一种雾化吸入型虎杖苷溶液及制备方法与流程

1.本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种雾化吸入型虎杖苷溶液及制备方法。


背景技术：

2.虎杖苷是蓼科植物虎杖的根茎中的活性成分，具有较强的生理活性。目前在蓼科植物何首乌根、松科库页云杉树皮、桃金娘科桉树属等72种植物中均有发现，分布广泛。虎杖苷属于二苯乙烯苷类化合物，易溶于乙醇、丙酮，微溶于水、乙酸乙酯、醋酸丁酯等，几乎不溶于乙醚、石油醚等。
3.近年来虎杖苷因其较强的生理活性，国内外对其药理作用研究较为广泛。现代药理研究表明，虎杖苷具有通过增加单个细胞中的游离钙离子浓度而直接增强心肌收缩性，产生比洋地黄苷更优越的强心功能，它不但使心肌收缩更有力,而且使心肌舒张更彻底，从而大大的提高心肌工作效率；虎杖苷在体内外都有抑制花生四烯酸(aa)、二磷酸腺苷(adp)和肾上腺素(ad)诱导的兔血小板聚集作用；虎杖苷静脉注射能促进微循环中出现动脉血流,减轻烧伤后微血栓形成，善微循环；虎杖苷具有护肝脏，抑制类脂质过氧化物在肝脏堆积的作用；具有降血脂、抗脂质过氧化作用；虎杖苷具有体外抗肠道病毒71型的活性；另外对流感亚洲甲型京科68～1株病毒、孤儿病毒、单纯疱疹病毒均有抑制作用。
4.现有技术中公开的虎杖苷制剂有注射液制剂，国内有虎杖苷注射液作为治疗心肌缺血、脑缺血、休克等心脑血管疾病，进行临床申请及补充申请，受理号分别为cxzl0500018和cxzb0600214。同时作为中毒烧伤和创伤性休克临床应用进行临床试验，登记号分别为ctr20132636和ctr20160804。 2013年该注射液向美国fda提交的美国ii期临床试验申请正式获得fda受理。
5.现有技术中公开的虎杖苷制剂除注射液制剂外，还有口服液及冻干粉针剂，但未进入临床使用。如中国专利cn100408043c公开了一种可作为注射剂、口服液、气雾剂或喷雾剂的溶液制剂。其由选自虎杖苷的主成分、选自注射用水的溶剂、选自乙醇的潜溶剂、选自丙二醇和乙醇混合液的助溶剂等成分组成。其乙醇用量为50％-80％，丙二醇用量为0％-50％。注射剂因需根据医嘱由技术熟练的人注射以保证安全，一般不能自己使用，且注射的给药方式会引起疼痛。且其中大量的乙醇用量，极易引起中枢神经系统的抑制作用，还可以伴有神经错乱、狂躁、活动不协调尿便失禁、血压下降、呼吸麻痹、颅内压增高等急性乙醇中毒现象。长期使用还可以造成营养障碍、慢性胃炎、胃溃疡、肝硬化、多发神经病等慢性疾病。wto根据代谢和毒性试验数据，降日摄入量定为每公斤体重25mg，含有35％丙二醇的处方能至溶血。按照专利公开的处方，含有高浓度乙醇和丙二醇，无法直接用于注射给药，毒副作用风险很大，迄今尚无具有临床应用价值。且通过专利处方配制的溶液，通过试验验证因含有5％丙二醇，即无法实现有效雾化粒径，无法雾化吸入，且稳定性极差，所以其所述喷雾剂和喷雾剂处方亦无实际应用价值。
6.另外，中国专利cn101062044b公开了一种高浓度虎杖苷药物组合物，其由选自虎杖苷的主成分、选自注射用水的溶剂、选自葡甲胺和/或环糊精为助溶剂的药物组合物，其
还可以包括缓冲液、甘露醇为冻干剂的支撑剂。按照专利处方配制溶液后发现，葡甲胺、磺丁基倍他环糊精、环糊精作为助溶剂时，其溶液稳定性差，室温放置两天均有不同程度的性状改变即颜色加深，冷藏两天有不同程度药物析出现象，且其所涉及气雾剂处方中助溶剂用量，其雾化粒径不能满足肺部沉积。所以到目前为止，尚无具有临床应用价值的虎杖苷制剂面世，有关数据显示，相关注射剂补充申请的审评结论不予通过。
7.由于现有虎杖苷的给药制剂，存在不同程度的各种缺陷，不适合吸入给药，因此为满足市场安全有效的用药需求，开发一种新的安全有效且质量稳定可控的虎杖苷新剂型，是虎杖苷制剂应用中亟待解决的问题。


