RAD51抑制剂的制作方法

rad51 抑制剂
1.相关申请本技术要求于 2019 年 3 月 12 日提交的美国临时申请第 62/816,998号的优先权和权益，其全部内容通过引用并入。


背景技术：

2.rad51是rad51家族的成员，其促进dna双链断裂(dsb)的修复。rad51蛋白在大多数真核生物(从酵母到人类)中高度保守。人类rad51 是一种 339-氨基酸蛋白，其在通过同源重组 (hr)进行的 dna 复制和修复中起主要作用。rad51 催化断裂序列和未受损同源模板之间的链转移，以允许受损区域的再合成。
3.研究已表明，对某些dna 损伤疗法的敏化与促进 hr dna 修复的蛋白中的缺陷相关。这种敏化对于 dna 交联化疗药物和电离辐射尤其剧烈。已经表明，可以部分抑制 hr 以使细胞对 dna 损伤疗法敏感。例如，使用合成肽抑制 xrcc3（一种 rad51 旁系同源蛋白）使中国仓鼠卵巢 (cho)细胞对顺铂敏感，并抑制响应 dna 损伤的亚核 rad51 病灶的形成。研究人员通过过度表达源自 brca2 的显性负性 brc 肽片段来抑制 rad51 蛋白本身的表达或阻断其功能。鉴于对 dna 损伤疗法的敏感性增加与 hr dna 修复相关蛋白中的缺陷之间的联系，需要抑制 rad51 的化合物。本技术解决了该需要。


技术实现要素：

4.本技术涉及式i化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量的定义在下文中提供。
5.本技术还涉及包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
6.本技术进一步涉及治疗rad51在其中起作用的疾病或病症（例如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）的方法。所述方法包括向有需要的对象施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物。
7.本技术进一步涉及本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物在制备用于治疗rad51在其中起作用的疾病或病症（例如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）的药物中的用途。
8.本技术进一步涉及本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗rad51在其中起作用的疾病或病症，例如癌症、自身免疫
性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病。
9.本技术进一步涉及本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物在治疗rad51在其中起作用的疾病或病症（例如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）中的用途。
10.本技术提供了相对于已知的rad51抑制剂具有改善的功效和安全性特征的化合物和组合物。本技术还提供了在治疗各种类型的疾病时具有针对rad51的新作用机制的药剂。最后，本技术提供了用于治疗与rad51相关的疾病和病症的新治疗策略。
11.本技术的细节在以下随附的描述中阐述。尽管在本技术的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料，但现在描述的是说明性方法和材料。本技术的其他特征、目的和优点将从说明书和从权利要求中显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用以其整体并入本文。
12.发明详述本技术的化合物在一个方面，本技术涉及式i化合物:或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：噻唑基环
ꢀꢀ
任选被 f 或 cl 取代；环cy是c
3-c
7 环烷基、桥连的c
6-c
12 环烷基或包含一个或两个3-至7-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的饱和杂环基，其中所述环烷基或杂环基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、oh、cn、nh2、c
1-c
4 烷基、c
1-c
4 卤代烷基、c
1-c
4 烷氧基和c
1-c
4 卤代烷氧基；x1是nr
8 或o，或者，当x1与环 cy 中的氮原子键合时，x
1 不存在；x2是nr
8 或o；r
1 是h或任选被卤素、oh、c
1-c
6 烷氧基或c
6-c
10 芳氧基取代的c
1-c
6 烷基；r
2 是h或任选被卤素、oh、c
1-c
6 烷氧基或c
6-c
10 芳氧基取代的 c
1-c6烷基；或 r
1 和 r
2 与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个3-至7-元环和 1-3 个选自 n、o 和 s 的杂原子的杂环基；r
3 是c
1-c6烷基（任选被一个或多个选自卤素、oh和cn的基团取代）、苯基、ch
2-苯基、c
3-c
7 环烷基、ch
2-(c
3-c7)环烷基、杂环基或ch
2-杂环基，其中所述杂环基包含一个或两个3-至7-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子，其中所述环烷基、苯基或杂环基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、oh、cn、c
1-c
4 烷基、c
1-c
4 卤代烷基、c
1-c
4 烷氧基和c1-c
4 卤代烷氧基；a1、a2、a3和a
4 各自独立地是n或c(r4)；每个 r
4 独立地是h、卤素、cn、oh、n(r6’
)2、c
1-c
6 烷氧基、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6、q-t、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代；每个 q 独立地是c
1-c
4 亚烷基或o-(c
1-c4)亚烷基，其中氧原子与环 键合；每个 t 独立地是c
1-c
4 烷氧基、oh、n(r6)2、n(r5)c(=o)r6、n(r5)c(=o)or6、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代；每个 r
5 独立地是h或c
1-c
4 烷基；每个 r6’ꢀ
独立地是h、c
1-c6烷基（任选被一个或多个r7取代）、c
1-c
6 卤代烷基、c
3-c
7 环烷基、包含一个或两个 3-至 7-元环和 1-3 个选自 n、o 和 s 的杂原子的杂环基、c
6-c
10 芳基、或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个r9取代，其中至少一个r6’
不是 h；或者两个 r6’
与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的3-至10-元杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个r9取代；每个 r
6 独立地是h、c
1-c6烷基（任选被一个或多个r7取代）、c
1-c
6 卤代烷基、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代；或者两个 r6与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的3-至10-元杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个r9取代；每个 r
7 独立地是n(r8)2、or8、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基；每个 r
8 独立地是h或c
1-c
6 烷基；和每个 r
9 独立地是氧代、卤素、oh、cn、nh2、n(c
1-c
4 烷基)2、c
1-c
6 烷基、n(c
1-c
4 烷基)2、c
1-c
6 卤代烷基、c
1-c
6 烷氧基或c
1-c
6 卤代烷氧基，其中所述c
1-c
6 烷基任选被一个或多个氧代、oh、o(c
1-c
4 烷基)、cn、nh2、nh(c
1-c
4 烷基)或n(c
1-c
4 烷基)2取代。
13.在一个方面，本技术涉及式i化合物:或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
噻唑基环
ꢀꢀ
任选被 f 或 cl 取代；环cy是c
3-c
7 环烷基、桥连的c
6-c
12 环烷基、或包含一个或两个3-至7-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的饱和杂环基，其中所述环烷基或杂环基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、oh、cn、nh2、c
1-c
4 烷基、c
1-c
4 卤代烷基、c
1-c
4 烷氧基和c
1-c
4 卤代烷氧基；x1是nr
8 或o，或者，当x1与环 cy 中的氮原子键合时，x
1 不存在；x2是nr
8 或o；r
1 是h或任选被卤素、oh、c
1-c
6 烷氧基或c
6-c
10 芳氧基取代的 c
1-c
6 烷基；r
2 是h或任选被卤素、oh、c
1-c
6 烷氧基或c
6-c
10 芳氧基取代的c
1-c6烷基；或 r1 和 r2 与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个选自n、o和s的杂原子的3-7元杂环；r
3 是c
1-c6烷基（任选被一个或多个选自卤素、oh和cn的基团取代）、苯基、ch
2-苯基、c
3-c
7 环烷基、ch
2-(c
3-c7)环烷基、杂环基或ch
2-杂环基，其中所述杂环基包含一个3-至7-元环和1或2个选自n、o和s的杂原子，其中所述环烷基、苯基或杂环基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、oh、cn、c
1-c
4 烷基、c
1-c
4 卤代烷基、c
1-c
4 烷氧基和c
1-c
4 卤代烷氧基；a1、a2、a3和a
4 各自独立地是n或c(r4)；每个 r
4 独立地是 h、卤素、cn、oh、n(r6’
)2、c
1-c
4 烷氧基、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6、q-t、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代；每个 q 独立地是c
1-c
4 亚烷基或o-(c
1-c4)亚烷基，其中氧原子与环 键合；每个 t 独立地是c
1-c
4 烷氧基、nh2、nh(c
1-c
4 烷基)、n(c
1-c
4 烷基)2、n(r5)c(=o)r6、n(r5)c(=o)or6、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6或 c(=o)r6；每个 r
5 独立地是h或c
1-c
4 烷基；每个 r6’ꢀ
独立地是h、c
1-c6烷基（任选被一个或多个r7取代）、c
1-c
6 卤代烷基、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代，其中至少一个r6’ꢀ
不是 h；每个 r
6 独立地是h、c
1-c6烷基（任选被一个或多个r7取代）、c
1-c
6 卤代烷基、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代；每个 r
7 独立地是n(r8)2或or8；每个 r
8 独立地是h或c
1-c
6 烷基；和每个 r
9 独立地是oh、cn、nh2、n(c
1-c
4 烷基)2、c
1-c
6 烷基（任选被一个或多个选自oh、cn、nh2和n(c
1-c
4 烷基)2的基团取代）、c
1-c
6 卤代烷基、c
1-c
6 烷氧基或c
1-c
6 卤代烷氧基。
14.在一些实施方案中，式i化合物具有式ia或ib：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.在一些实施方案中，式i化合物具有式ic:或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.在一些实施方案中，式i化合物具有式id、ie、if或ig:或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.在一些实施方案中，式i化合物具有式iia 或 iib:或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.在一些实施方案中，式i化合物具有式iic:或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.在一些实施方案中，式i化合物具有式iid、iie、iif或iig:或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.对于式 i、ia、ib、ic、id、ie、if、ig、iia、iib、iic、iid、iie、iif 或 iig 中任一的化合物，在适用时：(a1)在一些实施方案中，噻唑基环
ꢀꢀ
是未取代的。
21.(a2)在一些实施方案中，噻唑基环
ꢀꢀ
被f取代。
22.(a3)在一些实施方案中，噻唑基环
ꢀꢀ
被cl取代。
23.(b1)在一些实施方案中，环cy是选自下述的c
3-c
7 环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、cn、nh2、c
1-c
4 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、c
1-c
4 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)、c
1-c
4 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)和c
1-c
4 卤代烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。在一些实施方案中，环cy是环己基，如
本文所述般任选被取代。
24.(b2)在一些实施方案中，环cy是选自下述的桥连的c
6-c
12 环烷基：双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基双环 [3.1.1]庚基和金刚烷基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、cn、nh2、c
1-c
4 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、c
1-c
4 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)、c
1-c
4 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、和c
1-c
4 卤代烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。
[0025]
(b3)在一些实施方案中，环cy是选自下述的饱和杂环基：氮杂环丙烷基（aziridinyl）、氧杂环丙烷基（oxiranyl）、硫杂环丙烷基（thiiranyl）、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基（azetidinyl）、氧杂环丁烷基（oxetanyl）、硫杂环丁烷基（thietanyl）、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基 、硫代吗啉基 、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[3.5]壬基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基 、托烷基（tropanyl）、戊内酰胺基、氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.3.0]壬基、氮杂双环 [3.3.1]壬基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、cn、nh2、c
1-c
4 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、c
1-c
4 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br 或 i)取代)、c
1-c
4 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、和c
1-c
4 卤代烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。
[0026]
(c1)在一些实施方案中，x1是nr
8 且x2是nr8。在另一实施方案中，每个 r
8 是h。在又一实施方案中，一个r8是h且另一个r8是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基, 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))。在又一实施方案中，每个 r
8 独立地是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))。
[0027]
(c2)在一些实施方案中，x1是nr8且x2是o。在另一实施方案中，r
8 是h。在又一实施方案中，r8是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))。
[0028]
(c3)在一些实施方案中，x1是o且x2是nr8。在另一实施方案中，r
8 是h。在又一实施方案中，r8是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))。
[0029]
(c4)在一些实施方案中，x1是o且x2是o。
[0030]
(c5)在一些实施方案中，x1不存在且x2是nr8。在另一实施方案中，r
8 是h。在又一实施方案中，r8是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))。
[0031]
(c6)在一些实施方案中，x1不存在且x2是o。
[0032]
(d1)在一些实施方案中，r1是h。
[0033]
(d2)在一些实施方案中，r
1 是选自下述的 c
1-c
6 烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)和己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、和c
6-c
10 芳氧基 (例如，苯氧基)。在一些实施方案中，r
1 是选自下述的 c
1-c
4 烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、和c
6-c
10 芳氧基 (例如，苯氧基)。在一些实施方案中，r
1 是选自下述的 c
1-c
4 烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)和 oh。在一些实施方案中，r1是未取代的c
1-c
6 烷基。在一些实施方案中，r1是未取代的c
1-c
4 烷基。
[0034]
(e1)在一些实施方案中，r2是h。
[0035]
(e2)在一些实施方案中，r
2 是选自下述的 c
1-c
6 烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)和己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)和c
6-c
10 芳氧基 (例如，苯氧基)。在一些实施方案中，r
2 是选自下述的 c
1-c
4 烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)和c
6-c
10 芳氧基 (例如，苯氧基)。在一些实施方案中，r
2 是选自下述的 c1-c4 烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)和 oh。在一些实施方案中，r2是未取代的c
1-c
6 烷基。在一些实施方案中，r2是未取代的c
1-c
4 烷基。
[0036]
(de)在一些实施方案中，r1和 r2，与它们所连接的氮原子一起，形成选自下述的杂环：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基和硫代吗啉基。在一些实施方案中，r1和 r2，与它们所连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基。
[0037]
(f1)在一些实施方案中，r
3 是选自下述的 c
1-c
6 烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙
基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)和己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh和cn。在一些实施方案中，r
