斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商业上可行的合成的制作方法

斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商业上可行的合成
1.本技术是基于申请日为2015年12月17日，申请号为201580076312.3(pct/us2015/066487)，发明名称为：“斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商业上可行的合成”的专利申请的分案申请。
2.交叉引用
3.本技术要求于2014年12月17日提交的美国临时专利申请系列号62/093,396的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。
4.发明背景
5.斑螯素(1,2-二甲基-3,6-环氧全氢化邻苯二甲酸酐(epoxyperhydrophthalic anhydride))是亲脂性化合物，传统上来自于斑螯的体液，主要来自芫菁科。在室温下，斑螯素是无臭无色和结晶的固体。斑螯素是蛋白磷酸酶2a的抑制剂并且当施用至皮肤时具有起疱的活性。由于其生物活性，历史上斑螯素用于治疗各种皮肤病症，包括治疗寻常疣和软疣。
6.化学名称：(3αr,4s,7r,7αs)-3α,7α-二甲基六氢-4,7-环氧异苯并呋喃-1,3-二酮；1,2-二甲基-3,6-环氧全氢化邻苯二甲酸酐。通用名称：斑螯素(cantharidin)；cantharone；班蝥酸酐(cantharidine)；kantaridin。结构：
7.

技术实现要素：

8.本披露提供了用于合成斑螯素和斑螯素衍生物的方法。本文提供的方法可以使以能够商业规模生产的方式合成斑螯素或斑螯素衍生物，以及使用斑螯素或斑螯素衍生物成为可能，从而有利地最小化或排除使用斑螯来获得斑螯素或斑螯素衍生物。
9.本披露的一方面提供用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法，该方法包括将斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有处于至少6:1的外型与内型比的斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品。
10.在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少7:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少8:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少9:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少10:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少20:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少100:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该配制品包含斑螯素衍生物。在本文提供的方面的一些实施例中，该反应在小于约100atm的压力下进行。在本文提供的方面的一些实施例中，该反应在小于约10atm的压力下进行。在本文提
供的方面的一些实施例中，将斑螯素或斑螯素衍生物的前体以至少约15％的产率转换为斑螯素或斑螯素衍生物。在本文提供的方面的一些实施例中，该反应在小于约50℃的温度下进行。在本文提供的方面的一些实施例中，该反应在不存在镁离子的情况下进行。在本文提供的方面的一些实施例中，该前体选自具有化学式(1)、(2)或(3)的化合物：
[0011][0012]
本披露的一方面提供用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法，该方法包括将斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品，其中该反应(i)在不存在二乙醚的情况下、(ii)在不存在锂或镁盐的情况下、以及(iii)在小于约980大气压(atm)的压力下进行。
[0013]
在本文提供的方面的一些实施例中，该压力小于约900atm。在本文提供的方面的一些实施例中，该压力小于约800atm。在本文提供的方面的一些实施例中，该压力小于约700atm。在本文提供的方面的一些实施例中，该压力小于约600atm。在本文提供的方面的一些实施例中，该压力小于约500atm。在本文提供的方面的一些实施例中，该压力小于约100atm。在本文提供的方面的一些实施例中，该压力小于约10atm。在本文提供的方面的一些实施例中，该反应在催化剂的帮助下进行。在本文提供的方面的一些实施例中，该催化剂包含路易斯酸催化剂。在本文提供的方面的一些实施例中，该催化剂包含锆(iv)。在本文提供的方面的一些实施例中，该催化剂包含双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物。在本文提供的方面的一些实施例中，该催化剂包含氯化铝。在本文提供的方面的一些实施例中，该催化剂包含三氟化硼二乙醚合物。在本文提供的方面的一些实施例中，将斑螯素或斑螯素衍生物的前体以至少约75％的产率转换为斑螯素或斑螯素衍生物。在本文提供的方面的一些实施例中，该反应在小于约50℃的温度下进行。在本文提供的方面的一些实施例中，该反应在不存在镁离子的情况下进行。
[0014]
本披露的一方面提供包含(i)斑螯素或斑螯素衍生物、(ii)小于0.1％的二乙醚以及(iii)小于0.1％的锂盐的斑螯素配制品，其中该斑螯素或斑螯素衍生物是处于至少6:1的外型与内型比。
[0015]
在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少7:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少8:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少9:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少10:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少20:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该外型与内型比是至少100:1。在本文提供的方面的一些实施例中，该斑螯素
配制品包括二乙醚。在本文提供的方面的一些实施例中，该斑螯素配制品包括锂盐。
[0016]
本披露的一方面提供一种斑螯素配制品，该斑螯素配制品包含(i)斑螯素或斑螯素衍生物以及(ii)包含选自下组的一种或多种路易斯金属的路易斯催化剂，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)，其中该一种或多种路易斯金属是处于至少约十亿分之一(ppb)的浓度。
[0017]
在本文提供的方面的一些实施例中，该斑螯素或斑螯素衍生物是处于至少6:1的外型与内型比。在本文提供的方面的一些实施例中，该路易斯催化剂包含zr(iv)。在本文提供的方面的一些实施例中，该路易斯催化剂包含双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物。
[0018]
本披露的一方面提供用于制备斑螯素或其衍生物的方法，该方法包括：(a)提供具有化学式(1)的第一化合物：
[0019][0020]
(b)从第一化合物形成具有化学式(2)的第二化合物：
[0021][0022]
(c)在第二化合物上进行环加成反应以产生具有化学式(3)的第三化合物：
[0023][0024]
(d)从第三化合物产生斑螯素或其衍生物。
[0025]
在本文提供的方面的一些实施例中，该斑螯素或其衍生物是药学上可接受的。在本文提供的方面的一些实施例中，(a)包含从具有化学式(4)的第四化合物产生第一化合物：
[0026][0027]
在本文提供的方面的一些实施例中，该方法进一步包含从具有化学式(5)的第五化合物产生第四化合物：
[0028][0029]
在本文提供的方面的一些实施例中，该方法进一步包含从具有化学式(6)的第六化合物产生第五化合物：
[0030]
[0031]
在本文提供的方面的一些实施例中，该方法进一步包含从具有化学式(7)的第七化合物产生第六化合物：
[0032][0033]
在本文提供的方面的一些实施例中，该方法进一步包含从具有化学式(8)的第八化合物产生第六化合物：
[0034]
na2s
ꢀꢀ
(8)。
[0035]
在本文提供的方面的一些实施例中，该方法进一步包含从具有化学式(9)的第九化合物产生第四化合物：
[0036][0037]
在本文提供的方面的一些实施例中，(b)包含使第一化合物经受脱水反应。在本文提供的方面的一些实施例中，该脱水反应包括将第一化合物暴露于酰基卤化物中。在本文提供的方面的一些实施例中，该酰基卤化物是乙酰氯。在本文提供的方面的一些实施例中，(c)包含将第二化合物暴露于至少一种路易斯酸中。在本文提供的方面的一些实施例中，该至少一种路易斯酸选自表1。在本文提供的方面的一些实施例中，该至少一种路易斯酸含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。在本文提供的方面的一些实施例中，该至少一种路易斯酸选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。在本文提供的方面的一些实施例中，该至少一种路易斯酸选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。在本文提供的方面的一些实施例中，(c)包含将第二化合物与呋喃反应。在本文提供的方面的一些实施例中，(d)包含使第三化合物经受还原反应。在本文提供的方面的一些实施例中，该还原反应包含使用单一还原剂进行的加氢反应和脱硫反应。在本文提供的方面的一些实施例中，该单一还原剂是雷尼镍。在本文提供的方面的一些实施例中，该还原反应包含使用分离的还原剂进行的加氢反应和脱硫反应。在本文提供的方面的一些实施例中，该加氢反应使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。在本文提供的方面的一些实施例中，该脱硫反应使用选自表2的还原剂进行。在本文提供的方面的一些实施例中，该还原剂是雷尼镍。在本文提供的方面的一些实施例中，该还原反应包含加氢反应以产生具有化学式(10)的第十化合物：
[0038][0039]
在本文提供的方面的一些实施例中，该加氢反应使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。在本文提供的方面的一些实施例中，该方法进一步包含使第十化合物经受氧化反应。在本文提供的方面的一些实施例中，该氧化反应使用选自表3的至少一种氧化剂进行。在本文提供的方面的一些实施例中，(d)包含使第三化合物经受氧化反应。在本文提供的方面的一些实施例中，该氧化反应使用选自表3的至少一种氧化剂进行。在本文提供的方面的一些
实施例中，该衍生物选自下组，该组由以下各项组成：
[0040][0041]
本披露的一方面提供一种方法，该方法包括：(a)提供具有化学式(1)的第一化合物：
[0042][0043]
(b)形成具有化学式(2)的第二化合物：
[0044][0045]
该第二化合物是从第一化合物通过使第一化合物经受水解反应形成的，该反应使用naoh进行。
[0046]
本披露的一方面提供一种方法，该方法包括：(a)提供具有化学式(1)的第一化合物：
[0047][0048]
(b)形成具有化学式(2)的第二化合物：
[0049][0050]
该第二化合物是从第一化合物通过使第一化合物经受脱水反应形成的，该反应包括将具有化学式(1)的化合物暴露于酰基卤化物中。
[0051]
在本文提供的方面的一些实施例中，该酰基卤化物是乙酰氯。
[0052]
本披露的一方面提供一种方法，该方法包括：(a)提供具有化学式(1)的第一化合物：
[0053]
[0054]
其中x选自下组，该组由以下各项组成s、o、ch2、chr1、cr1r2、nh、nr1和nr1r2，其中r1和r2各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺、醇和卤素，或者一起是羰基、烯基、亚胺或肟，其中r1和r2各自是任选地独立地取代的；并且(b)形成具有化学式(2)的第二化合物：
