙酸)或其组合来提供。外源性酮体组分在用于支持认知、记忆和/或情绪的应用中可特别有益。大脑可利用酮体作为能量来源。与葡萄糖相反，由酮体满足的大脑能量需求的比例提高可与对认知、记忆和/或情绪的益处相关。中链脂肪酸或其甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可提供内源性酮体产生的补充来源。[0096]当外源性酮体组分与自生素组合物的其他组分组合时，可协同增强对认知、记忆和/或情绪的益处。例如，组合物的益生元和后生元组分可对通过肠-脑轴支持认知、记忆和/或情绪的肠健康有益，而酮体组分作为大脑的有效能量供应来直接支持认知、记忆和/或情绪。[0097]iii.递送自生素组合物的方法[0098]向对象递送自生素组合物的方法可包括以下步骤：1)提供包含益生元组分和后生元组分的自生素组合物；以及2)向对象施用自生素组合物，从而将益生元组分和后生元组分递送至胃肠道，包括胃、小肠、以及大肠(在那里获得最大益处)。[0099]自生素的施用可治疗性或预防性地治疗有需要的对象，例如患有过度的肠渗透性和/或肠生态失调或者处在这样的病症的风险中的对象。自生素的施用还可治疗性或预防性地治疗与破坏的肠-脑轴相关的病症，包括认知障碍、情绪问题(例如抑郁、焦虑、慢性压力)和/或睡眠问题。[0100]可通过任何可接受的途径施用自生素组合物。优选的施用途径包括经口和经直肠施用。[0101]如上所述，一些对象可从种子生物组分中受益，而另一些对象可通过省略种子生物组分被更好地满足需求(serve)。因此，差异治疗的方法可包括：1)确定对象是否具有足够的微生物组潜力；以及2)基于微生物组潜力确定，i)在微生物组确定显示出足够的微生物组潜力的情况下，提供省略种子生物的自生素组合物，或ii)在微生物组确定显示出不足的微生物组潜力的情况下，提供包含种子生物的自生素组合物。如上所述，种子生物可包括浓缩的益生菌、膳食补充富含益生菌的食物(例如，酸奶、泡菜、开菲尔、酸菜等)和/或粪便微生物区系移植物(fmt)。[0102]“微生物组潜力”可通过对对象的微生物组进行取样并确定微生物多样性是超过还是未超过预定阈值来确定。举例来说，测量微生物多样性可使用本领域已知的标准微生物实验室方法和/或通过遗传测序程序(例如16s核糖体测序)来进行。[0103]阈值可以是存在的不同物种的简单计数。替代地，阈值可需要在多种类别的每种中存在一定数目的物种，例如需要一定数目的乳杆菌物种和一定数目的双歧杆菌物种。[0104]在另一个实例中，在对象目前正在接受抗生素治疗或近期已完成抗生素治疗的情况下，微生物组潜力可被认为是不足的。例如，如果对象在过去的2至4个月内经历过抗生素治疗，则可认为微生物组潜力不足。[0105]自生素组合物可每天施用，例如，按照一天一次的补充或以多剂量(例如，2、3、4或更多)分散于全天。自生素组合物可被施用持续治疗症状或预防性地持续支持微生物组健康、肠健康、认知、睡眠和/或情绪所需要的持续时间。[0106]在一些实施方案中，根据个性化的“设计者”方案施用自生素组合物。例如，构成自生素组合物的特定组分、不同组分的相对比例、给药量、给药频率和/或补充持续时间可根据个体的个人生理机能、特定微生物组特征的遗传倾向、个人偏好和/或需求来变化。在一些情况下，一种或更多种上述剂量参数可随时间变化。[0107]iv.剂型&量[0108]自生素组合物可以以任何可适当地施用于对象的剂型提供。在一些优选的实施方案中，剂型是胶囊剂或片剂。也可使用粉末剂型；然而，优选是将粉末微囊化，以便掩盖后生元组分的不良味道。例如，认为三丁酸甘油酯和丁酸根具有腐臭、令人不愉快的味道。其他合适的剂型包括用于经直肠施用的栓剂和灌肠剂制剂。灌肠剂制剂可用于方便地将自生素与种子生物(例如益生菌或fmt)共施用。[0109]图5示出了可用于递送自生素的双室胶囊剂100。双室胶囊剂100包含外壁102和内壁104，其协作以提供在外壁102和内壁104之间的外室106，以及由内壁104封闭的内室108。外壁102和内壁104有利地为椭圆形或具有其他期望的3维形状以提供多个室。可以提供其他构造(例如并排)的室。[0110]双室胶囊剂100在多组分组合物包含一种或更多种固体(例如粉末)组分和一种或更多种优选在摄入前保持未混合的液体组分的情况下是特别有用的。在自生素组合物中，益生元组分通常是粉末，而后生元组分通常是液体(例如，当作为液体三丁酸甘油酯提供时)。益生元可封装在位于外壁102和内壁104之间的空间中的外室106内，并且后生元可封装在内室108内。在这样的构造中，益生元将首先通过外壁102的消化或分解来释放，并且后生元将随后在内壁102消化或分解之后释放。[0111]在一些实施方案中，可配制或配置片剂或胶囊剂以在胃肠道内在基本相同的时间和位置分解和释放益生元和后生元。在另一些实施方案中，可将多室胶囊剂的室配制或配置为以不同的速率分解，以在胃肠道内在不同时间和/或不同位置递送益生元和后生元组分。例如，可配制或配置双室胶囊剂以在胃中释放益生元和任选的消化酶以促进胃和小肠中的消化，并且当到达大肠时对于微生物组的生物利用度更高，并且随后在肠，特别是大肠中释放后生元和任选的酶。在另一些实施方案中，多腔室胶囊剂可首先在肠中释放后生元以提供对肠衬里的健康增强，随后释放益生元以增强生长和定植。在另一些情况下，以下可以是有益的：首先释放益生元以增强微生物组的微生物的生长和定植，随后释放后生元以允许微生物组产生其自身的后生元并且随后递送补充的后生元作为“餐后甜点(dessert)”。[0112]在包含对微生物组有益的酶的情况下，可将这样的酶单独或与后生元一起递送(例如，同时绕过胃和至少部分小肠以便在大肠中是可获得的。例如，可将缩水甘油基自由基酶与后生元一起提供(例如，混合)并绕过胃和至少部分小肠以便在大肠中是可获得的。[0113]在一些实施方案中，自生素日剂量可包含约1g至约20g、或约2g至约15g、或约3g至约10g、或约4g至约8g的益生元组分，和约100mg至约10g，或约250mg至约5g，或约500mg至约2.5g的后生元组分。在另一些中，自生素日剂量可包含约100mg至约20g，或约250mg至约15g，或约0.5g至约10g，或约1g至约8g的益生元组分，和约25mg至约10g，或约75mg至约5g，或约250mg至约2.5g，或约500mg至约1.5g的后生元组分。例如，前述值可被视为各组分所期望的“单位剂量”，并且可配制剂型以提供完整的单位剂量或其一部分，以使得可施用一个或多个剂型以实现完整的单位剂量。在其中包含酮体组分的实施方案中，其可包含约0.5g至约50g，或约0.75g至约25g，或约1g至约15g，或约1.5g至约12g。[0114]v.实施例[0115]以下是对可用于促进肠道健康并增强微生物组健康和平衡的示例性自生素组合物的描述。[0116]实施例1[0117]益生元(例如植物纤维)ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ4g[0118]后生元(例如三丁酸甘油酯)ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1g[0119]剂型是片剂或胶囊剂，例如2至4个片剂或胶囊剂，以递送给药量益生元和后生元组分。[0120]胶囊剂可以是双室或多室胶囊剂，其维持益生元和后生元组分之间的分离直至胶囊剂被消化。在一些情况下，可将双胶囊剂的室设计为以不同的速率分解，以便在胃肠道内在不同的时间和/或位置递送益生元和后生元组分。[0121]例如，益生元可在图5所示的双室胶囊剂的外室106中递送，并且后生元可在内室108中递送。