3 是选自下述的 c
1-c
4 烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh和cn。在一些实施方案中，r3是未取代的c
1-c
6 烷基。在一些实施方案中，r3是未取代的c
1-c
4 烷基。在一些实施方案中，r3是未取代的甲基。在一些实施方案中，r3是未取代的异丙基。在一些实施方案中，r
3 是未取代的叔丁基。
[0038]
(f2)在一些实施方案中，r
3 是苯基或ch
2-苯基，其中所述苯基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、cn、c
1-c
4 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、c
1-c
4 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br 或 i)取代)、c
1-c
4 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)和c
1-c
4 卤代烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。
[0039]
(f3)在一些实施方案中，r3是c
3-c
7 环烷基或ch
2-(c
3-c7)环烷基，其中所述环烷基部分选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、cn、c
1-c
4 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、c
1-c
4 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)、c
1-c
4 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)和c
1-c
4 卤代烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。在一些实施方案中，r3是环丙基或环丁基、或ch
2-环丙基或ch
2-环丁基，其各自如本文所述任选被取代。在一些实施方案中，r3是如本文所述任选被取代的环丙基。
[0040]
(f4)在一些实施方案中，r
3 是杂环基或ch
2-杂环基，其中所述杂环基部分选自：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基 、硫代吗啉基 、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基和硫代吗啉基，其各自任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、cn、c
1-c
4 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、c
1-c
4 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)、c
1-c
4 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、和c
1-c
4 卤代烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。在一些实施方案中，r3是未取代的氧杂环丁烷基。
[0041]
(g1)在一些实施方案中，a1、a2、a3和a
4 各自是c(r4)。
[0042]
(g2)在一些实施方案中，a1、a2、a3和a4中的一个、两个或三个是n且a1、a2、a3和a4中
的其余的是c(r4)。
[0043]
(g3)在一些实施方案中， a1、a2、a3和a
4 中的一个是n且a1、a2、a3和a4中的其余的是c(r4)。
[0044]
(g3a)在一些实施方案中，a1是n且a2、a3和a
4 是c(r4)。
[0045]
(g3b)在一些实施方案中，a2是n且a1、a3和a
4 是c(r4)。
[0046]
(g3c)在一些实施方案中，a3是n且a1、a2和a
4 是c(r4)。
[0047]
(g3d)在一些实施方案中，a4是n且a1、a2和a
3 是c(r4)。
[0048]
(g4)在一些实施方案中，a1、a2、a3和a
4 中的两个是n且a1、a2、a3和a
4 中的其余的是c(r4)。
[0049]
(g4a)在一些实施方案中，a1和a2是n且a3和a
4 是c(r4)。
[0050]
(g4b)在一些实施方案中，a1和a3是n且a2和a
4 是c(r4)。
[0051]
(g4c)在一些实施方案中，a1和a4是n且a2和a
3 是c(r4)。
[0052]
(g4d)在一些实施方案中，a2和a3是n且a1和a
4 是c(r4)。
[0053]
(g4e)在一些实施方案中，a2和a4是n且a1和a
3 是c(r4)。
[0054]
(g4f)在一些实施方案中，a3和a4是n且a1和a
2 是c(r4)。
[0055]
(g5)在一些实施方案中， a1、a2、a3和a
4 中的三个是n且a1、a2、a3和a
4 中的其余的是 c(r4)。
[0056]
(g5a)在一些实施方案中，a2、a3和a4是n且a1是c(r4)。
[0057]
(g5b)在一些实施方案中，a1、a3和a4是n且a2是c(r4)。
[0058]
(g5c)在一些实施方案中，a1、a2和a4是n且a3是c(r4)。
[0059]
(g5d)在一些实施方案中，a1、a2和a3是n且a4是c(r4)。
[0060]
(g6)在一些实施方案中，a1、a2、a3和a
4 各自是n。
[0061]
(g7)在一些实施方案中，a1、a2、a3和a
4 中最多两个是n。
[0062]
(h1)在一些实施方案中，每个 r4是h。
[0063]
(h2)在一些实施方案中，至少一个r
4 是卤素、cn、oh、n(r6’
)2、c
1-c
6 烷氧基、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6、q-t、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0064]
(h2a)在一些实施方案中，至少一个r
4 是卤素 (例如，f、cl、br或i)、cn、oh、n(r6’
)2、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6或 q-t。
[0065]
(h2b)在一些实施方案中，至少一个r4是cn、oh、n(r6’
)2、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6或 q-t。
[0066]
(h2c)在一些实施方案中，至少一个r4是c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6或 q-t。
[0067]
(h2d)在一些实施方案中，至少一个r
4 是q-t。
[0068]
(h2e)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，它们各自任选被一个或多个r7取代)、c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)、c
3-c
7 环烷
基 (例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、包含一个或两个 3
ꢀ‑
至 7
‑ꢀ
元环和 1-3 个选自 n、o 和 s 的杂原子的杂环基 (例如，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基或硫代吗啉基)、c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)，或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基 (例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0069]
(h2e-1)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)或c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。
[0070]
(h2e-2)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)。
[0071]
(h2e-3)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。
[0072]
(h2e-4)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
3-c
7 环烷基 (例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，其中所述环烷基部分任选被一个或多个r9取代。
[0073]
(h2e-5)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是包含一个或两个 3-至 7-元环和 1-3 个选自 n、o 和 s 的杂原子的杂环基 (例如，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基或硫代吗啉基)，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个4-至6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂环基，如本文所述，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。在
一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是包含一个4-至5-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂环基，如本文所述，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个4-元环和1-2个选自n、o和s的杂原子的杂环基，如本文所述，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个4-元环和1个选自n、o和s的杂原子的杂环基，如本文所述，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。
[0074]
(h2e-6)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)，其中所述芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0075]
(h2e-7)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个5-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是包含一个6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0076]
(h2e-8)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
各自独立地是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)或c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。
[0077]
(h2e-9)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的3-至10-元杂环基 (例如，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基 、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基或硫代吗啉基 )，其中所述杂环基任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元的杂环基，如本文所述，并且任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的4-至6-元的杂环基，如本文所述，并且任选被一个或多个r9取代。在一些实
施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉代，其各自任选被一个或多个r9取代。
[0078]
(h2e-10)在一些实施方案中，至少一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是c
1-c
6 烷基或c
1-c
6 卤代烷基，如本文所述，和另一个r6’
是环烷基、包含一个或两个 3
ꢀ‑
至 7-元环和 1-3 个选自 n、o 和 s 的杂原子的杂环基、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0079]
(h2f)在一些实施方案中，至少一个r4是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0080]
(h2f-1)在一些实施方案中，至少一个r4是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)，其中所述芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0081]
(h2f-2)在一些实施方案中，至少一个r
4 是包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是包含一个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
4 是包含一个5-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r4是包含一个6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0082]
(h3)在一些实施方案中，仅一个r
4 是卤素、cn、oh、n(r6’
)2、c
1-c
6 烷氧基、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6、q-t、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0083]
(h3a)在一些实施方案中，仅一个r
4 是卤素 (例如，f、cl、br或i)、cn、oh、n(r6’
)2、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6或 q-t。
[0084]
(h3b)在一些实施方案中，仅一个r4是cn、oh、n(r6’
)2、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6或 q-t。
[0085]
(h3c)在一些实施方案中，仅一个r4是c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6或 q-t。
[0086]
(h3d)在一些实施方案中，仅一个r
4 是q-t。
[0087]
(h3e)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)、c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)、c
3-c
7 环烷基、包含
一个或两个 3-至 7-元环和 1-3 个选自 n、o 和 s 的杂原子的杂环基 (例如，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基或硫代吗啉基)、c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)，或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基 (例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0088]
(h3e-1)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)或c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br 或 i)取代)。
[0089]
(h3e-2)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)。
[0090]
(h3e-3)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。
[0091]
(h3e-4)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
3-c
7 环烷基 (例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，其中所述环烷基部分任选被一个或多个r9取代。
[0092]
(h3e-5)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是包含一个或两个3-至 7-元环和 1-3 个选自 n、o 和 s 的杂原子的杂环基 (例如，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基或硫代吗啉基)，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是包含一个4-至6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂环基，如本文所述，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个4-至5-元环和1-3个
选自n、o和s的杂原子的杂环基，如本文所述，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是包含一个4-元环和1-2个选自n、o和s的杂原子的杂环基，如本文所述，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个4-元环和1个选自n、o和s的杂原子的杂环基，如本文所述，其中所述杂环基部分任选被一个或多个r9取代。
[0093]
(h3e-6)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)，其中所述芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0094]
(h3e-7)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’ꢀ
是包含一个5-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是h和另一个r6’
是包含一个6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0095]
(h3e-8)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
各自独立地是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)或c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br 或 i)取代)。
[0096]
(h3e-9)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的3-至10-元的杂环基 (例如，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基 、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基或硫代吗啉基)，其中所述杂环基任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元的杂环基，如本文所述，并且任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的4-至6-元的杂环基，如本文所述，并且任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2并且这两个r6’
与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、哌啶
基、吗啉基或硫代吗啉代，其各自任选被一个或多个r9取代。
[0097]
(h3e-10)在一些实施方案中，仅一个r
4 是n(r6’
)2且一个r6’
是c
1-c
6 烷基或c
1-c
6 卤代烷基，如本文所述，和另一个r6’
是环烷基、包含一个或两个 3-至 7-元环和 1-3 个选自 n、o 和 s 的杂原子的杂环基、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0098]
