包含FXR激动剂的治疗的制作方法

包含fxr激动剂的治疗
技术领域
1.本发明涉及治疗、预防或改善由法尼醇x受体(fxr)介导的病症(特别是肝脏疾病或肠道疾病)的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的fxr激动剂。此外，本发明涉及法尼醇x受体激动剂(fxr激动剂，例如卓匹非索)用于治疗或预防纤维化或硬化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍)的用途。


背景技术：

2.非酒精性脂肪性肝病(nafld)是西方世界慢性肝脏疾病最常见的原因。nafld的主要阶段为：1-单纯性脂肪肝(脂肪变性)；2-非酒精性脂肪性肝炎(nash)，这是nafld的更严重的形式，其中脂肪积聚且伴有炎症和细胞损伤；3-纤维化，其中在肝脏中存在持续炎症，从而导致在肝细胞及血管周围生成纤维瘢痕组织；以及4-硬化，这种损害是永久性的，并可导致肝衰竭及肝癌(肝细胞癌)。
3.肝脏移植是伴有肝衰竭的晚期硬化的唯一治疗手段。估计全世界nafld患病率的范围是从6.3％至33％，一般人群中位数为20％。nash的估计患病率较低，范围从3％至5％(younossi等人,hepatology[肝脏病学],第64卷,第1期,2016)。nash是一个世界性的问题，在过去的几十年里发病率不断增长。在过去的十年中，在美国，nash从肝移植的罕见适应症跃升为第二适应症。预期到2020年，它将成为移植的主要原因。nash与代谢综合征和2型糖尿病高度相关。此外，心血管病死亡率是nash患者死亡的重要原因。
[0004]
nash的发展涉及几种机制：肝脏中脂肪积聚(脂肪变性)、肝脏炎症、肝细胞气球样变性和纤维化。nafld活动度评分(nas)被开发作为用于测量治疗试验期间nafld的变化的工具。以脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-3)和气球样变性(0-2)评分的未加权总和来计算评分。
[0005]
当在nash患者中进行测试时，奥贝胆酸(oca)(胆汁酸模拟物)显示出功效，特别是nas显著改善，即对脂肪变性有强烈影响并且对小叶炎症和气球样变性有额外的作用。但是，长期施用oca引起了安全性问题，因为它与瘙痒以及脂质异常(即增加的低密度脂蛋白(ldl)胆固醇)相关(参见来自以下的结果：regenerate(nct02548351)，一项评估奥贝胆酸治疗nash的国际的、随机的、安慰剂对照的3期研究，easl 2019年4月10-14日，维也纳)。在用oca治疗的患者中，瘙痒是最常见的不良反应。据报道这种副作用与用fxr激动剂oca治疗相关，可能需要剂量调整和/或中止施用。在大多数患者中，瘙痒也是可以管理的，即通过使用胆汁酸螯合剂、抗组胺药、剂量减少、或对症治疗。此外，为了避免不良心血管事件的风险，对于用oca治疗的nash患者的长期治疗可能需要伴随施用他汀类。
[0006]
目前在具有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者中测试fxr激动剂卓匹非索(tully等人,j med chem[药物化学杂志]2017；60:9960-9973)(参见nct02855164研究)。在wo 2012/087519(实例1，第125页表中的化合物1-ib)中首次披露了该化合物，并且它以名称ljn452为人所知。
[0007]
目前尚无批准用于nash的疗法。因此，需要提供针对纤维化/硬化疾病或障碍(例
如肝脏疾病或障碍，例如nash)的治疗，所述治疗可以解决这些复杂病症的不同方面，同时表现出可接受的安全性和/或耐受性特征。


技术实现要素：

[0008]
本发明涉及治疗、预防或改善由法尼醇x受体(fxr)介导的病症(特别是肝脏疾病或肠道疾病(例如nash))的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的fxr激动剂，其中在晚上向所述受试者施用该fxr激动剂。
[0009]
本发明涉及治疗、预防或改善由fxr介导的病症(特别是肝脏疾病或肠道疾病(例如nash))的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有下式的fxr激动剂(呈游离形式)：
[0010][0011]
即2-[(1r,3r,5s)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，或其药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，也已知该激动剂以国际非专有药名(inn)卓匹非索(tropifexor)为人所知，其中在晚上向所述受试者施用该fxr激动剂。
[0012]
本发明提供了新治疗方案，其含有：至少一种fxr激动剂(例如像卓匹非索)，其中在晚上施用该fxr的激动剂。根据本发明的治疗方案提供了高治疗功效的益处，同时具有低副作用(例如，瘙痒和/或脂质异常(例如增加的ldl胆固醇))发生率，这些副作用在使用常规治疗方案时可观察到。这些治疗方案进一步为受试者提供方便的每日一次给药，因此支持患者顺应性。
附图说明
[0013]
图1提供了在用fxr激动剂ljp305(化合物，描述于tully等人,jmed chem[药物化学杂志]2017；60:9960-9973中)治疗的食蟹猴中进行的2周研究的研究设计。
[0014]
图2显示了在用fxr激动剂ljp305治疗的食蟹猴中进行的2周研究的不同组中，7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(c4)的测量结果。
[0015]
图3显示了在用fxr激动剂ljp305治疗的食蟹猴中进行的2周研究的不同组中，胆酸(ca)的测量结果。
[0016]
图4显示了在用fxr激动剂ljp305治疗的食蟹猴中进行的2周研究的不同组中，鹅去氧胆酸(cdca)的水平。
[0017]
图5显示了用fxr激动剂oca和西洛非索(cilofexor)处理的体外人肝细胞具有减少的ldl摄取。
具体实施方式
[0018]
已经发现，在晚上，例如在就寝时间前不久或在就寝时间，向有需要的受试者施用
fxr激动剂，对于治疗功效和安全性而言是有益的(例如减少了瘙痒和/或脂质异常)。
[0019]
