固态口服医药组合物的制作方法

1.本发明涉及一种固态口服医药组合物，尤其涉及一种同时包括匹伐斯 他汀或其医药上可接受的盐类与依泽替米贝或其医药上可接受的盐类在 单一剂型中的固态口服医药组合物。


背景技术：

2.所谓心脑血管疾病包含有中风、心脏疾病、高血压及高血脂症等。
3.高血脂症是引发心脏血管疾病的重要危险因子，血液中因胆固醇及氧 化脂肪的堆积，造成血管孔径变小，心脏必须要额外增加力量来输送血液， 会使血压加大、心脏收缩压增加，使得周边的血管压力增加，导致左心室 的肥大，血压异常增高，甚至还会造成动脉粥状硬化的危险。
4.不良的生活习惯是造成高血脂的重要因素，良好规律的运动习惯有助 于增加体内的好胆固醇(高密度脂蛋白；hdl)、降低血液中胆固醇浓度， 当血脂值已超过标准且无法单靠饮食和运动达到治疗目标时，就需要药物 控制。目前，匹伐斯他汀或其他斯他汀药物为常用的降血脂药物。
5.近年来在降血脂的临床治疗上，渐渐发现仅使用单一种降血脂药物恐 不足以达到令人满意的控制血脂的效果。因此，目前已有研究将匹伐斯他 汀或其他斯他汀药物与依泽替米贝合并使用，以期可提高治疗效果。
6.然而，两种药物分别以不同剂型进行服药，对于患者而言，不但服用 上较不方便外，也容易有剂量上可能控制不当的问题。有鉴于此，目前亟 需发展一种单一剂型中同时包含两种药物，以解决上述问题，并提高治疗 效果。


技术实现要素：

7.本发明提供一种固态口服医药组合物，其单一剂型中同时包括匹伐斯 他汀或其医药上可接受的盐类与依泽替米贝或其医药上可接受的盐类，以 用于治疗或预防心血管疾病(例如：动脉粥状硬化)或相关病症上。
8.本发明的固态口服医药组合物，包括：一第一活性成分，为匹伐斯他 汀或其医药上可接受的盐类；一第二活性成分，为依泽替米贝或其医药上 可接受的盐类；以及至少一赋形剂，包括稀释剂、稳定剂、崩解剂、粘着 剂、甜味剂、润滑剂、助流剂、香料、着色剂或其组合。
9.在本发明的固态口服医药组合物中，其单一剂型中同时包括匹伐斯他 汀或其医药上可接受的盐类与依泽替米贝或其医药上可接受的盐类。经研 究显示，当两种药物合并使用时，有助于急性冠心症(acs)病人的治疗 上；且相较于仅服用匹伐斯他汀钙盐，可有效降低急性冠心症病人的低密 度胆固醇(ldl)及总胆固醇(tc)。除外，有研究指出，相较于仅服用 斯他汀药物，血脂异常的急性冠心症病人的谷固醇量较低；而谷固醇量增 加会造成冠心症的病人的冠心症发作的风险提高。此外，尚有研究指出， 当两种药物合并使用时，可
有效预防喂食高胆固醇的肾切除手术的小鼠中 的肾衰竭；其中，依泽替米贝可通过抑制胆固醇吸收达到肾脏保护效果， 而匹伐斯他汀钙盐则可通过增加no产生来改善肾脏损伤。此外，更有研 究指出，当服用依泽替米贝10mg/天与匹伐斯他汀钙盐2mg/天，可通过 减少总胆固醇(tc)及三酸甘油脂(tg)，而提升慢性肾病患者的尿蛋白 降低效果。
10.然而，当两种药物分别以不同剂型进行服药，对于患者而言，不但服 用上较不方便外，也容易有剂量上可能控制不当的问题。有鉴于此，本发 明所提供的固态口服医药组合物，提供了单一的固态口服剂型，可一次服 用具有适当剂量的两种药物，除了对于药剂调配上更加快速外，也可提升 病人服药的便利性。
11.在本发明的固态口服医药组合物中，第一活性成分可为匹伐斯他汀的 钙盐；而第二活性成分可为依泽替米贝。
12.在本发明的固态口服医药组合物中，第一活性成分的剂量可介于0.5 mg至5mg之间，例如，约为2mg。
13.在本发明的固态口服医药组合物中，第二活性成分的剂量可介于5mg 至20mg之间，例如，约为10mg。