[0055][0056]
其中x选自下组，该组由以下各项组成：s、o、ch2、chr1、cr1r2、nh、nr1和nr1r2，其中r1和r2各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺、醇和卤素，或者一起是羰基、烯基、亚胺或肟，其中r1和r2各自是任选地独立地取代的，该第二化合物是从第一化合物通过使第一化合物经受环加成反应形成的，该反应包括将第一化合物暴露于选自下组的至少一种路易斯酸中，该组由以下各项组成：表1、高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物、氯化镓(iii)、四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。
[0057]
在本文提供的方面的一些实施例中，该至少一种路易斯酸含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。在本文提供的方面的一些实施例中，该至少一种路易斯酸选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。在本文提供的方面的一些实施例中，该至少一种路易斯酸选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。在本文提供的方面的一些实施例中，x是s。在本文提供的方面的一些实施例中，该环加成反应包含将第一化合物与呋喃反应。
[0058]
本披露的一方面提供用于制备斑螯素的方法，该方法包括：(a)提供第一化合物，该第一化合物选自以下各项中的任一项：
[0059][0060]
并且
[0061]
(b)从第一化合物通过使第一化合物经受还原反应产生斑螯素，该反应包括使用分离的还原剂进行的加氢反应和脱硫反应，其中该脱硫反应是使用选自表2的还原剂进行的，该还原剂不是雷尼镍。
[0062]
在本文提供的方面的一些实施例中，该加氢反应使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。在本文提供的方面的一些实施例中，所述第一化合物包含
[0063]
本披露的一方面提供一种方法，该方法包括：(a)提供具有化学式(1)或(2)的化合物：
[0064][0065]
(b)形成具有选自下组的结构的化合物，该组由以下各项组成：
[0066][0067]
上述化合物是从具有化学式(1)或(2)的化合物通过使具有化学式(1)或(2)的化合物经受氧化反应形成的。
[0068]
在本文提供的方面的一些实施例中，该氧化反应使用选自表3的至少一种氧化剂进行。
[0069]
本披露的一方面提供一种方法，该方法包括：(a)提供具有选自下组的结构的化合物，该组由以下各项组成：
[0070][0071]
(b)形成具有选自下组的结构的化合物，该组由以下各项组成：
[0072][0073]
上述化合物是从提供在(a)中的化合物通过使提供在(a)中的化合物经受氧化反应形成的。
[0074]
在本文提供的方面的一些实施例中，该氧化反应使用选自表3的至少一种氧化剂进行。
[0075]
本披露的一方面提供组合物，该组合物具有选自下组的结构，该组由以下各项组成：
[0076][0077]
本披露的一方面提供药学上可接受的混合物，该混合物具有选自以下各项中的任一项的组合物：
[0078][0079]
本披露的一方面提供治疗受试者的方法，该方法包含向该受试者施用根据本文提供的实施例的治疗有效量的药学上可接受的混合物。
[0080]
在本文提供的方面的一些实施例中，所述治疗有效量对治疗以下各项有效：肢端纤维角化瘤、肠病性肢端皮炎、肢端角化类弹力纤维病、光化性角化病(日光性角化)、皮脂腺腺瘤、血管扩张性疣、过敏性皮肤炎、基底细胞癌、良性纤维组织细胞瘤、膀胱癌、博文氏病、乳腺癌、播散性豆状皮肤纤维瘤病(buschke-ollendorff syndrome)、宫颈癌、宫颈非典型增生、樱桃状血管瘤、耳轮结节性软骨皮炎、寻常疣、皮肤子宫内膜异位症、皮肤白血病(cutaneous leukemia)、皮肤淋巴瘤、皮肤脑膜瘤、皮肤粘液瘤、毛囊角化病(darier’s disease)、真皮树突细胞错构瘤、皮肤纤维瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、小汗腺血管错构瘤、外胚层发育不良、表皮包涵囊肿、表皮黑色素细胞痣、上皮样细胞组织细胞瘤、家族性黏液血管纤维瘤(familial myxovascular fibromas)、真菌性皮肤病、颗粒细胞瘤、胰高血糖素瘤综合征、生殖器疣、鱼鳞癣、特发性点状色素减少症、婴儿肢端脓疱病、婴幼儿纤维瘤病、卡波济氏肉瘤、瘢痕疙瘩、角化棘皮瘤、角化囊肿、指节垫(knuckle pads)、雀斑、黑素瘤、微静脉性血管瘤、接触传染性软疣、摩顿神经瘤(morton’s neuroma)、多灶性淋巴管内皮功能不全(multifocal lymphangioendotheliomatosis)、多核细胞血管组织细胞瘤、多个皮肤平滑肌瘤(multiple cutaneous leiomyomas)、阿利贝尔氏病、皮肤神经瘤、神经鞘粘液瘤、葡萄酒色痣、浅表脂肪瘤样痣、近端指间关节周围胶原沉积症、栅栏状包膜神经瘤(palisaded encapsulated neuroma)、寄生性皮肤病(parasitic skin diseases)、毛发红糠疹(pityriasis ruba pilaris)、毛平滑肌瘤、跖疣、丛状纤维组织细胞瘤、汗孔角化性小汗腺孔和真皮导管痣(porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus)、进行性结节性组织细胞瘤银屑病、汗孔角化病、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、肥大性酒渣鼻、孤立性皮肤平滑肌瘤、蛛状痣、靶样含铁血黄素沉积性血管瘤、鳞状细胞癌、丛状血管瘤、静脉湖(venous lake)、色素性荨麻疹、类黄瘤肥大细胞增生症、带状疱疹样转移(zosteriform metastasis)、良性表皮囊肿、胎痣、胼胝、鸡眼、湿疹、黑斑、痣(moles)、色素沉着异常、药物引起的色素沉着、遗传性对称性色素异常症、遗传性泛发性色素异常症、家族性进行性色素沉着、加力-加力病(galli-galli disease)、含铁血黄素色素沉着过度、特发性点状色素减少症、铁金属性变色、白斑病、肝斑、玛卡梅综合征(mukamel syndrome)、金星项链样皮肤病(necklace of venus)、贫血痣、脱色素痣、帕丽斯特-基利安综合征(pallister-killian syndrome)、树叶状色素减退症、斑驳病、面颈网状色素沉着(pigmentatio reticularis faciei et colli)、皮拉尔囊肿(pilar cysts)、白糠疹、西瓦特皮肤异色病(poikiloderma of civatte)、血管萎缩性西瓦特皮肤异色病、皮肤发炎后的色素沉淀、进行性斑样色素减
退症、瘙痒、屈侧网状色素异常、北村网状肢端色素沉着症(reticulate acropigmentation of kitamura)、里尔黑变病、沙赫瓦登伯革综合征(shah-waardenburg syndrome)、香菇皮炎(shiitake mushroom dermatitis)、焦油黑变病、钛金属性变色(titanium metallic discoloration)、新生儿一过性脓疱性黑变病、寄生性白黑皮病(vagabond’s leukomelanoderma)、血管痉挛性斑点、文德-鲍克斯综合征(wende-bauckus syndrome)、x-连锁网状色素性疾病、也门聋哑色素减退综合征、疤痕、皮肤结节、去除文身或白癜风。
[0081]
从以下详细描述中本披露的另外的方面和优点对本领域技术人员将变得显而易见，其中仅示出和描述了本披露的说明性实施例。应该理解，本披露能够具有其他的以及不同的实施例，并且在不脱离本披露的情况下，其若干个细节能够在各种明显方面进行修改。因此，附图和说明书应被视为本质上是示意性的而非限制性的。
[0082]
通过引用结合
[0083]
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用结合在此，如同每一单独的出版物、专利或专利申请具体且单独地指明通过引用结合在此。
附图说明
[0084]
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考对说明性实施例进行阐述的以下详细说明，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，在这些实施例中利用了本发明的原理，并且在这些图和附图(在此也为“fig.”和“figs.”)中：
[0085]
图1显示使用氯化铝的反应产物的示例性1h nmr分析；
[0086]
图2a显示在me3al的存在下，使用双(环戊二烯基)锆三氟甲磺酸酯-thf复合物的反应产物的示例性1h nmr分析；并且
[0087]
图2b显示在me3al的存在下，使用双(环戊二烯基)锆三氟甲磺酸酯-thf复合物的反应产物的示例性1h nmr分析。
[0088]
具体说明
[0089]
尽管在此已经显示并说明了本发明的各种实施例，但是本领域的普通技术人员将清楚的是仅作为举例而提供了此类实施例。本领域的技术人员能够想到许多变化、改变和替换，而不脱离本发明的范围。应该理解的是，可以应用在此描述的本发明的实施例的各种替代方案。
[0090]
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐，”通常是指衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的盐，并且仅作为实例，包括碱加成盐和酸加成盐。在其中化合物包含酸性部分的情况下可以形成碱加成盐。在其中化合物包含碱性部分的情况下可以形成酸加成盐。碱加成盐的实例可包括碱金属盐(如例如钠盐、钾盐和锂盐)、碱土金属盐(如例如钙盐和镁盐)、铵盐(如铵和四烷基铵盐)、与金属碱(如三乙胺、吗啉、哌啶和二环己基胺)的盐；以及与碱性氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)的盐。酸加成盐的实例可包括有机或无机酸的盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等等。在具有超过一个碱性部分的化合物中，超过一个的碱性部分可以转换为盐形式，包括但不限于双盐或三盐。可替代地，具有超过一个的碱性部分的化合物可以仅在碱性部分的一个处形成盐。药学上可接受的盐也可以包括具有一个或多个氨基酸的亲本化合物的盐。以上
描述的任何氨基酸可以是适合的，包括可以作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸，尽管在一些情况下该氨基酸典型地是带有碱性或酸性基团，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或中性基团(如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸)的侧链的氨基酸。
[0091]
如本文使用的，术语“路易斯酸，”通常是指能够接受电子或与路易斯碱反应以形成路易斯加合物的化学物种类。路易斯酸的非限制性实例包括质子、酸性化合物、金属阳离子、金属络合物、平面三角形种类、具有空或部分填充的原子或分子轨道以及贫电子π体系的种类。路易斯酸可包括路易斯金属。
[0092]
如本文使用的，术语“芳基”(ar)通常是指多不饱和的芳香烃取代基，其可以是单环或多环，这些单环或多环可以稠合在一起或共价连接并可以任选地被取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基。
[0093]
如本文使用的，术语“杂芳基，”通常是指在环链中具有至少一个杂原子(氮、氧或硫)的多不饱和的芳香族环。杂芳基基团可以是单环或多环，其可以稠合在一起或共价连接并可以任选地被取代。杂芳基基团的非限制性实例包括吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩等等。当如本文定义的杂芳基基团被取代时，取代基可以连接至杂芳基基团的环碳原子上或连接至环杂原子(即，氮、氧或硫)上，该环碳原子或环杂原子具有允许取代的化合价。