7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(c4)是直接由胆固醇7-α-单加氧酶或细胞色素p450 7a1(cyp7a1)产生的中间体胆汁酸前体。c4在血浆中具有2个峰，一个约1pm，且另一个约9pm(galman等人，gastroenterology[胃肠学]2005；129:1445-1453)。这些峰对应于当天大餐的时间；消化需要胆汁酸。这意味着产生c4的cyp7a1以及作为该产生的反作用机制的fxr，在人体中是按照相同的日节律。在晚上(例如从约6pm至约12pm，优选地从约8pm至约11pm，优选地约9pm)施用fxr激动剂应在转录蛋白fxr的活性不断下降时，允许fxr激动剂刺激系统，从而当fxr活性在正常情况下处于最低时，允许fxr激动剂的作用在夜间持续更长时间。这样的给药方案应增加fxr激动剂的功效。
[0020]
鹅去氧胆酸(cdca)(主要的初级胆汁酸)是胆汁酸诱导的瘙痒的主要原因(alemi等人,the journal of clinical investigation[临床调查杂志]2013；123:1513-1530)。已经发现fxr激动剂诱导的瘙痒是由以下引起的：cyp7a1被持续抑制，从而停止产生c4/胆汁酸，导致经由激活cyp27a1而激活替代性胆汁酸途径，这导致产生引起瘙痒的(prurigenic)cdca胆汁酸。当cyp7a1的酶活性处于最低时，施用fxr激动剂可将fxr介导的对cyp7a1的抑制作用和随后替代性胆汁酸途径的激活作用最小化。
[0021]
此外，fxr激动剂治疗与脂质异常(包括外周ldl的增加)相关(neuschwander-tetri等人,the lancet[柳叶刀]2015；385:956-965)。通过fxr激动剂减少胆汁酸途径会导致肝细胞中胆固醇的胞浆内增加。肝细胞中胆固醇的增加与细胞表面上减少ldl受体的反作用机制相关(goldstein等人，circulation[循环]，1987年9月；76(3):504-7)。肝细胞表面上ldl受体的这种减少将最终导致循环的ldl的增加；在临床上观察到表型。我们已经在体外(使用人肝细胞)证明了fxr激动剂以剂量依赖性方式减少了ldl被肝细胞摄取(图5)。那些数据表明，阻断cyp7a1和胆汁酸途径导致ldl的外周增加。为了减少循环的ldl的增加，建议在晚上(例如从约6pm至约12pm，优选地从约8pm至约11pm，优选地约9pm)向有需要的受试者施用fxr激动剂，从而减小fxr激动剂对循环的ldl的影响。
[0022]
本文描述了本发明的各种(例举的)实施例。将认识到的是，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供本披露进一步的实施例。
[0023]
实施例(a)
[0024]
1a：一种fxr激动剂，用于在治疗由法尼醇x受体(fxr)介导的病症中使用，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病，其中以治疗有效剂量每日一次施用fxr激动剂，并且其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0025]
2a：一种fxr激动剂，用于在预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症中使用，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病，其中以治疗有效剂量每日一次施用fxr激动剂，并且其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0026]
3a.一种fxr激动剂，用于在有需要的受试者中治疗、稳定例如nash的非酒精性脂肪性肝病(nafld)或者减轻其严重程度或进展中使用，其中以治疗有效剂量每日一次施用该fxr激动剂，并且其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0027]
4a.一种fxr激动剂，用于在有需要的受试者中治疗、稳定肠道疾病或者减轻其严重程度或进展中使用，其中以治疗有效剂量每日一次施用该fxr激动剂，并且其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0028]
5a.一种fxr激动剂，用于在有需要的受试者中减缓、阻止或减少慢性肝脏疾病或障碍的发展中使用，该慢性肝脏疾病或障碍是例如nafld、nash、肝纤维化或pbc，其中以治疗有效剂量每日一次施用该fxr激动剂，并且其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0029]
6a.根据实施例1a至实施例5a中任一项所述使用的fxr激动剂，其中该fxr激动剂选自卓匹非索、奥贝胆酸、尼度非索(nidufexor)、西洛非索、tern-101、edp-305、pxl007、agn242266和met409。
[0030]
7a.卓匹非索，例如呈游离形式、或其盐、或其氨基酸缀合物，用于在治疗或预防由fxr介导的病症中使用，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病，其中以治疗有效剂量每日一次施用卓匹非索，并且其中在晚上施用卓匹非索。
[0031]
8a.卓匹非索，例如呈游离形式、或其盐、或其氨基酸缀合物，用于在治疗或预防由fxr介导的病症中使用，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病，其中以约90μg至约250μg、例如约140μg至约200μg的剂量在晚上每日一次施用卓匹非索。
[0032]
9a.卓匹非索，例如呈游离形式、或其盐、或其氨基酸缀合物，用于在治疗或预防非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝纤维化或pbc中使用，其中以治疗有效剂量每日施用一次卓匹非索，并且其中在晚上施用卓匹非索。
[0033]
10a.卓匹非索，例如呈游离形式、或其盐、或其氨基酸缀合物，用于在治疗或预防非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)中使用，其中以约90μg至约250μg、或约140μg至约200μg的剂量每日施用一次卓匹非索，并且其中在晚上施用卓匹非索。
[0034]
11a.根据实施例7a至10a中任一项所述使用的卓匹非索，其中以约140μg的日剂量施用卓匹非索。
[0035]
12a.根据实施例1a至11a中任一项所述使用的fxr激动剂，其中所述晚上施用改善了与施用该fxr激动剂相关的功效。
[0036]
13a.根据实施例1a至12a中任一项所述使用的fxr激动剂，其中所述晚上施用减少了与施用该fxr激动剂相关的副作用的风险，这些副作用是例如瘙痒。
[0037]
14a.根据实施例1a至11a中任一项所述使用的fxr激动剂，其中所述晚上施用减少了与施用该fxr激动剂相关的副作用的风险，这些副作用是例如脂质异常。
[0038]
15a.根据实施例1a至14a中任一项所述使用的fxr激动剂，其中所述施用包括脂肪性肝炎的消退。