这样，益生元首先被释放并在胃中开始消化，并在小肠中继续消化，以便更容易地用作大肠中微生物组的能量来源。可使后生元免于在到达肠之前过早释放，例如释放在胃中，在那里其可被消化利用和吸收。可将剂型配置为在肠中，优选在小肠的后部和/或大肠中释放后生元。[0122]实施例2[0123]为了制备可施用的饮料而不是丸剂，将以下物质添加至实施例的组分中。[0124]柠檬酸ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ调节ph至5.5[0125]矫味剂ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ按口味[0126]水ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ120ml[0127]饮料可包含未溶解的固体(例如，纤维)，以使得在消耗前可能需要摇动容器以将自生素组分分散到整个饮料中。[0128]实施例3[0129]将实施例1或2的组合物制备为粉末剂、液体剂、固体剂或凝胶剂，其可用作食品添加剂，例如用于烹饪，以以食品剂型的方式提供自生素。[0130]实施例4[0131]将实施例1或2的组合物与矫味剂和甜味剂一起制备为粉末剂、液体剂、固体剂或凝胶剂，其可混合到饮料中，例如用于水果冰沙(fruitsmoothie)或蛋白质饮料的添加剂。[0132]实施例5[0133]将实施例1至4中任一项的组合物用酶进行增强。促进益生元分解的消化酶有利地与益生元一起递送，例如以实施例1中的多室递送形式来递送，以便在胃和/或小肠中释放。[0134]实施例6[0135]将实施例1至5中任一项的组合物进行增强以包含对微生物组有益的酶(例如，由沃氏嗜胆菌产生的缩水甘油基自由基酶)，其有利地与后生元一起递送，例如以实施例1中的多室递送形式来递送，以便在小肠和/或大肠中释放。[0136]实施例7[0137]将实施例1至6中任一项的组合物进行增强以包含种子生物，其将另外的微生物添加至耗尽的或在其他情况下不健康的微生物组中以提高肠道生物群系中微生物的数目和/或比例。种子生物可以是常规益生菌和/或其可以是经认证的健康粪便微生物区系移植物。种子生物有利地以单独的剂型，例如单独的经口片剂或胶囊剂提供或者作为用于经直肠施用的栓剂来提供。还可将种子生物配制为混合到水溶液中用于直接递送至肠，例如通过经直肠灌肠或结肠冲洗直接递送至肠。[0138]实施例8[0139]将实施例1至7中任一项的组合物进行增强以包含外源性酮体组分，例如β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根，以向接受者提供能量。可将外源性酮体组分单独递送或与益生元和后生元中的一种或两种一起递送。[0140]实施例9[0141]将实施例1至8中任一项的组合物进行增强以包含一种或更多种血糖和/或胰岛素调节剂，例如辣椒素、小檗碱、其衍生物、脱落酸、肉桂、西洋参、芦荟、匙羹藤、α-硫辛酸、镁或铬中的一种或更多种。[0142]实施例10[0143]将实施例1至9中任一项的组合物进行增强以包含一种或更多种降低肠渗透性的组分，例如富里酸、喜来芝和包含富里酸和/或腐殖酸的化合物。[0144]所要求保护的装置可在不脱离其精神或本质特征的情况下以其他特定形式实施。所描述的实施方案在所有方面中均应被视为是说明性的而非限制性的。因此，所要求保护的装置的范围由所附权利要求书而不是前述描述来表示。落入权利要求书的等同意义和范围内的所有变化均应包含在其范围内。当前第1页12当前第1页12
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：：1.过度的肠渗透性，也称为“提高的肠渗透性”或“肠漏综合征”，是以不健康和过度渗透的肠衬里(intestinallining)为特征的病症。典型的成人消化系统包含约4,000平方英尺的肠衬里。当适当发挥作用时，肠衬里严格控制从消化道吸收到血流中的所得。肠衬里的“紧密连接”在该重要功能中发挥主要作用。2.理想情况下，肠衬里选择性地吸收所需的营养物到血流中，同时防止不期望的物质例如病原体、未消化的食物颗粒、毒素和抗原通过。肠衬里的炎症和/或微创伤可导致这些选择性屏障作用中的功能障碍，导致营养物的有效吸收较少和/或不期望物质通过至血流的提高。通常涉及高压力以及具有过多糖和加工食品的饮食的现代生活方式，被认为促成了消化道炎症，并且从而负面影响肠衬里适当调节吸收的能力。3.与过度的肠渗透性相关的炎症和创伤也可负面影响肠道微生物组(microbiome)，其还可使肠衬里恶化。适当发挥作用的微生物组有助于身体消化某些食物，产生某些维生素，例如维生素k和某些b族维生素，并通过竞争可用的空间和资源来限制不希望的病原微生物的定植。肠道微生物组的多样性丧失或其他损害有时被称为“生态失调(dysbiosis)”。4.另外，持续的生态失调期可涉及毒性和/或致癌代谢物的过度产生。一些细菌菌落以牺牲其他菌落为代价的过度生长降低了肠道微生物组的微生物多样性，并且从而导致某些废副产物的产生提高。正常的去除机制可被这些较高的水平所压垮，导致对身体的另外压力。5.如在肠渗透性提高的情况下，肠生态失调可由不良饮食和/或高压力引起。其也可作为抗生素治疗的副作用而发生，这破坏了肠道细菌的自然平衡，并且可导致先前被其他细菌限制的一种或更多种细菌类型过度生长。艰难梭菌(clostridiumdifficile)感染是可由抗生素治疗引起的生态失调的潜在危险形式的一个实例。6.肠渗透性提高和/或肠生态失调可与消化病症例如乳糜泻、克罗恩病(crohn’sdisease)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，ibs)、炎性肠病和结肠炎相关。然而，负面影响可延伸到消化系统之外。肠渗透性提高和/或肠生态失调也可与病症例如湿疹、类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化、纤维肌痛、哮喘甚至肥胖相关。7.与消化系统相关的问题也可影响认知和情绪。消化系统包含数百万的衬里(line)胃肠道并构成肠神经系统(entericnervoussystem，ens)的神经细胞。ens与中枢神经系统(centralnervoussystem，cns)持续通信，这种现象有时被称为“肠-脑轴”或“肠-脑连接”。肠与脑之间的双向通信通过包括迷走神经、神经免疫途径和神经内分泌途径在内的多种途径发生。8.消化系统中的刺激可导致向cns发出引发情绪和/或认知变化的信号。由于这种肠-脑连接，肠渗透性提高和/或肠道生态失调可与情绪和/或认知问题(例如焦虑、抑郁和注意力障碍)相关或者可加重情绪和/或认知问题(例如焦虑、抑郁和注意力障碍)。9.肠渗透性提高和肠道生态失调难以治疗。这些病症可导致“恶性循环”，其中病症的症状导致压力提高和营养不良，这转而可进一步使肠衬里恶化，进一步破坏肠道微生物组，并导致更明显的症状。另外，由于肠-脑连接，与该症状相关的精神压力倾向于形成进一步使消化系统恶化的正反馈回路。此外，一旦肠道微生物组开始不平衡，这样的不平衡倾向于提高，因为存在以与过度生长的非有益类型微生物竞争的有益微生物越来越少。10.在相信益生菌将创建较健康的肠道生物群系(biome)的情况下，许多人服用益生菌。虽然益生菌在某些情况下，例如在人的肠道生物群系已被抗生素或其他临时外源性因素减弱的情况下可以是有用的，但是益生菌通常没有有益作用并且实际上可以是有害的并导致伤害。服用益生菌的副作用包括胀气、头痛、腹泻、腹胀、便秘、窦引流过多、腹部不适和变态反应。