14.在本发明的固态口服医药组合物中，赋形剂可包括一稳定剂，其可为 氧化镁(magnesium oxide)、硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、 氢氧化钾(potassium hydroxide)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸钠 (sodium carbonate)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、碳酸钙(calciumcarbonate)、氢氧化铵(ammonium hydroxide)、乙二醇胺(diethanolamine) 或其组合。前述的稳定剂为一碱性稳定剂，其可有效稳定匹伐斯他汀或其 医药上可接受的盐类，特别是可有效稳定匹伐斯他汀的钙盐。
15.在本发明的固态口服医药组合物中，赋形剂可包括另一稳定剂，其可 为柠檬酸(citric acid)、醋酸(acetic acid)、酒石酸(tartaric acid)、乳酸 (lactic acid)、磷酸二氢钠(sodium phosphate monobasic)或其组合。前 述的稳定剂为一酸性稳定剂，其可有效稳定依泽替米贝或其医药上可接受 的盐类，特别是可有效稳定依泽替米贝。
16.本发明的固态口服医药组合物的型态可为本技术领域常见的型态，例 如锭剂、颗粒或胶囊。当为锭剂或颗粒时，锭剂或颗粒可包括一保护层， 保护层的材料可为一聚合物，例如：聚乙烯吡咯烷酮(povidone)。此外， 保护层的层数并无特殊限制，可为单层或多层保护层。
17.在本发明的一实施例中，固态口服医药组合物的剂型为一单层锭剂， 其包括前述的第一活性成分、第二活性成分及赋形剂。举例来说，单层锭 剂中包括2mg的匹伐斯他汀的钙盐、10mg的依泽替米贝及适当的赋形 剂。
18.在本发明的另一实施例中，固态口服医药组合物的剂型为一双层锭 剂，其中一层包括前述的第一活性成分及赋形剂，而另一层包括前述的第 二活性成分及赋形剂。在此，两层中的赋形剂可相同或不同，端看设计而 定。举例来说，其中一层包括2mg的匹伐斯他汀的钙盐及适当的赋形剂， 而另一层包括10mg的依泽替米贝及适当的赋形剂。
19.在本发明的另一实施例中，固态口服医药组合物的剂型可为一胶囊， 其中，前述的第一活性成分及第二活性成分可分开制备成两种独立的锭剂 或颗粒，再将适当剂量的两种独立的锭剂或颗粒，填充于一胶囊中。
20.在本发明的另一实施例中，固态口服医药组合物的剂型可为一胶囊， 其中一第一
锭剂及一第二锭剂包含于胶囊中。其中，第一锭剂可包括前述 的第一活性成分及赋形剂，而第二锭剂可包括前述第二活性成分及赋形 剂。在此，第一锭剂及第二锭剂中的赋形剂可相同或不同，端看设计而定。 举例来说，第一锭剂可包括2mg的匹伐斯他汀的钙盐及适当的赋形剂， 而第二锭剂可包括10mg的依泽替米贝及适当的赋形剂。
21.在本发明的另一实施例中，固态口服医药组合物的剂型可为一胶囊， 其中一第一颗粒及一第二颗粒包含于胶囊中。其中，第一颗粒可包括前述 的第一活性成分及赋形剂，而第二颗粒可包括前述的第二活性成分及赋形 剂。在此，第一颗粒及第二颗粒中的赋形剂可相同或不同，端看设计而定。 举例来说，包含于第一胶囊中的第一颗粒，可包括总剂量约为2mg的匹 伐斯他汀的钙盐及适当的赋形剂；包含于第二胶囊中的第二颗粒，可包括 总剂量约为10mg的依泽替米贝及适当的赋形剂。
22.在本发明的一实施例中，第一颗粒可为由第一活性成分及赋形剂直接 造粒所形成，而第一颗粒可为由第二活性成分及赋形剂直接造粒所形成。 因此，第一颗粒及第二颗粒可为不具有特殊结构的颗粒。