[0039]
16a根据实施例1a至14a中任一项所述使用的fxr激动剂，其中所述施用包括肝纤维化的改善。
[0040]
17a根据实施例1a至14a中任一项所述使用的fxr激动剂，其中所述施用包括脂肪性肝炎的消退和肝纤维化的改善。
[0041]
实施例(b)：
[0042]
1b.一种用于在有需要的受试者中治疗由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的方法，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的fxr激动剂，其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0043]
2b.一种用于在有需要的受试者中预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的方法，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的fxr激动剂，其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0044]
3b.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝病(nafld)或者减轻其严重程度或进展的方法，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的fxr激动剂，其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0045]
4b.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定肠道疾病或者减轻其严重程度或进展的方法，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的fxr激动剂，其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0046]
5b.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎(nash)或者减轻其严重程度或进展的方法，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的fxr激动剂，其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0047]
6b.一种用于在有需要的受试者中减缓、阻止或减少慢性肝脏疾病或障碍的发展的方法，该慢性肝脏疾病或障碍是例如nafld、nash、肝纤维化或pbc，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的fxr激动剂，其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0048]
7b.一种用于在患有疾病的受试者中减少硬化或纤维化的方法，该疾病是非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的fxr激动剂，其中在晚上施用该fxr激动剂。
[0049]
8b.根据实施例1b至7b中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括如活动度(nas)评分所定义的受试者nafld未恶化，受试者的脂肪变性、活动度和纤维化(saf)活动度评分未恶化，所述受试者的肝脏脂肪减少，受试者的脂肪变性改善，受试者的气球样变性改善，nafld消退，nafld消退且不伴纤维化恶化，纤维化减少且不伴nafld恶化，所述受试者的alt水平降低，所述受试者的ast水平降低，所述受试者的hba1c水平降低，受试者未向硬化进展，抑制非酒精性脂肪性肝病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)进展，或其任何组合。
[0050]
9b.根据实施例1b至8b中任一项所述的方法，其中该fxr激动剂选自卓匹非索、奥贝胆酸、尼度非索、西洛非索、tern-101、edp-305、pxl007、agn242266和met409。
[0051]
10b.根据实施例9b所述的方法，其中该fxr激动剂是奥贝胆酸。
[0052]
11b.根据实施例10b所述的方法，其中以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg的日剂量施用奥贝胆酸。
[0053]
12b.根据实施例9b所述的方法，其中该fxr激动剂是卓匹非索。
[0054]
13b.根据实施例12b所述的方法，其中以约90μg至约250μg、例如约140μg至约200μg的日剂量施用卓匹非索。
[0055]
14b.根据实施例12b所述的方法，其中以约90μg/天、约140μg/天、约150μg/天、约160μg/天、约170μg/天、约180μg/天、约190μg/天、约200μg/天、约210μg/天、约220μg/天、约230μg/天、约240μg/天或约250μg/天的剂量施用卓匹非索。
[0056]
15b.根据实施例12b所述的方法，其中以约140μg的日剂量施用卓匹非索。
[0057]
16b.根据实施例1b至15b中任一项所述的方法，其中所述晚上施用改善了与施用该fxr激动剂相关的功效。
[0058]
17b.根据实施例1b至16b中任一项所述的方法，其中所述晚上施用减少了与施用该fxr激动剂相关的副作用的风险，这些副作用是例如瘙痒。
[0059]
18b.根据实施例1b至16b中任一项所述的方法，其中所述晚上施用减少了与施用
该fxr激动剂相关的副作用的风险，这些副作用是例如脂质异常。
[0060]
19b.根据实施例1b至15b中任一项所述的方法，其中所述施用包括如nash的脂肪性肝炎的消退。
[0061]
20b.根据实施例1b至15b中任一项所述的方法，其中所述施用包括肝纤维化的改善。
[0062]
21b.根据实施例1b至15b中任一项所述的方法，其中所述施用包括如nash的脂肪性肝炎的消退和肝纤维化的改善。
[0063]
实施例(c)：
[0064]
1c.一种药物组合物，该药物组合物包含fxr激动剂或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于在有需要的受试者中治疗由法尼醇x受体(fxr)介导的病症中使用，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病，其包含治疗有效量的至少一种fxr激动剂，其中在晚上每日一次施用该药物组合物。