(h3f)在一些实施方案中，仅一个r4是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0099]
(h3f-1)在一些实施方案中，仅一个r4是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)，其中所述芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0100]
(h3f-2)在一些实施方案中，仅一个r
4 是包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是包含一个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r
4 是包含一个5-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，仅一个r4是包含一个6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0101]
(h3g)在一些实施方案中，至少一个r4是c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)。
[0102]
(h3g-1)在一些实施方案中，仅一个r4是c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)。
[0103]
(i1)在一些实施方案中，至少一个q是c
1-c
4 亚烷基 (例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基)。
[0104]
(i2)在一些实施方案中，至少一个q 是o-(c
1-c4)亚烷基 (例如，o-亚甲基、o-亚乙基、o-亚丙基或o-亚丁基)。
[0105]
(j1)在一些实施方案中，至少一个t是 c
1-c
4 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、oh、n(r6)2、n(r5)c(=o)r6、n(r5)c(=o)or6、c(=o)n(r6)2、c(=o)or6、c(=o)r6、c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0106]
(j2)在一些实施方案中，至少一个t是 c
1-c
4 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)。
[0107]
(j3)在一些实施方案中，至少一个t是nh2、nh(r6)或n(r6)2。
[0108]
(j3-1)在一些实施方案中，至少一个t是nh2、nh(r6)或n(r6)2，其中r
6 是选自下述
的 c
1-c
4 烷基部分：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0109]
(j4)在一些实施方案中，至少一个t是n(r5)c(=o)r6或 n(r5)c(=o)or6。
[0110]
(j5)在一些实施方案中，至少一个t是 c(=o)n(r6)2、c(=o)or6或 c(=o)r6。
[0111]
(j6)在一些实施方案中，至少一个t是oh。
[0112]
(j7)在一些实施方案中，至少一个t是 c
6-c
10 芳基或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0113]
(j7-1)在一些实施方案中，至少一个t是 c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)，任选被一个或多个 r
9 取代。
[0114]
(j7-2)在一些实施方案中，至少一个t是包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，任选被一个或多个 r
9 取代。在一些实施方案中，至少一个t是包含一个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个t是包含一个5-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个t是包含一个6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0115]
(k1)在一些实施方案中，每个 r5是h。
[0116]
(k2)在一些实施方案中，至少一个r5是c
1-c
4 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
[0117]
(l1)在一些实施方案中，每个 r6是h。
[0118]
(l2)在一些实施方案中，至少一个r6是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)、c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)、c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基 (例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0119]
(l2a)在一些实施方案中，至少一个r6是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自任选被一个或多个r7取代)或c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)。
[0120]
(l2b)在一些实施方案中，至少一个r6是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其
各自任选被一个或多个r7取代)。
[0121]
(l2c)在一些实施方案中，至少一个r6是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)，其中所述芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0122]
(l2d)在一些实施方案中，至少一个r
6 是包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
6 是包含一个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r
6 是包含一个5-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，至少一个r6是包含一个6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，如本文所述，其中所述杂芳基部分任选被一个或多个r9取代。
[0123]
(l2e)在一些实施方案中，两个 r6与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的3-至10-元的杂环基 (例如，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基 、硫代吗啉基 、二噁烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、四氢噻喃基或硫代吗啉基)，其中所述杂环基任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，两个 r6与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元的杂环基，如本文所述，并且任选被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，两个 r6与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自n、o和s的杂原子的4-至6-元的杂环基，如本文所述，并且任选被一个或多个r9取代。
[0124]
(m1a)在一些实施方案中，每个 r
7 独立地是n(r8)2和每个 r8是h。
[0125]
(m1b)在一些实施方案中，每个 r
7 独立地是n(r8)2且一个r8是h和另一个r8是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))。
[0126]
(m1c)在一些实施方案中，每个 r
7 独立地是n(r8)2和每个 r
8 独立地是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))。
[0127]
(m2a)在一些实施方案中，每个 r
7 独立地是or8和r8是h。
[0128]
(m2b)在一些实施方案中，每个 r
7 独立地是or8和r8是c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))。
[0129]
(m2c)在一些实施方案中，每个 r
7 独立地是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)或包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二
唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)。
[0130]
(m2c-1)在一些实施方案中，每个 r
7 独立地是c
6-c
10 芳基 (例如，苯基)。
[0131]
(m2c-2)在一些实施方案中，每个 r
7 独立地是包含一个或两个5-或6-元环和1-3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基 (例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、异喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基)。
[0132]
(n1)在一些实施方案中，每个 r
9 独立地是氧代、卤素 (例如，f、cl、br或i)、oh、cn、nh2、n(c
1-c
4 烷基)
2 (例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、二丙基氨基、甲基丁基氨基、乙基丁基氨基、丙基丁基氨基或二丁基氨基)、c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))、c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br 或 i)取代)、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)或c
1-c
6 卤代烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)，其中所述c
1-c
6 烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：氧代、oh、o(c
1-c
4 烷基)、cn、nh2和n(c
1-c
4 烷基)
2 (例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、二丙基氨基、甲基丁基氨基、乙基丁基氨基、丙基丁基氨基或二丁基氨基)。
[0133]
(n2)在一些实施方案中，每个 r
9 独立地是oh、cn、nh2、n(c
1-c
4 烷基)
2 (例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、二丙基氨基、甲基丁基氨基、乙基丁基氨基、丙基丁基氨基或二丁基氨基)、c
1-c
6 烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的))、c
1-c
6 卤代烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基 (直链或支链的)或己基 (直链或支链的)，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br或 i)取代)、c
1-c
6 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)或c
1-c
6 卤代烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，其各自被一个或多个卤素（例如，f、cl、br 或 i)取代)，其中所述c
1-c
6 烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：oh、cn、nh2和n(c
1-c
4 烷基)
2 (例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、二丙基氨基、甲基丁基氨基、乙基丁基氨基、丙基丁基氨基或二丁基氨基)。
[0134]
对于式 i、ia、ib、ic、id、ie、if、ig、iia、iib、iic、iid、iie、iif 或 iig 中任一个的化合物，如适用，本文对cy、x1、x2、a1、a2、a3、a4、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r6’
、r7、r8、r9、q和t中任一所示的每一个取代基均可与本文对cy、x1、x2、a1、a2、a3、a4、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r6’
、r7、r8、r9、q和t中其余的一个或多个所示的任何取代基组合。
[0135]
例如:(o1)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和cy环如(b1)中所示。
[0136]
(o2)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和cy环如(b2)中所示。
[0137]
(o3)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和cy环如(b3)中所示。
[0138]
(p1)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g1)中所示。
[0139]
(p2)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g2)中所示。
[0140]
(p3)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g3)-(g3d)中任一所示。
[0141]
(p4)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g4)-(g4f)中任一所示。
[0142]
(p5)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g5)-(g5d)中任一所示。
[0143]
(p6)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g6)中任一所示。
[0144]
(p7)噻唑基环
ꢀꢀ
如(a1)-(a3)中的任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g7)中任一所示。
[0145]
(q1a)cy环如(b1)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g1)中所示。
[0146]
(q1b)cy环如(b1)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g2)中所示。
[0147]
(q1c)cy环如(b1)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g3)-(g3d)中任一所示。
[0148]
(q1d)cy环如(b1)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g4)-(g4f)中任一所示。
[0149]
(q1e)cy环如(b1)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g5)-(g5d)中任一所示。
[0150]
(q1f)cy环如(b1)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g6)中任一所示。
[0151]
(q1g)cy环如(b1)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g7)中任一所示。
[0152]
(q2a)cy环如(b2)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g1)中所示。
[0153]
(q2b)cy环如(b2)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g2)中所示。
[0154]
(q2c)cy环如(b2)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g3)-(g3d)中任一所示。
[0155]
(q2d)cy环如(b2)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g4)-(g4f)中任一所示。
[0156]
(q2e)cy环如(b2)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g5)-(g5d)中任一所示。
[0157]
(q2f)cy环如(b2)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g6)中任一所示。
[0158]
(q2g)cy环如(b2)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g7)中任一所示。
[0159]
(q3a)cy环如(b3)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g1)中所示。
[0160]
(q3b)cy环如(b3)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g2)中所示。
[0161]
(q3c)cy环如(b3)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g3)-(g3d)中任一所示。
[0162]
(q3d)cy环如(b3)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g4)-(g4f)中任一所示。
[0163]
(q3e)cy环如(b3)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g5)-(g5d)中任一所示。
[0164]
(q3f)cy环如(b3)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g6)中任一所示。
[0165]
(q3g)cy环如(b3)中所示和a1、a2、a3和a
4 各自如(g7)中任一所示。
[0166]
(q4a)噻唑基环
ꢀꢀ
和cy环如(o1)-(o3)中任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g1)中所示。
[0167]
(q4b)噻唑基环
ꢀꢀ
和cy环如(o1)-(o3)中任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g2)中所示。
[0168]
(q4c)噻唑基环
ꢀꢀ
和cy环如(o1)-(o3)中任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g3)-(g3d)中任一所示。
[0169]
(q4d)噻唑基环
ꢀꢀ
和cy环如(o1)-(o3)中任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g4)-(g4f)中任一所示。
[0170]
(q4e)噻唑基环
ꢀꢀ
和cy环如(o1)-(o3)中任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g5)-(g5d)中任一所示。
[0171]
(q4f)噻唑基环
ꢀꢀ
和cy环如(o1)-(o3)中任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g6)中任一所示。
[0172]
(q4g)噻唑基环
ꢀꢀ
和cy环如(o1)-(o3)中任一所示，和a1、a2、a3和a
4 各自如(g7)中任一所示。
[0173]
(r1)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h1)中所示。
[0174]
(r2)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h2)中所示。
[0175]
(r3)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h2a)中所示。
[0176]
(r4)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h2b)中所示。
[0177]