23.在本发明的另一实施例中，固态口服医药组合物的剂型可为一胶囊， 其中一第一微粒及一第二微粒包含于胶囊中。其中，第一微粒可为一具有 核壳结构的微粒，其可包括：一第一核心；一第一含药层，设于第一核心 上且包括前述的第一活性成分及赋形剂；以及一第一保护层，设于第一含 药层上且包括一聚合物。其中，第一含药层是包覆第一核心的整个表面， 而第一保护层则是包覆第一含药层的整个表面。第一活性成分可为匹伐斯 他汀的钙盐。赋形剂可为前述的碱性稳定剂。在本发明的一实施例中，所 使用的碱性稳定剂可为氧化镁；但本发明并不仅限于此，可依照设计而改 变。此外，匹伐斯他汀的钙盐与碱性稳定剂的重量比可介于20∶1至1∶1、 15∶1至2∶1、10∶1至3∶1或7∶1至3∶1之间。
24.此外，第二微粒也可为一具有核壳结构的微粒，其可包括：一第二核 心；一第二含药层，设于第二核心上且包括第二活性成分及赋形剂；以及 一第二保护层，设于第二含药层上且包括一聚合物。其中，第二含药层是 包覆第二核心的整个表面，而第二保护层则是包覆第二含药层的整个表 面。第二活性成分可为依泽替米贝。赋形剂可为前述的酸性稳定剂。在本 发明的一实施例中，所使用的酸性稳定剂可为柠檬酸；但本发明并不仅限 于此，可依照设计而改变。此外，依泽替米贝与酸性稳定剂的重量比可介 于150∶1至30∶1、120∶1至50∶1、110∶1至70∶1或100∶1至80∶ 1之间。
25.其中，第一核心及第二核心可分别做为一载体，以承载第一含药层及 第二含药层。在此，第一核心或第二核心可为一圆粒(或称微丸；pellet)。 举例来说，第一核心或第二核心可为由蔗糖及/或淀粉及/或微晶纤维素所 形成的球状体；其球状体大小可介于1700μm至250μm、1000μm至355μm 或850μm至500μm之间。
26.此外，第一保护层及第二保护层可分别保护第一核心及第二核心不被 外界应力所破坏。在此，用于第一保护层或第二保护层的聚合物种类并无 特殊限制，举例来说可为聚乙烯吡咯烷酮。此外，以第一保护层或第二保 护层的重量为基准，聚乙烯吡咯烷酮的使用量可为1％至50％、5％至30％、 10％至25％或15％至20％之间。
27.在本发明的再一实施例中，前述的不具有特殊结构的第一颗粒及第二 颗粒可与前述具有核壳结构的第一微粒及第二微粒合并使用。举例来说， 不具有特殊结构的第一颗粒与具有核壳结构的第二微粒可同时包含于一 胶囊中；反之亦然。
元件与一“第二”元件可能一起出现在 同一构件中，或分别出现在不同构件中。序数较大的一元件的存在不必然 表示序数较小的另一元件的存在。
54.在本文中，除了特别指明之外，所谓的特征甲“或”(or)或“及/或
”ꢀ
(and/or)特征乙，是指甲单独存在、乙单独存在、或甲与乙同时存在； 所谓的特征甲“及”(and)或“与”(and)或“且”(and)特征乙，是指 甲与乙同时存在；所谓的“包括”、“包含”、“具有”、“含有”，是指包括 但不限于此。
55.此外，在本文中，除了特别指明之外，一数值可涵盖该数值的
±
10％ 的范围，特别是该数值
±
5％的范围。除了特别指明之外，一数值范围是由 较小端点数、较小四分位数、中位数、较大四分位数及较大端点数所定义 的多个子范围所组成。
56.本发明将通过实施例更具体地说明，但该些实施例并非用于限制本发 明的保护范围。除非特别指明，在下列制备例、实施例与比较例中，温度 为摄氏温度，份数及百分比以重量计。重量份数和体积份数的关系就如同 公斤和公升的关系。
57.溶离方法及实验
58.溶离试验所使用的介质，根据usp法配置，其含有0.1n hcl、ph 4.5 的磷酸盐缓冲溶液或ph 6.8的磷酸盐缓冲溶液。将0.3％的聚山梨醇酯80 (tween 80)添加至介质中，以帮助活性成分的溶解。溶离试验的条件如 下。溶离样品是以hplc进行分析。
