治疗外部固定部位的方法和装置与流程

1.本说明书涉及可用于维持与医学装置一起使用的生物电装置的位置的方法和装置。


背景技术：

2.外部固定是外科治疗方法，其中连接器(例如杆、销或钢丝)附接到身体结构(例如，骨)然后离开身体以附接到身体外部的稳定结构。它是内部固定的替代方案，其中用于提供稳定性的部件被完全地定位在患者的身体内。外部固定用于在距手术或损伤病灶一定距离处稳定骨和软组织，从而提供对相关骨骼和软组织结构的无阻碍访问以用于其初始评估并且还用于恢复骨连续性和功能性软组织覆盖所需的二次干预。然而，这些固定装置的使用可能导致感染，特别是在连接装置进入身体的部位(插入点)处。


技术实现要素：

3.本文公开的是用于治疗损伤(例如骨折，包括骨骨折)的方法、系统和装置，所述方法、系统和装置包括用于固定医学治疗装置例如生物电医学治疗装置的手段。
4.本文进一步公开的是包括生物相容微单体的多阵列基质的生物电医学治疗装置。此类基质可以包括：第一阵列，所述第一阵列包括由第一导电材料形成的微单体的图案，所述材料包括金属组分；以及第二阵列，所述第二阵列包括由第二导电溶液形成的微单体的图案，所述溶液包括可以限定至少一个伏打单体的金属组分以用于在所述第一阵列和第二阵列被引入到电解溶液并且所述第一阵列和第二阵列彼此不物理接触时用所述第一阵列的所述金属组分自发地生成至少一个电流。
5.公开的方法包括将生物电医学装置固定在医学装置例如外部固定装置的身体插入点处。
6.附加方面包括防止感染例如防止细菌生物膜形成的方法。各方面还包括减少微生物或细菌增殖、杀死微生物或细菌、通过生物膜层杀死细菌、或防止生物膜的形成、或它们的组合的方法。实施方式包括结合抗生素使用本文公开的装置以便减少微生物或细菌增殖、杀死微生物或细菌、通过生物膜层杀死细菌、或防止生物膜的形成、或它们的组合的方法。
附图说明
7.图1是本文公开的生物电装置的详细平面图。
8.图2是依照本文公开的实施方式的被施加电导体的图案的详细平面图。
9.图3是使用所施加的图2的图案的粘性绑带。
10.图4是图3的通过线3-3的横截面。
11.图5是包括连接电极的导电金属溶液的细线的本文公开的替代实施方式的详细平面图。
12.图6是具有线图案和点图案的另一替代实施方式的详细平面图。
13.图7是具有两个线图案的又一替代实施方式的详细平面图。
14.图8描绘了示出伤口管理系统的不连续区域以及锚区域的位置的替代实施方式。
15.图9(a)是ag/zn bed(生物电装置；参考如本文所公开的实施方式)的能量色散x射线光谱学(eds)分析。a.扫描电子显微镜(sem)图像；b.光显微镜图像；c和d.分别是b中金点和灰点的更近视图。e.锌的eds元素图；f.银的eds元素图；g.氧的eds元素图；h.碳的eds元素图。尺度条a-b、e-h：1mm；c-d：250μm。(b,c)用安慰剂、ag/zn bed和安慰剂 ag敷料处理浮游生物pao1培养物时的吸光度测量结果及cfu测量结果。(d)用安慰剂、ag/zn bed和安慰剂 ag敷料的抑制区。
16.图10描绘了用安慰剂、本文公开的实施方式(“bed”)和安慰剂 ag敷料处理的体外pao1生物膜的扫描电子显微镜图像。
17.图11示出了eps染色。
18.图12示出了活/死染色。绿色荧光指示活pao1细菌，然而红色荧光指示死细菌。
19.图13示出了pao1染色。
20.图14描绘了用于评估群体感应基因表达的实时pcr。
21.图15示出了使用depmpo的epr谱。在pbs中暴露于公开的实施方式持续40分钟后生成自旋加合物。
22.图16描绘了被执行来在用ag/zn bed和10mm dtt处理时评估mex基因表达的实时pcr。
23.图17示出了甘油-3-磷酸脱氢酶酶活性。a.在动力学模式下测量od。b.使用公式来计算gpdh活性，甘油-3-磷酸脱氢酶活性＝b/(δt x v)x稀释因子＝nmol/min/ml，其中：b＝来自标准曲线的nadh量(nmol)。δt＝反应时间(分钟)。v＝添加到反应井中的样品体积(ml)。
24.图18示出了如本文所描述的敷料夹子。
25.图19示出了公开的装置的后视图。
26.图20描绘了公开的装置的前视图。
27.图21示出了当与来自外部固定装置的固定杆一起使用时的公开的装置。
28.图22描绘了公开的装置的底视图，从而示出狭缝和杆贯穿孔。
29.图23描绘了使用中的外部固定装置。
具体实施方式
30.本文公开的实施方式包括用于防止与外部固定装置相关联的感染的系统。所述系统可以包括生物电医学装置，例如敷料和固定装置。所述固定装置可以包括“销夹子”固定装置(如图18中看到的)。所述夹子可以包括“狭缝”或“凹槽”180，所述“狭缝”或“凹槽”包括可以容纳外部固定装置185的连接器或贯穿件(例如，固定杆或钢丝)的圆形区域。在实施方式中，此狭缝或凹槽可以从装置187的周边朝向装置的中心延伸，例如以允许夹子滑到固定杆上。图19示出了公开的实施方式的后视图，包括升高的“脊”190以帮助固定和移除所述装置。
31.在实施方式中，所述夹子由任何医学上可接受的材料例如金属、塑料等组成。在实
施方式中，夹子是可消毒的，例如使用辐射或高压灭菌器消毒。
32.所述生物电敷料可以向组织或生物体提供低电平电场(llef)(因此称为“llef系统”)，或者，当与导电材料接触时，可以向组织或生物体提供低电平微电流(llmc)(因此称为“llmc系统”)。因此，在实施方式中，llmc系统是与导电材料接触的llef系统。在某些实施方式中，可以对微电流或电场进行调制，例如以更改系统的持续时间、大小、形状、场深度、电流、极性或电压。这些装置还可以以由电池或电极之间的距离及其物理定向和/或大小所确定的图案生成局部电场。电场的有效深度可以由电池或电极之间的定向和距离及其物理定向和/或大小预先确定。在各方面中，装置可以被全部或部分地涂布有水凝胶或葡萄糖、药物、细胞营养组合物、干细胞或其他生物制剂。在实施方式中，电场可以例如通过使用水凝胶来扩展。在某些实施方式例如治疗方法中，可以优选利用ac或dc电流。在利用ac电源的实施方式中，可以调整电力的某些方面。例如，可以对频率、振幅、相位、波形形状、周期和脉冲持续时间进行调制。
33.本文公开的实施方式包括表面例如织物等上的生物相容电极或储库或点。在实施方式中，表面可以是柔韧的。在实施方式中，表面可以包括纱网或丝网。用于在本文公开的实施方式中使用的合适类型的柔韧表面可以是布、吸收性纺织品、低结合剂、蒸汽可渗透膜、水胶体、水凝胶、藻酸盐、泡沫、基于泡沫的材料、基于纤维素的材料，包括kettenbach纤维、中空管、纤维材料，诸如用无水/吸湿材料、珠粒等浸渍的那些，或如本领域中已知的任何合适的材料。在实施方式中，柔韧材料可以形成例如绷带或敷料等。实施方式可以包括在表面上诸如例如电极上方或电极之间的涂层。此类涂层可以包括例如硅酮、和电解混合物、低变应原剂、药物、生物制剂、干细胞、皮肤取代物、血液凝固剂或抗凝剂等。适合于与如本文所描述的实施方式一起使用的药物包括镇痛剂、抗生素、抗炎剂等。在实施方式中，所产生的电场或电流可以“驱动”药物通过皮肤或表面组织。
34.本文公开的llmc或llef系统可以包括加强部分。在实施方式中，加强部分可以包括横跨系统的长度的部分。在实施方式中，llmc或llef系统可以包括多个加强部分，诸如至少1个加强部分、至少2个加强部分、至少3个加强部分、至少4个加强部分、至少5个加强部分、至少6个加强部分等。
35.在实施方式中，llmc或llef系统可以包括附加材料。这些附加材料可以包括活化凝胶、rhpdgf(重组人血小板衍生生长因子)vibronectin:igf复合物、cellspray(clinical cell culture pty.ltd.，澳大利亚)、(clinical cell culture pty.ltd.，澳大利亚)、真皮再生模板(integra life sciences，美国)、(zimmer dental inc.，美国)、(medtronic sofamor danek inc.，美国)、(美国lifecell corp.)、(美国lifecell corp.)、(genzyme corporation，美国)、(genzyme corporation，美国)、(human biosciences inc.，美国)、(inamed corporation，美国)、(inamed corporation，美国)、(stryker corporation，美国)、(fibrocell technologies inc.，美国)、(genzyme corporation，美国)、