[0094]
如本文使用的，术语“烷基，”(其自身或作为另外的取代基的部分)通常意指直链烃、支链烃或环烃，其可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的并可以任选地被取代。芳基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等等。当如本文定义的烷基基团被取代时，取代基可以连接至烷基基团的碳原子。取代的烷基基团的非限制性实例包括卤代烷、伯胺、仲胺、叔胺、季铵阳离子、环胺、醚、醇、羰基化合物、亚胺和肟。
[0095]
如本文使用的，术语“烷氧基，”(其自身或作为另外的取代基的部分)通常意指基团o-烷基、o-芳基或o-杂芳基，其中烷基是如上文所定义的，包括直链、支链或环烷基基团。
[0096]
如本文使用的，术语“卤素，”通常是指氟、氯、溴和碘。
[0097]
如本文使用的，术语“卤化物，”通常是指氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。
[0098]
斑螯素的化学合成可能是有具有挑战性的。早期报道的合成可能是冗长的和低产量的方法，涉及潜在的危险操作条件，或者在商业上是不切实际的。一些最近的斑螯素合成具有较少的步骤并提高了产量，但是需要使用极限条件或危险条件。
[0099]
德国化学家von bruchhausen在1928年曾试图合成斑螯素。参见von bruchhausen,f.；bersch,ii.w.arch.pharm.ber.disch.phurm.ges.1928,266,697-702，将其全部内容通过引用结合在此。他的合成途径基于以下逆合成分析。
[0100][0101]
不幸的是，两种反应物之间的狄尔斯-阿尔德(diels-alder)反应导致了对产品不利的平衡。如以下实验阐述的，当天然斑螯素脱氢时，其自发地经受逆狄尔斯-阿尔德反应。
[0102][0103]
研究显示狄尔斯-阿尔德产物的不稳定性是由于c1和c2之间携带的甲基基团之间的排斥以及那些甲基基团和c4和c5携带的内型氢之间的排斥。
[0104]
stork在1951年公布了斑螯素的合成。参见stork,g.；et al.j.am.chem.soc.1951,73,4501[stork,g.等人，美国化学会志1951，73，4501]，将其全部内容通过引用结合在此以及stork,g.；van tamelen,e.e.；friedman,l.i.；burgstahler,a.w.j.am.chem.soc.1953,75,384[stork,g.；van tamelen,e.e.；friedman,l.i.；burgstahler,a.w.美国化学会志1953，75，384]，将其全部内容通过引用结合在此。这种合成可能不是经济上可行的。其是冗长的、线性、多步和低产量的方法。在大规模上，这个方法需要使用危险的试剂，这些试剂既昂贵又有造成工伤和不可接受的环境清理问题的潜能。
[0105]
在1953年，schenck公布了基于狄尔斯-阿尔德生成斑螯素的方法。参见schenck,g.；wirtz,r.naturwissenshaften 1953,40,531[see schenck，g.；wirtz,r.德国自然科学杂志1953，40，531]，将其全部内容通过引用结合在此。然而，它仍然受到上述许多问题的困扰，包括长时、低产量、线性和多步合成。其制造规模的使用需要大规模使用有毒溴并处理环境有毒的溴化副产物废物流。
[0106]
在1976年，dauben开始探索极端的高压条件来合成斑螯素。参见dauben,w.g.；kessel,c.r.；takemura,k.h.j.am.chem.soc.1980,102,6893-6894[dauben,w.g.；kessel，c.r.；takemura，k.h.美国化学会志1980，102，6893-6894]，将其全部内容通过引用结合在此以及dauben,w.g.；krabbenhoft,ii.o.j.am.chem.soc.1976,98,1992-1993[dauben，w.g.；krabbenhoft，ii.o.美国化学会志1976，98，1992-1993]，将其全部内容通过引用结合在此。此合成需要较少的步骤以良好的产率制备斑螯素，但是为了成功地驱使狄尔斯-阿尔德操作完成需要4千巴-15千巴(kbar)的极端压力，这在商业规模生产中是危险的。如果以多步小批次完成，该方法可以是经济上缺乏吸引力的。此步骤也需要大量资本投资外来的液压高压生产设备，以及保护性安全罩以确保工人和社区的安全。
[0107][0108]
在1990年，grieco阐述添加在二乙醚中的5摩尔(m)高氯酸锂可以在环境温度和压力而不是在以上描述的极端压力下，促进由dauben报告的狄尔斯-阿尔德反应。参见grieco,p.a.et al.j.am.chem.soc.1990,112,4595-4596[grieco，p.a等人，美国化学会志1990，112，4595-4596]，将其全部内容通过引用结合在此。grieco指出，该方法可用于合成斑螯素。来自此操作的相对高产率和相对高外型-内型狄尔斯-阿尔德产物比率使其成为对于大规模生产斑螯素有吸引力的合成途径。不幸的是，高氯酸锂是高含能量氧化剂，当与有机材料结合时，其可以形成爆炸敏感物或高度爆炸性混合物。此外，二乙醚是易挥发并且可燃性溶剂。即使在受控和小规模的条件下，此高能量氧化剂与易燃溶剂的反应混合物也可能是危险的。此外，高氯酸盐离子可以被认为是重要的环境污染物，尤其是当释放到地下水中时。高氯酸盐可以显示不利的人类健康影响，特别地靶向甲状腺中碘代谢。对于此合成的严重安全和环境影响问题的此组合使其作为用于商业生产斑螯素的方法是不能成立的。然而，将此方法的基本概述用于使用这种简短合成策略的商业流程仍然是有吸引力的。
[0109][0110]
handy在1995年的随后的研究中，阐述了在二乙醚或丙酮中的三氟甲磺酸锂也给出狄尔斯-阿尔德加成物的良好的产率。参见handy,s.t.；grieco,p.a.；mineur,c.；ghosez,l.synlett 1995,565-567[handy，s.t.；grieco，p.a.；mineur,c.；ghosez，l.synlett 1995，565-567]，将其全部内容通过引用结合在此。不幸的是，基于grieco合成的此变型在外型-内型狄尔斯-阿尔德产物比上显现出明显的降低。这些外型-内型产物很难分离，导致需要随后转化为斑螯素的所希望的产物的明显的损失。合成中如此晚期的此类损失可能不利地影响生产成本和药物的最终利润。此外，控制生产流中内型副产物数量的增加可能增加生产的监管和质量控制负担以及废物处理成本。
[0111]
尽管在斑螯素合成中这些进展，但是在制造规模中仍缺乏安全、简单、可扩展、有效合成斑螯素的方法。我们发明了以可获得的试剂开始的完整的合成方法，该方法在温和条件下提供斑螯素，该方法可用于在商业规模下生产斑螯素和可以具有生物活性的斑螯素类似物和衍生物。
[0112]
本披露提供了用于合成斑螯素和斑螯素衍生物的方法。本文提供的方法可以使以
能够商业规模生产的方式合成斑螯素或斑螯素衍生物，以及使用斑螯素或斑螯素衍生物成为可能。
[0113]
本披露的方法可提供不使用二乙醚或含有二乙醚的化合物(例如，挠性火棉胶)，合成斑螯素或斑螯素衍生物。二乙醚可以是高挥发和可燃的溶剂，并且其在制造环境中的使用可以导致潜在的不安全或甚至可能的爆炸性反应条件。
[0114]
本披露的方法可提供不使用锂盐催化剂，合成斑螯素或斑螯素衍生物。锂盐(如高氯酸锂或三氟甲磺酸锂)可以是高含能量的氧化剂，当与有机材料结合时，其可以形成爆炸敏感物或高度爆炸性混合物。
[0115]
本披露的方法可提供用低含量的镁或没有镁用于合成斑螯素或斑螯素衍生物。例如，本披露的方法可提供用小于或等于约30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％、0.01％、0.001％或0％镁离子用于合成斑螯素或斑螯素衍生物。
[0116]
本披露的方法可提供用于合成斑螯素配制品，该配制品含有残余量的催化剂，如路易斯酸催化剂或本文讨论的其他催化剂，包括但不限于li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。此类催化剂材料可以以下浓度在斑螯素配制品中存在：至少约1万亿分之一(ppt)、2ppt、3ppt、4、ppt、5ppt、6ppt、7ppt、8ppt、9ppt、10ppt、20ppt、30ppt、40ppt、50ppt、60ppt、70ppt、80ppt、90ppt、100ppt、200ppt、300ppt、400ppt、500ppt、600ppt、700ppt、800ppt、900ppt、1十亿分之一(ppb)、2ppb、3ppb、4、ppb、5ppb、6ppb、7ppb、8ppb、9ppb、10ppb、20ppb、30ppb、40ppb、50ppb、60ppb、70ppb、80ppb、90ppb、100ppb、200ppb、300ppb、400ppb、500ppb、600ppb、700ppb、800ppb、900ppb、1百万分之一(ppm)、2ppm、3ppm、4、ppm、5ppm、6ppm、7ppm、8ppm、9ppm、10ppm、20ppm、30ppm、40ppm、50ppm、60ppm、70ppm、80ppm、90ppm、100ppm、200ppm、300ppm、400ppm、500ppm、600ppm、700ppm、800ppm、900ppm、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或更多。此类催化剂材料可以以下浓度在斑螯素配制品中存在：至多约1万亿分之一(ppt)、2ppt、3ppt、4、ppt、5ppt、6ppt、7ppt、8ppt、9ppt、10ppt、20ppt、30ppt、40ppt、50ppt、60ppt、70ppt、80ppt、90ppt、100ppt、200ppt、300ppt、400ppt、500ppt、600ppt、700ppt、800ppt、900ppt、1十亿分之一(ppb)、2ppb、3ppb、4、ppb、5ppb、6ppb、7ppb、8ppb、9ppb、10ppb、20ppb、30ppb、40ppb、50ppb、60ppb、70ppb、80ppb、90ppb、100ppb、200ppb、300ppb、400ppb、500ppb、600ppb、700ppb、800ppb、900ppb、1百万分之一(ppm)、2ppm、3ppm、4、ppm、5ppm、6ppm、7ppm、8ppm、9ppm、10ppm、20ppm、30ppm、40ppm、50ppm、60ppm、70ppm、80ppm、90ppm、100ppm、200ppm、300ppm、400ppm、500ppm、600ppm、700ppm、800ppm、900ppm、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
[0117]
本披露的方法可提供不使用高压用于合成斑螯素或斑螯素衍生物。高压可能是生产和维护的能源密集型，可能需要使用能够承受此类压力的更昂贵的设备，并且可能是潜在的爆炸性或其它危险的。本披露的方法可以提供以以下压力合成斑螯素或斑螯素衍生物：小于或等于约1000大气压(atm)、980atm、975atm、950atm、925atm、900atm、875atm、850atm、825atm、800atm、775atm、750atm、725atm、700atm、675atm、650atm、625atm、600atm、575atm、550atm、525atm、500atm、475atm、450atm、425atm、400atm、375atm、350atm、325atm、
300atm、275atm、250atm、225atm、200atm、175atm、150atm、125atm、100atm、75atm、50atm、45atm、40atm、35atm、30atm、25atm、20atm、15atm、10atm、9atm、8atm、7atm、6atm、5atm、4atm、3atm、2atm或1atm。
[0118]