59.仪器：具有沉降片的usp apparatus ii(paddle method)
60.介质：0.1n hcl、ph 4.5的磷酸盐缓冲溶液或ph 6.8的磷酸盐缓冲溶 液
61.体积：900ml
62.温度：37
±
0.5℃
63.滤纸：10μm hdpe全速滤纸滤嘴(full flow filter tips)
64.样品体积：10ml
65.时间：5、10、15、20、30、45分钟
66.实施例1：单层锭剂
67.成分：匹伐斯他汀的钙盐(10mg)、依泽替米贝(50mg)、乳糖一水 合物(lactose monohydrate)(629mg)、微晶纤维素(microcrystallinecellulose；mcc)(308mg)、十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate； sls)(10mg)、羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate；ssg)(90 mg)、交联维酮(crospovidone)(30mg)、硬脂酸镁(magnesium stearate) (8mg)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)(45mg)、95％乙醇(18mg)、 水(72mg)。其中，乙醇与水会在干燥步骤中移除。
68.制备步骤
69.分别将匹伐斯他汀的钙盐、依泽替米贝、乳糖、微晶纤维素、十二烷 基硫酸钠、羧甲基淀粉钠及聚乙烯吡咯烷酮置入一适当容器中。将45mg 的聚乙烯吡咯烷酮溶于18mg的乙醇及72mg的水中，以制备一粘着溶液。
70.将匹伐斯他汀的钙盐及依泽替米贝与经整粒机的30目数筛网过筛的 sls、mcc及ssg混合后，而后旋转混合物100次。将混合物与乳糖混 和。将所有材料转移至一造粒机，并以高剪力混合器混合7分钟，叶轮 (impeller)转速为215rpm。
71.经由前述混和步骤后，加入前述制备的粘着溶液至混合器中，并进行 造粒，切碎机(chopper)转速为3400rpm，而叶轮转速为215rpm。将所 得的湿式颗粒在40至60℃下进行
干燥。将干燥的颗粒与过筛的交联维酮 及硬脂酸镁混合。最后，以旋转打锭机进行压锭，所得的锭剂10的示意 图如图1所示，其重量为每单位300mg 15mg，锭剂的硬度控制在8至 11kp之间。此外，每一锭剂的匹伐斯他汀的钙盐含量约为2mg，依泽替 米贝的含量约为10mg。
72.以前述的溶离试验进行检测，测试结果如下表1及2所示。
73.表1
[0074][0075]
表2
[0076][0077]
实施例2：双层锭剂
[0078]
匹伐斯他汀的钙盐层的成分：匹伐斯他汀的钙盐(24mg)、乳糖一水 合物(732mg)、微晶纤维素(732mg)、氧化镁(magnesium oxide；mgo) (96mg)、羧甲基淀粉钠(192mg)、交联维酮(76.8mg)、硬脂酸镁(9.6 mg)、聚乙烯吡咯烷酮(57.6mg)、95％乙醇(57.6mg)、水(57.6mg)。 其中，乙醇与水会在干燥步骤中移除。
[0079]
依泽替米贝层的成分：依泽替米贝(120mg)、乳糖一水合物(720mg)、 微晶纤维素(950.4mg)、十二烷基硫酸钠(24mg)、羧甲基淀粉钠(38.4 mg)、硬脂酸镁(9.6mg)、聚乙烯吡咯烷酮(57.6mg)、95％乙醇(57.6mg) 及水(57.6mg)。其中，乙醇与水会在干燥步骤中移除。
[0080]