技术实现要素：

8.鉴于现有技术存在的问题，提出了本发明的一种雾化吸入型虎杖苷溶液及制备方法，以便克服上述问题或者至少部分地解决上述问题。
9.为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
10.根据本发明的一个方面，提供一种雾化吸入型虎杖苷溶液，所述溶液包括：活性成分虎杖苷、起助溶和ph调节作用的氨丁三醇和注射用水。
11.优选地，所述雾化吸入型虎杖苷溶液中虎杖苷的含量为0.4-5mg/ml，氨丁三醇的剂量为2-62mg/ml。
12.优选地，所述雾化吸入型虎杖苷溶液中虎杖苷的含量为1-5mg/ml，氨丁三醇的剂量为12-61.1mg/ml。
13.优选地，所述雾化吸入型虎杖苷溶液的ph值为9.0-10.0。
14.优选地，所述雾化吸入型虎杖苷溶液的单次给药剂量为2ml-5ml。
15.优选地，所述雾化吸入型虎杖苷溶液的日给药时间为5min-120min，优选为5min-60min，更优选为10min-30min。
16.优选地，所述雾化吸入型虎杖苷溶液给药时的空气动力学质量中直径为 1-5μm，优选地，空气动力学质量中直径为2-4μm，微细粒子百分比为30％
ꢀ-
70％，优选地，微细粒子百分比为40％-70％。
17.优选地，所述雾化吸入型虎杖苷溶液可通过装填于单剂量的雾化吸入装置向肺部给药。
18.根据本发明的另一个方面，提供一种雾化吸入型虎杖苷溶液的制备方法，该方法包括如下步骤，
19.s1，将1/2处方量的氨丁三醇和注射用水混合，搅拌至其全部溶解后，加入虎杖苷，搅拌至其充分分散于注射用水中；
20.s2，分四次加入剩余1/2处方量的氨丁三醇，搅拌使氨丁三醇和虎杖苷充分溶解，并调节溶液的ph至9.0-10.0，补加注射用水定容至处方总量，搅拌使其混合均匀；
21.s3，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
22.下面为雾化吸入型虎杖苷溶液的处方研究试验
23.1.助溶剂的选择
24.以吐温80、peg400、丙二醇、甘油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯为助溶剂，考察其对虎杖苷在水中溶解度影响，其中，用量为20ml，实验现象见表1。
25.表1：
[0026][0027]
由表1可知，吐温80、peg400、丙二醇、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯对虎杖苷有不同程度助溶作用，但都存在析晶、溶液难以雾化使用等问题，因此上述试剂不易作为虎杖苷溶液处方中的助溶剂。
[0028]
2.增溶剂的选择
[0029]
以氢氧化钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇为增溶剂，考察其对虎杖苷在水中溶解度的影响，实验现象见表2。
[0030]
表2：
[0031]
[0032][0033]
由表2中可知，氨丁三醇适合作为虎杖苷溶液处方中的增溶剂。
[0034]
3.ph调节剂的选择
[0035]
经试验研究，虎杖苷在碱性条件下更易溶于水，在强碱性条件下易分解，氨丁三醇为非钠的氨基缓冲碱，其水溶液为碱性水溶液，且氨丁三醇随着用量增加而碱性增强。为增加虎杖苷溶解性且避免虎杖苷溶液因强碱性或局部瞬间强碱性而造成分解，因此选用氨丁三醇作为虎杖苷溶液的ph调节剂。
[0036]
因此，虎杖苷溶液的处方为：虎杖苷、氨丁三醇和注射用水。
[0037]
4.ph值范围的考察
[0038]
按照雾化吸入型虎杖苷溶液的处方，分别在ph值为8.5、8.8、9.0、9.3、 9.5、9.8、10.0制备虎杖苷溶液，考察不同ph值条件下制剂的稳定性，将制备的溶液冷藏在2-8℃，0天、10天后测定结果见表3。