这些副作用在具有严重胃肠道问题的对象、青年和老人(由于免疫系统不健全)以及免疫系统受损的那些对象中可被放大。11.当人的微生物组失去平衡时，施用益生菌在恢复适当的平衡方面可以是无效的。在一些情况下，如果益生菌与已减弱的对良好的健康重要的微生物菌株竞争并减弱所述微生物菌株，其可使不平衡加剧。研究显示，人的微生物组中有数千种不同类型的细菌。每个单独的人可在其肠道中具有150至250种类型。患有疾病的人通常具有多样性较低的微生物组。其接近150种而不是250种类型。施用乳杆菌(lactobacillus)益生菌可通过分泌抑菌和/或杀菌分子用于降低病原菌的群体。然而，当人已经具有健康数量的乳杆菌时，施用乳杆菌益生菌可与数目已经过低的健康微生物菌落进行负面竞争并且进一步破坏数目已经过低的健康微生物菌落。12.英国的一项双胞胎成人研究确定了肠道健康与细菌团队相关。虽然研究主要集中在单一微生物物种的健康作用上，但一项新研究显示，微生物团队合作实际上比单一物种单独工作更重要。发现微生物的功能比单一微生物更重要，因为它们显示出与肠道和血液环境二者的分子组合物有更多关联。在血液中测量的几乎一半的分子也显示出与肠道微生物的关联，通过微生物团队进行的微生物功能显示出与单一物种相比8倍更多的关联。假设肠道环境和血液之间进行广泛的对话，这解释了肠道微生物与健康密切相关的原因。13.在具有减弱的免疫系统的人(例如，患有终期疾病、hiv的那些、老人和婴儿)中，身体的免疫系统可将益生菌微生物视为入侵病原体并进行攻击。在一些情况下，其可诱发可能致命的称为乳杆菌败血症(lactobacillussepticaemia)的病症。患有自身免疫病的对象在服用益生菌时可出现不良反应。14.荷兰食品和消费品安全局(dutchfoodandconsumerproductsafetyauthority)目前建议益生菌不用于治疗重病患者。荷兰乌得勒支大学医学中心(universitymedicalcentreinutrecht)的一项研究显示，在那里进行的试验期间12％的患有急性胰腺炎的患者在接受经遗传修饰的益生菌菌株之后死亡。研究人员得出结论，重病患者应避免益生菌。15.因此，持续需要能够提供必要组分以帮助身体治愈过度的肠渗透性和肠衬里的组合物和方法，向身体提供建立其自身个人的和较健康的肠道微生物组的能力，引起肠道生态失调降低和炎症降低，引起整体健康改善，甚至认知和/或情绪改善。技术实现要素：16.本公开内容涉及“自生素(autobiotic)”组合物及方法，其被配制和设计以增强对象自身的内源能力，以“自动地”创建其自身个人的、健康的和优化的微生物组，而不必需要用外源性益生菌进行补充。17.自生素组合物包含益生元组分和后生元组分，并且被配制以提供与单独用益生元或后生元进行补充相比更大的协同健康益处。18.定制自生素组合物以允许根据对于对象可以是独特的个体条件对对象个人的微生物组进行自优化。与在希望所包含的微生物有益于对象的微生物组的情况下在某种程度上盲目施用的常规益生菌组合物相反，自生素组合物是配制以与对象内已存在的并且该对象已经能够有效支持的微生物群一起工作并优化所述微生物群的。19.例如，已知微生物组中的变化是部分地由个体遗传学和/或表观遗传学影响的(参见，例如，qin和wade，“crosstalkbetweenthemicrobiomeandepigenome:messagesfrombugs”j.biochem.2018feb；163(2):105-112)，因此盲目地用益生菌补充个体的肠道生物群系可相当于迫使个体的微生物组远离个体能够支持或对个体最有益的微生物组。因此，来自这样的益生菌补充的任何益处可以是巧合、短期且不可持续的。在最坏的情况下，益生菌补充可促使一个人的肠道微生物组远离健康状态，在对象中导致或恶化其他健康问题。本文所述的自生素组合物被配制以避免围绕常规益生菌治疗的这样的问题，并且相反，其被设计以促进微生物组的自优化，用于可持续和长期的还使潜在的不期望的副作用最小化的解决方案。20.益生元组分可以是可被大肠的微生物发酵的抗消化底物，例如果聚糖、半乳聚糖、菊粉、木聚糖、阿拉伯胶纤维、蔬菜纤维(vegetablefiber)、水果纤维、谷物纤维、车前子壳纤维、其他基于植物的纤维、抗性淀粉、葡聚糖、β-葡聚糖、纤维素、果胶，及其组合。益生元组分功能至少部分地通过提供有益肠道微生物区系(microbiota)可用的发酵底物来增强对象的微生物组。通常在胃、小肠和大肠中，可任选地包含帮助分解益生元组分的酶。可将其他对微生物组有益的酶递送至肠，以改善微生物组健康。21.益生元组分是以下的外源性形式：由健康结肠中的微生物区系产生的发酵副产物，和/或在摄入之后容易转化为这样的副产物的化合物。后生元组分功能至少部分地支持包含微生物区系的肠衬里的健康和功能。后生元的一个实例是丁酸根(或游离酸形式的丁酸)和/或其酯，例如三丁酸甘油酯。三丁酸甘油酯是特别优选的，因为其可较好地使丁酸基团能够递送至在那里其可以是有效的大肠的靶解剖部位，而其中未结合的丁酸根，许多可在到达靶标大肠之前在胃和小肠中被降解或使用。22.丁酸根作为抑制食欲的信号被微生物区系利用，并作为结肠细胞的主要能量来源使丁酸根成为互利的补充剂。其他可用的后生元化合物是通常由细菌作为发酵产物产生的那些，包括但不限于被细菌自身用于增殖和存活的乳酸根、琥珀酸根和甲酸根。23.本文所述的自生素组合物有利地将益生元的微生物组增强作用与后生元的肠愈合作用组合，以协同地为消化健康提供提高的在单独施用任一组分的情况下不可能的整体益处。自生素组合物还可通过肠-脑轴对cns的影响而对情绪、记忆和/或认知有益。24.在优选的一些实施方案中，自生素组合物省略或基本上无益生菌制剂。然而，一些实施方案在其中对象可具有此特定需要或确定具有这样的需要的情况下，例如在对象最近经历抗生素治疗或另外地缺乏健康微生物组的关键子群或一部分的情况下，可包含益生菌组分。在这样的情况下，与常规益生菌给药方案相反，益生菌组分优选作为“种子生物(seedbiotic)”或其一部分提供。换言之，配制种子生物以提供刚好足够的正确“种子”细菌，以允许有效利用微生物组中的自生素组分。随后尽快使种子生物组分达到最低限度或消除以允许建立自给自足的、功能上优化的不需要外源性益生菌持续流入的微生物组，从而使外源性益生菌消耗的负面副作用最小化。附图说明25.通过结合附图和所附权利要求，本发明的多种目的、特征、特性和优点将从以下实施方案的描述中变得明显并且更容易理解，所有这些均构成本说明书的一部分，其中相似的参考数字表示多个图中的对应部分，并且其中所描绘的多个要素不一定按比例绘制；并且其中：26.图1是概念性地比较了对益生元、后生元以及组合益生元组分和后生元组分的自生素(与益生元和后生元具有相同量)的相对比例的预期积极作用的图；以及27.图2是概念性地比较了在施用益生菌、益生元和自生素之后，在初始不健康微生物组的相对比例上对整体微生物组健康的预期影响的图；28.图3是概念性地比较了在施用第一益生菌、第二益生菌和自生素之后，在初始不平衡微生物组的相对比例上对整体微生物组平衡的预期影响的图；29.图4是概念性地比较了在施用益生菌、益生元、fmt和自生素之后，在相对比例上对抗生素后微生物组健康的预期影响的图；以及30.图5示出了示例性的双室胶囊剂型，其中可提供自生素组合物。具体实施方式31.i.定义32.术语“自生素”是指将益生元组分和后生元组分组合成单一剂型的组合物，或其中将益生元组分和后生元组分共施用于对象的治疗方案。