(sandoz ag corporation，瑞士)、(smith&nephew wound management corporation美国)、(shire regenerative medicine inc.，美国)、(orcell llpc corporation，美国)、(genzyme corporation，美国)等。在实施方式中，附加材料可以是例如91110(3m corporation，美国)、normal gel 0.9％氯化钠(molnlycke health care ab，瑞典)、(basf corporation，美国)、(sheffield laboratories corporation，us)或可用于维持伤口周围的潮湿环境或用于易于移除llmc或llef系统的其他组合物。在某些实施方式中，可以被添加到llmc或llef系统的附加材料可以包括例如基于囊泡的制剂，诸如血红蛋白囊泡。在某些实施方式中，可以使用基于脂质体的制剂。实施方式可以包括抗菌材料，例如凝胶或液体。
36.在实施方式中，llmc或llef系统可以包括关于如何放置系统以使其性能最大化的指令或指示。
37.如本文所使用的“活化凝胶”意指用于维持待治疗区域周围的潮湿环境或者改善待治疗区域中的电导的组合物。
38.如本文所使用的“贴上”可以意指使患者或组织与本文公开的装置或系统接触。
39.如本文所使用的“被施加”或“施加”是指使表面与导电材料接触，例如在表面上印刷、涂漆或喷涂导电油墨。或者，“施加”可以意指使患者或组织或生物体与本文公开的装置或系统接触。
[0040]“bed”或“生物电装置”是如本文所公开的llmc或llef系统。
[0041]“生物膜”是其中细胞例如在表面上彼此粘附的任何微生物组。这些附着细胞常常被嵌入在细胞外聚合物质(eps)的自产基质中。生物膜细胞外聚合物质(也称为“粘液”)是通常由细胞外dna、蛋白质和多糖组成的聚合团块。生物膜可以形成在活或非活表面上并且可能在自然、工业和医院环境中是普遍的。在生物膜中生长的微生物细胞在生理上不同于同一生物体的浮游生物细胞，相比之下，浮游生物细胞是可以在液体介质中漂浮或游泳的单细胞。许多不同的细菌会形成生物膜，包括革兰氏阳性菌(例如芽孢杆菌属、单核细胞增生李斯特氏菌、葡萄球菌属和乳酸菌，包括植物乳杆菌和乳酸乳球菌)和革兰氏阴性菌种(例如大肠杆菌或铜绿假单胞菌)。
[0042]
如本文所使用的“导电材料”是指允许电荷在一个或多个方向上流动的物体或材料类型。导电材料可以包括诸如金属或碳的固体或诸如导电金属溶液和导电凝胶的液体。可以施加导电材料以形成至少一种基质。导电液体可以在施加之后干燥、固化或硬化以形成固体材料。
[0043]
如本文所使用的“连接器”是指进入/离开身体从而将固定装置的内部方面连接到外部方面的机械连接。
[0044]
如本文所使用的“不连续区域”是指材料中诸如孔、槽等的“空隙”。该术语可以意指材料中的任何空隙，但是通常空隙具有规则形状。材料中的空隙可以完全在材料的周边内，或者它可以延伸到材料的周边。
[0045]
如本文所使用的“点”是指可以充当至少一个电池单体的相异储库的离散沉积物。该术语可以指任何合适的大小或形状如正方形、圆形、三角形、线形等的沉积物。该术语可
以与微单体等同义地使用。
[0046]“电极”是指相似或相异的导电材料。在利用外部电源的实施方式中，电极可以包括相似的导电材料。在不使用外部电源的实施方式中，电极可以包括可以限定阳极和阴极的相异导电材料。
[0047]
如本文所使用的“可扩展”是指在保持结构完整性并且不撕裂的同时拉伸的能力。该术语可以指实心区域以及不连续或“空隙”区域；实心区域以及空隙区域可以拉伸或扩展。
[0048]“外部固定连接器”是指外部固定装置的框架与患者之间的机械附接。例如，外部固定连接器可以是杆、钢丝等。
[0049]
如本文所使用的“基质”或“这些基质”是指一种或多种图案，诸如由表面上的电极形成的那些图案。可以设计基质以改变所生成的电场或微电流。例如，可以更改场或微电流的强度和形状，或者可以设计基质以产生期望强度或形状的电场或电流。
[0050]
如本文所使用的“可拉伸”是指实施方式在不丢失其结构完整性的情况下拉伸的能力。也就是说，实施方式可以拉伸以适应一个或多个不规则伤口表面，其中表面的一个部分可以相对于另一部分移动。
[0051]
本文所使用的“伤口”包括连接器插入部位、擦伤、手术切口、割伤、刺伤、撕裂、疮、溃疡、水疱、烧伤、截肢、叮咬以及诸如皮肤、粘液膜、上皮衬里等的浅表组织的任何其他破口或断裂。断裂可以包括发炎区域、息肉、溃疡等。疤痕旨在包括受累个体的肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩或任何愈合的伤口组织。浅表组织包括在没有伤口或断裂的情况下通常不暴露的那些组织，诸如底层肌肉或结缔组织。伤口不一定可见，也不一定涉及浅表组织的破裂，例如伤口可以包括细菌感染。伤口可以包括来自有毒和无毒昆虫和动物的昆虫和动物叮咬。
[0052]
llmc/llef系统—制造方法
[0053]
本文公开的llmc或llef系统的实施方式可以包括电极或微单体。每个电极或微单体可以是或者包括导电金属。在实施方式中，电极或微单体可以包括任何导电材料，例如导电水凝胶、金属、电解质、超导体、半导体、等离子体，以及非金属导体，诸如石墨和导电聚合物。导电金属可以包括银、铜、金、铝、钼、锌、锂、钨、黄铜、碳、镍、铁、钯、铂、锡、青铜、碳钢、铅、钛、不锈钢、汞、铁/cr合金等。电极可以被涂布或电镀有不同金属，诸如铝、金、铂或银。
[0054]
在某些实施方式中，储库或电极或电池几何形状可以包括圆形、多边形、线形、锯齿形、椭圆形、星形或任何合适的各种形状。这提供设计/定制表面电场形状以及穿透深度的能力。
[0055]
储库或点大小和浓度可以具有各种大小，因为这些变化可以允许实现所创建的电场的性质变化。某些实施方式提供约1伏的电场，然后在电阻为100k欧姆至300k欧姆的正常组织负载下，产生10微安范围内的电流。电场强度可以通过计算1/2间距并且将其应用在z轴上单体之间的中点来确定。这指示最高强度场线的理论位置。
[0056]
在某些实施方式中，可以使用相异金属来创建具有期望电压的电场。在某些实施方式中，储库的图案可以控制电场的瓦特密度和形状。
[0057]
在实施方式中，“油墨”或“涂料”可以包括适合于在表面上形成电极的任何导电溶液，诸如导电金属溶液。在实施方式中，“印刷”或“涂漆”可以包括将诸如导电液体材料的导电材料施加到在其上期望基质的材料的任何方法。
[0058]
在实施方式中，印刷装置可以用于产生本文公开的llmc或llef系统。例如，喷墨或“3d”印刷机可以用于产生实施方式。
[0059]
在某些实施方式中，用于产生本文公开的llmc或llef系统的结合剂或油墨可以包括例如聚纤维素油墨、聚丙烯酸油墨、聚氨酯油墨、硅酮油墨等。在实施方式中，所使用的油墨类型可以确定电子从储库中的释放速率。在实施方式中，可以向油墨或结合剂添加各种材料，例如可以添加导电或电阻材料以更改电场的形状或强度。可以添加诸如硅的其他材料以增强疤痕减少。还可以向储库之间的空间添加此类材料。
[0060]
电源可以是能够在llmc系统中生成电流的任何能量源并且可以包括例如ac电源、dc电源、诸如脉冲rf、感应、超声等的射频(rf)。某些实施方式可以利用电源来创建电流，诸如电池或微型电池。
[0061]
用于做出本文公开的llmc或llef系统的相异金属可以是例如银和锌，并且电解溶液可以包括氯化钠水溶液。在某些实施方式中，电极被施加到非导电表面上以创建图案，最优选地伏打单体的阵列或多阵列，所述伏打单体在它们接触电解溶液例如伤口流体之前不会自发地起反应。本说明书的各部分使用术语用“油墨”“印刷”，但是应理解，图案可以替代地用“涂料”“涂漆”。设想使用用于施加导电材料的任何合适的手段。在实施方式中，“油墨”或“涂料”可以包括适合于在表面上形成电极的任何溶液，诸如包括导电金属溶液的导电材料。在实施方式中，“印刷”或“涂漆”可以包括将溶液施加到在其上需要基质的材料的任何方法。还假定除了可能应该与用于制备在印刷过程中将使用的混合物的所选结合剂包括在一起的指令之外，有能力的从业者还知道如何在没有任何协助的情况下适当地施加溶液并使其固化。
[0062]
用于与银相结合地使用以创建公开的实施方式的伏打单体或储库的优选材料是锌。锌由于其在如杆菌肽锌(杆菌肽的锌盐)这样的局部抗菌剂中防止感染的用途而得到很好的描述。锌是二价阳离子，除了拥有作为对伤口愈合的吞噬性清创和重塑阶段重要的金属蛋白酶家族酶的蛋白质的辅助因子的附加益处之外，还具有它自己的抗菌性质。作为辅助因子，锌促进并加速这些酶的功能活性，从而导致伤口愈合更高效。
[0063]
转向图，在图1中，相异电极第一电极6和第二电极10被施加到制品4的期望主表面2上。在一个实施方式中，主表面是llmc或llef系统的与待治疗区域如皮肤表面或伤口(例如插入点)直接接触的表面。在替代实施方式中，主表面2是期望为抗菌的表面，诸如医学器械、植入物、外科罩衣、手套、袜子、桌子、门把手或将接触包括汗液的电解溶液的其他表面，使得伏打单体的图案的至少部分将自发地起反应并且杀死细菌或其他微生物。