匹伐斯他汀的钙盐颗粒的制备
[0081]
分别将匹伐斯他汀的钙盐、乳糖一水合物、微晶纤维素、氧化镁、羧 甲基淀粉钠、交联维酮、硬脂酸镁及聚乙烯吡咯烷酮置入一适当容器中。 将57.6mg的聚乙烯吡咯烷酮溶于由57.6mg的乙醇及57.6mg的水的溶液 中，以制备一粘着溶液。
[0082]
在此，使用几何稀释法进行制备。将匹伐斯他汀的钙盐与经整粒机的 30目数筛网过筛的mgo、部分的mcc及部分的ssg混合。将所有材料 以圆筒混合器旋转混合100次。将混合物与经整粒机的30目数筛网过筛 的乳糖混合。将所有材料转移至一造粒机，并以高剪力混合器混合7分钟， 叶轮转速为215rpm。
[0083]
接着，进行造粒，切碎机转速为3400rpm，而叶轮转速为215rpm。 在2分钟内加入前述制备的粘着溶液至造粒机中，并以直立式搅拌机搅拌 3分钟。将所得的湿式颗粒在50℃下进行干燥，直到颗粒内的水含量少于 2.0％；在此，是以ir湿气分析仪在105℃下干燥15分钟，并测量其水分 流失。
[0084]
在干燥后，将干燥的颗粒与剩下的mcc、剩下的ssc及交联维酮混 合，并以桶状混
合器混合300次。而后，将混合颗粒与硬脂酸镁以桶状混 合器混合60次，以进行润滑步骤。
[0085]
依泽替米贝颗粒的制备
[0086]
分别将依泽替米贝、乳糖一水合物、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、 羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及聚乙烯吡咯烷酮置入一适当容器中。将57mg 的聚乙烯吡咯烷酮溶于由57mg的乙醇及57mg的水的溶液中，以制备一 粘着溶液。
[0087]
将依泽替米贝与经整粒机的30目数筛网过筛的sls、ssg及部分的 mcc混合，并将所有材料置于桶状混合器中旋转混合100次。将混合物 与经整粒机的30目数筛网过筛的乳糖混合。将所有材料转移至一造粒机， 并以高剪力混合器混合7分钟，叶轮转速为215rpm。
[0088]
接着，进行造粒，切碎机转速为3400rpm，而叶轮转速为215rpm。 在2分钟内加入前述制备的粘着溶液至造粒机中，并以直立式搅拌机搅拌 3分钟。将所得的湿式颗粒在50℃下进行干燥，直到颗粒内的水含量少于 2.0％；在此，是以ir湿气分析仪在105℃下干燥15分钟，并测量其水分 流失。
[0089]
在干燥后，将干燥的颗粒与剩下的mcc混合，并以桶状混合器混合 300次。而后，将混合颗粒与硬脂酸镁以桶状混合器混合60次，以进行润 滑步骤。
[0090]
将前述所得的匹伐斯他汀的钙盐颗粒及依泽替米贝颗粒，以双侧旋转 打锭机压锭成双层锭剂，所得的锭剂的示意图如图2所示，包括：一匹伐 斯他汀的钙盐层11及一依泽替米贝层12。双层锭剂的重量为每单位320 mg
±
16mg，锭剂的硬度控制在9至13kp之间。此外，每一锭剂的匹伐 斯他汀的钙盐含量约为2mg，依泽替米贝的含量约约为10mg。
[0091]
以前述的溶离试验进行检测，测试结果如下表3及4所示。
[0092]
表3
[0093][0094]
表4
[0095][0096]
实施例3：含有两锭剂的胶囊
[0097]
匹伐斯他汀的钙盐锭剂的成分：匹伐斯他汀的钙盐(10mg)、乳糖一 水合物(454mg)、预糊化淀粉(pregelatinized starch)(54mg)、硅酸 铝镁(11mg)、硬脂酸镁(3mg)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose；hpmc)(9mg)、95％乙醇(40mg)、水(40mg)。 其中，乙醇与水会在干燥步骤中移除。