如本文所说明的，配制自生素以“自动地”增强和优化对象自身个人的微生物组，而不必需要另外补充外源性益生菌，尽管一些实施方案可包含有限量的益生菌作为“种子生物”用于在某些情况下(例如，再平衡人的微生物区系)使用。33.如下文更详细的说明，优选的一些实施方案使益生菌达到最低限度或省略。对象是独特的并且对一个对象的微生物组可能有益的可能对另一个对象的微生物组可能无效或甚至潜在地有害。对于给定的个体，有效微生物组的构成不总是可预示的。因此，优选的自生素组合物省略了益生菌和涉及的相关猜测，而是专注于支持对象自身个人的生物区系的潜力。34.术语“益生元”是指通常作为底物发挥作用以选择性地诱导消化道内，并且特别是大肠内的有益微生物生长的可摄入物质。益生元通常对胃和小肠内的消化具有抗性，并且被大肠内的微生物选择性地发酵。益生元的一些实例包括抗消化低聚糖例如果聚糖(例如低聚果糖(fructooligosaccharide，fos)、菊粉)和半乳聚糖(例如低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide，gos))、葡聚糖、抗性淀粉(例如，来源于豆类、马铃薯或未成熟的香蕉)、β-葡聚糖、木聚糖(例如低聚木糖(xylooligosaccharide，xos)、阿拉伯胶纤维、车前子壳、蔬菜纤维、水果纤维、谷物纤维、其他基于植物的纤维、纤维素或果胶)。35.术语“后生元”是指包含一种或更多种大肠发酵产物的物质，包括乳酸、琥珀酸根、甲酸根和短链脂肪酸(short-chainfattyacid，scfa)，或在大肠内可容易地转化为短链脂肪酸的分子。优选的后生元包含一种或更多种短链脂肪酸或其酯，特别是丁酸。丁酸可以以游离酸形式提供，或以其去质子化形式(即丁酸根)作为盐或酯提供。特别优选的一些实例包括丁酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯(例如，三丁酸甘油酯)。36.术语“短链甘油三酯”(shortchaintriglyceride，sct)是指具有与甘油主链连接的短链脂肪酸(长度为6个碳原子或更少，例如5个碳原子或更少)的分子。这些可以以甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、其他酯、盐或游离酸的形式提供。短链脂肪酸的一些实例包括可至少部分地中和甲酸根、乙酸根、丙酸根、乳酸根、琥珀酸根、丁酸根、异丁酸根、戊酸根、异戊酸根和己酸根的甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸和己酸。三丁酸甘油酯是特别优选的由三个丁酸基团与甘油主链键合形成的sct。37.在一些实施方案中，自生素还可任选地包括“种子生物”或与“种子生物”共施用。术语“种子生物”是指为提供针对大肠的有益微生物的起子培养物(starterculture)而配制的物质。种子生物可包含一种或更多种益生菌，例如来自芽孢杆菌(bacillus)属、乳杆菌(lactobacillus)属或双歧杆菌(bifidobacteria)属的一种或更多种细菌。可用的益生菌的一些实例包括嗜酸乳杆菌(lactobacillusacidophilus)(支持消除“差的”肠道细菌)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)(支持健康的肠道功能并排除差的细菌)、短双歧杆菌(bifidobacteriumbreve)(支持峰值消化健康)、乳酸双歧杆菌(bifidobacteriumlactis)(支持免疫增强)和鼠李糖乳杆菌(lactobacillusrhamnosus)(支持免疫健康并帮助控制肠道中差的细菌的水平)。这样的益生菌通常是经口施用，或者其可作为益生菌灌肠剂施用。种子生物还可包括直肠施用的物质，例如粪便微生物区系移植物(fecalmicrobiotatransplant，fmt)(自体或同种异体)或益生菌灌肠剂。这样的粪便微生物区系移植物也可以以合适的剂型，例如经口胶囊剂或经直肠栓剂，作为自生素补充的一部分经口或经直肠施用。替代地，可使用鼻胃管、内窥镜、结肠镜或灌肠剂将fmt直接施用到胃肠道中。38.种子生物不同于常规外源性益生菌补充剂。种子生物旨在充当“种子”，随后对象的身体可将其与自生素的益生元和后生元组分一起利用，以便优化和维持健康的微生物组。与旨在日常使用的常规益生菌补充剂或治疗相反，种子生物旨在以最小剂量(补充的量和/或持续时间)使用，以在对象的微生物组内建立足够的基础，以随后增强自生素组合物的益生元和后生元组分。例如，标准益生菌补充剂的推荐剂量通常在10亿至100亿菌落形成单位(colony-formingunit，cfu)的范围内，并且旨在每周服用数天，持续数周，而种子生物的益生菌含量(例如，2.5亿至约10亿cfu)可比标准益生菌剂量更低和/或补充频率更低和/或持续时间更短，并通过分析对特定种子生物的需要来确定。39.一项研究显示，粪便微生物区系移植物(fmt)在施用抗生素之后快速恢复健康微生物组方面更有效。在其他情况下健康的具有健康微生物组的人在使用抗生素治疗之后能够收获健康的粪便物用于之后自体fmt的情况下，发现自体fmt(afmt)特别有效。发现fmt在施用抗生素之后恢复健康微生物组方面比益生菌有效得多(即，因为fmt提供了已经健康的多样化微生物组)。40.在一些实施方案中，种子生物与自生素或与自生素的一部分同时施用。这可通过经口施用常规益生菌或特别地配制的益生菌或fmt剂型来完成。在另一些实施方案中，以下可以是有益的：首先施用种子生物，其允许补充微生物增加耗尽的微生物组中微生物的数目和/或多样性，随后施用自生素以增强和促进增加的微生物组的生长。在又一些实施方案中，以下可以是有益的：首先施用自生素以增强和促进现存微生物组的生长，随后施用种子生物以增加微生物组中微生物的数目和/或多样性以使其更健康。41.在一些实施方案中，自生素可任选地包含一种或更多种促进益生元组分消化和/或有益于微生物组的酶。一些实例包括果聚糖β-果糖苷酶、菊粉酶、半乳聚糖内切-1,6-β-半乳糖苷酶、葡聚糖酶、β-葡聚糖酶、淀粉酶、木聚糖酶、果胶酶和纤维素酶。消化酶与益生元一起有利地递送以加速分解，例如在胃中开始并在肠中继续的分解。在一些实施方案中，选择酶以便在小肠和大肠中保持生物可利用性，以持续分解未消化的益生元组分并将更容易获得的可发酵食物递送至微生物组。42.可将其他对微生物组有益的酶递送至肠，以改善微生物组健康。一个实例是由沃氏嗜胆菌(bilophilawadsworthia)产生并且可使分解某些分子(例如包含硫的分子)的微生物组健康的缩水甘油基自由基酶。缩水甘油基自由基酶可帮助微生物组将牛磺胆酸转化为可用作厌氧能量来源的牛磺酸。缩水甘油基自由基酶还可帮助细菌分解牛磺酸以制造能量。因此，缩水甘油基自由基酶可通过帮助细菌处理能量来促进更健康的微生物组。当缩水甘油基自由基酶从分子中酶促地除去硫时，硫化氢(hydrogensulfide，hs)作为副产物产生。虽然大量的hs可有毒，但少量hs可通过略微提高肠壁的渗透性并促进微生物组的定植和健康来对微生物组有益。43.本文中使用的“对象”或“患者”是指哺乳动物，其包括人和其他灵长类。对象可以是需要代谢治疗、治疗或预防的任何哺乳动物，或者怀疑需要代谢治疗、治疗或预防的任何哺乳动物。预防意指采取措施以防止可能的发生，例如在确定高风险的糖尿病或其他代谢紊乱的情况下。“患者”和“对象”在本文中可互换使用。44.术语“施用”或其变化形式在本文中用于描述将自生素组合物递送至对象的过程。组合物可以以包括经口、经直肠或胃内等在内的多种方式施用。45.