[0064]
在各种实施方式中，电极或点或储库的标准电位的差可以在从0.05v至约5.0v的范围内。例如，标准电位可以是0.05v、0.06v、0.07v、0.08v、0.09v、0.1v、0.2v、0.3v、0.4v、0.5v、0.6v、0.7v、0.8v、0.9v、1.0v、1.1v、1.2v、1.3v、1.4v、1.5v、1.6v、1.7v、1.8v、1.9v、2.0v、2.1v、2.2v、2.3v、2.4v、2.5v、2.6v、2.7v、2.8v、2.9v、3.0v、3.1v、3.2v、3.3v、3.4v、3.5v、3.6v、3.7v、3.8v、3.9v、4.0v、4.1v、4.2v、4.3v、4.4v、4.5v、4.6v、4.7v、4.8v、4.9v、5.0v、5.1v、5.2v、5.3v、5.4v、5.5v、5.6v、5.7v、5.8v、5.9v、6.0v等。
[0065]
在特定实施方式中，电极或点或储库的标准电位的差可以是至少0.05v、至少0.06v、至少0.07v、至少0.08v、至少0.09v、至少0.1v、至少0.2v、至少0.3v、至少0.4v、至少0.5v、至少0.6v、至少0.7v、至少0.8v、至少0.9v、至少1.0v、至少1.1v、至少1.2v、至少1.3v、
至少1.4v、至少1.5v、至少1.6v、至少1.7v、至少1.8v、至少1.9v、至少2.0v、至少2.1v、至少2.2v、至少2.3v、至少2.4v、至少2.5v、至少2.6v、至少2.7v、至少2.8v、至少2.9v、至少3.0v、至少3.1v、至少3.2v、至少3.3v、至少3.4v、至少3.5v、至少3.6v、至少3.7v、至少3.8v、至少3.9v、至少4.0v、至少4.1v、至少4.2v、至少4.3v、至少4.4v、至少4.5v、至少4.6v、至少4.7v、至少4.8v、至少4.9v、至少5.0v、至少5.1v、至少5.2v、至少5.3v、至少5.4v、至少5.5v、至少5.6v、至少5.7v、至少5.8v、至少5.9v、至少6.0v等。
[0066]
在特定实施方式中，电极或点或储库的标准电位的差可以是不超过0.05v，或者不超过0.06v、不超过0.07v、不超过0.08v、不超过0.09v、不超过0.1v、不超过0.2v、不超过0.3v、不超过0.4v、不超过0.5v、不超过0.6v、不超过0.7v、不超过0.8v、不超过0.9v、不超过1.0v、不超过1.1v、不超过1.2v、不超过1.3v、不超过1.4v、不超过1.5v、不超过1.6v、不超过1.7v、不超过1.8v、不超过1.9v、不超过2.0v、不超过2.1v、不超过2.2v、不超过2.3v、不超过2.4v、不超过2.5v、不超过2.6v、不超过2.7v、不超过2.8v、不超过2.9v、不超过3.0v、不超过3.1v、不超过3.2v、不超过3.3v、不超过3.4v、不超过3.5v、不超过3.6v、不超过3.7v、不超过3.8v、不超过3.9v、不超过4.0v、不超过4.1v、不超过4.2v、不超过4.3v、不超过4.4v、不超过4.5v、不超过4.6v、不超过4.7v、不超过4.8v、不超过4.9v、不超过5.0v、不超过5.1v、不超过5.2v、不超过5.3v、不超过5.4v、不超过5.5v、不超过5.6v、不超过5.7v、不超过5.8v、不超过5.9v、不超过6.0v等。
[0067]
在实施方式中，llmc系统可以产生以下项的低电平微电流：介于例如约1微安与约200微安之间、介于约10微安与约190微安之间、介于约20微安与约180微安之间、介于约30微安与约170微安之间、介于约40微安与约160微安之间、介于约50微安与约150微安之间、介于约60微安与约140微安之间、介于约70微安与约130微安之间、介于约80微安与约120微安之间、介于约90微安与约100微安之间等。
[0068]
在实施方式中，llmc系统可以产生以下项的低电平微电流：介于例如约1微安与约400微安之间、介于约20微安与约380微安之间、介于约400微安与约360微安之间、介于约60微安与约340微安之间、介于约80微安与约320微安之间、介于约100微安与约3000微安之间、介于约120微安与约280微安之间、介于约140微安与约260微安之间、介于约160微安与约240微安之间、介于约180微安与约220微安之间等。
[0069]
在实施方式中，llmc系统可以产生以下项的低电平微电流：约10微安、约20微安、约30微安、约40微安、约50微安、约60微安、约70微安、约80微安、约90微安、约100微安、约110微安、约120微安、约130微安、约140微安、约150微安、约160微安、约170微安、约180微安、约190微安、约200微安、约210微安、约220微安、约240微安、约260微安、约280微安、约300微安、约320微安、约340微安、约360微安、约380微安、约400微安等。
[0070]
在实施方式中，llmc系统可以产生以下项的低电平微电流：不超过10微安或者不超过20微安、不超过30微安、不超过40微安、不超过50微安、不超过60微安、不超过70微安、不超过80微安、不超过90微安、不超过100微安、不超过110微安、不超过120微安、不超过130微安、不超过140微安、不超过150微安、不超过160微安、不超过170微安、不超过180微安、不超过190微安、不超过200微安、不超过210微安、不超过220微安、不超过230微安、不超过240微安、不超过250微安、不超过260微安、不超过270微安、不超过280微安、不超过290微安、不超过300微安、不超过310微安、不超过320微安、不超过340微安、不超过360微安、不超过380
微安、不超过400微安、不超过420微安、不超过440微安、不超过460微安、不超过480微安等。
[0071]
在实施方式中，llmc系统可以产生以下项的低电平微电流：不小于10微安、不小于20微安、不小于30微安、不小于40微安、不小于50微安、不小于60微安、不小于70微安、不小于80微安、不小于90微安、不小于100微安、不小于110微安、不小于120微安、不小于130微安、不小于140微安、不小于150微安、不小于160微安、不小于170微安、不小于180微安、不小于190微安、不小于200微安、不小于210微安、不小于220微安、不小于230微安、不小于240微安、不小于250微安、不小于260微安、不小于270微安、不小于280微安、不小于290微安、不小于300微安、不小于310微安、不小于320微安、不小于330微安、不小于340微安、不小于350微安、不小于360微安、不小于370微安、不小于380微安、不小于390微安、不小于400微安等。
[0072]
所施加的电极或储库或点可以粘附或结合到期望主表面2，因为在实施方式中，生物相容结合剂与将创建伏打单体的图案的每一种相异金属混合，在实施方式变成分开的混合物。大多数油墨只是载体，以及与颜料混合的结合剂。类似地，导电金属溶液可以是与导电元素混合的结合剂。所得的导电金属溶液可以与诸如丝网印刷的施加方法一起使用以将电极按预定图案施加到主表面。一旦导电金属溶液干燥和/或固化，隔开电极的图案就可以甚至在诸如用于llmc或llef系统的柔性材料上大体上维持它们的相对位置。为了做出本文公开的实施方式的有限数量的系统，可以将导电金属溶液手工施加到常见粘性绷带上，使得在绷带的主表面上存在间隔开约一毫米的交替电极的阵列。在将溶液施加到表面之前，应该允许溶液干燥，使得导电材料不混合，这将破坏阵列并且引起直接反应，这些直接反应释放元素，但未能模拟损伤电流。然而，即使材料被混合，伤口管理系统也将仍显示出抗菌效果。此外，尽管单独的银将演示抗菌效果，但是实施方式示出比单独的银的抗菌活性更大的抗菌活性。
[0073]
在利用聚纤维素结合剂的某些实施方式中，结合剂本身可以具有有益效果，诸如通过将纤维素驱动到周围组织中的离子电渗过程或通过电场的存在来减小基质金属蛋白酶的局部浓度。此过程可以用于将诸如药物的其他组分电子地驱动到周围组织中。
[0074]
结合剂可以包括任何生物相容液体材料，所述生物相容性材料能够与导电元素(优选地银或锌的金属晶体)混合以创建能够作为薄涂层被施加到表面的导电溶液。一种合适的结合剂是溶剂可还原聚合物，诸如由inc.(berwind pharmaceutical services,inc.的一个部门)制造的聚丙烯酸无毒丝网印刷油墨(参见产品线，零件编号nt28)。在实施方式中，结合剂与高纯度(至少99.99％)金属银晶体混合以做出银导电溶液。在另外的实施方式中，晶体可以具有较低纯度，例如99％、或97％、或96％、或95％、或93％、或90％、或88％或以下。
[0075]
