一种治疗痛风性肾病的药物的制作方法

1.本发明涉及药物应用领域，具体的涉及左卡尼汀及其衍生物在制备治疗痛风性肾病药物中的用途。


背景技术：

2.痛风性肾病即血液中尿酸盐浓度增高达到过饱和状态，尿酸盐结晶沉积于肾脏而引起病变。痛风肾的特征性组织学表现为肾髓质或乳头处有尿酸盐结晶，其周围有圆形细胞和巨大细胞反应。痛风病人尸检中有较高的上述痛风肾表现，并常伴有急性和慢性间质炎症性改变、纤维化、肾小管萎缩、肾小球硬化和肾小动脉硬化。
3.近年来，我国人民因饮食中蛋白及富含嘌呤成分的食物摄入量增加，使痛风发病率增高。痛风多见于肥胖、喜肉食及酗酒者，男性明显高于女性，其发作的平均年龄为45岁，而痛风肾病的发生多在患痛风10年以上。临床所见历时较久的痛风病人，约1/3有肾损害，所以对待痛风患者，尤其是病程较长的病人，必须有预防痛风肾损害的意识，辨证辨病相结合，加强痛风发作间隙期及慢性期的治疗，降低血尿酸水平，并碱化尿液使尿酸水平下降，减少痛风的复发，防止痛风肾损害的发生。
4.单纯的典型的尿酸性肾病患者，治疗以低嘌呤饮食、多饮水、保持尿量、碱化尿液及应用抑制尿酸生成和促进尿酸排泄药物为主；如合并有肾或输尿管结石，合并肾积水者，应进行外科手术治疗。痛风性肾病发展至慢性肾功能不全的患者，按尿毒症治疗，必要时透析（包括血液透析和腹膜透析）。痛风性肾病如能早期诊断并给予恰当的治疗（控制高尿酸血症和保护肾功能），肾脏病变可减轻或停止发展。
5.现有的降尿酸药物如别嘌醇有骨髓抑制、肝肾损害、皮肤毒性等副作用，苯溴马隆可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害；手术治疗和肾透析均是有创伤治疗。因此，有必要寻找一种能够有效治疗高尿酸血症，减轻高尿酸对肾组织损伤，且毒副作用较低的药物。
6.左卡尼汀及其衍生物的用途较广泛，临床上主要用于长期血液透析引起的肉碱缺乏症，此外在缺血性心肌病及少弱精子症方面也有应用。申请人前期公开了左卡尼汀或其衍生物在制备治疗高尿酸血症及其有关疾病的药物中的用途，所述的高尿酸血症是原发性或继发性高尿酸血症，高尿酸血症有关疾病是痛风（公开号 cn 101278928a）。