本披露的方法可提供不使用高温，合成斑螯素或斑螯素衍生物。高温对于生产和维护而言可能是能源密集型的，可能需要使用能够承受此类温度的更昂贵的设备，并且可能是潜在地危险的。本披露的方法可以提供以以下温度合成斑螯素或斑螯素衍生物：小于或等于约500℃、490℃、480℃、470℃、460℃、450℃、440℃、430℃、420℃、410℃、400℃、390℃、380℃、370℃、360℃、350℃、340℃、330℃、320℃、310℃、300℃、290℃、280℃、270℃、260℃、250℃、240℃、230℃、220℃、210℃、200℃、190℃、180℃、170℃、160℃、150℃、140℃、130℃、120℃、110℃、100℃、90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃或-100℃。本披露的方法可以提供以以下温度合成斑螯素或斑螯素衍生物：大于或等于约500℃、490℃、480℃、470℃、460℃、450℃、440℃、430℃、420℃、410℃、400℃、390℃、380℃、370℃、360℃、350℃、340℃、330℃、320℃、310℃、300℃、290℃、280℃、270℃、260℃、250℃、240℃、230℃、220℃、210℃、200℃、190℃、180℃、170℃、160℃、150℃、140℃、130℃、120℃、110℃、100℃、90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃或-100℃。本披露的方法可以提供以以下温度合成斑螯素或斑螯素衍生物：约500℃、490℃、480℃、470℃、460℃、450℃、440℃、430℃、420℃、410℃、400℃、390℃、380℃、370℃、360℃、350℃、340℃、330℃、320℃、310℃、300℃、290℃、280℃、270℃、260℃、250℃、240℃、230℃、220℃、210℃、200℃、190℃、180℃、170℃、160℃、150℃、140℃、130℃、120℃、110℃、100℃、90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃或-100℃。
[0119]
用于合成斑螯素的方法
[0120]
用于制备斑螯素或其衍生物的方法包括提供化合物(1)和从化合物(1)产生化合物(2)。
[0121][0122]
然后可以在化合物(2)上进行环加成反应以产生化合物(3)，并且可以从化合物(3)生产斑螯素或其衍生物。
[0123][0124]
该斑螯素或其衍生物可以是药学上可接受的。在一些情况下，可以向受试者开处方和/或给药该斑螯素或其衍生物，如用于治疗皮肤失调、皮肤疾病、皮肤发炎、接触性皮
炎、皮肤癌、癌前病变、皮肤感染、软疣病变或疣。可以将斑螯素或其衍生物用于治疗受试者的病症，这些病症包括但不限于肢端纤维角化瘤、肠病性肢端皮炎、肢端角化类弹力纤维病、光化性角化病(日光性角化)、皮脂腺腺瘤、血管扩张性疣、过敏性皮肤炎、基底细胞癌、良性纤维组织细胞瘤、膀胱癌、博文氏病、乳腺癌、播散性豆状皮肤纤维瘤病(buschke-ollendorff syndrome)、宫颈癌、宫颈非典型增生、樱桃状血管瘤、耳轮结节性软骨皮炎、寻常疣、皮肤子宫内膜异位症、皮肤白血病(cutaneous leukemia)、皮肤淋巴瘤、皮肤脑膜瘤、皮肤粘液瘤、毛囊角化病(darier’s疾病)、真皮树突细胞错构瘤、皮肤纤维瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、小汗腺血管错构瘤、外胚层发育不良、表皮包涵囊肿、表皮黑色素细胞痣(包括但不限于皮脂腺痣、黑头粉刺痣、proteus syndromebecker痣)、上皮样细胞组织细胞瘤、家族性黏液血管纤维瘤(familial myxovascular fibromas)、真菌性皮肤病(包括洛博芽生菌病)、颗粒细胞瘤、胰高血糖素瘤综合征、生殖器疣、鱼鳞癣(包括但不限于寻常性鱼鳞癣、鱼鳞病片螺属(ichthyosis lamellaria)、鱼鳞病、表皮松解性角化过度、ichthyosis acquista和角化病)、特发性点状色素减少症、婴儿肢端脓疱病、婴幼儿纤维瘤病、卡波济氏肉瘤、瘢痕疙瘩、角化棘皮瘤、角化囊肿、指节垫(knuckle pads)、雀斑、黑素瘤、微静脉性血管瘤、接触传染性软疣、摩顿神经瘤(morton’s neuroma)、多灶性淋巴管内皮功能不全、多核细胞血管组织细胞瘤、多个皮肤平滑肌瘤(multiple cutaneous leiomyomas)、阿利贝尔氏病、皮肤神经瘤、神经鞘粘液瘤、葡萄酒色痣、浅表脂肪瘤样痣、近端指间关节周围胶原沉积症、栅栏状包膜神经瘤(palisaded encapsulated neuroma)、寄生性皮肤病(parasitic skin diseases)(包括但不限于疥疮、生虱子、潜蚤病、钩虫相关皮肤幼虫移行症(hookwork-related cutaneous larva migrans))、毛发红糠疹(pityriasis ruba pilaris)、毛平滑肌瘤、跖疣、丛状纤维组织细胞瘤、汗孔角化性小汗腺孔和真皮导管痣(porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus)、进行性结节性组织细胞瘤银屑病(包括但不限于银屑病性红皮病(psoriatic erytroderma)、掌跖银屑病(palmoplantat psoriasis)、掌跖脓疱病(palmoplantar pustolosis)、急性泛发性脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis of zumbusch)、花剥苔(lingua geographica))、汗孔角化病(包括汗孔角化(porokeratosis of mibelli))、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、肥大性酒渣鼻、孤立性皮肤平滑肌瘤、蛛状痣、靶样含铁血黄素沉积性血管瘤、鳞状细胞癌、丛状血管瘤、静脉湖(venous lake)、色素性荨麻疹、类黄瘤肥大细胞增生症或带状疱疹样转移(zosteriform metastasis)。也可以治疗的其他疾患包括良性表皮囊肿、胎痣、胼胝、鸡眼、湿疹、黑斑、痣、色素沉着异常(药物引起的色素沉着、遗传性对称性色素异常症、遗传性泛发性色素异常症、家族性进行性色素沉着、加力-加力病、含铁血黄素色素沉着过度、特发性点状色素减少症、铁金属性变色、白斑病、肝斑、玛卡梅综合征、金星项链样皮肤病、贫血痣、脱色素痣、帕丽斯特-基利安综合征、树叶状色素减退症、斑驳病、面颈网状色素沉着、皮拉尔囊肿、白糠疹、西瓦特皮肤异色病、血管萎缩性西瓦特皮肤异色病、皮肤发炎后的色素沉淀、进行性斑样色素减退症、瘙痒、屈侧网状色素异常、北村网状肢端色素沉着症、里尔黑变病、沙赫瓦登伯革综合征、香菇皮炎、焦油黑变病、钛金属性变色、新生儿一过性脓疱性黑变病、寄生性白黑皮病、血管痉挛性斑点、文德-鲍克斯综合征、x-连锁网状色素性疾病、也门聋哑色素减退综合征)、疤痕、皮肤结节、去除文身或白癜风(包括但不限于非分段白癜风(non-segmented vitiligo)、分段白癜风、毛状体白癜风、四色白癜风、
vitiligo ponctu
é
)。该斑螯素或其衍生物能以对受试者不致死的剂量开处方和/或给药。该斑螯素或其衍生物可以是药学上可接受的盐或共结晶体。
[0125]
在一些情况下，化合物(1)从化合物(4)产生。
[0126][0127]
该反应可以用四氢呋喃、水或其任何混合物作为溶剂进行。该反应可以在氢氧化钠(naoh)的存在下进行。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。该反应可以在温度大于或等于0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃下进行。该反应可以在室温或以上温度下进行。
[0128]
可以从化合物(5)产生化合物(4)。
[0129][0130]
该反应可以在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮(dmpu)的存在下进行。该反应可以在乙炔二甲酸二甲酯、化合物(6)的存在下进行。
[0131][0132]
该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟或30分钟。该反应温度可以大于或等于30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。
[0133]
可以从化合物(7)产生化合物(5)。
[0134][0135]
该反应可以用二氯甲烷(dcm)作为溶剂进行。该反应可以在过氧酸的存在下进行。该过氧酸可以是间氯过氧苯甲酸(mcpba)。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟或1小时。该反应温度可以小于或等于0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-78℃或-80℃。
[0136]
可以从化合物(8)产生化合物(7)。
[0137][0138]
该反应可以用水作为溶剂进行。该反应可以在硫化钠、化合物(9)或其水合物的存在下进行。
[0139]
na2s
ꢀꢀ
(9)
[0140]
该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。该反应可以是回流的。
[0141]
可以从硫化钠、化合物(9)或其水合物产生化合物(7)。该反应可以用水作为溶剂进行。该反应可以在化合物(8)的存在下进行。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。该反应可以是回流的。
[0142]
可以从化合物(6)和化合物(5)产生化合物(4)。该反应可以在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮(dmpu)的存在下进行。该反应可以在化合物(5)的存在下进行。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟或30分钟。该反应温度可以大于或等于
30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。
[0143]
在方法中化合物(1)可以经受脱水反应以形成化合物(2)。该脱水反应可以包括将化合物(1)暴露于酰基卤化物中。该酰基卤化物可以是酰基氯、酰基溴或酰基碘。该酰基卤化物可以是乙酰氯。该酰基溴可以是乙酰溴。该酰基碘可以是乙酰碘。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟或1小时。该反应可以是回流的。
[0144]
在方法中可以将化合物(2)和呋喃暴露于至少一种路易斯酸中以形成化合物(3)。至少一种路易斯酸可以含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。至少一种路易斯酸可以选自表1。至少一种路易斯酸可以选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。至少一种路易斯酸可以选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。路易斯酸的浓度可以大于或等于0.01摩尔(摩尔/升，m)、0.02m、0.03m、0.04m、0.05m、0.06m、0.07m、0.08m、0.09m、0.1m、0.2m、0.3m、0.4m、0.5m、0.6m、0.7m、0.8m、0.9m、1m、2m、3m、4m、5m、6m、7m、8m、9m、10m、11m、12m、13m、14m、15m、16m、17m、18m、19m或20m。该反应可以在呋喃(例如，在呋喃中)的存在下进行。该反应可以用丙酮、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯化乙烯、二噁烷、四氢呋喃(thf)、叔丁基甲基醚、二异丙醚、1,2-二甲氧基乙烷(glyme)、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水或其混合物作为溶剂进行。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、20小时、30小时、40小时、50小时、60小时、70小时、80小时、90小时或100小时。该反应温度可以大于或等于-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。该反应可以在室温或以上温度下进行。