术语“剂型”是指所提供组合物的结构形式和/或将自生素组合物递送至使用者的载剂。一些示例性剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、粉末剂、凝胶剂、食物产品、食品添加剂、饮料/饮品(例如，在罐、瓶、纸板箱、袋、挤压容器等中)、饮料添加剂、糖果(例如吮吸物、软糖、锭剂)、食品补充剂、喷雾剂、可注射剂和栓剂。一些优选的实施方案被配制为用于经口消耗的液体剂。46.术语“单位剂量”是指被配置为递送组合物或其组分的特定量或剂量的剂型。剂型可配置为提供完整的单位剂量或其一部分(例如，单位剂量的1/2、1/3或1/4)。47.可用于提供组合物或其组分的单位剂量的另一种剂型是“单位剂量测量装置”，例如杯子、勺、注射器、滴管、匙、称量勺(spatula)或结肠冲洗装置，其被配置为在其中保持测量量的等于完整的单位剂量或其一部分(例如，单位剂量的1/2、1/3、或1/4)的组合物。这样的测量装置的示例性用途是与散装容器一起在药盒中。48.例如，包含组合物的数个单位剂量(例如，5至250或10至150个单位剂量)的“散装容器”，例如纸板箱、盒、罐、缸、袋、囊、瓶、壶或桶可与被配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其一部分的单位剂量测量装置一起提供给使用者。49.用于在提供组合物的单位剂量的同时以散装形式提供如本文中所公开的组合物的“药盒”，可包含在其中保持一定量的组合物的散装容器和配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其一部分的单位剂量测量装置。一个或更多个单位剂量测量装置可在销售时放置在散装容器内部，附在散装容器的外部，与散装容器一起预包装在较大的包装中，或者由卖方或制造商提供用于与一个或多个散装容器使用。50.药盒可包含关于单位剂量或其一部分的尺寸，以及施用的方式和频率的说明。说明可在散装容器上提供，与散装容器一起预包装，放置在与散装容器一起销售的包装材料上，或者由卖方或制造商以其他方式提供(例如，在网站、邮件、传单、产品资料等上)。使用说明可包含关于如何使用单位剂量测量装置来正确递送单位剂量或其一部分的参考。说明可另外地或替代地包含对未与散装容器一起提供(例如，在所提供的单位剂量测量装置丢失或错放的情况下)的常用单位剂量测量装置，例如匙、称量勺、勺、滴管、杯子、注射器、结肠冲洗装置等的参考。在这样的情况下，使用者可在遵循散装容器上提供或随散装容器一起提供或者由卖方以其他方式提供关于产品和如何正确递送组合物的单位剂量或其一部分的说明的情况下来构建药盒。51.术语“外源性酮体”是指β-羟基丁酸根、乙酰乙酸根或其组合。在低葡萄糖水平的情况期间或当这些化合物以可用形式补充时，这些化合物可被对象的身体作为能量来源来利用。当包含β-羟基丁酸根时，其可作为纯化的或富含r对映体、纯化的或富含s对映体、或者外消旋混合物来提供。外源性酮体可以以游离酸形式(即，β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸)、盐形式、酯形式或其组合来提供。可包括酮体前体，例如1,3-丁二醇或其酯。52.β-羟基丁酸根是具有式ch3ch2ohch2cooh的β-羟基丁酸的去质子化形式。在典型的生物ph水平下存在的去质子化形式是ch3ch2ohch2coo-。β-羟基丁酸根的一般化学结构为：[0053][0054]其中，x可以是氢、金属离子、氨基阳离子(例如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。[0055]当x是氢时，化合物是β-羟基丁酸。当x是金属离子或氨基阳离子时，化合物是β-羟基丁酸盐。当x是烷基、烯基、芳基或酰基时，化合物是β-羟基丁酸酯。前述化合物可以是任何期望的物理形式，例如结晶、粉末、固体、液体、溶液、混悬液或凝胶。[0056]乙酰乙酸根是具有式ch3coch2cooh的乙酰乙酸的去质子化形式。在典型的生物ph水平下存在的去质子化形式是ch3coch2coo-。乙酰乙酸根的一般化学结构为：[0057][0058]其中，x可以是氢、金属离子、氨基阳离子(例如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。[0059]当x是氢时，化合物是乙酰乙酸。当x是金属离子或氨基阳离子时，化合物是乙酰乙酸盐。当x是烷基、烯基、芳基或酰基时，化合物是乙酰乙酸酯。前述化合物可以是任何期望的物理形式，例如结晶、粉末、固体、液体、溶液、混悬液或凝胶。[0060]术语“β-羟基丁酸盐”和“乙酰乙酸盐”不意指或暗示任何特定的物理状态，例如结晶、粉末、其他固体形式、溶解在水中以形成液体溶液、分散在液体中以形成混悬液、或凝胶。可在溶液中通过用强碱或弱碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、碱性氨基酸等中和β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸来形成盐。[0061]丁酸根(和/或当被包含时的β-羟基丁酸根)的一些示例性盐形式包括钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。适合用作盐的一部分的过渡金属阳离子包括锂、铬、锰、钴、铜、锌、铁(例如如铁ii或铁iii阳离子)、钼和硒。另一些合适的盐形式包括氨基酸或其衍生物的阳离子，例如精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、鸟氨酸、肌酸、鲱精胺、谷氨酰胺和瓜氨酸。[0062]丁酸根(和/或当其也被包含时的β-羟基丁酸根)的一些示例性酯形式包括乙醇的单酯、1-丙醇的单酯、1,3-丙二醇的单酯、1,3-丙二醇的二酯、s-1,3-丁二醇的单酯、s-1,3-丁二醇的二酯、r-1,3-丁二醇的单酯、r-1,3-丁二醇的二酯、r-s-1,3-丁二醇的单酯、r-s-1,3-丁二醇的二酯、和如上所述的甘油的单酯、二酯或三酯。[0063]ii.自生素组合物[0064]自生素组合物包含益生元组分和后生元组分。本文所述的自生素组合物有利地将益生元的微生物组增强作用与后生元的肠愈合作用组合，以提供在单独施用任一组分的情况下不可能的对消化健康的整体益处。[0065]益生元对通过为大肠所期望的微生物提供能量和营养物来源的肠道微生物组有益。足够水平的益生元有助于有益肠道微生物(例如乳杆菌和双歧杆菌)的生长，并支持有益肠道微生物组的多样性。益生元有益地允许肠道内已经存在的菌群形成平衡、具有多样性和功能性的生态系统。如上所述，健康且适当发挥作用的肠道微生物组有助于消化某些食物，产生某些维生素，例如维生素k和某些b族维生素，并通过竞争可用的空间和资源并释放杀伤病原微生物的噬菌体来限制不希望的病原微生物的定植。[0066]内源性后生元是由肠道微生物区系产生的发酵副产物，包括乳酸、琥珀酸、甲酸和scfa。这些scfa，并且特别是丁酸根(丁酸的去质子化形式)，对于肠衬里的健康是有益的。scfa还可通过肠-脑轴对cns的影响而对情绪、记忆和/或认知有益。其他有益的scfa包括甲酸根、乙酸根、丙酸根、乳酸根、琥珀酸根、异丁酸根、戊酸根、异戊酸根和己酸根。[0067]丁酸根促进肠内稳态，增强肠屏障功能，并提高黏膜免疫。丁酸根还具有抗炎特性并且是结肠上皮细胞的主要能量来源，即使其与乙酸根或丙酸根相比以更少量内源性地产生(人中约60％乙酸根、25％丙酸根和15％丁酸根)。参见liuetal.