技术实现要素：

7.本发明利用左卡尼汀及其衍生物新的药理作用，增加新的药用用途，用于痛风性肾病的预防与辅助治疗。克服现有降尿酸药物的弊端，降低血尿酸的同时保护肾组织，达到预防和治疗痛风性肾病的作用。
8.左卡尼汀衍生物选自乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀、及它们可药用的盐和左卡尼汀可药用的盐。优选左卡尼汀、乙酰左卡尼汀和它们可药用的盐。特别优选左卡尼汀及其可药用的盐。
9.本发明中所述的可药用的盐包括：盐酸盐、溴氢酸盐、碘氢酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸缘酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、三氟乙酸盐、泛酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
10.本发明主要内容是利用左卡尼汀及其衍生物的调控糖脂代谢，减少氧自由基，稳定细胞膜的作用机制，应用于痛风性肾病，可改善、减轻或延缓肾脏病变。
11.左卡尼汀及其衍生物均为公知化合物，在临床上已经应用于治疗各种原因导致的肉碱缺乏。是美国fda 公认的安全物质，在我国左卡尼汀也作为食品和药品被列入国家标准。口服剂量1-3g/日；注射剂量50-300mg/kg，安全性都较好。
12.本发明的研究者通过动物试验意外发现：左卡尼汀及其衍生物在治疗痛风性肾病方面，有良好的疗效。而且它们又是公认的安全物质，在临床应用上具有安全有效的特点，开辟了其新的药用用途。
13.我们采用酵母饲料喂养加尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾灌胃60天来诱导大鼠痛风性肾病模型形成，再给予左卡尼汀来观察左卡尼汀的新的药理学作用(详见实施例1)。
14.试验结果表明：左卡尼汀能降低痛风性肾病大鼠的尿酸、肌酐、尿素氮水平，减少24h尿蛋白含量，减少肾组织尿结晶，保护肾功能。肾脏病理检查结果也显示，模型对照组肾脏组织炎症反应较重，肾小管腔内有大量的尿酸结晶存在，相对于模型对照组，治疗组肾脏组织病理改变明显减轻，尿酸结晶减少，特别是左卡尼汀治疗组，随着药物剂量的增加，病变程度也相应减轻。
15.痛风性肾病是由血尿酸升高引起，尿酸升高的原因是嘌呤代谢紊乱和/或肾功能损害引起的尿酸排泄减少。我们都知道肾脏是尿酸排泄的主要器官，而研究证实，血尿酸升高是肾脏病发生及进展的独立危险因素。从尿酸作用机制上来讲，人体正常水平的尿酸能清除血浆约2/3的自由基，发挥抗氧化作用。但是当尿酸浓度过高时，尿酸就从抗氧化作用转向促氧化作用，尿酸过高会加重机体氧化应激反应，促进炎症反应，破坏细胞膜稳定，从而对机体的器官和组织造成损害。
16.本发明（见实施例1）发现，左卡尼汀及其衍生物可能是通过提高组织清除氧自由基的能力,减少氧自由基的生成,降低脂质过氧化反应引起的肾脏细胞结构和功能异常，从而增加尿酸的排泄。同时，左卡尼汀可能是通过纠正代谢紊乱，从而降低血尿酸，与cn101278928a公开的一致。
17.事实上，运用我们已经知道的药理和生化知识，由于高尿酸血症是继发于机体的代谢紊乱，又是促使机体的重要器官损害的危险因素。心肌、肾脏主要靠脂肪酸氧化供能。代谢紊乱时机体循环脂肪酸水平升高，加上葡萄糖转运子的减少和胰岛素受体的下调，心肌、肾脏等重要脏器的能量代谢紊乱，机体为了调节平衡，大量的内源性肉碱消耗。补充外源性左旋肉碱通过促进脂肪酸氧化，调节线粒体内酰基比率，排出体内过量或非理性酰基团，消除机体因酰基积累而造成的代谢毒性；促进乙酰乙酸的氧化，在酮体的消除和利用中发挥作用；防止动物体内过量氨产生的毒性；清除自由基，维持膜的稳定性，提高动物的免疫力及抗病抗应激的能力等而达到预防和治疗痛风性肾病的作用。
18.本发明中的提供的左卡尼汀或其衍生物包括颗粒剂、片剂、胶囊、溶液剂、注射剂等一切药学上可以接受的形式。
具体实施方式
19.实施例1：大鼠经过用酵母饲料喂养加尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾灌胃60天的造模期，检查血清尿酸稳定在300umol/l以上为模型合格动物，淘汰不合格的动物，将尿酸水平符合要求的大鼠随机分组，共分为6组，分别为溶剂对照组(生理盐水2ml/kg)、模型对照组(氧嗪酸钾1.5g/kg)、阳性对照组（别嘌呤醇40mg/kg）、左卡尼汀低剂量组（150mg/kg）、左卡尼汀中剂量组（300mg/kg）以及左卡尼汀高剂量组（600mg/kg），每组动物数量为12只。连续用药4周。代谢笼收集最后一天24小时尿液，检测尿蛋白含量。检测末次给药后大鼠血清尿酸ua、肌酐、尿素氮bun、活性氧ros、丙二醛mda。取肾脏做he染色观察肾单位病变情况，用特殊染色显示肾单位内的尿酸结晶，了解受试各组肾小球和肾小管内尿酸量的变化。
20.结果：模型对照组大鼠血尿酸，肌酐，尿素氮和24h尿蛋白定量、活性氧ros、丙二醛mda显著高于正常对照组，肾脏病理检查也证实，肾脏组织炎症反应较重，肾小球和肾小管内有大量的尿酸结晶存在，符合痛风性肾病的病理特点。
21.治疗组经过28天治疗后，治疗组尿酸、肌酐、尿素氮、24小时尿蛋白水平显著降低，ros和mda含量也显著降低。肾脏病理检查结果也显示，相对于模型对照组，治疗组肾脏组织病理改变明显减轻，尿酸结晶减少，特别是左卡尼汀治疗组，随着药物剂量的增加，病变程度也相应减轻。
22.表1 左卡尼汀对痛风性肾病大鼠尿酸和肾功能的影响( n=10；x
±
s )痛风性肾病大鼠肾脏病理结果显示：模型组：肾小球重度充血，分叶明显，大量淋巴细胞浸润。肾间质重度充血，大量炎细胞浸润。肾小管灶状分布坏死，部分肾小管上皮细胞浊肿、空泡变性。肾小管管腔内可见大量针状尿酸盐结晶。
23.别嘌醇组：肾小球中度充血，分叶明显，肾小球轻度萎缩。肾间质轻度充血，少量炎细胞浸润。部分肾小管上皮细胞浊肿、变性坏死。肾小管管腔内可见少量针状尿酸盐结晶。
24.低剂量组：肾小球轻度充血，分叶明显，肾小球轻度萎缩。肾间质轻度充血，大量炎细胞浸润。肾小管灶状分布坏死，部分肾小管上皮细胞空泡变性。肾小管轻度扩张，管腔内可见大量针状尿酸盐结晶。
25.中剂量组：肾小球轻度充血，分叶明显。肾间质轻度充血，大量炎细胞浸润。少量肾
小管上皮细胞浊肿、坏死。肾小管管腔内可见少量针状尿酸盐结晶。
26.高剂量组：肾小球轻度充血，分叶明显。肾间质轻度充血，少量炎细胞浸润。部分肾小管上皮细胞浊肿、变性坏死。肾小管管腔内可见少量针状尿酸盐结晶。
27.上述报告的结果明确的证明了本发明的药物在治疗痛风性肾病中出乎意料的治疗效果。