可以通过将银研磨成粉末而做出的银晶体的大小优选地小于100微米或约与面粉一样细。在实施方式中，晶体的大小是约325目，其大小通常是约40微米或更小。结合剂分开地与还已经优选地通过标准325目筛网过筛的高纯度(在实施方式中，至少99.99％)金属锌粉混合，以做出锌导电溶液。为获得更好质量控制和更一致结果，所使用的大多数晶体应该大于325目且小于200目。例如，所使用的晶体应该介于200目与325目之间，或者介于210目与310目之间、或介于220目与300目之间、或介于230目与290目之间、或介于240目与280目之间、或介于250目与270目之间、或介于255目与265目之间等。
[0076]
其他金属粉末可以用于以与其他实施方式中描述的相同的方式做出其他导电金
属溶液。
[0077]
金属晶体的大小、表面对导电流体的可用性以及金属与结合剂的比率影响金属从混合物中的释放速率。当使用聚丙烯酸油墨作为结合剂时，混合物的约10％至40％应该是金属以获得长期绷带(例如，可以使用约10天的绷带)。例如，对于长期llmc或llef系统，混合物中应该为金属的百分比可以是8％、或10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％等。在实施方式中，可以使用聚纤维素油墨作为结合剂。
[0078]
如果使用相同的结合剂，但是混合物中金属的百分比增加到60％或更高，则释放速率将快得多并且典型系统将仅有效几天。例如，
[0079]
对于短期绷带，混合物中应该为金属的百分比可以是40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％等。
[0080]
应该注意，聚丙烯酸油墨在作为非常薄的涂层被施加的情况下可能破裂，这会暴露更多金属晶体，这些金属金属将自发地起反应。对于包括衣物制品的llmc或llef系统，可能期望将金属的百分比降低至5％或更少，或者使用使晶体被更深地嵌入的结合剂，使得主表面将在非常长的时间段内抗菌，而不会过早地磨损。其他结合剂可以比聚丙烯酸油墨更快地或更慢地溶解或以其他方式分解，所以可以做出调整以实现来自伏打单体的自发反应的期望速率。
[0081]
为了使伏打单体的数量最大化，在各种实施方式中，交替银块或电极或储库和锌块或电极或储库的图案可以创建跨主表面的电流的阵列。根据实施方式，图1所示的基本图案使每个银块与四个锌块相等地间隔开，并且使每个锌块与四个银块相等地间隔开。第一电极6与第二电极10分开间距8。第一电极6和第二电极10的设计只是圆点，并且在实施方式中重复。设计的许多重复12产生图案。在实施方式中，对于伤口管理系统或敷料，每个银设计优选地具有为每个锌设计的约两倍的质量。对于图1中的图案，银设计最优选距最近的四个锌设计中的每一个约一毫米，并且反之亦然。相异金属块的所得图案在被引入到电解溶液时限定伏打单体的阵列。与产生微阵列的方法有关的进一步公开内容可以在2010年10月12日发布的标题为current producing surface for treating biologic tissue的美国专利no.7,813,806中找到，该专利通过引用整体地并入。
[0082]
当将导电材料施加到柔性材料如用于伤口敷料的材料上时，可以优选像图1的交替圆点一样的块点图案，因为这些点不会显著地影响材料的柔性。图1的图案很好地适于一般用途。为了使遍及主表面的电流密度最大化，可以使用图2的图案14。图2中的第一电极6是大六边形点，而第二电极10是一对彼此间隔开的较小六边形点。第一电极6与第二电极10之间的间距8在设计的相邻侧之间维持相对一致的距离。设计的许多重复12产生图案14，所述图案14可以被描述为被第二设计的六个六边形点围绕的第一设计的至少一个。图2的图案14很好地适于擦伤和烧伤以及适于昆虫叮咬，包括可以从昆虫转移细菌或微生物或其他有机体的叮咬。当然存在能够被印刷以实现类似效果的其他图案。
[0083]
图3和图4示出了图2的图案如何可用于做出粘性绷带。图2中详细地示出的图案被施加到伤口敷料材料的主表面2。经印刷的敷料材料的背面20被固定到诸如棉的吸收性伤口敷料层22。吸收性敷料层被粘合地固定到弹性结合剂层16，使得存在可以用于将伤口管
理系统固定在伤口上方的弹性结合剂层的至少一个重叠片或锚固件18。
[0084]
图5示出了可以在设计之间添加的附加特征，所述附加特征将在不良电解溶液中开始电流的流动。使用导电金属溶液之一沿着每个伏打单体的电流路径印刷细线24。细线最初将具有直接反应但是将被耗尽，直到电极之间的距离增加到实现最大电压的地方。所产生的初始电流旨在帮助控制水肿，使得llmc系统将有效。如果当最初施加系统时电解溶液是高度导电的，则细线会被快速地耗尽并且敷料将起作用好像细线从不存在一样。
[0085]
图6和图7示出了使用至少一种线设计的替代图案。图6的第一电极6是与图1中使用的第一设计类似的圆点。图6的第二电极10是线。当设计被重复时，它们限定平行线的图案，平行线被许多隔开点分开。图7仅使用线设计。图7的图案很好地适于割伤，尤其是当线与割伤垂直时。如果氧化还原反应需要来自第一导电元素(被混合到第一设计的导电金属溶液中)比第二导电元素(被混合到第二设计的导电金属溶液中)更多的金属，则第一电极6可以比第二电极10更厚或更宽。线可以是虚线。另一图案可以是在网格的每一个单元格中心具有锌块的银网格线。图案可以是由交替导电材料印刷使得可以将消息印刷到主表面上的字母—可能是品牌名称或诸如患者血型的标识信息。
[0086]
因为银和锌的自发氧化还原反应使用大约两个银与一个锌的比率，所以在实施方式中，银设计可包含为锌设计的约两倍的质量。在最近的相异金属(最近边缘到最近边缘)之间约1毫米的间距处，处于伤口流体中的每个伏打单体可以创建大约1伏的电位，该电位将大体上穿透真皮和表皮。点的更近间距可以减小电阻，从而提供更小的电位，并且电流不会穿透得那么深。如果间距落至十分之一毫米以下，则自发反应的好处是在直接反应情况下也存在；银被电驱动到伤口中，但不可以大体上模拟损伤电流。因此，最近的导电材料之间的间距可以是0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2mm、2.1mm、2.2mm、2.3mm、2.4mm、2.5mm、2.6mm、2.7mm、2.8mm、2.9mm、3mm、3.1mm、3.2mm、3.3mm、3.4mm、3.5mm、3.6mm、3.7mm、3.8mm、3.9mm、4mm、4.1mm、4.2mm、4.3mm、4.4mm、4.5mm、4.6mm、4.7mm、4.8mm、4.9mm、5mm、5.1mm、5.2mm、5.3mm、5.4mm、5.5mm、5.6mm、5.7mm、5.8mm、5.9mm、6mm等。
[0087]
在利用外部电力的实施方式中，可以减小最近的导电材料之间的间距，例如到小于0.01mm、0.02mm、0.03mm、0.04mm、0.05mm、0.06mm、0.07mm、00.8mm、0.09mm、.1mm、.2mm、.3mm、.4mm、.5mm、.6mm、.7mm、.8mm、.9mm、1mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2mm、2.1mm、2.2mm、2.3mm、2.4mm、2.5mm、2.6mm、2.7mm、2.8mm、2.9mm、3mm、3.1mm、3.2mm、3.3mm、3.4mm、3.5mm、3.6mm、3.7mm、3.8mm、3.9mm、4mm、4.1mm、4.2mm、4.3mm、4.4mm、4.5mm、4.6mm、4.7mm、4.8mm、4.9mm、5mm、5.1mm、5.2mm、5.3mm、5.4mm、5.5mm、5.6mm、5.7mm、5.8mm、5.9mm、6mm等。
[0088]
在实施方式中，导电材料的密度可以是例如20每平方英寸(/in2)、或30/in2、或40/in2、或50/in2、或60/in2、或70/in2、或80/in2、或90/in2、或100/in2、或150/in2、或200/in2、或250/in2、或300/in2、或350/in2、或400/in2、或450/in2、或500/in2、或550/in2、或600/in2、或650/in2、或700/in2、或750/in2或以上等。
[0089]
在某些实施方式中，最近的导电材料之间的间距可以是不超过0.1mm或者不超过0.2mm、不超过0.3mm、不超过0.4mm、不超过0.5mm、不超过0.6mm、不超过0.7mm、不超过0.8mm、不超过0.9mm、不超过1mm、不超过1.1mm、不超过1.2mm、不超过1.3mm、不超过1.4mm、