[0145]
在方法中可以将化合物(2)与呋喃反应以形成化合物(3)。该反应可以在至少一种路易斯酸的存在下进行。至少一种路易斯酸可以含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。至少一种路易斯酸可以选自表1。至少一种路易斯酸可以选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。至少一种路易斯酸可以选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。路易斯酸的浓度可以大于或等于0.01摩尔(m)、0.02m、0.03m、0.04m、0.05m、0.06m、0.07m、0.08m、0.09m、0.1m、0.2m、0.3m、0.4m、0.5m、0.6m、0.7m、0.8m、0.9m、1m、2m、3m、4m、5m、6m、7m、8m、9m、10m、11m、12m、13m、14m、15m、16m、17m、18m、19m或20m。该反应可以用丙酮、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯化乙烯、二噁烷、四氢呋喃(thf)、叔丁基甲基醚、二异丙醚、1,2-二甲氧基乙烷(glyme)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、水或其混合物作为溶剂进行。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小
时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、20小时、30小时、40小时、50小时、60小时、70小时、80小时、90小时或100小时。该反应温度可以大于或等于-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。该反应可以在室温或以上温度下进行。
[0146]
可以将化合物(3)经受还原反应。该反应可以用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二噁烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、二氯化乙烯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、己烷、环己烷、丙酮、乙腈、甲醇或水作为溶剂进行。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时或20小时。该反应可以使用选自表2的至少一种还原剂进行。该反应可以在雷尼镍、ni(ii)/nabh4、co(ii)/nabh4、li/etnh2、lah/ticl3、lah/cucl2、ni(ii)/zn、ni(ii)/al、lah/cp2ni、pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c的存在下进行。该反应可以在h2的存在下进行。该反应可以是回流的。在一些情况下，该还原反应可以包含使用单一还原剂进行的加氢反应和脱硫反应。该单一还原剂可以是雷尼镍。在其他情况下，该还原反应可以包含使用分离的还原剂进行的加氢反应和脱硫反应。该加氢反应可以使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。该加氢反应可以在h2的存在下进行。该脱硫反应可以使用选自表2的至少一种还原剂进行。该还原剂可以是雷尼镍。在又另外的情况下，该还原反应可以包含加氢反应以产生化合物(10)。
[0147][0148]
该加氢反应可以使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。该反应可以在h2的存在下进行。
[0149]
可以将化合物(10)经受氧化反应。该氧化反应可以使用选自表3的至少一种氧化剂进行。该氧化反应可以在h2o2、rco3h、nabo3、khso5、nr4s3o8、naocl或ruo4的存在下进行。
[0150]
可以将化合物(3)经受氧化反应。该氧化反应可以使用选自表3的至少一种氧化剂进行。该氧化反应可以在h2o2、rco3h、nabo3、khso5、nr4s3o8、naocl或ruo4的存在下进行。
[0151]
该衍生物可以选自下组，该组由以下各项组成：
[0152][0153]
该亚砜可以是α或β同分异构体。
[0154]
用于制备化合物(1)的方法可以包含提供化合物(4)并使其经受水解反应，该反应使用naoh进行。该反应可以用四氢呋喃、水或其任何混合物作为溶剂进行。该反应时间可以
大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。该反应温度可以大于或等于0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。该反应可以在室温或以上温度下进行。
[0155]
用于制备化合物(2)的方法可以包含提供化合物(1)并使其经受脱水反应，该反应包括将化合物(1)暴露于酰基卤化物中。该酰基卤化物可以是酰基氯、酰基溴或酰基碘。该酰基卤化物可以是乙酰氯。该酰基溴可以是乙酰溴。该酰基碘可以是乙酰碘。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟或1小时。该反应可以是回流的。
[0156]
方法可以包含提供具有化学式(17)的化合物：
[0157][0158]
其中x可以选自下组，该组由以下各项组成：s、o、ch2、chr1、cr1r2、nh、nr1和nr1r2，其中所述r1和r2各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺、醇和卤素，或者一起是羰基、烯基、亚胺或肟，其中所述r1和r2各自是任选地独立地取代的，并且使化合物(17)经受环加成反应，该反应包括将化合物(17)暴露于选自表1的至少一种路易斯酸中以形成具有化学式(18)的化合物：
[0159][0160]
其中x可以是选自下组，该组由以下各项组成：s、o、ch2、chr1、cr1r2、nh、nr1和nr1r2，其中所述r1和r2各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺、醇和卤素，或者一起是羰基、烯基、亚胺或肟，其中所述r1和r2各自是任选地独立地取代的。至少一种路易斯酸可以含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。至少一种路易斯酸可以选自表1。至少一种路易斯酸可以选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。至少一种路易斯酸可以选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。路易斯酸的浓度可以大于或等于0.01摩尔(m)、0.02m、0.03m、0.04m、0.05m、0.06m、0.07m、0.08m、0.09m、0.1m、0.2m、0.3m、0.4m、0.5m、0.6m、0.7m、0.8m、0.9m、1m、2m、3m、4m、5m、6m、7m、8m、9m、10m、11m、12m、13m、14m、15m、16m、17m、18m、19m或20m。该反应可以用丙酮、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯化乙烯、二噁烷、四氢呋喃(thf)、叔丁基甲基醚、二异丙醚、1,2-二甲氧基乙烷(glyme)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、水或其混合物作为溶剂进行。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、20小时、30小时、40小时、50小时、60小时、70小时、80小时、90小时或100小时。该反应温度可以大于或等于-20
℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。该反应可以在室温或以上温度下进行。x可以是s。x可以是o。x可以是ch2。该环加成反应可以包含将化合物(17)与呋喃反应。
[0161]
用于制备斑螯素的方法可以包含提供化合物(3)并使其经受还原反应，该反应包括使用分离的还原剂进行的加氢反应和脱硫反应，其中该脱硫反应使用选自表2的还原剂进行。该加氢反应可以使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。该加氢反应可以在h2的存在下进行。该反应可以用乙酸乙酯作为溶剂进行。该反应时间可以大于或等于30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、大于5小时、10小时、大于10小时、15小时或20小时。该反应可以在雷尼镍、ni(ii)/nabh4、co(ii)/nabh4、li/etnh2、lah/ticl3、lah/cucl2、ni(ii)/zn、ni(ii)/al、lah/cp2ni、pd/c、、pd、pdcl2、pto2或pt/c的存在下进行。该反应可以是回流的。
[0162]
方法可以包含提供化合物(3)或(10)，并形成具有选自下组的结构的化合物，该组由以下各项组成：由化合物(3)或(10)通过使化合物(3)或(10)经受氧化反应的化合物(11)、(12)、(13)、(14)、(15)和(16)。该氧化反应可以使用选自表3的至少一种氧化剂进行。该氧化反应可以在h2o2、rco3h、nabo3、khso5、nr4s3o8、naocl或ruo4的存在下进行。该亚砜可以是α或β同分异构体。
[0163]
方法可以包含提供具有选自下组的结构的化合物，该组由以下各项组成：化合物(11)、(12)、(14)和(15)，并形成具有选自下组的结构的、由提供的化合物通过使提供的化合物经受氧化反应形成的化合物，该组由以下各项组成：化合物(13)和(16)。该氧化反应可以使用选自表3的至少一种氧化剂进行。该氧化反应可以在h2o2、rco3h、nabo3、khso5、nr4s3o8、naocl或ruo4的存在下进行。该亚砜可以是α或β同分异构体。
[0164]
组合物可以具有选自下组的结构，该组由以下各项组成：
[0165][0166]
该亚砜可以是α或β同分异构体。
[0167]
药学上可接受的混合物可以具有选自以下各项中的任一项的组合物：
[0168][0169]
该亚砜可以是α或β同分异构体。
[0170]
斑螯素的合成可以在3个阶段中发生：
[0171]
阶段1-此阶段包括从可获得的起始材料生产化合物(2)。可以从化合物(1)起始来生产化合物(2)。可以从化合物(4)起始来生产化合物(2)。可以从化合物(5)起始来生产化合物(2)。可以从化合物(6)起始来生产化合物(2)。可以从化合物(7)起始来生产化合物(2)。可以从化合物(8)起始来生产化合物(2)。可以从化合物(9)起始来生产化合物(2)。
[0172][0173]
阶段2-此阶段包括化合物(2)与呋喃的立体特异性狄尔斯-阿尔德环加成作用以生产化合物(3)。
[0174][0175]
阶段3-此阶段包括化合物(3)的还原以生产斑螯素。
[0176][0177]
阶段1
[0178]
用改进的产率和改进的纯度制备化合物(2)以提供有利于按比例放大合成的优质产品和改进的产率。
[0179]
阶段2
[0180]
此方法包括化合物(2)与呋喃的狄尔斯-阿尔德反应。意外的是，除了高氯酸锂或三氟甲磺酸锂之外的许多路易斯酸促进了此反应。grieco的工作暗示了高氯酸锂作为催化剂用于此特定环加成反应的独特的用途。我们鉴定了可以催化此反应以给出高产率的环加合物(3)以及低水平的不希望的内型同分异构体的许多路易斯酸(参见表1)，并提供优于三氟甲磺酸锂方法的显著改进。这些可替代的路易斯酸不经受由grieco描述的二乙醚/高氯酸锂系统的妨碍。这些路易斯酸可以含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。这些路易斯酸可以选自表1。这些路易斯酸可以选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。这些路易斯酸可以选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。
[0181]