[0039]
表3：
[0040]
[0041][0042]
由表3可知，雾化吸入用虎杖苷溶液的制剂ph值在9.0-10.0时，制剂的稳定性更优；ph值低于9.0，制剂不稳定，因此ph值范围选用9.0-10.0。
[0043]
本发明的有益效果是：
[0044]
1、本发明提供的雾化吸入型虎杖苷溶液不含另外的ph调节剂、缓冲液、防腐剂及抗氧剂，通过调整单一辅料即能达到良好的稳定性及雾化效果，工艺简单，重现性好，易于大规模工业化生产。
[0045]
2、本发明制备的雾化吸入型虎杖苷溶液，为无自主吸入能力的婴幼儿童和主动呼吸困难患者提供了一种安全有效的药物剂型。
[0046]
3、本发明的制备方法采用过滤除菌工艺，在保障产品无菌水平的同时，进一步提高了制剂的稳定性，质量安全可靠。
具体实施方式
[0047]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。
[0048]
实施例1：配置雾化吸入型虎杖苷溶液200支，每支为2ml，规格为0.4mg/ml。
[0049]
名称用量虎杖苷0.16g氨丁三醇0.8g加注射用水至400ml
[0050]
步骤如下：
[0051]
s1，将0.4g氨丁三醇和注射用水混合，搅拌至其全部溶解后，加入0.16g 虎杖苷，搅拌至其充分分散于注射用水中；
[0052]
s2，分四次加入剩余0.4g氨丁三醇，搅拌使氨丁三醇和虎杖苷充分溶解，并调节溶液的ph至9.0，补加注射用水定容至400ml，搅拌使其混合均匀；
[0053]
s3，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
[0054]
实施例2：配置雾化吸入型虎杖苷溶液200支，每支为2ml，规格为0.75mg/ml。
[0055]
处方：
[0056]
名称用量虎杖苷0.3g氨丁三醇3.2g
加注射用水至400ml
[0057]
步骤如下：
[0058]
s1，将1.6g氨丁三醇和注射用水混合，搅拌至其全部溶解后，加入0.3g 虎杖苷，搅拌至其充分分散于注射用水中；
[0059]
s2，分四次加入剩余1.6g氨丁三醇，搅拌使氨丁三醇和虎杖苷充分溶解，并调节溶液的ph至9.3，补加注射用水定容至1000ml，搅拌使其混合均匀；
[0060]
s3，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
[0061]
实施例3：配置雾化吸入型虎杖苷溶液250支，每支为4ml，规格为1mg/ml。
[0062]
名称用量虎杖苷1g氨丁三醇12.1g加注射用水至1000ml
[0063]
步骤如下：
[0064]
s1，将6.05g氨丁三醇和注射用水混合，搅拌至其全部溶解后，加入1g 虎杖苷，搅拌至其充分分散于注射用水中；
[0065]
s2，分四次加入剩余6.05g氨丁三醇，搅拌使氨丁三醇和虎杖苷充分溶解，并调节溶液的ph至9.4，补加注射用水定容至1000ml，搅拌使其混合均匀；
[0066]
s3，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
[0067]
实施例4：配置雾化吸入型虎杖苷溶液250支，每支为4ml，规格为2mg/ml。
[0068]
名称用量虎杖苷2g氨丁三醇25.2g加注射用水至1000ml
[0069]
步骤如下：
[0070]
s1，将12.6g氨丁三醇和注射用水混合，搅拌至其全部溶解后，加入2g 虎杖苷，搅拌至其充分分散于注射用水中；
[0071]
s2，分四次加入剩余12.6g氨丁三醇，搅拌使氨丁三醇和虎杖苷充分溶解，并调节溶液的ph至9.5，补加注射用水定容至1000ml，搅拌使其混合均匀；