“butyrate:adouble-edgedswordforhealth？”advancesinnutrition,第9卷，第1期，jan2018,第21至29页)。丁酸根被认为是抗癌和抗氧化剂。然而，如果足够量的丁酸根到达大肠和/或在大肠内产生时，这些作用才实现。其他有用的益生元化合物包括乳酸根、琥珀酸根和甲酸根，其被细菌自身使用以增殖和存活。[0068]因此，本文所述的自生素组合物被配制为将有效量的丁酸根或其他后生元组分递送至靶标大肠而不是胃和小肠。一种优选的后生元形式是三丁酸甘油酯，其理论上可通过使在胃和小肠中的损失最小化来将较大比例的丁酸根基团递送至大肠。[0069]虽然饮食中会发现一些量的益生元，但典型的现代饮食相对于水果、蔬菜、全谷物和其他富含益生元纤维的食物而言是低的。本文所述的自生素组合物有益地提供了非天然量和/或非天然浓度的益生元组分，所述非天然量和/或非天然浓度超出了预期在普通食物产品中天然存在的或者通过标准饮食可容易地单独获得的量和/或浓度。[0070]类似地，虽然饮食中可发现一些量的后生元并且一些是在大肠中内源性地产生的，但本文所述的自生素组合物有益地提供了非天然量和/或非天然浓度的后生元的外源性来源，所述非天然量和/或非天然浓度超出了预期在普通食物产品中天然存在的或者通过标准饮食可容易地单独获得的量和/或浓度。例如，如上所述，结肠中内源性sdfa的典型比例有利于乙酸根和丙酸根多于丁酸根。然而，具有较高丁酸根浓度的后生元组分的外源性补充可改变结肠中的scfa比例和/或增强丁酸根的有益作用，所述作用超出单独通过内源性产生容易获得的作用。[0071]在一个优选的实施方案中，后生元组分包含丁酸的酯，例如其甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。三丁酸甘油酯是甘油三酯的变型，包括与甘油主链连接的三个丁酸基团。[0072]虽然益生元可有益地支持健康的微生物组，并且后生元可有益地支持肠衬里健康，但益生元组分和后生元组分二者的组合可协同地增强这些作用，以达到比单独施用任一组分更高的水平。不受特定理论的束缚，认为通过提供支持健康微生物组的益生元和支持肠衬里之健康的后生元，产生了正反馈回路，其中每种单独组分的作用增强另一种组分的作用。后生元与益生元的共施用使益生元的作用倍增，反之亦然。[0073]例如，用益生元组分帮助肠道的天然菌群减轻毒性负担，并按比例降低更可能在肠衬里上引起炎性响应的“差的”细菌。同时，用后生元组分支持肠衬里促进了更好的营养物吸收，为肠衬里细胞提供能量来源，并减轻消化障碍例如腹泻，从而提供一个更加规范的其中微生物组的“良好细菌”有更好的机会建立其自身的环境。[0074]同样，本文所述的自生素组合物允许身体进行构成“良好细菌”的自调节。在消化道的适当愈合和微生物组的适当喂养的情况下，微生物组将自动地调节以适应由对象独特的个人的生物学特征提供的个体化生态位。在抗生素治疗期间或之后，在对象的微生物组可能被破坏并且需要支持的情况下，补充自生素的有益作用可以是特别有益的。[0075]因此，当肠衬里和肠道微生物组二者均被靶向用于使用自生素组合物进行治疗时，改善倾向于比当任一者单独被靶向时更快和/或更有效地持续。例如，改善可涉及消化健康、营养物吸收、炎症、过敏和/或其他自身免疫症状、预防癌症、能量水平、睡眠、情绪和认知中的一种或更多种。[0076]与施用益生菌、益生元或后生元相比，施用自生素组合物的益处在图1至4中示出。[0077]图1示出了施用本文公开的自生素组合物的预期协同益处。图1显示了对益生元组合物、后生元组合物、以及组合益生元组分和后生元组分的自生素组合物(与益生元和后生元组合物具有相同量)的相对比例的预期积极作用。如所显示的，益生元对肠道微生物组提供了积极作用，其中对肠衬里有一定量的辅助作用。同样地，后生元对肠衬里提供了积极作用，其中对肠道微生物组有一些辅助作用。相比之下，由于正反馈回路增强，即使自生素组合物包含与益生元组合物相似量的益生元和与后生元组合物相似量的后生元，自生素组合物与后生元组合物相比对肠衬里提供了更大的益处，以及与益生元组合物相比对肠道微生物组提供了更大的益处。[0078]图2示出了通过向具有不健康微生物组的人施用益生菌、益生元或自生素而对微生物组健康的相对作用。施用益生菌可以是有益的或可以是无益的。图中虚线部分表示当向具有不健康微生物组的人施用益生菌时，在恢复微生物组健康方面的有效性边际。根据益生菌的品质，包括益生菌中微生物的优势和/或多样性以及对象中微生物的优势和/或多样性，向对象施用益生菌可具有积极、消极或中性作用。如果对象已经具有过多的益生菌中微生物，则施用更多的这样的微生物可通过对已经缺乏的营养物的竞争来负面影响其他更少量微生物。另一方面，如果对象缺乏益生菌中的微生物，则施用这样微生物可在某种程度上帮助恢复微生物组健康。[0079]施用益生元可以是有益的或可以是无益的。图中虚线部分表示当向具有不健康微生物组的人施用益生菌时，在恢复微生物组健康方面的有效性边际。一些益生元有利于一些类型的微生物的程度超过其他类型的微生物(例如，低聚木糖促进双歧杆菌的生长的程度超过乳杆菌)。如果对象缺乏双歧杆菌，则施用包含低聚木糖的益生元可有助于弥补缺陷。另一方面，如果对象缺乏乳杆菌，则施用包含低聚木糖的益生元可使不平衡恶化。[0080]相比之下，与益生菌和益生元相比，施用自生素可持续改善微生物组健康。通过省略益生菌，期望自生素通过可提高有益微生物繁殖之能力的益生元组分以及提高肠衬里健康并促进有益微生物定植的后生元组分来提供可发酵的复合低聚糖，从而提高健康有益微生物区系的总数。如果人具有严重减弱的微生物组，则自生素可包含合适的种子生物。[0081]图3示出了通过向具有不平衡微生物组的人施用两种不同类型的益生菌或自生素而对微生物组平衡的相对作用。施用益生菌可以是有益的或可以是无益的。施用益生菌1显示出使已经不平衡的微生物组恶化。如果对象已经具有过多的益生菌1中微生物，则与已经更少量的微生物相比，施用更多的这样的微生物可通过对已经缺乏的营养物的竞争来造成更高的不平衡。施用益生菌2显示出略微改善微生物组平衡。如果对象缺乏益生菌中微生物，则施用这样的微生物可在某种程度上帮助恢复微生物组平衡。[0082]相比之下，与益生菌相比，施用自生素可持续改善微生物组平衡健康。自生素通过提高有益微生物繁殖之能力的益生元组分以及提高肠道健康并促进有益微生物定植的后生元组分来提供可发酵的复合低聚糖，从而改善微生物区系的整体平衡。如果人具有严重不平衡的微生物组，则自生素可包含含有所缺乏微生物的合适的种子生物。在一些情况下，最好的种子生物是具有健康平衡的微生物组的粪便微生物区系移植物。[0083]图4示出了在服用了通常任意地杀伤细菌，有时杀伤与致病菌一样多或比致病菌更多的有益细菌的抗生素之后，通过施用益生菌、益生元、粪便微生物区系移植物(fmt)和自生素而对恢复人微生物组的相对作用。当抗生素杀伤对象的微生物组的大部分时，期望施用益生菌以快速提高肠道微生物的数目。益生元也可提高肠道微生物的数目，尽管比益生菌更慢。显示fmt在恢复肠道微生物方面比益生菌更好，尽管过程通常由医师进行并且更昂贵。[0084]相比之下，施用自生素能持续改善微生物组健康，包括快速恢复微生物数目以及恢复和维持微生物的良好平衡。自生素提供提高有益微生物繁殖之能力的可发酵的复合低聚糖，并且后生元组分促进有益微生物的定植，从而改善微生物区系的整体数目和平衡。如果人具有严重受损的微生物组，则自生素可包含含有良好分布的有益微生物的合适的种子生物。在一些情况下，高品质的益生菌可以是足够的。在更严重的情况下，种子生物可以是具有健康平衡的微生物组的粪便微生物区系移植物。