(r5)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h2c)中所示。
[0178]
(r6)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h2d)中所示。
[0179]
(r7)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h2e)-(h2e-10)中任一所示。
[0180]
(r8)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h2f)-(h2f-2)中所示。
[0181]
(r9)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h3)中所示。
[0182]
(r10)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h3a)中所示。
[0183]
(r11)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h3b)中所示。
[0184]
(r12)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h3c)中所示。
[0185]
(r13)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h3d)中所示。
[0186]
(r14)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h3e)-(h3e-10)中任一所示。
[0187]
(r15)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h3f-1)-(h3f-2)中所示。
[0188]
(r16)噻唑基环 、cy环和/或a1、a2、a3和a
4 各自，如适用，如(a1)-(a3)、(b1)-(b3)、(g1)-(g7)和(o1)-(q4g)中任一所示， r
4 如(h3g)-(h3g-1)中所示。
[0189]
本技术的非限制性示例性化合物列于表 1 中。
[0190]
表1
化合物编号结构化学名称1(反式-4-(5-(4-(氨基甲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯2(反式-4-(5-(4-(乙酰氨基甲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯3(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯
4(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯5(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯6(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(1h-吡唑-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯7(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(6-羟基吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯8(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯9(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2h-吲唑-6-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯
10(反式-4-(5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯11(反式-4-(5-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯12(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯13(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯14(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯15(反式-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯
16(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯17(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯18(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯19(反式-4-(5-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯20(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯21(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-甲基-1h-吲哚-6-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯
22(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯23(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-羟基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯24(反式-4-(5-(4-羟基-2-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯25n-[反式-4-[5-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯26(反式-4-(5-(4-(2-氨基乙氧基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯27(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯
28(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯29(2-(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(反式-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯30(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯31(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯32(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯33(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯
34(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯35(反式-4-(5-(4-(二甲基氨基)-2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯36(反式-4-(5-(4-氰基-2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯37(反式-4-(5-(3-(n-乙基氨磺酰基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯38(反式-4-(5-(4-((1h-咪唑-2-基)氨基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯39(反式-4-(5-(4-((1h-咪唑-2-基)氨基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
40(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯41(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯42(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯43(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯44(反式-4-(5-(2-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯45(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯
46(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯47(反式-4-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯483-(n-乙基氨磺酰基)-4-(2-(反式-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯甲酸49(反式-4-(5-(4-氨基甲酰基-2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯50(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯51(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯
52(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯53(反式-4-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯54(反式-4-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-氰基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯55(反式-4-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯56(反式-4-(5-(4-((1h-咪唑-2-基)氨基)-2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯57(反式-4-(5-(4-((1h-咪唑-2-基)氨基)-2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
58(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯59 (反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯60(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯61(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯62(反式-4-(5-(2-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯63(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
64(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯65(反式-4-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯663-(n-乙基氨磺酰基)-4-(2-(反式-4-(((氧杂环丁烷-3-基氧基)羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯甲酸67(反式-4-(5-(4-氨基甲酰基-2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯68(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
69(反式-n-(4-(5-(2-(乙基氨磺酰基)-4-((3-异丙基-氧杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基))氨基甲酸异丙酯70反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-异丁基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯71反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯甲酸甲酯72反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(羟基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯73反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-咪唑-2-基氨基)甲基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯74反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(噁唑-2-基氨基)甲基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
75反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯76反式-2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸甲酯77反式-2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸78反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯79反式-n-[4-[5-[4-[2-(苄基氨基)-2-氧代-乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯80反式-n-[4-[5-[4-[2-(异丙基(甲基)氨基)-2-氧代-乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯81反式-n-[4-[5-[4-[2-(苄基(甲基)氨基)-2-氧代-乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
82反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯83反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯84反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(吗啉-4-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯85反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯86反式-n-[4-[5-[4-[2-氨基-2-氧代-乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯87反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
88反式-n-[4-[5-(4-氨基-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯89反式-n-[4-[5-(4-(甲基氨基)-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯90反式-n-[4-[5-[4-(1h-咪唑-2-基氨基)-2-氨磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯91反式-n-[4-[5-[2-(二甲基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯92反式-n-[4-[5-[4-(1h-咪唑-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯93反式-n-[4-[5-(2-甲基氨磺酰基苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
94反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯95反式-n-[4-[5-[4-吡咯烷-1-基羰基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯964-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯97反式-n-[4-[5-[4-[2-(苄基氨基)-2-氧代-乙基]-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯98反式-n-[4-[5-[4-[2-(苄基氨基)-2-氧代-乙基]-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯99反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯100反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
101反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯102反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯103反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯104反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-噁唑-2-基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯105反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-甲基咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯106顺式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-甲基咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
107反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丁基-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯108反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸环丙酯109反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸环丙酯110顺式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯111反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(4-异丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯112 反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
113反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯114反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯115反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯116反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯117反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[甲基(1-甲基-1h-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯118反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