[0098]
依泽替米贝锭剂的成分：依泽替米贝(50mg)、乳糖一水合物(190 mg)、微晶纤维素(190mg)、十二烷基硫酸钠(10mg)、预糊化淀粉(50 mg)、硬脂酸镁(3mg)、羟丙基甲基纤维素
(8mg)、95％乙醇(37mg) 及水(37mg)。其中，乙醇与水会在干燥步骤中移除。
[0099]
匹伐斯他汀的钙盐颗粒及依泽替米贝颗粒以实施例2相似方法制备。
[0100]
将所得的匹伐斯他汀的钙盐颗粒以旋转打锭机进行压锭，而可得到单 层锭剂，其重量为每单位120mg
±
6mg，锭剂的硬度控制在4至6kp之 间。此外，将所得的依泽替米贝颗粒也以旋转打锭机进行压锭，而可得到 单层锭剂，其重量为每单位100mg
±
5mg，锭剂的硬度控制在3至6kp 之间。最后，将所得的匹伐斯他汀的钙盐锭剂与依泽替米贝锭剂置于明胶 胶囊中，所得的胶囊的示意图如图3所示，包括：一匹伐斯他汀的钙盐锭 11a、一依泽替米贝锭12a及一胶囊13。双层锭剂的重量为每单位320mg
ꢀ±
16mg，锭剂的硬度控制在9至13kp之间。此外，每一胶囊的匹伐斯他 汀的钙盐含量约为2mg，依泽替米贝的含量约为10mg。
[0101]
实施例4：含有不同颗粒的胶囊
[0102]
将实施例2所得的匹伐斯他汀的钙盐颗粒及依泽替米贝颗粒直接在明 胶胶囊中，所得的胶囊的示意图如图4所示，包括：一匹伐斯他汀的钙盐 颗粒11b、一依泽替米贝颗粒12b及一胶囊13。此外，每一胶囊的匹伐斯 他汀的钙盐含量约为2mg，依泽替米贝的含量约为10mg。
[0103]
实施例5：含有不同微粒的胶囊
[0104]
在本实施例中，匹伐斯他汀的钙盐微粒及依泽替米贝微粒分别具有如 图6的结构。如图6所示，本实施例所使用的活性成分微粒包括：一核心 21；一含药层22，设于核心21上且包复核心21所有表面；以及一保护层 23，设于含药层22上且包覆含药层22所有表面。在本实施例中，核心21 为一圆粒；而含药层22则为包含匹伐斯他汀的钙盐或依泽替米贝的层。
[0105]
匹伐斯他汀的钙盐微粒的制备
[0106]
含药层：将匹伐斯他汀的钙盐(9mg)均匀分散于含有甘露醇 (mannitol)(24mg)、聚乙烯吡咯烷酮(8mg)、氧化镁(2mg)、十二 烷基硫酸钠(2mg)的水溶液中，搅拌并均质至悬浮液无团块。
[0107]
保护层：将甘露醇(47mg)、聚乙烯吡咯烷酮(15mg)、滑石(talc) (27mg)、黄色氧化铁(0.5mg)在水中混合均匀。
[0108]
使用流动床设备进行微粒包覆，将预热好的设备加入糖球(选用蔗糖 为原料的圆粒)后，待产品温度大于35℃以上，使用配置好的含药层悬浮 液，开始进行含药层的包覆作业。后续包覆微粒工艺中利用入风温度及入 风风量进行调整控制产品温度在不超过60℃。待结束含药层包覆作业后， 接着使用配置好的保护层悬浮液，进行保护层的包覆作业，接续上一个包 覆作业，至保护层悬浮液耗尽。将包覆完成的微粒干燥后，将含2mg匹 伐斯他汀的钙盐微粒充填入于一胶囊内。
[0109]
依泽替米贝微粒的制备
[0110]
含药层：将依泽替米贝(36mg)均匀分散于含有甘露醇(80mg)、 聚乙烯吡咯烷酮(27mg)、无水柠檬酸(anhydrous citric acid)(0.4mg)、 十二烷基硫酸钠(0.4mg)的水溶液中，搅拌并均质至悬浮液无团块。
[0111]
保护层：将甘露醇(38mg)、聚乙烯吡咯烷酮(13mg)、滑石(15mg)、 十二烷基硫酸钠(7mg)在水中混合均匀。
[0112]
使用流动床设备进行圆粒(糖球)包覆，将预热好的设备加入糖球后， 待产品温度