不超过1.5mm、不超过1.6mm、不超过1.7mm、不超过1.8mm、不超过1.9mm、不超过2mm、不超过2.1mm、不超过2.2mm、不超过2.3mm、不超过2.4mm、不超过2.5mm、不超过2.6mm、不超过2.7mm、不超过2.8mm、不超过2.9mm、不超过3mm、不超过3.1mm、不超过3.2mm、不超过3.3mm、不超过3.4mm、不超过3.5mm、不超过3.6mm、不超过3.7mm、不超过3.8mm、不超过3.9mm、不超过4mm、不超过4.1mm、不超过4.2mm、不超过4.3mm、不超过4.4mm、不超过4.5mm、不超过4.6mm、不超过4.7mm、不超过4.8mm、不超过4.9mm、不超过5mm、不超过5.1mm、不超过5.2mm、不超过5.3mm、不超过5.4mm、不超过5.5mm、不超过5.6mm、不超过5.7mm、不超过5.8mm、不超过5.9mm、不超过6mm等。
[0090]
在某些实施方式中，最近的导电材料之间的间距可以是不小于0.1mm，或者不小于0.2mm、不小于0.3mm、不小于0.4mm、不小于0.5mm、不小于0.6mm、不小于0.7mm、不小于0.8mm、不小于0.9mm、不小于1mm、不小于1.1mm、不小于1.2mm、不小于1.3mm、不小于1.4mm、不小于1.5mm、不小于1.6mm、不小于1.7mm、不小于1.8mm、不小于1.9mm、不小于2mm、不小于2.1mm、不小于2.2mm、不小于2.3mm、不小于2.4mm、不小于2.5mm、不小于2.6mm、不小于2.7mm、不小于2.8mm、不小于2.9mm、不小于3mm、不小于3.1mm、不小于3.2mm、不小于3.3mm、不小于3.4mm、不小于3.5mm、不小于3.6mm、不小于3.7mm、不小于3.8mm、不小于3.9mm、不小于4mm、不小于4.1mm、不小于4.2mm、不小于4.3mm、不小于4.4mm、不小于4.5mm、不小于4.6mm、不小于4.7mm、不小于4.8mm、不小于4.9mm、不小于5mm、不小于5.1mm、不小于5.2mm、不小于5.3mm、不小于5.4mm、不小于5.5mm、不小于5.6mm、不小于5.7mm、不小于5.8mm、不小于5.9mm、不小于6mm等。
[0091]
在实施方式中，导电材料的密度可以是例如超过20/in2、或超过30/in2、或超过40/in2、或超过50/in2、或超过60/in2、或超过70/in2、或超过80/in2、或超过90/in2、或超过100/in2、或超过150/in2、或超过200/in2、或超过250/in2、或超过300/in2、或超过350/in2、或超过400/in2、或超过450/in2、或超过500/in2、或超过550/in2、或超过600/in2、或超过650/in2、或超过700/in2、或超过750/in2或以上等。
[0092]
本说明书的公开内容包括llmc或llef系统，所述llmc或llef系统包括：柔韧材料的主表面，其中柔韧材料适于被施加到组织的区域；第一电极设计，所述第一电极设计由包括聚合物和第一元素的混合物的第一导电液体形成，该第一导电液体被施加到与主表面接触的位置中，该第一元素包括金属组分，并且该第一电极设计包括至少一个点或储库，其中该至少一个点或储库中的选择性点或储库具有约1.5mm /-1mm平均直径；第二电极设计，所述第二电极设计由包括聚合物和第二元素的混合物的第二导电液体形成，该第二元素包括与第一元素不同的金属组分，该第二导电液体被印刷到与主表面接触的位置中，并且该第二电极设计包括至少一个其他点或储库，其中该至少一个其他点或储库中的选择性点或储库具有约2.5mm /-2mm平均直径；间距，所述间距位于介于第一电极设计与第二电极设计之间的主表面上，使得第一电极设计与第二电极设计不物理上接触，其中该间距是约1.5mm /-1mm；以及第一电极设计和第二电极设计的至少一个重复，第一电极设计的至少一个重复与第二电极设计大体上相邻，其中第一电极设计和第二电极设计的至少一个重复结合第一电极设计与第二电极设计之间的间距，限定至少一个伏打单体的至少一个图案以用于在被引入到电解溶液时自发地生成至少一个电流。因此，电极、点或储库可以具有以下项的平均直径：0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、
1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.1mm、2.2mm、2.3mm、2.4mm、2.5mm,,2.6mm、2.7mm、2.8mm、2.9mm、3.0mm、3.1mm、3.2mm、3.3mm、3.4mm、3.5mm、3.6mm、3.7mm、3.8mm、3.9mm、4.0mm、4.1mm、4.2mm、4.3mm、4.4mm、4.5mm、4.6mm、4.7mm、4.8mm、4.9mm、5.0mm等。
[0093]
在另外的实施方式中，电极、点或储库可以具有以下项的平均直径：不小于0.2mm、不小于0.3mm、不小于0.4mm、不小于0.5mm、不小于0.6mm、不小于0.7mm、不小于0.8mm、不小于0.9mm、不小于1.0mm、不小于1.1mm、不小于1.2mm、不小于1.3mm、不小于1.4mm、不小于1.5mm、不小于1.6mm、不小于1.7mm、不小于1.8mm、不小于1.9mm、不小于2.0mm、不小于2.1mm、不小于2.2mm、不小于2.3mm、不小于2.4mm、不小于2.5mm、不小于2.6mm、不小于2.7mm、不小于2.8mm、不小于2.9mm、不小于3.0mm、不小于3.1mm、不小于3.2mm、不小于3.3mm、不小于3.4mm、不小于3.5mm、不小于3.6mm、不小于3.7mm、不小于3.8mm、不小于3.9mm、不小于4.0mm、不小于4.1mm、不小于4.2mm、不小于4.3mm、不小于4.4mm、不小于4.5mm、不小于4.6mm、不小于4.7mm、不小于4.8mm、不小于4.9mm、不小于5.0mm等。
[0094]
在另外的实施方式中，电极、点或储库可以具有以下项的平均直径：不超过0.2mm、不超过0.3mm、不超过0.4mm、不超过0.5mm、不超过0.6mm、不超过0.7mm、不超过0.8mm、不超过0.9mm、不超过1.0mm、不超过1.1mm、不超过1.2mm、不超过1.3mm、不超过1.4mm、不超过1.5mm、不超过1.6mm、不超过1.7mm、不超过1.8mm、不超过1.9mm、不超过2.0mm、不超过2.1mm、不超过2.2mm、不超过2.3mm、不超过2.4mm、不超过2.5mm、不超过2.6mm、不超过2.7mm、不超过2.8mm、不超过2.9mm、不超过3.0mm、不超过3.1mm、不超过3.2mm、不超过3.3mm、不超过3.4mm、不超过3.5mm、不超过3.6mm、不超过3.7mm、不超过3.8mm、不超过3.9mm、不超过4.0mm、不超过4.1mm、不超过4.2mm、不超过4.3mm、不超过4.4mm、不超过4.5mm、不超过4.6mm、不超过4.7mm、不超过4.8mm、不超过4.9mm、不超过5.0mm等。
[0095]
可以故意地选择第一储库和第二储库内的材料浓度或量和/或其相对大小(例如，尺寸或表面面积)以实现系统行为的各种特性。例如，可以选择第一储库和第二储库内的材料量以提供具有以大约期望速率耗尽并且/或者在活化之后的近似时间段之后“死亡”的操作行为的设备。在实施方式中，一个或多个第一储库和一个或多个第二储库被配置为在活化之后维持一个或多个电流持续近似预先确定的时间段。应当理解，电流持续的时间量可能取决于外部条件和因素(例如，活化材料的量和类型)，并且电流可以取决于活化材料的存在与否而间歇地发生。与产生被配置为保持一个或多个电流持续近似预先确定的时间段的储库有关的进一步公开内容可以在2011年3月8日发布的标题为substantially planar article and methods of manufacture的美国专利no.7,904,147中找到，该专利通过引用整体地并入本文。
[0096]
在各种实施方式中，第一储库和第二储库的标准电位的差可以是在从0.05v至大约5.0v的范围内。例如，标准电位可以是0.05v、0.06v、0.07v、0.08v、0.09v、0.1v、0.2v、0.3v、0.4v、0.5v、0.6v、0.7v、0.8v、0.9v、1.0v、1.1v、1.2v、1.3v、1.4v、1.5v、1.6v、1.7v、1.8v、1.9v、2.0v、2.1v、2.2v、2.3v、2.4v、2.5v、2.6v、2.7v、2.8v、2.9v、3.0v、3.1v、3.2v、3.3v、3.4v、3.5v、3.6v、3.7v、3.8v、3.9v、4.0v、4.1v、4.2v、4.3v、4.4v、4.5v、4.6v、4.7v、4.8v、4.9v、5.0v等。
[0097]
在特定实施方式中，第一储库和第二储库的标准电位的差可以是至少0.05v、至少