119反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯120反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-吡唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯121反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-吡唑-5-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯122反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(吡嗪-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯123反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯124反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
125反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯126反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(吡啶-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯127反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(嘧啶-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯128反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(吡啶-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯129反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯130反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[4-羟基哌啶-1-基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
131反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基))氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯132反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基))氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯133反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[1,1-二氧化硫代吗啉代]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯134反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[吗啉代]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯135反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[哌啶-1-基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯136反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-异丙基嘧啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
137反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯138反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-异丙基咪唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯139反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丙基-1h-咪唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯140反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯141反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-甲基-1h-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯142反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基-1h-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯143反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
144反式-n-[4-[5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯145反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丁基-氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯146反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[1-(2-甲基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯147反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯148反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯149反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(2h-三唑-4-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
150反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[1h-咪唑-2-基(甲基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯151反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4h-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯152反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(4h-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯153反式-[4-[5-[4-(噁唑-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯154反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丙基咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯155反式-n-[4-[5-[4-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
156反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-羟基嘧啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯157反式-n-[4-[5-[4-[(6-乙基哒嗪-3-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯158反式-n-[4-[5-[4-[(5-乙基哒嗪-3-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯159反式-n-[4-[5-[4-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯160反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-氧代-1h-哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯161反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-甲基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯162反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
163 反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基吡嗪-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯164反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯165反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯166反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-吡唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯167反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-吡唑-5-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯168反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[(3r)-1-异丁基-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯169反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[(3s)-1-异丁基-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
170反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-异丙基吡唑-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯171反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基嘧啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯172反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯173反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯174反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(哒嗪-3-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
[0191]
在一些实施方案中，本技术的化合物（例如，本文公开的任何化学式的化合物或任何单独的化合物）是药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何化学式的化合物或任何单独的化合物)是溶剂化物。在另一个实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何化学式的化合物或任何单独的化合物)是水合物。
[0192]
本技术的化合物可以形成盐，其也在本技术的范围内。除非另有说明，否则本文中对化学式的化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。
[0193]
代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、安芪磺酸盐(4,4-二胺基二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠
檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、fiunarate、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐(hydroxynaphthoate)、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳醣醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
[0194]“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物或盐倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；和如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一个或多个水分子与一个物质分子结合而形成的，其中水保持其分子状态为h2o。
[0195]
具有一个或多个手性中心的化合物可以以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在它们的空间排列上不同的化合物。立体异构体包括所有非对映异构的、对映异构的和差向异构的形式以及外消旋体和其混合物。
[0196]
术语“几何异构体”是指具有至少两个取代基的环状化合物，其中所述两个取代基均在环的同一侧(顺式(cis))或其中取代基各自在环的相对侧(反式(trans))。当所公开的化合物通过结构命名或描述而未表明立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖一种或多种可能的立体异构体或几何异构体或所涵盖的立体异构体或几何异构体的混合物。当通过名称或结构描述几何异构体时，应当理解，所命名或描述的异构体比另一种异构体存在的程度更大，即所命名或描述的几何异构体的几何异构纯度大于50%，诸如按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%的纯度。几何异构纯度通过将混合物中所命名或描述的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来确定。
[0197]“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型（r 或 s）来表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基在空间中的排列。所考虑的与手性中心相连的取代基根据 cahn、ingold 和 prelog 的顺序规则（sequence rule）来排序 (cahn等人，angew. chem. inter. edit. 1966, 5, 385； 勘误表511； cahn等人，angew. chem. 1966, 78, 413； cahn和ingold, j. chem. soc. 1951 (london), 612； cahn等人, experientia 1956, 12, 81； cahn, j. chem. educ. 1964, 41, 116)。
[0198]
在本技术的一些实施方案中，本技术的化合物是非对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是顺式(syn)非对映异构体。在其他实施方案中，所述化合物是反式(anti)非对映异构体。
[0199]
外消旋混合物意指50%的一种对映异构体和50%的相应对映异构体。当命名或描述
具有一个手性中心的化合物而未指出手性中心的立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖化合物的两种可能的对映异构体形式(例如，两种对映异构纯的、对映异构富集的或外消旋的)。当命名或描述具有两个或更多个手性中心的化合物而未指出手性中心的立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖化合物的所有可能的非对映异构形式(例如，非对映异构纯的、非对映异构富集的和一种或多种非对映异构体的等摩尔的混合物(例如，外消旋混合物)。
[0200]
对映异构和非对映异构混合物可通过众所周知的方法如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱、使化合物结晶为手性盐复合物或使化合物在手性溶剂中结晶而拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。对映异构体和非对映异构体也可通过众所周知的不对称合成方法从非对映异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂获得。
[0201]
当化合物由表示单一对映异构体的名称或结构指定时，除非另有说明，否则该化合物为至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光学纯(也称为"对映异构纯")的。光学纯度是所命名或描述的对映异构体的混合物的重量除以两种对映异构体的混合物的总重量。
[0202]
当所公开的化合物的立体化学通过结构来命名或描述并且所命名或描述的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，以非对映异构对的形式)时，应当理解，包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。还应当理解，所命名或描述的立体异构体的立体异构纯度为按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。在这种情况下，立体异构纯度通过将所述名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来确定。
[0203]
也可能的是，本技术的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这样的形式都包含在本技术的范围内。“互变异构体”是平衡存在的两种或更多种结构异构体中的一种，并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式。这种转化导致形式上的氢原子迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体以溶液中的互变异构集(set)的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。在可能互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几种因素，包括温度、溶剂和ph。通过互变异构化可互相转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时迁移。由于糖链分子中的醛基(-cho)与同一分子中的一个羟基(-oh)反应，使其为环状(环形的)形式，如葡萄糖所显示的，而产生环-链互变异构现象。常见的互变异构对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在核碱基如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-亚胺。
[0204]
本技术还包括同位素标记的化合物，其与本文所述的每个化学式中所陈述的那些相同，但一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可引入本技术的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，如 3
h、
11
c、
14
c、2h 和 18
f。
[0205]
本技术的含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物均在本技术的范围内。本技术的同位素标记的化合物，例如引入放射性同位素如 3
h、
14
c的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化的（即 3