[0065]
2c.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施例1a至17a中任一项所述使用的fxr激动剂、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0066]
实施例(d)：
[0067]
1d.如实施例1a至17a中任一项所定义的fxr激动剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的药物中的用途，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病。
[0068]
2d.卓匹非索在制造用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的药物中的用途，其中以约90μg至约250μg、或约140μg至约200μg的剂量日剂量每日一次施用卓匹非索，并且其中在晚上施用卓匹非索。
[0069]
3d.根据实施例2d所述的卓匹非索的用途，其中所述由fxr介导的病症是非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、胆石症或肝纤维化。
[0070]
4d.根据实施例3d所述的卓匹非索的用途，其中所述由fxr介导的病症是nash。
[0071]
实施例(e)：
[0072]
1e.药物组合物在制造用于治疗由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的药物中的用途，该药物组合物包含根据实施例1a至17a中任一项所述的fxr激动剂或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，该病症特别是肝脏疾病或肠道疾病。
[0073]
根据以上列出的实施例中任一项所述的fxr激动剂、方法、药物组合物、或用途，用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(nash)，并且其中nash是轻度至中度的，其中纤维化水平为f2-f3。
[0074]
根据以上列出的实施例中任一项所述的fxr激动剂，方法、药物组合物、或用途，其中基于肝活检确认nash(也称为活检证实的nash)，并且nash是轻度至中度的，其中纤维化水平为f2-f3。
[0075]
根据以上列出的实施例中任一项所述的fxr激动剂，或方法、药物组合物、或用途，其中存在以下项证明存在nash：
[0076]
i)根据以上实施例中任一项所述的基于在用fxr激动剂治疗之前2年或更短时间获得的肝活检的nash的组织学证据，其中诊断与nash一致，纤维化水平为f1、f2、f3或f4，没有替代性慢性肝脏疾病的诊断，或
[0077]
ii)nash的表型诊断，或
[0078]
iii)非侵入性、疾病特异性生物标志物。
[0079]
以约90μg至约250μg、例如约140μg至约200μg的剂量(例如，日剂量)施用卓匹非索。以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg的日剂量施用奥贝胆酸。
[0080]
在一些方面，提供了如本文定义的fxr激动剂，用于治疗由fxr介导的疾病或障碍，例如肝脏疾病或障碍，例如慢性肝脏疾病或障碍，例如选自由以下组成的组的疾病或障碍：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、进行性家族性胆汁淤积(pfic)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(cfld)、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化、肾纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高压症、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍、由任何上述疾病或由传染性肝炎引起的肝脏进行性纤维化(例如nafld、nash、肝纤维化、肝性脂肪变性或pbc)。
[0081]
在又另一方面，药物单位剂型组合物包含约90μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的卓匹非索，适合在晚上、或在就寝时间前不久或在就寝时间每日一次口服施用。此类单位剂型组合物可以呈选自以下的形式：液体、片剂、胶囊。这些单位剂型组合物还用于治疗慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化，例如用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)，例如用于治疗表型非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
[0082]
在又另一个方面，提供了如本文定义的fxr激动剂，用于预防或延迟慢性肝脏疾病或障碍进展成更晚期或更严重的病症，例如用于预防或延迟选自下组的慢性肝脏疾病或障碍的进展，该组由以下组成：nafld、nash、肝纤维化和pbc。
[0083]
定义
[0084]
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。
[0085]
如本文所用，术语“约”相对于数值x，意指 /-10％，除非上下文另外规定。
[0086]
如本文所用，“fxr激动剂”是指能够结合和激活法尼醇x受体(fxr)(可以称为胆汁酸受体(bar)或nr1h4(核受体亚家族1，组h，成员4)受体)的任何药剂。fxr激动剂可以充当fxr的激动剂或部分激动剂。例如，药剂可以是小分子、抗体或蛋白，优选是小分子。例如在使用荧光共振能量转移(fret)无细胞测定的体外测定中，可以通过几种不同方法测量fxr激动剂的活性，如pellicciari等人(journal of medicinal chemistry[药物化学杂志],2002卷15,第45期:3569-72)中所描述的。
[0087]
如本文所用，fxr激动剂是指例如以下文献中披露的化合物：wo 2016/096116、wo 2016/127924、wo 2017/218337、wo 2018/024224、wo 2018/075207、wo 2018/133730、wo 2018/190643、wo 2018/214959、wo 2016/096115、wo 2017/118294、wo 2017/218397、wo 2018/059314、wo 2018/085148、wo 2019/007418、cn 109053751、cn 104513213、wo 2017/