[0085]在一些优选的实施方案中，自生素组合物省略益生菌制剂。这样的益生菌制剂通常包含在见于发酵食品(例如酸奶和泡菜)中的但以高度浓缩的形式以片剂或胶囊剂形式施用的细菌物种和/或真菌物种。虽然在一些情况下是有益的，但这样的浓缩的益生菌也与多种副作用相关。包括，例如，令人不愉快的消化症状(例如，腹胀、胀气、便秘)、小肠细菌过度生长(smallintestinebacterialovergrowth，sibo)、提高的组胺或其他变态反应，以及特别是对于具有弱或受损的免疫力的那些，甚至会引起感染。[0086]在自生素组合物的情况下，浓缩益生菌的副作用可通过靶向对象肠道内已经存在的菌群来避免。换言之，自生素的益生元和后生元组分发挥作用以增强对象内已经存在的微生物菌群，而不是通过补充益生菌的方式添加外源性生物体。因此，典型的对象将从增强其消化系统内已经存在的微生物组的治疗而不是通过尝试用浓缩剂量的另外的微生物使肠道过载中受益更多。[0087]存在其中在不提供外源性益生菌的情况下可能难以使对象的微生物组达到所期望的功能水平的情况。一些对象可具有这样的有益微生物的缺乏和/或肠道微生物组内的初始多样性的缺乏，以至于其可能无法仅通过添加益生元和后生元组分来促进微生物组。例如，经历或最近完成抗生素治疗的那些可具有如此破坏的其微生物组，以至于无法通过单独补充益生元来恢复。类似地，一些对象可具有如此差的饮食以使得缺乏可利用益生元补充剂的任何有益微生物的足够的接种。[0088]在这样的情况下，将自生素组合物的益生元和后生元组分与益生菌种子(即种子生物)组合可以是有益的。这样的种子可通过经口施用浓缩的益生菌、通过膳食补充富含益生菌的食物(例如酸奶、泡菜(kimchi)、开菲尔(kefir)、酸菜(sauerkraut)等)和/或通过粪便微生物区系移植物或fmt灌肠剂来提供。[0089]乳杆菌益生菌的施用对于替代病原微生物特别有用。然而，乳杆菌也可替代有益的细菌，例如双歧杆菌。一些益生元(例如低聚木糖)促进双歧杆菌的生长，但不促进乳杆菌的生长。在这样的情况下，施用乳杆菌益生菌以替代有害细菌，随后施用低聚木糖，可帮助重新再平衡健康微生物组的乳杆菌和双歧杆菌组分。[0090]一些实施方案可另外包含一种或更多种血糖和/或胰岛素调节剂。例如，自生素组合物可包含辣椒素、小檗碱、脱落酸、肉桂、西洋参(americanginseng)、芦荟(aloevera)、匙羹藤(gymnemasylvestre)、α-硫辛酸、镁和铬中的一种或更多种。这些可通过补充自生素组合物的其他组分的作用而对对象有益。[0091]一些实施方案可另外包含一种或更多种降低肠渗透性的成分，该成分包括但不限于富里酸、喜来芝(shilajit)或者其他包含富里酸和/或腐殖酸的化合物。[0092]患有过度肠渗透性的许多对象还患有消化激素(例如胰岛素和食欲刺激激素(ghrelin))不平衡。这些不平衡倾向于通过破坏正常的饥饿信号和血糖调节来使潜在的肠健康问题恶化，这通常导致加剧肠渗透性和/或肠道微生物组的问题的不良饮食决定。[0093]例如，过度的肠不渗透性可影响重要营养物的吸收，继而可破坏激素信号传导并导致饥饿，即使对象的饮食在总热量摄入方面是足够的。例如，由营养物吸收不良造成的食欲刺激激素过度释放可导致病症例如肥胖、代谢综合征和2型糖尿病。本质上，即使对象消耗了过量的热量，对象仍可感到慢性饥饿并且可缺乏一种或更多种营养物。[0094]益生元和后生元组分可通过改善对象的潜在肠健康来促进更好的激素平衡。另外，认为一种或更多种血糖和/或胰岛素调节剂可缓解饥饿/渴求(craving)症状并协同促进自生素组合物的其他组分的有效性。[0095]一些实施方案可另外包含外源性酮体组分，例如β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根。酮体可作为盐、酯、游离酸(即β-羟基丁酸、乙酰乙酸)或其组合来提供。外源性酮体组分在用于支持认知、记忆和/或情绪的应用中可特别有益。大脑可利用酮体作为能量来源。与葡萄糖相反，由酮体满足的大脑能量需求的比例提高可与对认知、记忆和/或情绪的益处相关。中链脂肪酸或其甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可提供内源性酮体产生的补充来源。[0096]当外源性酮体组分与自生素组合物的其他组分组合时，可协同增强对认知、记忆和/或情绪的益处。例如，组合物的益生元和后生元组分可对通过肠-脑轴支持认知、记忆和/或情绪的肠健康有益，而酮体组分作为大脑的有效能量供应来直接支持认知、记忆和/或情绪。[0097]iii.递送自生素组合物的方法[0098]向对象递送自生素组合物的方法可包括以下步骤：1)提供包含益生元组分和后生元组分的自生素组合物；以及2)向对象施用自生素组合物，从而将益生元组分和后生元组分递送至胃肠道，包括胃、小肠、以及大肠(在那里获得最大益处)。[0099]自生素的施用可治疗性或预防性地治疗有需要的对象，例如患有过度的肠渗透性和/或肠生态失调或者处在这样的病症的风险中的对象。自生素的施用还可治疗性或预防性地治疗与破坏的肠-脑轴相关的病症，包括认知障碍、情绪问题(例如抑郁、焦虑、慢性压力)和/或睡眠问题。[0100]可通过任何可接受的途径施用自生素组合物。优选的施用途径包括经口和经直肠施用。[0101]如上所述，一些对象可从种子生物组分中受益，而另一些对象可通过省略种子生物组分被更好地满足需求(serve)。因此，差异治疗的方法可包括：1)确定对象是否具有足够的微生物组潜力；以及2)基于微生物组潜力确定，i)在微生物组确定显示出足够的微生物组潜力的情况下，提供省略种子生物的自生素组合物，或ii)在微生物组确定显示出不足的微生物组潜力的情况下，提供包含种子生物的自生素组合物。如上所述，种子生物可包括浓缩的益生菌、膳食补充富含益生菌的食物(例如，酸奶、泡菜、开菲尔、酸菜等)和/或粪便微生物区系移植物(fmt)。[0102]“微生物组潜力”可通过对对象的微生物组进行取样并确定微生物多样性是超过还是未超过预定阈值来确定。举例来说，测量微生物多样性可使用本领域已知的标准微生物实验室方法和/或通过遗传测序程序(例如16s核糖体测序)来进行。[0103]阈值可以是存在的不同物种的简单计数。替代地，阈值可需要在多种类别的每种中存在一定数目的物种，例如需要一定数目的乳杆菌物种和一定数目的双歧杆菌物种。[0104]在另一个实例中，在对象目前正在接受抗生素治疗或近期已完成抗生素治疗的情况下，微生物组潜力可被认为是不足的。例如，如果对象在过去的2至4个月内经历过抗生素治疗，则可认为微生物组潜力不足。[0105]自生素组合物可每天施用，例如，按照一天一次的补充或以多剂量(例如，2、3、4或更多)分散于全天。自生素组合物可被施用持续治疗症状或预防性地持续支持微生物组健康、肠健康、认知、睡眠和/或情绪所需要的持续时间。[0106]在一些实施方案中，根据个性化的“设计者”方案施用自生素组合物。例如，构成自生素组合物的特定组分、不同组分的相对比例、给药量、给药频率和/或补充持续时间可根据个体的个人生理机能、特定微生物组特征的遗传倾向、个人偏好和/或需求来变化。在一些情况下，一种或更多种上述剂量参数可随时间变化。[0107]iv.剂型&量[0108]自生素组合物可以以任何可适当地施用于对象的剂型提供。在一些优选的实施方案中，剂型是胶囊剂或片剂。也可使用粉末剂型；然而，优选是将粉末微囊化，以便掩盖后生元组分的不良味道。例如，认为三丁酸甘油酯和丁酸根具有腐臭、令人不愉快的味道。其他合适的剂型包括用于经直肠施用的栓剂和灌肠剂制剂。