h）和碳-14（即 14
c）同位素因它们易于制备和可检测性而很有用。
11
c 和 18
f 同位素可用于 pet（正电子发射断层扫描）中。pet 可用于脑成
像。此外，用更重的同位素（如氘，即 2
h）取代可以由于更高的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此在某些情况下可能是优选的。本技术的同位素标记的化合物通常可以通过实行本文所述的方案中和/或实施例中公开的程序，通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。在一些实施方案中，本技术的化合物未被同位素标记。
[0206]
制备化合物的方法本技术的化合物可以通过多种方法来制备，包括标准化学。合适的合成路线在下文给出的方案中描述。
[0207]
式i化合物可以通过有机合成领域中已知的方法来制备，如部分通过以下合成方案所述。在下文描述的方案中，众所周知，在需要时根据一般原理或化学，使用敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法（t. w. greene 和p. g. m. wuts, "protective groups in organic synthesis",第三版，wiley，new york 1999)操作保护基团。在化合物合成的方便的阶段使用对本领域技术人员来说是容易地显而易见的方法去除这些基团。选择过程、以及反应条件和它们的实施顺序应与本技术的化合物的制备相一致。
[0208]
本领域技术人员将识别出式i化合物中是否存在立体中心。因此，本技术包括两种可能的立体异构体（除非在合成中指明）并且不仅包括外消旋化合物而且还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物为单一对映异构体或非对映异构体时，它可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可受本领域已知的任何合适方法的影响。参见，例如， e. l. eliel, s. h. wilen和l. n. mander的"stereochemistry of organic compounds" (wiley-lnterscience, 1994)。
[0209]
本文所述的化合物可由商购可得的起始材料制成或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。本技术的化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。举例来说，本技术的化合物可以使用下文所述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。本技术的化合物(即，式i化合物)可以通过按照下文通用方案和/或通用方法中概述的步骤合成。起始材料是商购可得的或是通过报道文献中的已知程序或如所示出的方式来制备。
[0210]
通用方案1：化合物vii的合成，其中cy经碳-碳键连接到噻唑
使用 hbtu 和氯化铵将羧酸 i 转化为酰胺 ii。所得酰胺在 thf 中与 lawesson 试剂反应，提供硫代酰胺 iii。在酸性条件下用2-溴-1,1-二乙氧基乙烷环化得到噻唑 iv，然后使用 n-溴代琥珀酰亚胺将其溴化。然后，溴噻唑 v 在 suzuki 偶联条件下与硼酸酯 vi 反应，得到 rad51 抑制剂 vii 或中间体，使用常规化学实验方法将其进一步转化。
[0211]
通用方案2：化合物xi的合成，其中cy经碳-氮键连接到噻唑使2,5-二溴噻唑 (viii)在 dmf 中与环烷基胺或杂环胺 (ix)反应，得到溴噻唑 x。与硼酸酯 vi的suzuki偶联提供 rad51 抑制剂 xi 或中间体，使用常规化学实验方法将其进一步转化。
[0212]
以下通用方法进一步说明了本技术化合物的制备。尽管在通用方法中描述了某些试剂/材料和条件，但应理解也可使用等效的试剂/材料和条件。通用方法反应名称a酰胺偶联反应b硼酸酯形成
csuzuki反应adsuzuki反应be叔丁基磺酰胺的脱保护fbuchwald反应g磺酰胺形成h还原胺化isem基团的脱保护j水解反应k取代反应lsandmeyer反应
[0213]
通用方法 a可以向羧酸(1.0当量)和diea(15.0当量)在dmf中的溶液中加入nh4cl (10.0当量)和hatu (1.3当量)。该混合物可在25℃搅拌12h，然后倒入h2o中并用etoac萃取(3x)。合并的有机层可用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩以产生酰胺产物。
[0214]
通用方法 b可以将boc-保护的胺(1.0当量)、b2pin
2 (3.0当量)、koac (3.0当量)和pd(dppf)cl2.ch2cl
2 (0.1当量)在二噁烷中的混合物脱气并用n2吹扫(3x)并在80℃搅拌 12 h。可以浓缩反应混合物并且残余物可以通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化以产生硼酸酯产物。
[0215]
通用方法 c可将硼酸酯(1.0当量)、噻唑类化合物（thiazole）(1.2当量)、na2co
3 (3.0当量)、
pd(pph3)4(0.1当量)和kf(3.0当量)在etoh/h2o/tol中的混合物脱气并用n2吹扫(3x)，然后在80℃搅拌12h。可以浓缩反应混合物并且残余物可以通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)纯化以产生suzuki反应a产物。
[0216]
通用方法d可以将溴化的噻唑类化合物部分(1.0当量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(1.2当量)、koac(3.0当量)和pd(amphos)cl2(0.1当量)在1:0.25etoh/h2o中的混合物脱气并用n2吹扫(3x)，然后在80℃搅拌12h。可以浓缩反应混合物并且残余物可以通过制备型hplc纯化(柱：welchultimateaq-c18150*30mm*5um；流动相:[水(0.1%tfa)-acn]；b%:50%-80%，12min)以产生suzuki反应b产物。
[0217]
通用方法e可以向n-(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1当量)在dcm中的溶液加入hcl/etoac(4m,4.4当量)。可以在0℃搅拌该混合物5分钟，然后可以用mtbe稀释该反应混合物，然后可以形成固体。可以在减压下浓缩残余物以在0℃除去溶剂。然后可以用mtbe:石油醚=1:1研磨残余物并过滤，可以收集滤饼以产生3-异丙基氧杂环丁烷-3-胺，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0218]
通用方法f可以将3-异丙基氧杂环丁烷-3-胺(2当量)、溴化的噻唑类化合物部分(1当量)、k2co3(3当量)和brettphospdg3(0.1当量)在t-buoh中的混合物在ar气氛下在110℃搅拌12h。可以在减压下浓缩反应混合物，然后残余物可以通过制备型tlc(sio2，石油醚：乙酸乙酯=2：1)纯化并通过制备型hplc(柱：ymc-actustriartc18100*30mm*5um；流动
相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%:25%-60%，10min)纯化，以产生buchwald反应产物。
[0219]
通用方法 g可以在-20℃向tea (3当量)在dcm中的溶液加入烷基胺 (1.1当量)。然后可以分批加入4-溴-3-氯磺酰基-苯甲酸甲酯 (1.0当量)。混合物可以在-20℃搅拌5 min，然后反应混合物用hcl (1m, ph=2)猝灭并用dcm萃取，有机层可以经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生磺酰胺形成产物。
[0220]
通用方法 h可以向1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-胺 (1.5当量)和甲酰基-苯基-噻唑类化合物部分(1当量)在dcm中的混合物加入ti(i-pro)
4 (2当量)和et3n (0.1当量)，然后可以将混合物在n2气氛下在25℃搅拌16 h。可以在0℃向混合物中加入nabh
4 (1.5当量)并在25℃搅拌2 h。反应混合物可以在25℃用h2o猝灭并在减压下浓缩。残余物可以通过制备型tlc (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=0:1)纯化，以产生还原胺化产物。
[0221]
通用方法 i可以将sem保护的共轭咪唑(1当量)在tfa和dcm中的混合物在20℃搅拌1 h。可以在减压下浓缩反应混合物以在25℃除去dcm。残余物可以用etoh稀释并在60℃搅拌3 h。混合物可以在减压下浓缩。可以通过制备型hplc纯化残余物(tfa 条件)。(柱：welch ultimate aq-c18 150*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 18%-48%,12min)以产生脱sem基团保护的产物。
[0222]
通用方法 j
可以向酯(1当量)在2:1 meoh:h2o中的溶液加入lioh (3当量)。混合物可以在50℃搅拌2 h。混合物可以在减压下浓缩。残余物可以用hcl (6m)调节ph = 2并用etoac萃取 (2x)。合并的有机层可以经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩，以产生水解反应产物。
[0223]
通用方法 k可以向胺 (1当量)在n-buoh中的溶液加入tsoh (3当量)和2-溴-1h-咪唑(5当量)。混合物可以在140℃搅拌12 h。可以在减压下浓缩反应混合物并通过制备型hplc (柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 30%-90%, 10 min)纯化以产生取代反应产物。
[0224]
通用方法 l可以向胺 (1当量)在mecn中的溶液加入cubr
2 (0.4当量)和亚硝酸叔丁酯(1.5当量)。混合物可以在60℃搅拌1 h并浓缩。残余物可以用h2o稀释并用etoac萃取(3x)。合并的有机层可以经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物可以通过制备型tlc (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:2)纯化以产生sandmeyer反应产物。
[0225]
定义在本技术中使用冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”来指代冠词的一个/种或多于一个/种（即至少一个/种）语法对象。例如，“一个/种元素”是指一个/种元素或多于一个/种元素。
[0226]
除非另有说明，否则本技术中使用的术语“和/或”表示“和”或“或”。
[0227]
如本文所用，术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。
[0228]
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的烃基，在一些实施方案中，其含有一至六个碳原子。c
1-c
8 烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。c
1-c6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
[0229]
术语“烷氧基”意指通过氧连接原子连接的烷基，由
–
o-烷基表示。例如，“(c
1-c4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
[0230]
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”意指，视情况而定，被一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基。
[0231]“亚烷基”是饱和脂族支链或直链的二价烃基。除非另有说明，否则亚烷基通常具有 1-6 个碳原子，例如，(c
1-c6)亚烷基。
[0232]
术语“环烷基”意指单环饱和烃环体系。例如，c
3-c
7 环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基。
[0233]
桥连的环烷基意指双环烃环体系，其中两个环共享至少三个相邻的环碳原子。例如，桥连的环烷基具有 6-12 个环碳原子。实例包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基双环 [3.1.1]庚基和金刚烷基。
[0234]
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环基团”在本文中可互换使用，且意指含有1至4个环杂原子的饱和或不饱和非芳族4-10元环基团，所述杂原子可以相同或不同，选自n、o或s。它可以是单环、双环或三环的（例如稠合或桥连的双环或三环环）。实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。杂环任选包含一个或多个双键和/或任选与一个或多个芳族环稠合(例如，四氢萘啶、吲哚啉酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧杂螺癸烷)。3-7元单环杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉基 、硫代吗啉基 、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。
[0235]
桥连的杂环基意指含有1至4个环杂原子的双环体系，其中这两个环共享至少三个相邻的环原子。例如，桥连的杂环基具有 6-12 个环原子。实例包括但不限于氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、托烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.3.0]壬基和氮杂双环 [3.3.1]壬基。
[0236]
术语“杂芳基”、“杂芳族的”、“杂芳基环”、“杂芳基基团”、“杂芳族环”和“杂芳族基团”在本文中可互换使用。“杂芳基”，当单独使用或作为“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中较大部分的一部分使用时，是指具有五至十个选自碳和至少一个（通常1至4个，更通常1或2个)杂原子(例如，氧、氮或硫)的环原子的芳族环基团。“杂芳基”包括单环环和多环环，其中单环杂芳族环稠合至一个或多个其他芳族环或杂芳族环。“杂芳基”包括单环和双环环体
芳基、-nh
ꢀ‑
杂芳基、-nh
ꢀ‑
杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-o-c
1-c
12-烷基、-o-c
2-c
12-烯基、-o-c
2-c
12-烯基、-o-c
3-c
12-环烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-o-杂环烷基、-c(o)-c
1-c
12-烷基、-c(o)
‑ꢀc2-c
12-烯基、-c(o)-c
2-c
12-烯基、-c(o)-c
3-c
12-环烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-杂芳基、-c(o)-杂环烷基、-conh2、-conh-c
1-c
12-烷基、-conh-c
2-c
12-烯基、-conh-c
2-c
12-烯基、-conh-c
3-c
12-环烷基、-conh-芳基、-conh-杂芳基、-conh-杂环烷基、-oco
2-c
1-c
12-烷基、-oco
2-c
2-c
12-烯基、-oco
2-c
2-c
12-烯基、-oco
2-c
3-c
12-环烷基、-oco
2-芳基、-oco
2-杂芳基、-oco
2-杂环烷基、-oconh2、-oconh-c
1-c
12-烷基、-oconh
‑ꢀc2-c
12-烯基、-oconh
‑ꢀc2-c
12-烯基、-oconh-c
3-c
12-环烷基、-oconh-芳基、-oconh-杂芳基、-oconh-杂环烷基、-nhc(o)-c
1-c
12-烷基、-nhc(o)-c
2-c
12-烯基、-nhc(o)-c
2-c
12-烯基、-nhc(o)-c
3-c
12-环烷基、-nhc(o)-芳基、-nhc(o)-杂芳基、-nhc(o)-杂环烷基、-nhco
2-c
1-c
12-烷基、-nhco
2-c
2-c
12-烯基、-nhco
2-c
2-c
12-烯基、-nhco
2-c
3-c
12-环烷基、-nhco
2-芳基、-nhco
2-杂芳基、-nhco2‑ꢀ
杂环烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nh-c
1-c
12-烷基、-nhc(o)nh-c
2-c
12-烯基、-nhc(o)nh-c
2-c
12-烯基、-nhc(o)nh-c
3-c
12-环烷基、-nhc(o)nh-芳基、-nhc(o)nh-杂芳基、nhc(o)nh-杂环烷基、-nhc(s)nh2、-nhc(s)nh-c
1-c
12-烷基、-nhc(s)nh-c
2-c
12-烯基、-nhc(s)nh-c
2-c
12-烯基、-nhc(s)nh-c
3-c
12-环烷基、-nhc(s)nh-芳基、-nhc(s)nh-杂芳基、-nhc(s)nh-杂环烷基、-nhc(nh)nh2、-nhc(nh)nh-c
1-c
12-烷基、-nhc(nh)nh-c
2-c
12-烯基、-nhc(nh)nh-c
2-c
12-烯基、-nhc(nh)nh-c
3-c
12-环烷基、-nhc(nh)nh-芳基、-nhc(nh)nh-杂芳基、-nhc(nh)nh杂环烷基、-nhc(nh)-c
1-c
12-烷基、-nhc(nh)-c
2-c
12-烯基、-nhc(nh)-c
2-c
12-烯基、-nhc(nh)-c
3-c
12-环烷基、-nhc(nh)-芳基、-nhc(nh)-杂芳基、-nhc(nh)-杂环烷基、-c(nh)nh-c
1-c
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2-c
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12-环烷基、-c(nh)nh-芳基、-c(nh)nh-杂芳基、-c(nh)nh杂环烷基、-s(o)-c
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s(o)-c
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s(o)-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)-杂环烷基
ꢀ‑
so2nh2、-so2nh-c
1-c
12-烷基、-so2nh-c
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2-c
12-烯基、-so2nh-c
3-c
12-环烷基、-so2nh-芳基、-so2nh-杂芳基、-so2nh-杂环烷基、-nhso
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1-c
12-烷基、-nhso
2-c
2-c
12-烯基,
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12-烯基、-nhso
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3-c
12-环烷基、-nhso
2-芳基、-nhso
2-杂芳基、-nhso
2-杂环烷基、-ch2nh2、-ch2so2ch3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-c
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12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-sh、-s-c
1-c
12-烷基、-s-c
2-c
12-烯基、-s-c
2-c
12-烯基、-s-c
3-c
12-环烷基、-s-芳基、-s-杂芳基、-s-杂环烷基或甲硫基甲基。
[0241]“患者”或“对象”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物，如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
[0242]
当与化合物或药物组合物结合使用时，“有效量”或“治疗有效量”是有效治疗或预防如本文所述的对象中的疾病的量。
[0243]
关于对象的术语“治疗”是指改善对象的病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分减轻病症。
[0244]
本技术的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物也可用于预防疾病、病况或病症。如本文所用，“预防（preventing）”或“预防（prevent）”描述减少或消除疾病、病况或病症的症状或并发症的发作。