128896、wo 2017/189652、wo 2017/189663、wo 2017/189651、wo 2017/201150、wo 2017/201152、wo 2017/201155、wo 2018/067704、wo 2018/081285、wo 2018/039384、wo 2015/138986、wo 2017/078928、wo 2016/081918、wo 2016/103037、wo 2017/143134。
[0088]
优选地，fxr激动剂选自：卓匹非索、尼度非索、奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)、西洛非索(gs-9674，px-102)，
[0089]
tern-101(ly2562175)：
[0090]
eyp001(pxl007)：
[0091]
edp-305：
[0092]
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。特别地，“盐”包括“药学上可接受的盐”，并且两者在本文中可以互换使用。
[0093]
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指基本上并不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
[0094]
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化成本发明化合物的化合物。前药是活性的或非活性的。在将前药施用给受试者后，前药通过体内生理作用(例如水解、代谢等)被化学改性成本发明的化合物。制备和使用前药中所涉及的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。适合的前药通常是药学上可接受的酯类衍生物。
[0095]
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳生物，优选患有目的病症(即疾病或障碍)并且将从治疗受益的人类，例如患者。
[0096]
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。
[0097]
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”任何疾病或障碍在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状或病理特征的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指减轻或改善疾病的至少一种身体参数或病理特征，例如，包括不能被受试者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定至少一种可辨别的或不可辨别的症状)或在生理上(例如，稳定身体参数)或在这两个方面调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍，或与其
相关联的至少一种症状或病理特征的发作或发展或进展。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病进展至更晚期或更严重的病症，例如肝硬化；或预防或延迟肝移植的需求。
[0098]
如本文所用，术语“非酒精性脂肪性肝脏疾病”(nafld)可以指非酒精性脂肪肝(nafl)、非硬化nash、和伴随硬化的nash。
[0099]
例如，“治疗”nash可以指改善、减轻或调节至少一种与nash相关联的症状或病理特征；例如肝性脂肪变性、肝细胞气球样变性、肝脏炎症和纤维化；例如可以指减缓进展，减少或终止与nash相关联的至少一种症状或病理特征，例如肝性脂肪变性、肝细胞气球样变性、肝脏炎症和纤维化。还可以指预防或延迟肝硬化或肝移植的需求，例如，减缓疾病进展的进程、终止或逆转疾病进展、以及改善临床结果(即预防进展为硬化和283种硬化并发症、减少肝移植的需求、以及提高生存率)。
[0100]
同样，“治疗”nash可以指减缓疾病进展的进程、终止或逆转疾病进展、以及改善临床结果，即预防进展为硬化和脂肪性肝炎的消退以及无肝纤维化恶化(基于nash临床研究网络(crn)组织学评分)。
[0101]
nash的治疗包括：
[0102]
‑“
脂肪性肝炎的消退”定义为无脂肪性肝病或者不伴脂肪性肝炎的孤立或单纯性脂肪变性，并且炎症的nas评分为0-1，气球样变性的nas评分为0，和脂肪变性的nas评分为任何值；硬化并发症、肝移植的需求减少、以及生存率提高；
[0103]-或肝纤维化改善大于或等于一个阶段(nash crn组织学评分)且脂肪性肝炎未恶化(例如，定义为气球样变性、炎症或脂肪变性的nas没有增加)；
[0104]-或脂肪性肝炎的消退和纤维化的改善(如以上定义)两者。
[0105]
人的nafld或nash的“治疗”包括以下一项或多项：
[0106]
a)降低发展nafld或nash的风险，即在可能易患nafld或nash的受试者中未引起nafld或nash的临床症状发展；
[0107]
b)抑制nafld或nash，即阻止或减少nalfd或nash或其临床症状的发展；和
[0108]
c)缓解nafld或nash，即引起nafld或nash的消退、逆转或改善，或者减少其临床症状的数量、频率、持续时间或严重程度。
[0109]
如本文所用，关于疾病或障碍的术语“预防(prevent、preventing或prevention)”是指对处于发展病症(例如，具体疾病或障碍或其临床症状)风险中的受试者进行预防性治疗，导致该受试者发展病症的可能性降低。
[0110]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指化合物足以实现所述效果的量。因此，如上文所定义，用于治疗或预防肝脏疾病或障碍的治疗有效量是足以治疗或预防这种疾病或障碍的量。
[0111]“治疗方案”意指疾病的治疗的模式，例如在疾病或障碍的治疗期间使用的给药的模式。
[0112]
如本文所用，术语“肝脏疾病或障碍”涵盖以下中的一种、多种或全部：非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(cfld)、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
[0113]
如本文所用，术语nafld可涵盖疾病的不同阶段：肝性脂肪变性、nash、纤维化和硬
化。
[0114]
如本文所用，术语nash可涵盖脂肪变性、肝细胞气球样变性和小叶炎症。
[0115]