[0072]
s3，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
[0073]
实施例5：配置雾化吸入型虎杖苷溶液200支，每支为5ml，规格为3mg/ml。
[0074]
名称用量虎杖苷3g氨丁三醇37.5g加注射用水至1000ml
[0075]
步骤如下：
[0076]
s1，将18.75g氨丁三醇和注射用水混合，搅拌至其全部溶解后，加入 3g虎杖苷，搅拌至其充分分散于注射用水中；
[0077]
s2，分四次加入剩余18.75g氨丁三醇，搅拌使氨丁三醇和虎杖苷充分溶解，并调节
溶液的ph至9.7，补加注射用水定容至1000ml，搅拌使其混合均匀；
[0078]
s3，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
[0079]
实施例6：配置雾化吸入型虎杖苷溶液200支，每支为5ml，规格为4mg/ml。
[0080][0081][0082]
步骤如下：
[0083]
s1，将24.65g氨丁三醇和注射用水混合，搅拌至其全部溶解后，加入 4g虎杖苷，搅拌至其充分分散于注射用水中；
[0084]
s2，分四次加入剩余24.65g氨丁三醇，搅拌使氨丁三醇和虎杖苷充分溶解，并调节溶液的ph至9.8，补加注射用水定容至1000ml，搅拌使其混合均匀；
[0085]
s3，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
[0086]
实施例7：配置雾化吸入型虎杖苷溶液250支，每支为4ml，规格为5mg/ml。
[0087]
名称用量虎杖苷5g氨丁三醇61.1g加注射用水至1000ml
[0088]
步骤如下：
[0089]
s1，将30.55g氨丁三醇和注射用水混合，搅拌至其全部溶解后，加入 3g虎杖苷，搅拌至其充分分散于注射用水中；
[0090]
s2，分四次加入剩余30.55g氨丁三醇，搅拌使氨丁三醇和虎杖苷充分溶解，并调节溶液的ph至10.0，补加注射用水定容至1000ml，搅拌使其混合均匀；
[0091]
s3，用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装。
[0092]
下面是对实施例1-7的试验结果进行考察。
[0093]
1、稳定性考察
[0094]
将实施例1-7中制备的雾化吸入型虎杖苷溶液放置在2-8℃冷藏10天后，试验结果见表4，
[0095]
表4：
[0096][0097]
由表4可知，实施例1-7制备的雾化吸入型虎杖苷溶液的含量10天后均无变化，可见，制备的雾化吸入型虎杖苷溶液的稳定性较好。
[0098]
2、空气动力学雾化粒径测定
[0099]
采用新帕泰克粒径测定仪，对实施例1-7中制备的雾化粒径进行测定，测定结果见表5，
[0100]
表5：
[0101][0102]
由表5可知，本发明实施例1-7中的雾化粒径x
50
均在2～4μm之间，x
84
《 6μm。
[0103]
3、雾化吸入型虎杖苷溶液雾化性能测定
[0104]
分别采用德国百瑞pari boy sx型雾化器、neu22型欧姆龙雾化器(压缩空气雾化)、英华融泰(压缩空气式雾化器)雾化器，取实施例1溶液2ml、实施例2溶液2ml、实施例3溶液4ml、实施例4溶液4ml、实施例5溶液 5ml、实施例6溶液5ml、实施例7溶液4ml进行雾化，记录微细粒子百分比fpf(％)及空气动力学质量中直径mmad(μm)，结果见表6。
[0105]
表6：
30min之间。
[0113]
以上对本发明进行了详细介绍。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。