这些路易斯酸可用于广泛范围的商业上制造可行的溶剂中，这些溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯、二甲苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯化乙烯、二噁烷、thf、叔丁基甲基醚、二异丙醚、1,2-二甲氧基乙烷(glyme)、乙腈、甲醇和水。取决于溶剂和路易斯酸的特性，各种路易斯酸催化的在呋喃和(2)之间的狄尔斯-阿尔德反应的温度范围从-20℃至150℃变化。取决于路易斯酸和溶剂的特性，此反应可以用微波加热或超声处理增强。在某些情况下产量和外型-内型比的改进可以通过添加痕量的碱性高氯酸盐、高氯酸银、胺、干燥剂(像三烷基铝试剂和沸石)，并通过向反应中添加各种标准自由基清除剂来增强。
[0182]
由本文披露的合成方法生产的外型与内型产物比可为至少约85:15、86:14、87:13、88:12、89:11、90:10、91:9、92:8、93:7、94:6、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0。每总产物量的外型产物的百分比可为至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、99.999％或100％。
[0183]
由本文披露的合成方法生产的产物产率可为至少约5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、99.999％或100％。
[0184]
表1.路易斯酸和配合配体
[0185][0186][0187]
其中ntf2＝[(cf3so2)2n]-、otf＝cf3so
3-并且tf＝cf3so2[0188]
例如，在室温下在氩气气氛下，可将在二乙醚中的至少一种路易斯酸的0.01m至20m溶液添加至呋喃和化合物(2)的搅拌的混合物中。至少一种路易斯酸可以含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。至少一种路易斯酸可以选自表1。至少一种路易斯酸可以选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。至少一种路易斯酸可以选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、
lah/cucl2ni(ii)/zn或allah/cp2ni
[0196]
可以用于脱硫反应的典型的溶剂是醇、醚、脂基溶剂和水或这些溶剂的各种混合物。取决于特定的溶剂，反应温度可以是从-20℃至100℃。用超声处理或微波加热的帮助可以促进这些反应。
[0197]
例如，可以将列于表2中的至少一种脱硫试剂在水中的浆液添加至化合物(3)在乙酸乙酯中的溶液中。可以将该混合物回流1小时至10小时，在热的时候通过硅藻土垫过滤，并用热丙酮洗涤。可以将滤液蒸发至干燥，并可以将粗材料用乙酸乙酯研磨。可以将获得的固体过滤以获得呈白色固体的斑螯素。
[0198]
斑螯素衍生物的合成
[0199]
该描述的方法也可以用于制造可以具有生物活性的斑螯素衍生物和斑螯素类似物。这些分子包括但不限于硫化物(3)和(10)；它们各自的亚砜衍生物(11)、(12)、(14)和(15)；以及它们各自的砜衍生物(13)和(16)。(3)或(10)或者其混合物与列于表3中的至少一种试剂的氧化可以产生亚砜(α或β同分异构体)(11)、(12)、(14)和(15)或砜(13)和(16)中的至少一个或者其混合物。(11)、(12)、(14)和(15)中的至少一个或其混合物与列于表3中的至少一种试剂的氧化可以产生砜(13)和(16)的至少一个。硫化物、亚砜和砜衍生物可以是生物上有活性的。硫化物、亚砜和砜衍生物可以是药学上可接受的。硫化物、亚砜和砜衍生物可以是药学上可接受的盐。
[0200]
表3.氧化剂(按类)
[0201][0202]
其中r独立地选自烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺、醇和卤素，并是任选地取代的。
[0203]
反应溶剂包括水、醇、二氯甲烷和其他卤代烃、醚、水、甲苯、苯、二甲苯、丙酮和类似的酮溶剂、有机酸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈或这些溶剂的各种混合物。可以用超声处理、微波辐射和/或添加相转移盐来促进这些反应。
[0204]
例如，在pd/c的存在下在氢气气氛下，可以将化合物(3)在乙酸乙酯中的溶液氢化1小时至72小时。可以将该混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。可以将获得的固体溶解在小量的二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法进行纯化以得到白色结晶固体的化合物(10)。然后可以将化合物(3)或化合物(10)或者其混合物与列于表3中的至少一种氧化剂进行氧化以产生亚砜或砜产物或其混合物。
[0205]
一些反应可以从以下改进：chem.pharm.bull.1987,35(5),1734-1740[化学与药学通报1987，35(5)，1734-1740]；heteroatom chemistry 2006,volume 17,number 7,648-652[杂原子化学2006，第17卷，第7期，648-652]；j.am.chem.soc.1990,112,4595-4596[美国化学会志1990，112，4595-4596]；j.org.chem.1985,50,2576-2578[有机化学杂志1985，50，2576-2578]；和j.am.chem.soc.1980,102,6893-6894[美国化学会志1980，102，6893-6894]。
[0206]
遵循以下方案，最后提供每个步骤的信息：
[0207][0208]
实例1：双(三甲基甲硅烷基甲基)硫化物，化合物(2)
[0209]
对于步骤1的实验方法：将氯甲基三甲基硅烷(50.0g，407.5毫摩尔(mmol))和碘化四丁铵(7.52g，20.3mmol)添加至硫化钠水合物(23.1g，203.5mmol)在100ml水中的水性溶液中。将混合物在回流温度下搅拌5小时并然后冷却至室温。将有机层分离，并将水性层用mtbe(2
×
50ml)萃取。将合并的溶液经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的呈浅黄色油的粗产物(7)直接用于下个步骤中而未经进一步纯化(40g，95％)。
[0210]
实例2：化合物(3)
[0211]
对于步骤2的实验方法：将在dcm(15体积)中的化合物(7)(30g，145.2mmol)冷却至-78℃。缓慢添加在dcm(5体积)中的m-cpba(经分子筛4a预干燥)。将该混合物在-78℃下
搅拌1小时。起始材料的消失是从tlc分析确认的，并将混合物加温至0℃。将混合物添加至冰冷的饱和的nahco3溶液中，并且将各层分离。在5℃-10℃浴温下，将有机层经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到定量的亚砜产物(5)。将粗产物直接用于下个步骤中而未经进一步纯化。
[0212]
实例3：二甲基2,5-二氢噻吩-3,4-二甲酸酯，化合物(4)
[0213]
对于步骤3的实验方法：在100℃下，将在dmpu(1体积)中的化合物(5)(32.0g，145.6mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(10.34g，72.8mmol)的混合物添加至dmpu的预加热溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌30分钟并然后倾倒在冰水(250g)中。将混合物用二氯甲烷(500ml)萃取，经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料通过柱色谱法进行纯化以得到呈浅黄色油的酯(4)(8.5g，60.0％)。
[0214]
实例4：化合物(1)
[0215]
对于步骤4的实验方法：将化合物(4)(8.5g，42mmol)溶解在thf和水(85ml，10体积)的1:1混合物中。在室温下，添加naoh(6.73g，168.3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。在通过tlc确定起始材料的消失之后，将混合物用mtbe洗涤两次以去除未反应的材料和杂质。用1n hcl溶液将水性溶液的ph调节至约4，并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的产物(1)(6.05g，83％)。
[0216]
实例5：2,2,4,4-四氢噻吩-3,4-二羧酸酐，化合物(2)
[0217]
对于步骤5的实验方法：将化合物(1)(6.05g，34.7mmol)在乙酰氯(30ml，5体积)中的溶液回流1小时。将反应混合物在减压下浓缩并溶解在小量的二氯甲烷中并用庚烷研磨。将所得固体过滤并在高真空下干燥过夜以得到呈灰白色固体的产物(2)(4.47g，84％)。
[0218]
实例6：化合物(3)
[0219]
对于步骤6的实验方法：在室温下在氩气气氛下，将liclo4在二乙醚(25.15g，235.6mmol)中的5.0m溶液添加至呋喃(5.45g，80.1mmol)和化合物(2)(2.5g，16.0mmol)的搅拌的混合物中。将所得混合物搅拌10小时，并添加水(80ml)。将混合物用mtbe(3
×
50ml)萃取。将粗材料溶解在小量的dcm中并穿过通过硅藻土垫，用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液蒸发以得到具有产物和起始材料75:25的混合物的白色固体，将其用于下个步骤中而未经进一步纯化(1.77g，49％)。
[0220]
实例7：斑螯素
[0221]
对于步骤7的实验方法：向化合物(3)(0.25g，1.11mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中添加在水中的雷尼镍类型2800匀浆(aldrich，2.5g在4ml水中)。将混合物回流4小时，通过白色热硅藻土垫过滤，并用热丙酮(40ml)洗涤。将滤液蒸发至干燥，将粗产物在乙酸乙酯中研磨，并将获得的固体过滤以获得呈白色固体的斑螯素(50mg，23％)。
[0222]
实例8：化合物(10)
[0223]
对于步骤8的实验方法：在10％pd/c(40mg)存在下在氢气气氛下，将化合物(3)(0.4g，1.78mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液氢化4小时。tlc显示仅部分转换。添加另外的10％的催化剂(40mg)，并将混合物搅拌过夜以完成转换。将混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将获得的固体溶解在小量的二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法进行纯化以得到呈白色结晶固体的化合物(10)(0.2g，50％)。
[0224]
实例9：狄尔斯-阿尔德催化剂
[0225]
不使用高氯酸锂，进行实验以确定用于斑螯素的两步或三步合成，导致最终的还原反应/脱硫反应：
[0226][0227]
使用高氯酸锂(liclo4)的原始的狄尔斯-阿尔德(da)化学过程是：
[0228][0229]
在中间体2和呋喃之间的原始的da化学过程在醚中在大量过量的高氯酸锂(15.6当量)的存在下进行。此方法可以具有若干个缺点，包括大量过量高氯酸锂的使用、高氯酸锂的易爆特性、需要干的高氯酸锂(例如，在140℃下48小时)，这些在按比例放大中是困难的和危险的；溶剂醚的高挥发性和易燃性，以及两种同分异构体3和3a的混合物的产生而不仅仅是所需的同分异构体3。
[0230]
使用41种路易斯酸催化剂研究da反应。表4显示催化剂名称和来自da化学过程的结果。对于中间体2和呋喃之间的狄尔斯-阿尔德反应，共测试了41种路易斯酸催化剂，如以下表4中所示。在螺口小瓶中，将2当量的催化剂用于25mg规模的反应中。在每个反应中使用0.3ml的干燥剂三甲基铝。该反应在甲苯中在室温下进行并在5小时和20小时(该时间点被认为是完全反应的)之后，通过薄层色谱法(tlc)进行分析。
[0231]
表4.对于41种路易斯酸催化剂的狄尔斯-阿尔德化学过程结果
[0232]
[0233][0234]