如本文定义，“组合”是指一个单位剂型(例如，胶囊、片剂或药囊)的固定组合、自由(即非固定)组合、或用于组合施用的部件套组(kit of parts)，其中fxr激动剂(例如卓匹非索)和一种或多种另外的治疗剂可以在同一时间独立地或在时间间隔内单独地施用，特别是在这些时间间隔允许组合伴侣显示合作作用(例如协同作用)的情况下。
[0116]
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖向有需要的单一受试者(例如受试者)施用另外的治疗剂，并且该另外的治疗剂旨在包括治疗方案，其中不需要通过相同的施用途径和/或在相同时间施用fxr激动剂和另外的治疗剂。本发明组合的每种组分可以同时或顺序以任意顺序施用。共同施用包括同时、顺序、重叠、间隔、连续施用及其任何组合。
[0117]
如本文所用的术语“药物组合”是指由一种以上活性成分组合(例如混合)产生的药物组合物并且包括活性成分的固定组合和自由组合。
[0118]
术语“固定组合”意指活性成分以单个实体或剂量的形式同时施用于受试者。
[0119]
术语“自由组合”意指将如本文所定义的活性成分以不同的实体同时、并行或无特定时间限制地顺序地施用于受试者，其中此类施用在受试者体内提供了这些化合物的治疗有效的水平。
[0120]“同时施用”意指在同一天施用活性成分(如本文定义)。活性成分可以同时施用(对于固定或自由组合)或一次施用一种(对于自由组合)。
[0121]
根据本发明，“顺序施用”可意指在两天或更多天的连续共同施用期间，在任一给定日仅施用活性成分(如本文定义)中的一种。
[0122]“重叠施用”意指在两天或更多天的连续共同施用期间，至少一天进行同时施用以及至少一天仅施用活性成分(如本文定义)中的一种。
[0123]
所谓“连续施用”意指没有任何空白日的共同施用时段。如上所述，连续施用可以是同时的、顺序的或重叠的。
[0124]
如本文所用，术语“qd”意指每日施用一次。
[0125]
术语“剂量”是指一次施用的药物的指定量。如本文所用，剂量是引发治疗效果的药物的量。例如，剂量将在产品包装或产品信息单中声明。例如，对于卓匹非索，当与卓匹非索相关而使用时，术语“剂量”是游离形式的卓匹非索的量。由于卓匹非索能以盐或氨基酸缀合物的形式存在，必须相应地增加相应的成盐物(例如相应的酸)或氨基酸的量。
[0126]
施用模式
[0127]
可以将本发明的药物组合物配制为与其预期施用途径相容(例如口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体)。施用途径的其他非限制性实例包括肠胃外(例如，静脉内)、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、跨粘膜和直肠施用。与每种预期途径相容的药物组合物是本领域熟知的。
[0128]
施用时间
[0129]
在晚上施用如本文在以上列出的实施例中定义的本发明的fxr激动剂。
[0130]
在一个实施例中，术语“在晚上施用”通常被定义为从约6pm至约12pm(例如，从约8pm至约11pm)的任何时间(优选9pm左右)施用。在晚上施用可以在晚餐前、随晚餐或晚餐后
进行。
[0131]
在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间前不久或在就寝时间施用。在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间前不久施用。在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间施用。除非本文另有说明，否则术语“就寝时间”具有人在二十四小时的时间段内进行主要睡眠时间段休息的时间的正常含义。在就寝时间前不久施用意指在人正常休息或睡眠(通常4至10小时)时间段之前约1-2小时内施用如本文定义的fxr激动剂。
[0132]
疾病
[0133]
如上文所定义，纤维化或硬化疾病或障碍可以是肝脏疾病或障碍，例如，如本文所定义的，或肾纤维化。
[0134]
如上文所定义，肝脏疾病或障碍可以是胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、进行性家族性胆汁淤积(pfic)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(cfld)、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化、肾纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高压症、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍，由任何上述疾病或由传染性肝炎引起的肝脏进行性纤维化。肝脏疾病或障碍也可以指肝移植。
[0135]
如上文所定义，肠道疾病可以是特发性炎性肠病，例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎。
[0136]
在本发明的一个实施例中，(如本文所定义的)药物组合物用于治疗或预防纤维化疾病或障碍，例如，肝脏疾病或障碍，例如慢性肝脏疾病，例如选自由pbc、nafld、nash、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(cfld)、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化组成的组的肝脏疾病或障碍。在本发明的一个实施例中，(如本文所定义的)药物组合用于治疗或预防纤维化，例如肾纤维化或肝纤维化。
[0137]
根据本发明的一个实施例，肝脏疾病或障碍是指nafld，例如nafld的任何阶段，例如脂肪变性、nash、纤维化和硬化中的任一种。
[0138]
在本发明的一个实施例中，提供了如本文在以上列出的实施例中定义的本发明的fxr激动剂，用于改善肝纤维化而不使脂肪性肝炎恶化。
[0139]
在本发明的另一个实施例中，提供了如本文在以上列出的实施例中定义的本发明的fxr激动剂，用于在不恶化的情况下获得脂肪性肝炎的完全消退，例如改善肝纤维化。
[0140]
在本发明的另一个实施例中，提供了如本文在以上列出的实施例中定义的本发明的fxr激动剂，用于预防或治疗脂肪性肝炎和肝纤维化。
[0141]
在本发明的在又另一个实施例中，提供了如本文在以上列出的实施例中定义的本发明的fxr激动剂，用于减轻nas评分的至少一个特征，即肝性脂肪变性、肝脏炎症和肝细胞气球样变性之一；例如nas评分的至少两个特征，例如肝性脂肪变性和肝脏炎症，或肝性脂肪变性和肝细胞气球样变性，或肝细胞气球样变性和肝脏炎症。
[0142]
在本发明的另一个实施例中，提供了如本文在以上列出的实施例中定义的fxr激