灌肠剂制剂可用于方便地将自生素与种子生物(例如益生菌或fmt)共施用。[0109]图5示出了可用于递送自生素的双室胶囊剂100。双室胶囊剂100包含外壁102和内壁104，其协作以提供在外壁102和内壁104之间的外室106，以及由内壁104封闭的内室108。外壁102和内壁104有利地为椭圆形或具有其他期望的3维形状以提供多个室。可以提供其他构造(例如并排)的室。[0110]双室胶囊剂100在多组分组合物包含一种或更多种固体(例如粉末)组分和一种或更多种优选在摄入前保持未混合的液体组分的情况下是特别有用的。在自生素组合物中，益生元组分通常是粉末，而后生元组分通常是液体(例如，当作为液体三丁酸甘油酯提供时)。益生元可封装在位于外壁102和内壁104之间的空间中的外室106内，并且后生元可封装在内室108内。在这样的构造中，益生元将首先通过外壁102的消化或分解来释放，并且后生元将随后在内壁102消化或分解之后释放。[0111]在一些实施方案中，可配制或配置片剂或胶囊剂以在胃肠道内在基本相同的时间和位置分解和释放益生元和后生元。在另一些实施方案中，可将多室胶囊剂的室配制或配置为以不同的速率分解，以在胃肠道内在不同时间和/或不同位置递送益生元和后生元组分。例如，可配制或配置双室胶囊剂以在胃中释放益生元和任选的消化酶以促进胃和小肠中的消化，并且当到达大肠时对于微生物组的生物利用度更高，并且随后在肠，特别是大肠中释放后生元和任选的酶。在另一些实施方案中，多腔室胶囊剂可首先在肠中释放后生元以提供对肠衬里的健康增强，随后释放益生元以增强生长和定植。在另一些情况下，以下可以是有益的：首先释放益生元以增强微生物组的微生物的生长和定植，随后释放后生元以允许微生物组产生其自身的后生元并且随后递送补充的后生元作为“餐后甜点(dessert)”。[0112]在包含对微生物组有益的酶的情况下，可将这样的酶单独或与后生元一起递送(例如，同时绕过胃和至少部分小肠以便在大肠中是可获得的。例如，可将缩水甘油基自由基酶与后生元一起提供(例如，混合)并绕过胃和至少部分小肠以便在大肠中是可获得的。[0113]在一些实施方案中，自生素日剂量可包含约1g至约20g、或约2g至约15g、或约3g至约10g、或约4g至约8g的益生元组分，和约100mg至约10g，或约250mg至约5g，或约500mg至约2.5g的后生元组分。在另一些中，自生素日剂量可包含约100mg至约20g，或约250mg至约15g，或约0.5g至约10g，或约1g至约8g的益生元组分，和约25mg至约10g，或约75mg至约5g，或约250mg至约2.5g，或约500mg至约1.5g的后生元组分。例如，前述值可被视为各组分所期望的“单位剂量”，并且可配制剂型以提供完整的单位剂量或其一部分，以使得可施用一个或多个剂型以实现完整的单位剂量。在其中包含酮体组分的实施方案中，其可包含约0.5g至约50g，或约0.75g至约25g，或约1g至约15g，或约1.5g至约12g。[0114]v.实施例[0115]以下是对可用于促进肠道健康并增强微生物组健康和平衡的示例性自生素组合物的描述。[0116]实施例1[0117]益生元(例如植物纤维)ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ4g[0118]后生元(例如三丁酸甘油酯)ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1g[0119]剂型是片剂或胶囊剂，例如2至4个片剂或胶囊剂，以递送给药量益生元和后生元组分。[0120]胶囊剂可以是双室或多室胶囊剂，其维持益生元和后生元组分之间的分离直至胶囊剂被消化。在一些情况下，可将双胶囊剂的室设计为以不同的速率分解，以便在胃肠道内在不同的时间和/或位置递送益生元和后生元组分。[0121]例如，益生元可在图5所示的双室胶囊剂的外室106中递送，并且后生元可在内室108中递送。这样，益生元首先被释放并在胃中开始消化，并在小肠中继续消化，以便更容易地用作大肠中微生物组的能量来源。可使后生元免于在到达肠之前过早释放，例如释放在胃中，在那里其可被消化利用和吸收。可将剂型配置为在肠中，优选在小肠的后部和/或大肠中释放后生元。[0122]实施例2[0123]为了制备可施用的饮料而不是丸剂，将以下物质添加至实施例的组分中。[0124]柠檬酸ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ调节ph至5.5[0125]矫味剂ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ按口味[0126]水ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ120ml[0127]饮料可包含未溶解的固体(例如，纤维)，以使得在消耗前可能需要摇动容器以将自生素组分分散到整个饮料中。[0128]实施例3[0129]将实施例1或2的组合物制备为粉末剂、液体剂、固体剂或凝胶剂，其可用作食品添加剂，例如用于烹饪，以以食品剂型的方式提供自生素。[0130]实施例4[0131]将实施例1或2的组合物与矫味剂和甜味剂一起制备为粉末剂、液体剂、固体剂或凝胶剂，其可混合到饮料中，例如用于水果冰沙(fruitsmoothie)或蛋白质饮料的添加剂。[0132]实施例5[0133]将实施例1至4中任一项的组合物用酶进行增强。促进益生元分解的消化酶有利地与益生元一起递送，例如以实施例1中的多室递送形式来递送，以便在胃和/或小肠中释放。[0134]实施例6[0135]将实施例1至5中任一项的组合物进行增强以包含对微生物组有益的酶(例如，由沃氏嗜胆菌产生的缩水甘油基自由基酶)，其有利地与后生元一起递送，例如以实施例1中的多室递送形式来递送，以便在小肠和/或大肠中释放。[0136]实施例7[0137]将实施例1至6中任一项的组合物进行增强以包含种子生物，其将另外的微生物添加至耗尽的或在其他情况下不健康的微生物组中以提高肠道生物群系中微生物的数目和/或比例。种子生物可以是常规益生菌和/或其可以是经认证的健康粪便微生物区系移植物。种子生物有利地以单独的剂型，例如单独的经口片剂或胶囊剂提供或者作为用于经直肠施用的栓剂来提供。还可将种子生物配制为混合到水溶液中用于直接递送至肠，例如通过经直肠灌肠或结肠冲洗直接递送至肠。[0138]实施例8[0139]将实施例1至7中任一项的组合物进行增强以包含外源性酮体组分，例如β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根，以向接受者提供能量。可将外源性酮体组分单独递送或与益生元和后生元中的一种或两种一起递送。[0140]实施例9[0141]将实施例1至8中任一项的组合物进行增强以包含一种或更多种血糖和/或胰岛素调节剂，例如辣椒素、小檗碱、其衍生物、脱落酸、肉桂、西洋参、芦荟、匙羹藤、α-硫辛酸、镁或铬中的一种或更多种。[0142]实施例10[0143]将实施例1至9中任一项的组合物进行增强以包含一种或更多种降低肠渗透性的组分，例如富里酸、喜来芝和包含富里酸和/或腐殖酸的化合物。[0144]所要求保护的装置可在不脱离其精神或本质特征的情况下以其他特定形式实施。所描述的实施方案在所有方面中均应被视为是说明性的而非限制性的。因此，所要求保护的装置的范围由所附权利要求书而不是前述描述来表示。落入权利要求书的等同意义和范围内的所有变化均应包含在其范围内。当前第1页12当前第1页12
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