从以上显示的这41种反应中观察到若干个阳性反应。对于三氟甲磺酸锡、双(环戊二烯基)锆三氟甲磺酸酯-thf复合物、双(环戊二烯基)钛三氟甲磺酸酯、氯化镓和三氟化硼
二乙醚合物复合物，观察到突出的产物峰。对于四氟硼酸铜水合物、溴化铝、氯化铌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钪、高氯酸镁、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锂和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯观察到次要产物。对于高氯酸镁，5当量提供了更好的结果，与先前使用的高氯酸锂一致。
[0235]
使用以下若干种催化剂进行da反应：氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡、双(环戊二烯基)锆三氟甲磺酸酯-thf复合物、双(环戊二烯基)钛三氟甲磺酸酯和三氟化硼二乙醚合物复合物。排除高氯酸镁，因为它可以具有许多与高氯酸锂相同的缺点。进行两组反应以比较干燥剂的作用；在三甲基铝的存在下进行第一组反应，并在三甲基铝的不存在下进行第二组反应。这些反应在25mg规模的化合物2中在过量的呋喃和2当量的路易斯酸(la)的存在下进行。
[0236]
在干燥剂三甲基铝(me3al)不存在下，与氯化铝的反应显示产物点。在me3al的存在下没有观察到产物。1h核磁共振(nmr)显示处于约3:1比的所希望的外型(约5.2ppm)和所不希望的内型(约5ppm)的混合物，伴随存在一些起始材料(sm)(约4ppm)(参见例如图1)。图1显示1h nmr峰在7.261ppm、7.255ppm、7.187ppm、4.238ppm、2.356ppm、1.314ppm、1.225ppm、-0.000ppm和-0.002ppm处。对于三氟甲磺酸锡观察到相似的结果。相较于不存在me3al，在me3al的存在下，双(环戊二烯基)锆三氟甲磺酸酯-thf复合物和双(环戊二烯基)钛三氟甲磺酸酯都显示清楚的tlc分析。1h nmr显示仅有所希望的产物。图2a和图2b分别地显示对于双(环戊二烯基)锆三氟甲磺酸酯-thf复合物，具有与不具有me3al的1h nmr结果。图2a显示1h nmr峰在7.260ppm、6.761ppm、5.214ppm、3.154ppm、2.734ppm、2.692ppm和-0.003ppm处。图2b显示1h nmr峰在7.255ppm、7.186ppm、2.355ppm和-0.002ppm处。形成非常少的(如果有的话)所不需要的内型同分异构体。
[0237]
在me3al的存在下，三氟化硼二乙醚合物复合物显示一些产物。1h nmr显示产物伴随有所不希望的内型同分异构体和起始材料。
[0238]
在me3al的存在下，tms三氟甲磺酸酯显示一些产物。
[0239]
如由nmr显示的，与使用三甲基铝时的单一同分异构体相反，在三甲基铝不存在下，双(环戊二烯基)锆三氟甲磺酸酯-thf复合物提供的两种同分异构体的混合物。这指明在一些反应中对于所希望的立体选择性，三甲基铝存在的重要性。显然地，不存在三甲基铝的所有反应都提供了同分异构体的混合物。对于一些la，三甲基铝的存在提供了同分异构体的混合物。对于zr-三氟甲磺酸酯、ti-三氟甲磺酸酯和tms-三氟甲磺酸酯，形成单一同分异构体。
[0240]
对于其立体选择性，对于所希望的外型同分异构体，双(环戊二烯基)锆三氟甲磺酸酯-thf复合物是令人满意的。由于他们能以低成本可得，氯化铝和三氟化硼二乙醚合物复合物可以是令人满意的。
[0241]
实例10：脱硫和氢化的两步方法
[0242]
先前的研究指明在一个罐中，在雷尼镍介导的氢化和脱硫期间，斑螯素的产率低(例如，10％-12％)。一旦在双键还原之前硫消失，一些产量可能会损失到逆da化学过程中。研究了使用pd-c和氢气然后用雷尼镍进行脱硫的双键还原的两步方法：
[0243][0244]
进行化合物3(5g)的pd-c(10％)氢化以得到双键还原的材料(化合物10)，同时保持硫完整。分离4.1g的纯产物(82％产率)。
[0245]
在30psi的氢气下在50℃下，在双键还原化合物上以1g规模在乙酸乙酯中将雷尼镍化学过程进行4小时：
[0246][0247]
通过nmr观察到部分转换。在50psi的氢、在50℃下，将该反应延长16小时。将反应混合物通过硅藻土垫热过滤，用热乙酸乙酯(100ml)洗涤。将滤液浓缩并将固体产物用小量的乙酸乙酯研磨以得到150mg(17％)的产物。nmr分析显示一致。将滤液浓缩以得到350mg的半固体。nmr分析显示一些产物存在。在30psi的氢、在50℃下进行第二反应；在过滤、浓缩和滴定之后分离0.3g(34％)的产物。
[0248]
双键氢化作用比单一步骤方法提供更好的产率。
[0249]
尽管在此已经显示并说明了本发明的优选实施例，但是本领域的普通技术人员将清楚的是仅作为举例而提供了此类实施例。本领域的普通技术人员现在将会想到众多变体、变化、以及替代，而不背离本发明。应该理解的是，在此说明的本发明的实施例的不同替代方案可以用于实施本发明。预期的是以下权利要求书限定了本发明的范围以及由此覆盖在这些权利要求和它们的等效物的范围内的方法和结构。
[0250]
总之，本发明涉及：
[0251]
1.一种用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法，该方法包括将所述斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有处于至少6:1的外型与内型比的所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述斑螯素配制品。
[0252]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少7:1。
[0253]
3.如实施方案1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少8:1。
[0254]
4.如实施方案1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少9:1。
[0255]
5.如实施方案1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少10:1。
[0256]
6.如实施方案1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少20:1。
[0257]
7.如实施方案1所述的方法，其中所述外型与内型比是至少100:1。
[0258]
8.如实施方案1所述的方法，其中所述配制品包含所述斑螯素衍生物。
[0259]
9.如实施方案1所述的方法，其中所述反应是在小于约100atm的压力下进行。
[0260]
10.如实施方案1所述的方法，其中所述反应是在小于约10atm的压力下进行。
[0261]
11.如实施方案1所述的方法，其中所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述前体以至少约15％的产率转化为所述斑螯素或斑螯素衍生物。
[0262]
12.如实施方案1所述的方法，其中所述反应是在小于约50℃的温度下进行。
[0263]
13.如实施方案1所述的方法，其中所述前体选自具有化学式(1)、(2)或(3)的化合物：
[0264][0265]
14.一种用于产生包含斑螯素或斑螯素衍生物的斑螯素配制品的方法，该方法包括将所述斑螯素或斑螯素衍生物的前体进行反应以形成具有所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述斑螯素配制品，其中所述反应(i)在不存在二乙醚的情况下、(ii)在不存在锂或镁盐的情况下、以及(iii)在小于约980大气压(atm)的压力下进行。
[0266]
15.如实施方案14所述的方法，其中所述压力小于约900atm。
[0267]
16.如实施方案14所述的方法，其中所述压力小于约800atm。
[0268]
17.如实施方案14所述的方法，其中所述压力小于约700atm。
[0269]
18.如实施方案14所述的方法，其中所述压力小于约600atm。
[0270]
19.如实施方案14所述的方法，其中所述压力小于约500atm。
[0271]
20.如实施方案14所述的方法，其中所述压力小于约100atm。
[0272]
21.如实施方案14所述的方法，其中所述压力小于约10atm。
[0273]
22.如实施方案14所述的方法，其中所述反应是在催化剂的帮助下进行。
[0274]
23.如实施方案22所述的方法，其中所述催化剂包含路易斯酸催化剂。
[0275]
24.如实施方案22所述的方法，其中所述催化剂包含锆(iv)。
[0276]
25.如实施方案22所述的方法，其中所述催化剂包含双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物。
[0277]
26.如实施方案22所述的方法，其中所述催化剂包含氯化铝。
[0278]
27.如实施方案22所述的方法，其中所述催化剂包含三氟化硼二乙醚合物。
[0279]
28.如实施方案14所述的方法，其中所述斑螯素或斑螯素衍生物的所述前体以至少约75％的产率转化为所述斑螯素或斑螯素衍生物。
[0280]
29.如实施方案14所述的方法，其中所述反应是在小于约50℃的温度下进行。
[0281]
30.一种斑螯素配制品，该斑螯素配制品包含(i)斑螯素或斑螯素衍生物、(ii)小
于0.1％的二乙醚以及(iii)小于的0.1％锂盐，其中所述斑螯素或斑螯素衍生物是处于至少6:1的外型与内型比。
[0282]
31.如实施方案30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少7:1。
[0283]
32.如实施方案30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少8:1。
[0284]
33.如实施方案30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少9:1。
[0285]
34.如实施方案30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少10:1。
[0286]
35.如实施方案30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少20:1。
[0287]
36.如实施方案30所述的斑螯素配制品，其中所述外型与内型比是至少100:1。
[0288]
37.一种斑螯素配制品，该斑螯素配制品包含(i)斑螯素或斑螯素衍生物以及(ii)包含选自下组的一种或多种路易斯金属的路易斯催化剂，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)、和co(iii)，其中所述一种或多种路易斯金属是处于至少约十亿分之一(ppb)的浓度。
[0289]
38.如实施方案37所述的斑螯素配制品，其中所述斑螯素或斑螯素衍生物是处于至少6:1的外型与内型比。
[0290]
39.如实施方案37所述的斑螯素配制品，其中所述路易斯催化剂包含zr(iv)。
[0291]
40.如实施方案37所述的斑螯素配制品，其中所述路易斯催化剂包含双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物。
[0292]
41.一种用于制备斑螯素或其衍生物的方法，该方法包括：
[0293]
a)提供一种具有化学式(1)的第一化合物：
[0294][0295]
b)从所述第一化合物形成具有化学式(2)的第二化合物：
[0296][0297]
c)在所述第二化合物上进行环加成反应以产生一种具有化学式(3)的第三化合物：
[0298]
和
[0299]
d)从所述第三化合物产生所述斑螯素或其衍生物。
[0300]
42.如实施方案41所述的方法，其中所述斑螯素或其衍生物是药学上可接受的。
[0301]
43.如实施方案41所述的方法，其中(a)包含从一种具有化学式(4)的第四化合物产生所述第一化合物：
[0302][0303]
44.如实施方案43所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(5)的第五化合物产生所述第四化合物：
[0304][0305]