大于35℃以上，使用配置好的含药层悬浮液，开始进行含药层 的包覆作业。后续包覆微粒工艺中利用入风温度及入风风量进行调整控制 产品温度不超过60℃。待结束含药层包覆作业后，接着使用配置好的保护 层悬浮液，进行保护层的包覆作业，接续上一个包覆作业，至保护层悬浮 液耗尽。将包覆完成的微粒干燥后，将含10mg依泽替米贝微粒充填入于 已充填含2mg匹伐斯他汀的钙盐颗粒的胶囊内。
[0113]
本实施例所得的含有匹伐斯他汀的钙盐微粒及依泽替米贝微粒在明 胶胶囊中的组合物，其示意图如图5所示，包括：一匹伐斯他汀的钙盐微 粒11c、一依泽替米贝微粒11c及一胶囊13。此外，每一胶囊的匹伐斯他 汀的钙盐含量约为2mg，依泽替米贝的含量约为10mg。
[0114]
以前述的溶离试验进行检测。在本实施例中，溶离试验的介质有三种， 分别为含有0.1n hcl及0.3％tween 80的介质、含有ph 4.5的磷酸盐缓 冲溶液及0.3％tween 80的介质及含有ph 6.8的磷酸盐缓冲溶液及0.3％ tween 80的介质。测试结果分别如下表5至7所示。
[0115]
表5
[0116][0117]
表6
[0118][0119]
表7
[0120][0121]
匹伐斯他汀的钙盐的稳定性试验
[0122]
匹伐斯他汀的钙盐较为不稳定；因此，本发明通过添加一碱性稳定剂 (在此，为氧化镁)，以稳定匹伐斯他汀的钙盐。试验以锭剂作为比对样 品，其成分如实施例1所示。
[0123]
在此，将样品置于铝箔泡壳包装(alu-alu blister)中，并置于55℃及 75％rh环境中；结果如下表8所示。
[0124]
表8
[0125][0126]
note：药物含量(％)＝(安定样品的药物含量/初始样品的药物 含量)x100％
[0127]
依泽替米贝的稳定性试验
[0128]
在此，也测量具有酸性稳定剂(在此，为柠檬酸)的依泽替米贝微粒 的稳定度，此试验以实施例5的胶囊剂型作为比对样品。将含有依泽替米 贝微粒的胶囊置于40℃及75％rh下、及55℃及75％rh下，并使用高效 液相层析仪(waters alliance hplc system)在uv 245nm光谱下侦测，利 用液相层析管柱(hypersil gold c18)分析不纯物的含量。处方及其结果 如下表9所示。
[0129]
表9
[0130]
[0131]
备注：产品不纯物规格：最高不纯物-nmt0.2％及总不纯物
‑ꢀ
nmt1.0％
[0132]
*随着柠檬酸含量增加，处方内的甘露醇相对的减少，以维持每单位 总重。
[0133]
匹伐斯他汀的钙盐与依泽替米贝的复合剂型的稳定性试验
[0134]
将本发明实施例5所制备的匹伐斯他汀的钙盐与依泽替米贝的复合剂 型置于铝箔泡壳包装，并置于25℃及60％rh环境中进行长时间测试，并 测量匹伐斯他汀的钙盐与依泽替米贝的每单位药物含量(assay)及不纯 物(impurities)稳定性。结果如下表10及11所示。
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表10
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表11
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上述实验证实，本发明所提供的固态口服医药组合物，通过添加适当 的稳定剂，而具有极佳的稳定性。
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尽管本发明已通过多个实施例来说明，应理解的是，只要不背离本发 明的精神及权利要求书所主张的保护范围，可作出许多其他可能的修饰及 变化。