0.06v、至少0.07v、至少0.08v、至少0.09v、至少0.1v、至少0.2v、至少0.3v、至少0.4v、至少0.5v、至少0.6v、至少0.7v、至少0.8v、至少0.9v、至少1.0v、至少1.1v、至少1.2v、至少1.3v、至少1.4v、至少1.5v、至少1.6v、至少1.7v、至少1.8v、至少1.9v、至少2.0v、至少2.1v、至少2.2v、至少2.3v、至少2.4v、至少2.5v、至少2.6v、至少2.7v、至少2.8v、至少2.9v、至少3.0v、至少3.1v、至少3.2v、至少3.3v、至少3.4v、至少3.5v、至少3.6v、至少3.7v、至少3.8v、至少3.9v、至少4.0v、至少4.1v、至少4.2v、至少4.3v、至少4.4v、至少4.5v、至少4.6v、至少4.7v、至少4.8v、至少4.9v、至少5.0v等。
[0098]
在特定实施方式中，第一储库和第二储库的标准电位的差可以是不超过0.05v、不超过0.06v、不超过0.07v、不超过0.08v、不超过0.09v、不超过0.1v、不超过0.2v、不超过0.3v、不超过0.4v、不超过0.5v、不超过0.6v、不超过0.7v、不超过0.8v、不超过0.9v、不超过1.0v、不超过1.1v、不超过1.2v、不超过1.3v、不超过1.4v、不超过1.5v、不超过1.6v、不超过1.7v、不超过1.8v、不超过1.9v、不超过2.0v、不超过2.1v、不超过2.2v、不超过2.3v、不超过2.4v、不超过2.5v、不超过2.6v、不超过2.7v、不超过2.8v、不超过2.9v、不超过3.0v、不超过3.1v、不超过3.2v、不超过3.3v、不超过3.4v、不超过3.5v、不超过3.6v、不超过3.7v、不超过3.8v、不超过3.9v、不超过4.0v、不超过4.1v、不超过4.2v、不超过4.3v、不超过4.4v、不超过4.5v、不超过4.6v、不超过4.7v、不超过4.8v、不超过4.9v、不超过5.0v等。在包括非常小的储库(例如，在纳米尺度上)的实施方式中，标准电位的差可以大体上更小或更大。作为标准电位的差的结果，可以生成在第一储库与第二储库之间通过的电子。与标准电位有关的进一步公开内容可以在2012年7月17日发布的标题为batteries and methods of manufacture and use的美国专利no.8,224,439中找到，该专利通过引用整体地并入本文。
[0099]
在治疗部位处存在的电压通常是在毫伏的范围内，但是当使用已经描述的相异金属的1mm间距时，公开的实施方式可以引入高得多的电压，例如接近1伏。此外，在利用ac电力的实施方式中，所引入的电压可以随着时间的推移而变化或循环。在实施方式中，更高的电压可以驱动电流更深地进入到治疗区域中，使得真皮和表皮受益于所模拟的损伤电流。以这种方式，电流不仅可以将银和锌驱动到治疗区域中，而且电流还可以提供刺激电流，使得整个表面区域可以同时地愈合。在实施方式中，电流可以例如杀死微生物。在实施方式中，电场可以例如杀死微生物。
[0100]
本文公开的与疾病或病症或症状的治疗有关的实施方式还可以包括选择需要或可能受益于该疾病、病症或症状的治疗的患者或组织。
[0101]
虽然已经示出并描述了各种实施方式，但是应认识到，可以在不脱离以下权利要求的范围的情况下对其做出变更和修改。
[0102]
本文公开的某些实施方式包括一种制造大体上平面的llmc或llef系统的方法，所述方法包括：将多个第一储库与基底接合，其中所述多个第一储库中的所选第一储库包括还原剂，并且其中所述多个第一储库中的所选第一储库的第一储库表面接近于第一基底表面；以及将多个第二储库与所述基底接合，其中所述多个第二储库中的所选第二储库包括氧化剂，并且其中所述多个第二储库中的所选第二储库的第二储库表面接近于所述第一基底表面，其中接合所述多个第一储库并且接合所述多个第二储库包括使用纹身法来接合。在实施方式中，所述基底可以包括包含点或电极的纱网。
[0103]
另外的实施方式可以包括一种制造llmc或llef系统的方法，所述方法包括将多个
第一储库与基底接合，其中所述多个第一储库中的所选第一储库包括还原剂，并且其中所述多个第一储库中的所选第一储库的第一储库表面接近于第一基底表面；以及将多个第二储库与所述基底接合，其中所述多个第二储库中的所选第二储库包括氧化剂，并且其中所述多个第二储库中的所选第二储库的第二储库表面接近于所述第一基底表面，其中接合所述多个第一储库并且接合所述多个第二储库包括：组合所述多个第一储库、所述多个第二储库和多个平行绝缘体以产生布置在跨平面的第一方向上的图案重复，所述图案重复包括所述平行绝缘体中的第一个、所述多个第一储库中的一个、所述平行绝缘体中的第二个和所述多个第二储库中的一个的序列；以及在跨所述平面的第二方向上通过所述第一平行绝缘体、所述一个第一储库、所述第二平行绝缘体和所述一个第二储库编织多个横向绝缘体以产生编织设备。
[0104]
进一步公开的实施方式包括一种系统，所述系统包括如本文所描述的“夹子”和包括生物相容微单体的多阵列基质的敷料或基底。在实施方式中，所述夹子包括这样的装置，所述装置包括从所述装置的中心延伸到所述装置的周边的“狭缝”，以允许所述装置附接到所述固定连接杆(如图21中看到的)。
[0105]
夹子的公开的实施方式在狭缝中包括“孔”形状或空隙，如图18所示。在实施方式中，孔可以是例如直径2mm、直径3mm、直径4mm、直径5mm、直径6mm、直径7mm、直径8mm或更大。在另外的实施方式中，孔可以是例如直径至少2mm、直径至少3mm、直径至少4mm、直径至少5mm、直径至少6mm、直径至少7mm、直径至少8mm或更大。在实施方式中，装置包括沿着狭缝的多个孔。在实施方式中，最靠近装置的中心的孔是多个孔中最小的，其中随着接近周边，附加孔的大小增加(如图18所示；同样在图22中在220处)。
[0106]
llmc/llef系统—使用方法
[0107]
外部固定装置插入部位的处理
[0108]
公开的实施方式包括用于防止或限制外部固定装置的插入部位处的感染的方法。例如，公开的方法可以包括将生物电医学装置例如敷料和固定装置施加到正在经受用外部固定装置治疗的患者。所述固定装置可以包括“销夹子”固定装置。所述夹子可以包括“狭缝”或“凹槽”，所述“狭缝”或“凹槽”包括可以容纳外部固定装置的贯穿件的圆形区域。在实施方式中，此狭缝或凹槽可以从装置的周边朝向装置的中心延伸。
[0109]
公开的实施方式包括与例如以下项相关联的外部固定处理：
[0110]
a.严重开放性骨折的稳定；
[0111]
b.受感染不愈合的稳定；
[0112]
c.肢体错位和长度差异的校正；
[0113]
d.多发性创伤患者中的软组织和骨断裂的初始稳定(损坏控制骨科)；
[0114]
e.带有相关严重软组织损伤的闭合性骨折；
[0115]
f.严重粉碎骨干和关节周围病变；
[0116]
g.严重软组织和韧带损伤的临时跨关节稳定；
[0117]
h.骨盆环断裂；
[0118]
i.某些小儿骨折；
[0119]
j.关节固定术；
[0120]
k.韧带整复术；
[0121]
l.截骨术；
[0122]
m.具有显著软组织断裂的开放性骨折(例如，ii或iii型开放性骨折)；
[0123]
n.软组织损伤(例如，烧伤)；
[0124]
o.髋臼和骨盆骨折；
[0125]
p.严重粉碎且不稳定的骨折；
[0126]
q.与骨缺损相关联的骨折；
[0127]
r.肢体延长手术；
[0128]
s.与感染或不愈合相关联的骨折。
[0129]
在实施方式中，用于治疗或包扎外部固定插入部位的方法包括在伤口表面上或在生物相容微单体的基质上局部地施用附加材料的步骤。这些附加材料可以包括例如活化凝胶、rhpdgfvibronectin:igf复合物、vibronectin:igf复合物、真皮再生模板、真皮再生模板、真皮再生模板、等。在实施方式中，活化凝胶可以是例如3m的91110、normal gel 0.9％氯化钠、或可用于维持伤口周围的潮湿环境或者可用于经由另一机制使伤口愈合的组合物。
[0130]
本说明书的各方面部分地提供减少与插入部位相关联的症状的方法。在此实施方式的一个方面中，所减少的症状是感染、水肿、充血、红斑、瘀伤、触痛、僵硬、肿胀、发烧、发冷、呼吸问题、体液潴留、血栓、食欲不振、心脏速率增加，肉芽肿、纤维蛋白、脓液或非粘性浆液的形成，溃疡的形成或疼痛。
[0131]
生物膜的处理
[0132]
所公开的llmc和llef系统的实施方式可以提供抗菌活性。例如，本文公开的实施方式可以通过干扰细菌信号传导来防止、限制或减少生物膜的形成。例如，公开的方法和装置可以防止外部固定装置的插入部位处的生物膜形成。
[0133]
另外的实施方式可以通过建立的生物膜来杀死细菌。
[0134]
实施例
[0135]
仅出于说明性目的提供以下非限制性实施例以便促进对代表性实施方式的更完整理解。这些实施例不应该被解释为限制本说明书中描述的实施方式中的任一个，包括与处理伤口的方法有关的那些实施方式。