动剂，用于减轻nas评分和肝纤维化的至少一个或两个特征，例如用于减轻肝脏炎症和肝纤维化、或肝性脂肪变性和肝纤维化、或肝细胞气球样变性和肝纤维化。
[0143]
在本发明的又另一个实施例中，提供了如本文定义的fxr激动剂，用于治疗或预防阶段3纤维化至阶段1纤维化，例如，阶段3和/或阶段2和/或阶段1纤维化。
[0144]
在本发明的又一个实施例中，提供了(如本文在以上列出的实施例中定义的)fxr激动剂，用于治疗或预防肠道疾病，例如特发性炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
[0145]
受试者
[0146]
根据本发明，接受本发明的fxr激动剂的受试者可能受到影响或有纤维化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍，例如，如上文所定义的那些)的风险。
[0147]
在本发明的一些实施例中，受试者是肥胖的或超重的。
[0148]
在本发明的其他实施例中，受试者可为糖尿病受试者，例如可能患有2型糖尿病。受试者可能有高血压和/或高血胆固醇水平。
[0149]
给药方案
[0150]
根据使用的化合物、目标疾病或障碍以及这种疾病或障碍的阶段，给药方案(即施用剂量和/或频率)可以变化。给药频率将尤其取决于治疗方案的阶段。
[0151]
根据本发明，以约90μg至约250μg、例如约140μg至约200μg、例如约140μg的剂量施用(如上文所定义的)卓匹非索。此类剂量可以用于口服施用。优选地，以约90μg或约140μg的剂量施用(如上文所定义的)卓匹非索。
[0152]
在一些方面，以约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约140μg、或约200μg的剂量施用(如上文所定义的)卓匹非索。此类剂量特别适用于卓匹非索的口服施用。
[0153]
在一些实施例中，以口服递送约120μg、口服递送约140μg、或口服递送约200μg的剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
[0154]
在一些实施例中，以约90μg的日剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
[0155]
在一些实施例中，以约120μg的日剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
[0156]
在一些实施例中，以约140μg的日剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
[0157]
在一些实施例中，以约200μg的日剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
[0158]
在一些实施例中，以约250μg的日剂量施用(如本文定义的)卓匹非索。
[0159]
以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg的日剂量施用奥贝胆酸。在一些实施例中，以约25mg的日剂量施用(如本文定义的)奥贝胆酸。
[0160]
实例
[0161]
实例1：在用fxr激动剂治疗的食蟹猴中进行的2周研究
[0162]
在用fxr激动剂(ljp305)治疗的食蟹猴中进行的2周研究中，测量了总胆汁酸产生的速率和不同胆汁酸的主要亚群，如图1所示和表1所描述的。
[0163]
表1.研究设计。
[0164][0165]
尽管总胆汁酸减少(图2)，ca与cdca胆汁酸的比率随时间改变，其中ca严重下降(图3)，但是伴随cdca胆汁酸的增加(图4)。
[0166]
避免cyp7a1的这种抑制和随后的替代性途径的激活的最有效方法是在cyp7a1的酶活性处于最低时施用fxr激动剂，从而将fxr介导的对cyp1a1的抑制作用最小化。因为人体中这种酶的活性在夜间处于最低，在晚上(从约6pm至约12pm，例如从约8pm至约11pm，优选地约9pm)施用fxr激动剂应符合时间(身体自然地减少酶产生/活性)，因此应将这种抑制的影响最小化，从而减小刺激替代途径的机会，该替代性途径导致产生引起瘙痒的胆汁酸(cdca)。
[0167]
实例2：用fxr激动剂处理的体外人肝细胞
[0168]
在人体中，fxr激动剂治疗与脂质异常(包括外周ldl的增加)相关。肝细胞中胆固醇的增加与细胞表面上减少ldl受体的反作用机制相关。肝细胞表面上ldl受体的这种减少将最终导致循环的ldl的增加；在临床上观察到表型。
[0169]
图5显示了在体外(使用体外人肝细胞)，fxr激动剂(例如奥贝胆酸(oca))和西洛非索(gs-9674)以剂量依赖性方式减少了ldl被肝细胞摄取。那些数据表明，cyp7a1和胆汁酸途径的阻断导致ldl的外周增加。为了减轻外周ldl的增加，我们假设在晚上(从约6pm至约12pm，例如从约8pm至约11pm，优选地约9pm)治疗受试者会减小药物对ldl的影响。在一天中的这个时间，cyp7a1的水平最低，因此frx激动剂将具有很少底物或没有底物进行抑制，从而对胆固醇排泄的抑制将处于其最低处。此外，在夜间，肝细胞对来自食物摄取的胆固醇(ldl等)的依赖性较低(原因是身体之后处于空腹)，而更多依赖于经由hmgcoa还原酶(这种酶的活性在夜间最高)肝内产生的胆固醇。实际上，虽然人的cyp7a1活性峰处于1pm和9pm，但是肝细胞的细胞内胆固醇水平在夜间(在半夜和4am之间)处于最高。
[0170]
为了高功效和/或良好的安全性(例如低风险的瘙痒和/或脂质异常)，建议在晚上施用fxr激动剂。
[0171]
实例3根据nashcrn组织学评分，对患有nash和纤维化(阶段2或3)的受试者进行功效、安全性和耐受性的临床研究。
[0172]
主要目标：如通过治疗患有nash和阶段2或3的纤维化的受试者48周后的组织学改善所评估的，证明卓匹非索的功效。
[0173]
次要目标：
[0174]-治疗48周后纤维化改善至少一个阶段，其中nash没有恶化
[0175]-治疗48周后nash消退，其中纤维化没有恶化
[0176]-纤维化改善至少一个阶段
[0177]-治疗48周后纤维化改善至少两个阶段，其中nash没有恶化
[0178]-治疗48周后与基线相比体重减轻
[0179]-治疗48周后肝脏脂肪含量变化
[0180]-确定调查治疗和nash中肝脏炎症的标志物(alt和ast)的关系
[0181]-确定调查治疗和ggt(胆汁淤积的标志物)的关系
[0182]
研究由以下组成：1)筛选期、2)从第1天随机化开始至第48周的治疗期、和3)研究治疗最后一次给药后4周的随访期。筛选期从签署知情同意书之时开始，并且在已评价所有纳入/排除标准并已进行所有基线评估后持续长达8周。从研究药物的第一剂量开始的研究持续时间为52周。参与的总持续时间可以长达60周。