[0245]
除非另有说明，否则本技术中使用的术语“病症”意指术语疾病、病况或疾患，并且
与这些术语互换使用。
[0246]
如本文所用，术语rad51在其中起作用的疾病或病症意指已知rad51在其中起作用的任何疾病或其他有害病况。因此，本技术的另一实施方案涉及治疗已知rad51在其中起作用的一种或多种疾病或减轻其严重性。
[0247]
药物组合物其中公开的化合物是rad51抑制剂。本技术的药物组合物包含一种或多种rad51抑制剂、或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0248]“药物组合物”是含有本技术化合物的制剂，其为适合于施用于对象的形式。在一些实施方案中，药物组合物是散装的或单位剂型的。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、iv袋、片剂、气雾剂吸入器上的单泵、或小瓶。单位剂量组合物中活性成分（例如，所公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂）的量是有效量并且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解，有时需要根据患者的年龄和病况对剂量进行常规变化。剂量也将取决于施用途径。考虑了多种途径，包括口服、肺、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本技术化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一些实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
[0249]
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指那些在合理药学判断范围内适合用于与人和动物组织接触的化合物、材料、组合物、载体和/或剂型而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
[0250]“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”是指有助于将活性剂配制和/或施用于对象和/或被对象吸收并且可以包括在本技术的组合物中而不引起显著的对对象的不良毒理学作用的物质。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性实例包括水、nacl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液（如林格氏液）、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。这样的制剂可以是无菌的，如果需要，可以与辅助剂（如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等）混合，其不与本文提供的化合物有害地发生反应或干扰本文提供的化合物的活性。本领域普通技术人员将认识到其他药物赋形剂适用于所公开的化合物。
[0251]
术语“载体”，如本技术中所使用的，包括载体、赋形剂和稀释剂，且意指涉及将药剂从对象的一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
[0252]
本教导的药物组合物因此任选包括一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，如乳糖、淀粉、纤维素和葡萄糖。也可以包括其他赋形剂，如调味剂；甜味剂；和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。合适赋形剂的更完整列表可以在 handbook of pharmaceutical excipients (第 5 版，pharmaceutical press (2005))中找到。本领域技术人员将知道如何制备适用于各种类型的施用途径的制剂。例如，在 remington’s pharmaceutical sciences (2003
–
第20版)和 1999 年出版的美国药典（the united states pharmacopeia）：the national formulary (usp 24 nf19)中描述了用于选择和制
备合适制剂的常规程序和成分。在与药物组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体、稀释剂和/或赋形剂是“可接受的”。
[0253]
配制本技术的药物组合物，以与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服（例如吸入）、经皮（局部）和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液剂或混悬剂可包括以下成分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。ph可以用酸或碱调节，如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以封装在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或者多剂量小瓶中。
[0254]
本技术的化合物或药物组合物可以以目前用于化学治疗剂治疗的许多众所周知的方法施用于对象。例如，为了治疗癌症，可将本技术的化合物直接注射到肿瘤中、注射到血流或体腔中或口服或用贴剂通过皮肤施用。选择的剂量应足以构成有效治疗，但不能高到引起不可接受的副作用。优选在治疗期间和治疗后的一段合理时期内密切监测疾病病况(例如，癌症、癌前病变等)的状态和患者的健康。
[0255]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、减轻或预防确定的疾病或病况，或用于表现出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。可以通过本领域已知的任何测定方法检测该效果。用于对象的精确有效量将取决于对象的体重、大小和健康状况；病况的性质和程度；以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过在临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
[0256]
对于任何化合物，治疗有效量可以在例如肿瘤细胞的细胞培养测定中或在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中初始估计。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和施用途径。然后可以使用这样的信息来确定在人类中的有用剂量和施用途径。治疗/预防效力和毒性可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，例如 ed
50
（对 50% 的群体治疗有效的剂量）和 ld
50
（对 50% 的群体致死的剂量）。毒性与治疗效果之间的剂量比即为治疗指数，且其可表示为比率，ld
50
/ed
50
。表现出大的治疗指数的药物组合物是优选的。取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径，剂量可在此范围内变化。
[0257]
调整剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持所需的作用。可以考虑的因素包括疾病状态的严重性、对象的总体健康状况、对象的年龄、体重和性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。取决于特定制剂的半衰期和清除率，可以每3至4天、每周或每两周一次施用长效药物组合物。
[0258]
本技术的含有活性化合物(即式(i)化合物)的药物组合物可以以通常已知的方式制造，例如借助于常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、囊封、包埋或冻干工艺。可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制药物组合物，所述载体包括赋形剂和/或利于将活性化合物加工到可药用制剂中的助剂。当然，合适的制剂取决于所选择的施用途径。
[0259]
适用于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液（其中水可溶）或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophor el
™ꢀ
(basf, parsippany, n.j.)或磷酸盐缓冲盐水 (pbs)。在所有情况
下，组合物必须是无菌的，并且应该是达到易于注射的程度的流体。它在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包含，例如，水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等）及其合适混合物。适当的流动性可以，例如，通过使用包衣如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇（如甘露醇、山梨糖醇）、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂（例如单硬脂酸铝和明胶）来实现。
[0260]
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物掺入适当溶剂中来制备，根据需要，将上文列举的一种或多种成分组合，然后过滤灭菌。通常，分散体是通过将活性化合物掺入到无菌载体中来制备的，所述载体包含基础分散介质和来自上文列举的那些的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何另外的所需成分的粉末。
[0261]
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊的形式来使用。口服组合物还可以使用流体载体制备以用作漱口水，其中流体载体中的化合物经口施用并漱口并吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包括在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
[0262]
对于吸入施用，将化合物以气雾剂喷雾的形式从压力容器或分配器递送，所述容器或分配器含有合适的助推剂（例如，气体如二氧化碳）或雾化器。
[0263]
全身施用也可以通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。对于经皮施用，将活性化合物配制到本领域公知的软膏剂、药膏（salves）、凝胶剂或霜剂中。
[0264]
活性化合物可以与药学上可接受的载体一起制备，所述载体将保护所述化合物免于从体内快速消除，如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备这样的制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。所述材料也可以从alza corporation和nova pharmaceuticals, inc.商业上获得。脂质体混悬剂（包括靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体）也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。
[0265]
为了便于施用和剂量均匀，以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物是尤其有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗对象的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性化合物结合所需的药物载体。应用的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和要达到的具体治疗效果决定并直接取
决于此。
[0266]
在治疗应用中，根据应用所使用的药物组合物的剂量不同，在影响所选择的剂量的因素中取决于药剂、接受患者的年龄、体重和临床病况，以及施用治疗的临床医生或从业者的经验和判断。通常，剂量应足以导致减慢、并且优选消退肿瘤的生长，并且还优选引起癌症的完全消退。剂量范围可以从每天约 0.01 mg/kg 至每天约 5000 mg/kg。如临床医生或其他有资格的观察者所指出的，药剂的有效量是提供客观可识别的改善的量。例如，可以参考肿瘤的直径来测量对象中肿瘤的消退。肿瘤直径的减小表明消退。肿瘤在治疗停止后不复发也表明消退。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在对象或细胞中产生所需生物学作用的活性化合物的量。
[0267]
药物组合物可与施用说明一起包含在容器、包装或分配器中。
[0268]
根据多种因素选择使用化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病况的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所使用的具体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。具有普通技能的医师或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止病况进展所需的药物的有效量。
[0269]
本技术公开的化合物的配制和施用的技术可以在 remington: the science and practice of pharmacy, 第19版, mack publishing co., easton, pa (1995)中找到。在一个实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物将以足以提供本文所述范围内的所需剂量的量存在于这样的药物组合物中。
[0270]
除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比率均以重量计。本技术的其他特征和优点由不同的实施例显而易见。所提供的实施例说明了可用于实践本技术的不同组分和方法。实施例不限制要求保护的申请。基于本技术，本领域技术人员可以识别和采用可用于实践本技术的其他组分和方法。
[0271]
使用化合物的方法本技术提供了一种通过向对象施用有效量的一种或多种公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或相应的药物组合物来治疗患有可通过抑制 rad51而减轻的疾病或病症的对象的方法。可通过抑制 rad51而减轻的疾病包括治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病。
[0272]
本技术进一步涉及治疗rad51在其中起作用的疾病或病症（例如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）的方法。所述方法包括向有需要的对象施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物。
[0273]
在一个方面，本文描述的是治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的方法，所述方法包括给需要治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的对象施用治疗有效剂量的如本文所述的组合物（例如，包含本技术化合物的组合物）。
[0274]
在一些实施方案中，本文描述的是治疗癌症的方法，包括给需要治疗癌症的对象施用治疗有效剂量的如本文所述的组合物（例如，包含本技术化合物的组合物）。
[0275]
在一些实施方案中，本文描述的是治疗自身免疫性疾病的方法，包括给需要治疗自身免疫性疾病的对象施用治疗有效剂量的如本文所述的组合物（例如，包含本技术化合
物的组合物）。
[0276]
在一些实施方案中，本文描述的是治疗免疫缺陷的方法，包括给需要治疗免疫缺陷的对象施用治疗有效剂量的如本文所述的组合物（例如，包含本技术化合物的组合物）。
[0277]
在一些实施方案中，本文描述的是治疗神经退行性疾病的方法，包括给需要治疗神经退行性疾病的对象施用治疗有效剂量的如本文所述的组合物（例如，包含本技术化合物的组合物）。
[0278]
本技术进一步涉及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物在制备用于治疗rad51在其中起作用的疾病或病症（例如，癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）的药物中的用途。
[0279]
本技术提供本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或本文公开的药物组合物在制备用于治疗可通过抑制rad51而减轻的疾病或病症的药物中的用途。
[0280]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或本文公开的药物组合物在制备用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的药物中的用途。
[0281]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或本文公开的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0282]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或本文公开的药物组合物在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
[0283]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或本文公开的药物组合物在制备用于治疗免疫缺陷的药物中的用途。
[0284]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或本文公开的药物组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
[0285]
本技术进一步涉及本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗rad51在其中起作用的疾病或病症（例如，癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）。
[0286]
本技术提供本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗可通过抑制rad51而减轻的疾病或病症。
[0287]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病。
[0288]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗癌症。
[0289]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病。
[0290]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗免疫缺陷。
[0291]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗神经退行性疾病。
[0292]
本技术进一步涉及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文
公开的药物组合物在治疗rad51在其中起作用的疾病或病症（例如，癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）中的用途。
[0293]
本技术提供本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物在治疗可通过抑制rad51而减轻的疾病或病症中的用途。
[0294]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物在治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病中的用途。
[0295]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物在治疗癌症中的用途。
[0296]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物在治疗自身免疫性疾病中的用途。
[0297]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物在治疗免疫缺陷中的用途。
[0298]
在一个方面，本文描述的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物在治疗神经退行性疾病中的用途。
[0299]