[0136]
实施例1
[0137]
细菌基因表达和酶活性的调节
[0138]
生物膜的处理提出主要挑战，因为生活在它们内的细菌享受针对宿主免疫反应的增强保护并且明显地对抗生素更耐受。驻留在生物膜内的细菌被包裹在由包括多糖、蛋白质和dna的若干组分构成的细胞外基质中，所述细胞外基质作为嵌入细菌与环境之间的扩散屏障，从而阻止抗菌剂的穿透。附加地，由于营养可及性有限，生物膜驻留的细菌处于低代谢和休眠的生理状态，从而增加它们对抗生素剂的抵抗。
[0139]
慢性伤口呈现增加的社会经济问题并且估计有1-2％的西方人口患有慢性溃疡，而在发达国家中大约有2-4％的国家卫生保健预算被花费在由于慢性伤口而导致的治疗和并发症上。像肥胖、糖尿病和心血管疾病一样，不愈合伤口的发生预计随着更长的寿命和渐进的生活方式变化的自然结果而上升。不愈合的皮肤溃疡常常被生物膜感染。多种细菌物种驻留在慢性伤口中；其中铜绿假单胞菌尤其在较大伤口中是最常见的。铜绿假单胞菌被怀疑使腿溃疡的愈合延迟。另外，当存在铜绿假单胞菌的临床感染时，分割移植皮肤移植术的手术成功率和慢性静脉溃疡的整体愈合率可能降低。
[0140]
铜绿假单胞菌生物膜常常与慢性伤口感染相关联。bed(如本文所公开的“bed”或“生物电装置”或)由银-锌偶联生物相容微单体的基质构成，所述银-锌偶联生物相容微单体在存在导电伤口渗出液的情况下活化以生成电场(0.3-0.9v)。lb培养基中致病性铜绿假单胞菌菌株pao1的生长(被测量为o.d和cfu)在存在bed的情况下显著地停滞(p《0.05，n＝4)。pao1生物膜使用聚碳酸酯过滤器模型在体外开发。在lb培养基中在37℃下生长过夜后，细菌在放置在lb琼脂板上的无菌聚碳酸酯膜过滤器上培养并且被允许形成成熟生物膜持续48小时。然后在接下来24小时内将生物膜暴露于bed或安慰剂。使用扫描电子显微镜的结构表征演示了与使用通常用于伤口护理的商业银敷料未观察到显著效果相比，bed显著地破坏了生物膜完整性。细胞外聚合物质的染色、pao1染色和活体染色演示了在存在bed(n＝4)的情况下生物膜厚度和活细菌细胞数减少。bed抑制了群体感应基因lasr和rhlr的表达(p《0.05，n＝3)。还发现bed生成微摩尔量的超氧化物(n＝3)，它们是已知还原剂并且抑制氧化还原感应多药外排系统mexab和mexef的基因(n＝3，p《0.05)。bed还下调了甘油-3-磷酸脱氢酶即负责细菌呼吸、糖酵解和磷脂生物合成的电场敏感酶的活性(p《0.05，n＝3)。
[0141]
材料和方法
[0142]
体外生物膜模型
[0143]
pao1生物膜使用聚碳酸酯过滤器模型在体外开发。细胞在lb培养基中在37℃下生长过夜后，细菌在放置在lb琼脂板上的无菌聚碳酸酯膜过滤器上培养并且被允许形成成熟生物膜持续48小时。然后在接下来24小时内将生物膜暴露于bed或安慰剂。
[0144]
能量色散x射线光谱学(eds)
[0145]
在环境扫描电子显微镜(esem，fei xl-30)中以25kv执行ag/zn bed的eds元素分析。一层薄碳被蒸发到敷料的表面上以增加导电性。
[0146]
扫描电子显微镜
[0147]
生物膜在圆形膜上生长，然后在4℃下在4％甲醛/2％戊二醛溶液中固定达48小时，用磷酸盐缓冲盐溶液缓冲液洗涤，在分级乙醇系列中脱水，临界点干燥，并且被安装在铝短柱上。样品然后用铂(pt)溅射涂布并且用在二次电子模式下以5kv操作的sem(xl 30s；feg，fei co.，hillsboro，or)成像。
[0148]
活/死染色
[0149]
用于显微镜和定量测定的live/dead baclight细菌活力试剂盒用于监测细菌种群的活力。膜受损的细胞被认为是死的或垂死细胞，染成红色，然而膜完整的细胞染成绿色。
[0150]
epr光谱学
[0151]
在室温下与tm 110腔体一起使用在x波段下操作的bruker er 300 epr光谱仪来执行epr测量。微波频率用eip model 575源锁定微波计数器(eip microwave,inc.,sanjose,ca)测量。自旋俘获实验中使用的仪器设置如下：调制振幅，0.32g；时间常数，0.16s；扫描时间，60s；调制频率，100khz；微波功率，20mw；微波频率，9.76ghz。样品被放置在石英epr平板池中，并且在环境温度(25℃)下记录光谱。执行串行1分钟epr采集。光谱的分量被如报告的那样标识、模拟和定量。depmpo实验光谱的双积分与在相同设置下测量的1mm tempo样品的积分进行比较以估计超氧化物加合物的浓度。
[0152]
mrna和mirna表达的定量
[0153]
根据制造商的协议，使用norgen rna分离试剂盒来分离总rna，包括mirna级分。基因表达水平用实时pcr系统和sybr green(applied biosystems)量化并且被归一化为作为管家基因的nadb和proc。表达水平采用2(-δδct)相对定量方法来定量。
[0154]
甘油-3-磷酸脱氢酶测定
[0155]
遵循制造商的指令使用来自biovision,inc.的测定试剂盒来执行甘油-3-磷酸脱氢酶测定。简要地，将细胞(～1x106)用200μl冰冷的gpdh测定缓冲液在冰上匀浆10分钟并且上清液用于测量o.d.和根据结果计算的gpdh活性。
[0156]
统计
[0157]
对照和处理后的样品通过配对t检验来比较。学生t检验被用于均值之间的差的所有其他比较。p《0.05被认为是显著的。
[0158]
ag/zn bed破坏铜绿假单胞菌生物膜
[0159]
为了证实敷料的化学组分，我们使用环境扫描电子显微镜来收集高分辨率电子显微照片。我们的元素图表明银粒子集中在涤纶布的金色点中，然而锌粒子集中在灰色点中。
[0160]
如图9a所图示的，铜绿假单胞菌在lb培养基中在圆底管中生长，连续摇动，并且通过计算在600nm下不同时间点的光密度来测量吸光度。据观察，ag/zn bed和具有等量银的对照敷料抑制了细菌生长(n＝4)(图9b、c)。当细菌在ag/zn bed敷料或安慰剂被嵌入在琼脂中的琼脂平板上生长时，抑制区在ag/zn bed的情况下清晰可见，从而演示其抑菌性质，然而具有银敷料的安慰剂示出了较小的抑制区，从而指示与局部接触相比的电场的效果作用。(图9d)。然而，如从扫描电子显微镜图像(图10)；eps染色(图11)；以及活/死染色(图12)明显的，ag/zn bed更好地破坏生物膜，然而银对生物膜破坏没有任何影响。几个世纪以来，银由于其抗菌性质而广为人知。已经对浮游生物细菌执行了关于银抗菌功效的大多数研究，特别是关于伤口愈合的研究。银离子与蛋白质和酶结合并与之起反应，从而引起细菌细胞壁和细胞膜的结构变化，导致细菌的细胞分解和死亡。银还与细菌dna和rna结合，从而抑制基础生命过程。
[0161]
银对铜绿假单胞菌的成熟生物膜有效，但仅在高浓度时有效。已报道浓度为5-10μg/ml的磺胺嘧啶银根除生物膜，然而较低浓度(1μg/ml)没有效果。因此，当前可用的伤口敷料中银的浓度对于慢性生物膜伤口的治疗来说太低了。图13示出了生物膜的pao1染色，从而演示在ag/zn bed处理的样品中缺少升高的蘑菇状结构。
[0162]
ag/zn bed下调群体感应基因
[0163]
铜绿假单胞菌的致病性归因于毒力因子库。只有当细菌细胞密度已达到阈值(群体)时才发生许多这些细胞外毒力因子的产生。群体感应主要由被称作las和rhl的两个细
胞对细胞信号通知系统控制，这两个系统都由转录调节因子(分别为lasr和rhlr)和自诱导剂合酶(分别为lasi和rhli)组成。在铜绿假单胞菌中，lasi产生3oc12-hsl。然后，lasr对此信号做出响应并且lasr:3oc12-hsl复合物激活许多基因的转录，所述许多基因包括对第二群体感应受体[26-30]进行编码的rhlr、与由rhli产生的自诱导剂c4-hsl结合的rhlr。rhlr:c4-hsl还引导大量基因。qs有缺陷的铜绿假单胞菌在其形成生物膜的能力上受损害。群体感应抑制剂增加生物膜对多种类型的抗生素的敏感性。
[0164]
为了测试电场对群体感应基因的影响，我们使成熟生物膜经受ag/zen bed或安慰剂持续12小时并且观察基因表达水平。我们选择了更早的时间点，因为到了24小时，如在早期实验中一样，经ag/zn bed处理的大多数细菌死亡。我们发现lasr和rhlr的显著下调(n＝4，p《0.05)。已报道lasr转录与lasa、lasb、toxa和apra的转录弱相关。然而，我们在此时间点确实在它们的表达水平方面未发现任何显著差异，但是我们发现它们在24小时时间点在ag/zn bed处理后的样品中下调了(数据未示出)。(图14)。
[0165]
ag/zn bed抑制铜绿假单胞菌中的氧化还原感应多药外排系统
[0166]