[0183]
有资格入选本研究的受试者必需满足以下所有标准：
[0184]-必须在进行任何评估之前获得书面知情同意书。
[0185]-18岁或以上(在筛选访视时)的男性和女性受试者
[0186]-在筛选期的期间，存在以下项证明存在nash：使用在随机化前不超过6个月获得的肝活检的nafld活动度评分(nas)和nash crn标准，通过集中读取仪(central reader)评估确认nash，其中纤维化阶段为2或3。
[0187]-能够与调查者很好地沟通，以了解并遵守调查要求。
[0188]
计划的治疗持续时间为48周。由于不可接受的耐受性、疾病进展和/或由调查者或受试者决定，受试者可能提前中止治疗。
[0189]
在基线访视时将受试者(n＝70)分配至卓匹非索单一疗法组：卓匹非索140μg，每日一次。受试者应在晚上在餐后和每天大约同一时间服用药物，而在基线和第4周，药物将在早上在诊所服用而不是在晚上服用。
[0190]
功效评估应按以下建议顺序完成：
[0191]-mri。
[0192]-肝功能测试：将评估alt、ast、ggt、总碱性磷酸酶(在研究参与期间，如果总碱性磷酸酶》uln，则为同工酶；如果ggt或总碱性磷酸酶》uln，则为5’核苷酸酶)、总胆红素和白蛋白。
[0193]-使用somascan进行蛋白质测量。
[0194]-肝纤维化的标志物：最初称为将评估以下项：α2-巨球蛋白、载脂蛋白a1、总胆红素、触珠蛋白、ggt和alt。
[0195]-nafld纤维化评分：将用以下公式计算nafld纤维化评分：-1.675 0.037
×
年龄(岁) 0.094
×
bmi(kg/m2) 1.13
×
ifg(空腹血糖升高)/糖尿病(是＝1，否＝0) 0.99
×
ast/alt比率-0.013
×
血小板(
×
109/l)-0.66
×
白蛋白(g/dl)。
[0196]-空腹胰岛素和血糖：将采集血液样品用于空腹胰岛素和血糖评估。
[0197]-肝活检：受试者必须在随机化前的6个月内的肝活检中证明具有nash和肝纤维化阶段2或3(nash临床研究网络(crn)分阶段标准)的组织学证据。
[0198]
此外，可以在筛选/基线以及第12、24和48周进行瞬时弹性成像
[0199]
根据方案中详述的定义和方法，收集标准安全性参数和测量，包括不良事件和严
重不良事件。
[0200]
实例4：在12周的疗法后，在患有纤维化nash的患者中，卓匹非索在减少肝脏脂肪和血清丙氨酸转氨酶方面的作用(flight-fxr部分c中期结果)
[0201]
在nash患者中进行的研究cljn452a2202的部分a和b已经调查了卓匹非索，其剂量范围为每日10μg至90μg，持续12周。卓匹非索表现出对于靶标接合的明显剂量反应(fgf19)和生物活性(ggt)。与安慰剂相比，在所有卓匹非索剂量(10μg、30μg、60μg和90μg)下，alt和肝脏脂肪分数减少。研究显示，卓匹非索通常在高达每日90μg时是良好耐受的，且没有安全信号。在12周时，来自前两个部分(a和b，研究cljn452a2202)的结果证明60μg和90μg的卓匹非索的抗炎和抗脂肪变性功效(基于生物标志物)和有利的安全性。
[0202]
flight-fxr(nct02855164)是一项2期的随机、双盲、安慰剂对照、3部分、适应性设计研究，用来在患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)的患者中评估几个剂量的卓匹非索(ljn452)的安全性、耐受性、和功效。
[0203]
方法：在部分c，将在患有活检证实的nash和纤维化阶段2-3的患者中，经48周评估更高剂量的卓匹非索对生物标志物和组织学的影响。将总共152个患者(64％女性)随机分组，每日一次接受安慰剂(n＝51)、卓匹非索140μg(n＝50)或卓匹非索200μg(n＝51)。在12周时评估的预先指定的终点包括总体安全性，以及丙氨酸转氨酶(alt)、肝脏脂肪分数(hff)、γ谷氨酰转移酶(ggt)、和体重的改变。
[0204]
结果：剂量为200μg的卓匹非索满足预先指定的终点。功效结果呈现在表2中。
[0205]
表2.在重复测量或协方差分析模型(全分析集)中，估计从基线至第12周的alt、ggt、和体重的绝对改变，以及hff的相对改变的最小二乘均数
[0206][0207]
*测量为磁共振成像-质子密度脂肪分数(mri-pdff)。
[0208]
数据呈现为ls平均改变(se)，且报告针对统计显著性的2侧p值alt，丙氨酸转氨酶；ggt，γ谷氨酰转移酶；hff，肝脏脂肪分数；ls，最小二乘；se，标准误差；
[0209]
在安慰剂、卓匹非索140μg、和卓匹非索200μg组中，分别有20％、32％、和64％的患者实现了≥30％的相对hff减少(没有估算缺失值)。严重不良事件的频率低并且在各组间相当。在具有瘙痒的患者中，两个卓匹非索组中》60％的患者以及安慰剂组中的所有患者都经历了轻度(等级1)严重程度的事件。由于瘙痒的治疗中止率低(卓匹非索140μg：n＝1[2％]；卓匹非索200μg：n＝3[6％]；安慰剂：0％)。观察到低密度脂蛋白-胆固醇(ldl-c)的剂量相关的增加。这些脂质改变都没有导致治疗中止或剂量减少。
[0210]
在部分c的此预先指定的中期分析中，在12周的治疗后，更高剂量的卓匹非索导致alt、hff、和体重的稳健且剂量依赖性的减少，并且具有良好的安全性和耐受性。类似于其他fxr激动剂，这些更高剂量与轻度瘙痒和ldl-c的小剂量相关增加相关。
[0211]
实例5：一项随机、调查者和受试者盲的、多中心、平行组研究，用来确定在早上或在晚上向患有nash的受试者施用卓匹非索的安全性和耐受性。
[0212]
本研究的目标是确定在2周/4周的治疗后，am或pm给药卓匹非索对禁食循环的ldl-c水平、hdl-c的影响。
[0213]
研究由以下组成：长达14天的筛选期，长达21天的基线期，4周的治疗期，随后是在治疗期结束后大约30天的研究完成评估。研究群体由以下组成：男性和女性成年超重或肥胖的受试者，这些受试者具有在筛选之前2年内基于肝活检的nash的组织学证据、或基于升高的alt和bmi的nash的表型诊断、2型糖尿病(t2d)的诊断、或目前服用抗糖尿病药物以及通过mri-pdff证明肝脏脂肪含量≥5％。本研究调查了在对脂质和瘙痒两者的作用方面，在晚上给药卓匹非索是否比在早上给药更具优势。
[0214]
应理解，本文描述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本技术的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利、和专利申请都出于所有目的，通过引用特此并入。