45.如实施方案44所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(6)的第六化合物产生所述第五化合物：
[0306][0307]
46.如实施方案45所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(7)的第七化合物产生所述第六化合物：
[0308][0309]
47.如实施方案45所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(8)的第八化合物产生所述第六化合物：
[0310]
na2s
ꢀꢀ
(8)。
[0311]
48.如实施方案43所述的方法，该方法进一步包含从一种具有化学式(9)的第九化合物产生所述第四化合物：
[0312][0313]
49.如实施方案41所述的方法，其中(b)包含使所述第一化合物经受脱水反应。
[0314]
50.如实施方案49所述的方法，其中所述脱水反应包括将所述第一化合物暴露于酰基卤化物中。
[0315]
51.如实施方案50所述的方法，其中所述酰基卤化物是乙酰氯。
[0316]
52.如实施方案41所述的方法，其中(c)包含将所述第二化合物暴露于至少一种路易斯酸中。
[0317]
53.如实施方案52所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸选自表1。
[0318]
54.如实施方案52所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。
[0319]
55.如实施方案52所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。
[0320]
56.如实施方案52所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。
[0321]
57.如实施方案41所述的方法，其中(c)包含将所述第二化合物与呋喃反应。
[0322]
58.如实施方案41所述的方法，其中(d)包含使所述第三化合物经受还原反应。
[0323]
59.如实施方案58所述的方法，其中所述还原反应包含使用单一还原剂进行的加氢反应和脱硫反应。
[0324]
60.如实施方案59所述的方法，其中所述单一还原剂是雷尼镍。
[0325]
61.如实施方案58所述的方法，其中所述还原反应包含使用分离的还原剂进行的加氢反应和脱硫反应。
[0326]
62.如实施方案61所述的方法，其中所述加氢反应使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。
[0327]
63.如实施方案61所述的方法，其中所述脱硫反应使用选自表2的还原剂进行。
[0328]
64.如实施方案63所述的方法，其中所述还原剂是雷尼镍。
[0329]
65.如实施方案58所述的方法，其中所述还原反应包含加氢反应以产生具有化学式(10)的第十化合物：
[0330][0331]
66.如实施方案65所述的方法，其中所述加氢反应使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。
[0332]
67.如实施方案65所述的方法，该方法进一步包含使所述第十化合物经受氧化反应。
[0333]
68.如实施方案67所述的方法，其中所述氧化反应使用选自表3的至少一种氧化剂进行。
[0334]
69.如实施方案41所述的方法，其中(d)包含使所述第三化合物经受氧化反应。
[0335]
70.如实施方案69所述的方法，其中所述氧化反应使用选自表3的至少一种氧化剂进行。
[0336]
71.如实施方案41所述的方法，其中所述衍生物选自下组，该组由以下各项组成：
[0337][0338]
72.一种方法，该方法包括：
[0339]
a)提供一种具有化学式(1)的第一化合物：
[0340]
并且
[0341]
b)形成一种具有化学式(2)的第二化合物：
[0342][0343]
该第二化合物是从所述第一化合物通过使所述第一化合物经受水解反应形成的，该反应使用naoh进行。
[0344]
73.一种方法，该方法包括：
[0345]
a)提供一种具有化学式(1)的第一化合物：
[0346]
并且
[0347]
b)形成一种具有化学式(2)的第二化合物：
[0348][0349]
该第二化合物是从所述第一化合物通过使所述第一化合物经受脱水反应形成的，该反应包括将所述具有化学式(1)的化合物暴露于酰基卤化物中。
[0350]
74.如实施方案73所述的方法，其中所述酰基卤化物是乙酰氯。
[0351]
75.一种方法，该方法包括：
[0352]
a)提供一种具有化学式(1)的第一化合物：
[0353][0354]
其中x选自下组，该组由以下各项组成：s、o、ch2、chr1、cr1r2、nh、nr1和r1r2，其中所述r1和r2各自独立地选自：烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺、醇和卤素，或者一起是羰基、烯基、亚胺或肟，其中所述r1和r2各自是任选地独立地取代的；并且
[0355]
b)形成一种具有化学式(2)的第二化合物：
[0356][0357]
其中x选自下组，该组由以下各项组成：s、o、ch2、chr1、cr1r2、nh、nr1和nr1r2、其中所述r1和r2各自独立地选自：烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺、醇和卤素，或者一起是羰基、烯基、亚胺或肟，其中所述r1和r2各自是任选地独立地取代的，该第二化合物是从所述第一化合物通过使所述第一化合物经受环加成反应形成的，该反应包括将所述第一化合物暴露于选自下组的至少一种路易斯酸，该组由以下各项组成：表1、高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物、氯化镓(iii)、四氟硼酸铜(ii)
水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。
[0358]
76.如实施方案75所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸含有选自下组的路易斯金属，该组由以下各项组成：li(i)、mg(ii)、b(iii)、al(iii)、ti(iv)、zr(iv)、zn(ii)、cu(i)、cu(ii)、sn(ii)、sn(iv)、si(iv)、la(iii)、sc(iii)、yb(iii)、eu(iii)、ga(iii)、sb(v)、nb(v)、fe(iii)和co(iii)。
[0359]
77.如实施方案75所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸选自高氯酸镁、氯化铝、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锡(ii)、双(环戊二烯基)锆(iv)双(三氟甲磺酸酯)四氢呋喃复合物、双(环戊二烯基)钛(iv)双(三氟甲磺酸酯)、三氟化硼二乙醚合物和氯化镓(iii)。
[0360]
78.如实施方案75所述的方法，其中所述至少一种路易斯酸选自四氟硼酸铜(ii)水合物、溴化铝、氯化铌(v)、三氟甲磺酸镱(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸镁、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三氟甲磺酸铜(ii)。
[0361]
79.如实施方案75所述的方法，其中x是s。
[0362]
80.如实施方案75所述的方法，其中所述环加成反应包含将所述第一化合物与呋喃反应。
[0363]
81.一种用于制备斑螯素的方法，该方法包括：
[0364]
a)提供一种第一化合物，该化合物选自以下各项中的任一项：
[0365][0366]
并且
[0367]
b)从所述第一化合物通过使所述第一化合物经受还原反应产生所述斑螯素，该还原反应包括使用分离的还原剂进行的加氢反应和脱硫反应，其中所述脱硫反应使用选自表2的还原剂进行，该还原剂不是雷尼镍。
[0368]
82.如实施方案81所述的方法，其中所述第一化合物包含
[0369]
83.如实施方案81所述的方法，其中所述加氢反应使用pd/c、pd、pdcl2、pto2或pt/c进行。
[0370]
84.一种方法，该方法包括：
[0371]
a)提供具有化学式(1)或(2)的化合物：
[0372][0373]
并且
[0374]
b)形成一种具有选自下组的结构的化合物，该组由以下各项组成：
[0375][0376]
上述化合物是从所述具有化学式(1)或(2)的化合物，通过使所述具有化学式(1)或(2)的化合物经受氧化反应形成的。
[0377]
85.如实施方案83所述的方法，其中所述氧化反应使用选自表3的至少一种氧化剂进行。
[0378]
86.一种方法，该方法包括：
[0379]
a)提供一种具有选自下组的结构的化合物，该组由以下各项组成：
[0380][0381]
并且
[0382]
b)形成一种具有选自下组的结构的化合物，该组由以下各项组成：
[0383][0384]
上述化合物是从提供在(a)中的所述化合物，通过使提供在(a)中的所述化合物经受氧化反应形成的。
[0385]
87.如实施方案85所述的方法，其中所述氧化反应使用选自表3的至少一种氧化剂进行。
[0386]
88.一种组合物，该组合物具有选自下组的结构，该组由以下各项组成：
[0387][0388]
89.一种药学上可接受的混合物，该药学上可接受的混合物具有选自以下各项中的任一项的组合物：
[0389][0390]
90.一种治疗受试者的方法，该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的根据实施方案88的所述药学上可接受的混合物。
[0391]
91.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗有效量对治疗以下各项有效：肢端纤维角化瘤、肠病性肢端皮炎、肢端角化类弹力纤维病、光化性角化病(日光性角化)、皮脂腺腺瘤、血管扩张性疣、过敏性皮肤炎、基底细胞癌、良性纤维组织细胞瘤、膀胱癌、博文氏病、乳腺癌、播散性豆状皮肤纤维瘤病、宫颈癌、宫颈非典型增生、樱桃状血管瘤、耳轮结节性软骨皮炎、寻常疣、皮肤子宫内膜异位症、皮肤白血病、皮肤淋巴瘤、皮肤脑膜瘤、皮肤粘液瘤、
毛囊角化病、真皮树突细胞错构瘤、皮肤纤维瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、小汗腺血管错构瘤、外胚层发育不良、表皮包涵囊肿、表皮黑色素细胞痣、上皮样细胞组织细胞瘤、家族性黏液血管纤维瘤、真菌性皮肤病、颗粒细胞瘤、胰高血糖素瘤综合征、生殖器疣、鱼鳞癣、特发性点状色素减少症、婴儿肢端脓疱病、婴幼儿纤维瘤病、卡波济氏肉瘤、瘢痕疙瘩、角化棘皮瘤、角化囊肿、指节垫、雀斑、黑素瘤、微静脉性血管瘤、接触传染性软疣、摩顿神经瘤、多灶性淋巴管内皮功能不全、多核细胞血管组织细胞瘤、多个皮肤平滑肌瘤、阿利贝尔氏病、皮肤神经瘤、神经鞘粘液瘤、葡萄酒色痣、浅表脂肪瘤样痣、近端指间关节周围胶原沉积症、栅栏状包膜神经瘤、寄生性皮肤病、毛发红糠疹、毛平滑肌瘤、跖疣、丛状纤维组织细胞瘤、汗孔角化性小汗腺孔和真皮导管痣、进行性结节性组织细胞瘤银屑病、汗孔角化病、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、肥大性酒渣鼻、孤立性皮肤平滑肌瘤、蛛状痣、靶样含铁血黄素沉积性血管瘤、鳞状细胞癌、丛状血管瘤、静脉湖、色素性荨麻疹、类黄瘤肥大细胞增生症、带状疱疹样转移、良性表皮囊肿、胎痣、胼胝、鸡眼、湿疹、黑斑、痣、色素沉着异常、药物引起的色素沉着、遗传性对称性色素异常症、遗传性泛发性色素异常症、家族性进行性色素沉着、加力-加力病、含铁血黄素色素沉着过度、特发性点状色素减少症、铁金属性变色、白斑病、肝斑、玛卡梅综合征、金星项链样皮肤病、贫血痣、脱色素痣、帕丽斯特-基利安综合征、树叶状色素减退症、斑驳病、面颈网状色素沉着、皮拉尔囊肿、白糠疹、西瓦特皮肤异色病、血管萎缩性西瓦特皮肤异色病、皮肤发炎后的色素沉淀、进行性斑样色素减退症、瘙痒、屈侧网状色素异常、北村网状肢端色素沉着症、里尔黑变病、沙赫瓦登伯革综合征、香菇皮炎、焦油黑变病、钛金属性变色、新生儿一过性脓疱性黑变病、寄生性白黑皮病、血管痉挛性斑点、文德-鲍克斯综合征、x-连锁网状色素性疾病、也门聋哑色素减退综合征、疤痕、皮肤结节、去除文身或白癜风。