ag/zn bed作为还原剂并且还原蛋白质硫醇。双氧o2的一个电子还原导致超氧阴离子的产生。分子氧(双氧)含有两个不成对电子。第二电子的添加填充其两个简并分子轨道之一，从而生成带有显示出顺磁性的单个未成对电子的带电离子物质。可以作为生物还原剂并且可以还原二硫键的超氧阴离子最终被转化为已知具有杀菌性质的过氧化氢。在本论文中，我们使用电子顺磁谐振(epr)来直接在暴露于生物电敷料时检测超氧化物。使用depmpo(2-(二乙氧膦酰)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物)进行超氧化物自旋俘获并且在暴露于ag/zn bed 40分钟后检测到～1μm超氧化物阴离子产生(图15)。mexr和mext是铜绿假单胞菌中使用氧化感应机制的两种多药外排调节因子。mexr和mext两者的氧化导致分子间二硫键的形成，这激活它们，从而导致从启动子dna解离以及mexab-oprm和mexef-oprn的去抑制，然而在还原状态下，它们不转录操纵子。mex操纵子的诱导不仅导致抗生素耐药性增加，而且还导致抑制群体感应级联和若干毒力因子。我们在ag/zn bed处理后的样品中观察到下游mex基因mexa、mexb、mexe和mexf(但不是mexc和mexd)的下调(n＝4，p《0.05)，mexr和mext的非活动形式处于其还原状态。为了确认ag/zn bed的还原活性，用10mm dtt重复实验并且观察到类似的结果。(图16)。
[0167]
ag/zn bed减小甘油-3-磷酸脱氢酶酶活性
[0168]
电场可以影响许多酶上的分子电荷分布。甘油-3-磷酸脱氢酶是参与呼吸、糖酵解和磷脂生物合成的酶并且预计在铜绿假单胞菌中受到外部电场影响。我们通过将铜绿假单胞菌生物膜处理到ag/zn bed持续12小时观察到甘油-3-磷酸脱氢酶酶活性显著地减小(n＝3)。
[0169]
实施例2
[0170]
llmc对生物膜性质的影响
[0171]
在此研究中，与慢性伤口感染相关联的十种临床伤口病原体被用于评价llmc的抗生物膜性质。水凝胶和滴流反应器(dfr)生物膜模型被用于伤口敷料在抑制生物膜时的功效评价。评价了用鲍曼不动杆菌、支原体棒状杆菌、大肠杆菌、产气肠杆菌、粪肠球菌ci 4413、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、金黄色葡萄球菌和马链球菌临床分离株形成的生物膜。对于生物膜的抗菌敏感性测试，在两个生物膜模型中使用了105cfu/ml细
菌。对于泊洛沙姆水凝胶模型，llmc(25mm直径)被直接施加到在30％泊洛沙姆水凝胶和muller-hinton琼脂板上发育的细菌生物膜上，并且在37℃下孵育24小时以观察任何生长抑制。在dfr生物膜模型中，细菌被沉积到作为非生物表面的聚碳酸酯膜上，并且样品敷料被施加到膜上。dfr生物膜在稀释的胰蛋白酶大豆肉汤(tsb)中在室温下孵育72小时。在光显微镜下通过结晶紫染色来评价生物膜形成，并且通过细菌数量的减少来评估抗生物膜功效。
[0172]
实施例3
[0173]
哺乳动物基因表达和酶活性的调节
[0174]
在lb培养基中在37℃下生长过夜后，将原代人皮肤成纤维细胞在放置在lb琼脂板上的无菌聚碳酸酯膜过滤器上培养48小时。然后在接下来的24小时内将细胞暴露于bed或安慰剂。bed抑制甘油醛3-磷酸脱氢酶的表达。bed还下调了甘油醛3-磷酸脱氢酶的活性。
[0175]
实施例4
[0176]
昆虫基因表达和酶活性的调节
[0177]
在lb培养基中在37℃下生长过夜后，将果蝇s2细胞在放置在lb琼脂板上的无菌聚碳酸酯膜滤器上培养48小时。然后将细胞暴露于bed或安慰剂持续24小时。bed抑制昆虫p450酶的表达。bed还下调了昆虫p450酶的活性。
[0178]
实施例5
[0179]
腿骨折的治疗
[0180]
一名40岁的男性在一次摩托车事故中摔断他的小腿。骨折用外部固定装置稳定。将装置附接到骨骼的杆通过包括如上所述的生物相容电极的阵列的敷料进入身体。敷料使用如本文所描述的并在图18-20中看到的夹子在身体插入点处固定到杆。
[0181]
实施例6
[0182]
腿骨折的治疗
[0183]
一名40岁的女性在一次划船事故中摔断她的大腿。骨折用外部固定装置稳定。将装置附接到骨骼的杆通过包括如上所述的生物相容电极的阵列的敷料进入身体。敷料使用如本文所描述的并在图18-20中看到的夹子在身体插入点处固定到杆。
[0184]
实施例7
[0185]
踝关节骨折的治疗
[0186]
一名20岁的女性在一场足球事故中摔断她的脚踝。骨折用外部固定装置稳定。将装置附接到骨骼的杆通过包括如上所述的生物相容电极的阵列的敷料进入身体。敷料使用如本文所描述的并在图18-20中看到的夹子在身体插入点处固定到杆。
[0187]
最后，应当理解，尽管通过参考特定实施方式突出本说明书的各方面，但是本领域技术人员将容易地领会，这些公开的实施方式仅说明本文公开的主题的原理。因此，应该理解，所公开的主题决不限于本文描述的特定方法学、协议和/或试剂等。因此，在不脱离本说明书的精神的情况下，可以依照本文的教导对所公开的主题做出各种修改或改变或替代配置。最后，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不旨在限制本公开的范围，本公开的范围仅由权利要求限定。因此，本公开的实施方式不限于如示出和描述的那些实施方式。
[0188]
本文描述了某些实施方式，包括为发明人已知的用于执行本文描述的方法和装置
的最佳模式。当然，在阅读前面的描述后，关于这些描述的实施方式的变化将变得对于本领域普通技术人员而言显而易见。因此，本公开包括如适用法律所许可的所附权利要求中叙述的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指示或者另外与上下文明显矛盾，否则上述实施方式在其所有可能的变型方面的任何组合被本公开包含。
[0189]
本公开的替代实施方式、元素或步骤的分组不应被解释为限制。每个组成员可以被单独地或按照与本文公开的其他组成员的任何组合提及和要求保护。出于方便和/或专利性的原因，预期一组的一个或多个成员可以被包括在一组中或者从一组中删除。当发生任何这种包括或删除时，本说明书被视为包含如修改的组，从而完成所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。
[0190]
除非另外指示，否则本说明书和权利要求中使用的表达特性、项目、量、参数、性质、术语等的所有数字都应被理解为在所有情况下由术语“约”修饰。如本文所使用的，术语“约”意味着如此限定的特性、项目、量、参数、性质或术语包含高于和低于所陈述的特性、项目、量、参数、性质或术语的值的正或负百分之十的范围。因此，除非相反指示，否则说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是可以变化的近似值。至少，而不是作为将等效原则的应用限于权利要求的范围，至少应该鉴于报告的有效数字的数量并且通过应用普通舍入技术来解释每个数值指示。尽管阐述本公开的广泛范围的数值范围和值是近似值，但是在特定实施例中阐述的数值范围和值被尽可能精确地报告。然而，任何数值范围或值固有地包含必然由在它们相应的测试测量中发现的标准偏差产生的某些误差。本文对值的数值范围的叙述仅仅旨在用作单独地提及落入该范围内的每个单独数值的速记方法。除非本文另外指示，否则将数值范围的每个单独值并入本说明书中，好像它在本文中被单独地引用一样。
[0191]
除非本文另外指示或者与上下文明显矛盾，否则在描述本公开的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“该”和类似指示物将被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另外指示或者与上下文明显矛盾，否则可以以任何合适的顺序执行本文描述的所有方法。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅仅旨在更好地阐明本公开，而不对另外要求保护的范围构成限制。本说明书中的语言不应该被解释为指示对本文公开的实施方式的实践必不可少的任何未要求保护的元素。
[0192]
可以在使用由语言构成或基本上由语言构成的权利要求中进一步限制本文公开的特定实施方式。当用在权利要求中时，无论是所提交的还是按照修正案添加的，过渡术语“由
…
构成”排除权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。过渡术语“基本上由
…
构成”将权利要求的范围限于所特定的材料或步骤以及不会实质上影响基本和新颖特性的那些材料或步骤。如此要求保护的本公开的实施方式在本文中被固有地或明确地描述和启用。