在一些实施方案中，对象可以是被确定在一种或多种细胞类型中发生的相对于参考水平具有增加的dna损伤水平的对象。如本文所用，“dna损伤”是指细胞中存在的dna的断裂，切口和突变。在一些实施方案中，dna损伤可包括单链断裂(例如“切口”)、双链断裂(dsb)和突变中的一种或多种。在一些实施方案中，dna损伤可以是一个或多个dsb。如本文所用，“突变”是指与参考野生型细胞相比，细胞遗传物质的变化或差异，例如缺失、插入、snp、基因重排和/或外源基因或序列的引入。
[0300]
在一些实施方案中，如果确定对象具有增加的dna损伤过程或dna编辑酶的水平和/或活性，则可以确定对象具有增加的dna损伤水平。如本文所用，“dna损伤过程”是指细胞中引起一种或多种类型的dna损伤发生的任何活性或过程。
[0301]
在一些实施方案中，增加的dna损伤水平可以是增加的突变水平，例如通过确定细胞的全部或部分基因组中的总体突变状态。总体突变状态比参考细胞中的总体突变状态高至少2％（例如高2％或更多、高3％或更多、高5％或更多、高10％或更多或高20％或更多）可指示增加的、升高的和/或显著的dna编辑酶活性水平。在一些实施方案中，可以确定超突变的水平。在一些实施方案中，可以使用fish、全基因组测序、高通量测序、外显子组测序、杂交和/或pcr确定全基因组或其部分中的总体突变状态。在一些实施方案中，通过确定特定靶基因中的超突变水平可以测量dna编辑酶的活性，所述靶基因包括但不限于igh、bcl6、myc、bcll 1a、cd93、piml和/或pax5。在一些实施方案中，dna编辑酶是aid。在一些实施方案中，包括igh、bcl6、myc、bcll 1a、cd93、piml和/或pax5的特定靶基因中的突变水平比参考细胞中igh、bcl6、myc、bcll 1a、cd93、piml和/或pax5的突变水平高至少2％（例如高2％或更多、高3％或更多、高5％或更多、高10％或更多或高20％或更多）可指示增加的、升高的和/或显著的aid活性水平。
[0302]
在一些实施方案中，增加的dna损伤水平可以是增加的双链断裂(dsb)水平。作为非限制性实例，通过核型分析、通过γ-h2ax焦点形成和/或通过使用fish分析以检测dna双链断裂（例如dna断裂检测fish (dbd-fish)(volpi和bridger, biotechniques, 第45卷第
4期，2008年10月，第385-409页)）可以确定dsb的水平。
[0303]
在一些实施方案中，增加的dna损伤水平可以是增加的单链断裂水平。作为非限制性实例，通过comet测定、fish或使用单链断裂特异性探针可以确定dna中的单链断裂水平。单链和双链两者的dna断裂的检测在本领域中是已知的，并在例如kumari等人，excli journal 2009 7:44-62和motalleb等人，research journal of applied sciences, engineering and technology. 2012 4: 1888-1894中进一步描述，其各自通过引用以其整体并入本文。
[0304]
在一些实施方案中，增加的dna损伤过程活性水平可以包括增加的dna编辑酶的水平和/或活性。在一些实施方案中，本文描述的技术涉及用本技术的化合物处理具有活性dna编辑酶的细胞。在一些实施方案中，本文描述的技术涉及用本技术的化合物处理具有增加的dna编辑酶的水平和/或活性的细胞。如本文所用，“dna编辑酶”是指通常催化dna片段的突变、交换或切除的酶，特别是可以产生点突变、dna单链断裂、dna双链断裂或蛋白-dna加合物或促进点突变、dna单链断裂、dna双链断裂或蛋白-dna加合物的产生的酶。如本文所指，dna编辑酶在其作用方面不一定是位点特异性的。类似地，它不一定是细胞特异性的。在一些实施方案中，细胞是表达可检测量的这样的酶的b细胞。
[0305]
dna编辑酶的非限制性实例包括但不限于重组活化基因1 (rag1； ncbi gene id: 5896)，重组活化基因1 (rag2； ncbi gene id: 5897)，孢子形成-特异性蛋白11 (spol 1； ncbi gene id: 23626)，apobec家族成员1型拓扑异构酶、2型拓扑异构酶和/或aid。在一些实施方案中，dna编辑酶可以是aid。
[0306]
在一些实施方案中，dna编辑酶可以是apobec(载脂蛋白b mrna编辑酶，催化多肽样)家族的成员。如本文所用，“apobec家族”是指具有n-端锌依赖性胞苷脱氨酶催化结构域和包含c-端假催化结构域的胞苷脱氨酶家族。apobec家族成员的非限制性实例包括aid、apobec 1 (例如ncbi gene id: 339)、apobec2 (例如ncbi gene id: 10930)、apobec3a (例如ncbi gene id: 200315)、apobec3b (例如ncbi gene id: 9582)、apobec3c (例如ncbi gene id: 27350)、apobec3e (例如ncbi gene id: 140564)、apobec3f (例如ncbi gene id:200316)、apobec3g (例如ncbi gene id: 60489)、apobec3h (例如ncbi gene id: 164668)和apobec4(例如ncbi gene id: 403314)。
[0307]
在一些实施方案中，dna编辑酶可以是1型拓扑异构酶。在一些实施方案中，dna编辑酶可以是2型拓扑异构酶。拓扑异构酶在dna中产生断裂，以帮助解开或放松链。ii型拓扑异构酶水解atp以生成dsb切口，而i型拓扑异构酶产生单链断裂。ii型拓扑异构酶的非限制性实例可包括拓扑异构酶ii (例如，ncbi gene id: 7153和7155)。i型拓扑异构酶的非限制性实例可包括拓扑异构酶i (例如，ncbi gene id: 7150)。
[0308]
本文描述的技术的实施方案基于以下发现：本文描述的化合物可以抑制dna修复机制，例如同源重组修复。活化诱导的胞苷脱氨酶(aid或aicda，也称为arp2、cda2或higm2)(作为载脂蛋白b mrna编辑酶成员的dna编辑酶，催化多肽样的(apobec))会导致具有减弱的同源重组能力的细胞(例如具有减弱的dna双链断裂修复能力的细胞)中广泛的基因组断裂和细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，所述方法包括检测在细胞中dna编辑酶(例如aid)的增加的表达，然后使细胞与本技术的化合物接触；从而导致细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，所述方法包括增加dna编辑酶(例如aid)在细胞中的
pathol 32, 177-186； gruber等人，2010, cancer res 70, 7411-7420；炎性癌症(marusawa 2008, int j biochem cell biol.40, 399-402)、滤泡性淋巴瘤(hardianti等人，2004, leukemia 18, 826-831； shikata等人，2012, cancer sci. 103(3):415-21)、甲状腺癌(qiu等人，2012, mod pathol 25(l),36-45)、乳腺癌(borchert等人，2011, bmc cancer 11:347)；marusawa,等人，2011, adv immunol 111 : 109-41； zhang等人，2012, hum pathol 43(3):423-34； komori等人，2008, hepatology 47(3):888-896； hockley 2010, leukemia 24(5): 1084-6、成人t细胞白血病(nakamura等人，2011, br j dermatol. 165(2):437-9)。前面段落中的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。
[0311]
已报道关节炎中(xu等人，scand. j. immunol. 2009, 296, 2033-6)以及mrl/fas(lpr/lpr)小鼠狼疮模型中(white等人，2011, autoimmunity 44(8), 585-98)aid的升高的水平。前面段落中的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。
[0312]
当dsb修复被抑制时，由aid产生的dsb的程度比以前怀疑的要高得多，并且基因组损伤的程度如此严重，以致导致细胞死亡。因此，在本文描述的技术的一些实施方案中，提供了治疗方法，其包括：(a)选择具有表达升高的活化诱导的胞苷脱氨酶(aid)水平的细胞的对象；和(b)向所述对象施用治疗有效量的双链断裂修复的抑制剂(例如本技术的化合物)；其中升高的aid水平是高于来自健康个体的相同类型细胞中的aid水平的aid水平。在一些实施方案中，表达升高的aid水平的细胞是b细胞。在一些实施方案中，表达升高的aid水平的b细胞是癌性b细胞或与自身免疫性疾病相关的b细胞。在一些实施方案中，对象可以是人类对象。
[0313]
本文提供的方法通过抑制dna双链断裂修复来治疗癌症、自身免疫性病症、免疫缺陷或神经退行性病症。这种抑制证明对表达aid的细胞是致死的，因为aid产生广泛的基因组断裂，并且用双链断裂修复抑制剂的治疗阻止了细胞自身正产生的这些损害的修复。这导致对象中的细胞死亡，所述细胞死亡对表达aid的细胞(例如癌性b细胞和/或自身免疫细胞)是特异性的。因此，如本文所述，在一些实施方案中，提供了治疗范例，其选择性地诱导某些患病细胞的自毁，同时减少健康组织中的不希望的副作用。
[0314]
在一些实施方案中，增加的dna编辑酶的水平和/或活性可以是增加的dna编辑酶mrna的水平。可以使用例如生物化学和分子生物学技术，如northern印迹或其他杂交测定、核酸酶保护测定、逆转录(定量rt-pcr)技术、rna-seq、高通量测序等评估mrna水平。这样的测定是本领域技术人员众所周知的。在一些实施方案中，使用核“连缀”(或“失控”)转录测定(参见例如methods in molecular biology，第49卷，1995年9月27日，页码范围：229-238)。也可以使用阵列；阵列和使用这样的阵列分析mrna的方法在之前已经描述过，例如描述于ep0834575、ep0834576、w096/31622、美国专利号5,837,832或wo98/30883中。wo97/10365提供了使用高密度寡核苷酸阵列监测多个基因表达水平的方法。
[0315]
在一些实施方案中，如果对象已经暴露于已知会引起这样的dna损伤的药剂，则可以确定对象具有在一种或多种细胞类型中发生的相对于参考水平的增加的dna损伤水平。这样的药剂的非限制性实例可包括用dna整合病毒(例如，腺相关病毒、逆转录病毒、人类嗜t淋巴细胞病毒、hiv-1、致癌病毒、肝炎病毒、乙型肝炎病毒)的病毒感染，损伤dna的化学物质(例如乙醛、多环芳烃、苯、亚硝胺、烟草烟雾、黄曲霉毒素等)，损伤dna的化疗剂(例如博来霉素、丝裂霉素、氮芥(例如双氯乙基甲胺、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和
白消安)、亚硝基脲(例如n-亚硝基-n-甲基脲(mnu)、卡莫司汀(bcnu)、洛莫司汀(ccnu)和司莫司汀(meccnu)、福莫司汀和链脲佐菌素)、四嗪类(例如达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺)、氮杂环丙烷类(例如三胺硫磷、丝裂霉素和亚丝醌(azq))、顺铂类(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、丙卡巴肼和六甲嘧胺)，和电离辐射或紫外辐射。暴露于这样的药剂可能是事故、感染和/或环境暴露的结果，或者是这样的药剂的治疗性施用的结果。
[0316]
在一些实施方案中，增加的dna损伤水平可以发生在受癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷和/或神经退行性疾病影响的细胞类型中。在一些实施方案中，确定对象具有在细胞中发生的增加的dna损伤水平，所述细胞选自癌细胞、免疫系统细胞或神经系统细胞。
[0317]
在一些实施方案中，dna编辑酶可以是aid。在一些实施方案中，aid水平可以是血细胞中的aid水平。在一些实施方案中，aid的水平可以是b细胞中的aid水平。
[0318]
在一些实施方案中，增加的aid水平可以是可检测的aid水平，例如如下文所述。
[0319]
在一些实施方案中，对象可以是人类对象。
[0320]
在一些实施方案中，本文提供的方法通过抑制dna双链断裂修复来治疗癌症和/或自身免疫性病症。这种抑制证明对表达aid的细胞是致死的，因为aid产生广泛的基因组断裂，并且用双链断裂修复抑制剂的治疗阻止了细胞自身正产生的这些损害的修复。这导致对象中的细胞死亡，该细胞死亡对表达aid的细胞(例如癌性b细胞和/或自身免疫细胞)是特异性的。因此，如本文所述，在一些实施方案中，提供了治疗范例，其选择性地诱导某些患病细胞的自毁，同时减少健康组织中的不希望的副作用。
[0321]
在一些实施方案中，在有增加的dna损伤水平或增加的dna编辑酶水平的患者中检测癌症的方法在wo2016/094897中公开，其通过引用并入本文。
[0322]
在一些实施方案中，待治疗的癌症是有dna编辑酶高表达的类型。在一些实施方案中，待治疗的癌症是b细胞瘤。
[0323]
另一个实施方案是通过向对象施用有效量的一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或相应的药物组合物来治疗癌症的方法。在一方面，所述癌症选自淋巴瘤、白血病和浆细胞肿瘤。在另一方面，所述癌症选自癌和肉瘤。
[0324]
在一些实施方案中，待治疗的癌症是淋巴瘤。可以通过所公开的方法治疗的淋巴瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、malt淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和t细胞淋巴瘤。
[0325]
淋巴瘤是免疫系统淋巴细胞(例如b细胞，t细胞或自然杀伤(nk)细胞)中的恶性肿瘤。淋巴瘤通常起源于淋巴结，并以实体肿瘤的形式存在。它们可以转移到其他器官，如脑、骨或皮肤。结外部位通常位于腹部。淋巴瘤与淋巴性白血病密切相关，并且在一些情况下，特定形式的癌症被归为淋巴瘤和白血病两者。
[0326]
可以通过所公开的方法治疗的白血病包括急性淋巴细胞白血病(all)、伯基特氏白血病、b细胞白血病、b细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)和t细胞急性淋巴细胞白血病(t-all)。
[0327]
在一些实施方案中，待治疗的癌症是b细胞瘤、b细胞白血病、b细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、伯基特氏白血病、急性骨髓性白血病和/或t-all。当外源抗原已被中和时，b细胞的成熟最典型地停止或显著降低。但是，偶尔，特定b细胞的增殖会继续不减弱；这样的增殖可导致被称为“b细胞淋巴瘤”或“b细胞白血
病”的癌症。在一些实施方案中，待治疗的癌症是慢性淋巴细胞性白血病(cll)或慢性骨髓性白血病(cml)。
[0328]
在一些实施方案中，待治疗的癌症是浆细胞肿瘤（plasma cell neoplasm）。浆细胞肿瘤的实例包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞白血病和浆细胞瘤。
[0329]
可以通过所公开的方法治疗的癌包括结肠癌、肝癌、胃癌、肠癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌和甲状腺癌。
[0330]
可以通过所公开的方法治疗的肉瘤包括软组织肉瘤和骨肉瘤。
[0331]
任何以高水平的dna损伤和/或dna编辑酶表达为特征的癌症都可以用本文所述的化合物（例如本技术的化合物）治疗。例如肉瘤、上皮细胞癌(癌症)、结肠癌、胃癌、肠癌、肝癌、肝细胞癌、乳腺癌、甲状腺癌、食管癌、肺癌、脑癌、头颈癌、黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、血管瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤和胆管癌的特征可能在于高水平的dna编辑酶表达，例如aid。在一些实施方案中，待治疗的癌症是结肠癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和/或胆管癌。
[0332]
在一些实施方案中，可以通过所公开的方法治疗的癌症包括膀胱癌、血癌、骨癌、骨髓癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、胃肠癌、牙龈癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、舌癌或子宫癌。此外，癌症可以具体地为以下组织学类型，但其不限于这些：恶性肿瘤、癌、未分化癌、巨细胞和梭形细胞癌、肉瘤、小细胞癌、乳头状癌、鳞状细胞癌、淋巴上皮癌、基底细胞癌、毛母质癌、移行细胞癌、乳头状移行细胞癌、腺癌、恶性胃泌素瘤、胆管癌、肝细胞癌、组合的肝细胞癌和胆管癌、小梁状腺癌、腺样囊性癌、腺瘤性息肉中的腺癌、家族性结肠息肉病腺癌、实体癌、恶性类癌瘤、细支气管肺泡腺癌、乳头状腺癌、嫌色细胞癌、嗜酸细胞癌、嗜酸性细胞腺癌、嗜碱细胞癌、透明细胞腺癌、颗粒细胞癌、滤泡性腺癌、乳头状和滤泡性腺癌、未包囊硬化癌(nonencapsulating sclerosing carcinoma)、肾上腺皮质癌、子宫内膜样癌、皮肤附属器癌、大汗腺腺癌、皮脂腺癌、盯聍腺癌、粘液表皮样癌、囊腺癌、乳头状囊腺癌、乳头状浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、粘液性腺癌、印戒细胞癌、浸润性导管癌、髓样癌、小叶癌、炎性癌、乳腺佩吉特病、腺泡细胞癌、腺鳞癌、腺癌伴鳞状上皮化生、恶性胸腺瘤、恶性卵巢基质肿瘤、恶性卵泡膜细胞瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性男性母细胞瘤、足细胞癌、恶性莱氏细胞肿瘤、恶性脂质细胞肿瘤、恶性副神经节瘤、恶性乳腺外副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、血管球肉瘤(glomangiosarcoma)、恶性黑色素瘤、无黑色素黑色素瘤、浅表播散黑色素瘤、巨大色素痣中的恶性黑色素瘤、上皮样细胞黑色素瘤、恶性蓝痣、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤、肺泡横纹肌肉瘤、基质肉瘤、恶性混合肿瘤、缪勒氏混合肿瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、癌肉瘤、恶性间质瘤、恶性brenner肿瘤、恶性叶状瘤肿瘤、滑膜肉瘤、恶性间皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、恶性畸胎瘤、恶性卵巢甲状腺肿、绒毛膜癌、恶性中肾瘤、血管肉瘤、恶性血管内皮瘤、卡波西肉瘤、恶性血管周皮细胞瘤、淋巴管肉瘤、骨肉瘤、近皮质骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性成软骨细胞瘤、间叶性软骨肉瘤、骨巨细胞肿瘤、尤文氏肉瘤、恶性牙源性肿瘤、成釉细胞牙肉瘤、恶性成釉细胞瘤、成釉质纤维肉瘤、恶性松果体瘤、脊索瘤、恶性胶质瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤、原浆型星形细胞瘤、纤维型星形细胞瘤、成星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、成少突神经胶质细胞瘤、原始神经外胚层、小脑肉瘤、神经节神经母细胞瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细
胞瘤、嗅觉神经源性肿瘤、恶性脑膜瘤、神经纤维肉瘤、恶性神经鞘膜瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、霍奇金氏、副肉芽肿、恶性小淋巴细胞性淋巴瘤、恶性弥漫性大细胞淋巴瘤、恶性滤泡性淋巴瘤、蕈样真菌病、其它特定的非霍奇金氏淋巴瘤、恶性组织细胞增多病、多发性骨髓瘤、肥大细胞肉瘤、免疫增殖性小肠疾病、白血病、淋巴性白血病、浆细胞白血病、红白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、骨髓性白血病、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、单核细胞白血病、肥大细胞白血病、成巨核细胞白血病、骨髓性肉瘤和毛细胞白血病。
[0333]
在一些实施方案中，对于所公开方法而言，癌症的特征在于muts同源物(例如msh2、msh3和msh6)、mutl同源物(例如mlh1)或错配修复核酸内切酶pms2中的突变。突变是遗传密码中的变化。它们包括点突变和移码突变。在点突变中，一个核苷酸被换成另一个。因此，突变发生在dna链内的单个点或位置。移码突变是由于核苷酸的插入或缺失。这引起整个dna链尺寸的伸长或缩小。因此，移码突变可以改变在缺失或插入后出现的所有密码子。本文所指的突变包括但不限于插入、缺失、重复、倒置或其他公认的点突变。现已发现，rad51抑制剂在治疗具有msh(例如msh6)、mlh或pms2中的突变的癌症中特别有效。
[0334]
muts同源物2 (msh2)是由位于2号染色体上的msh2基因编码的人类中的蛋白。msh2是肿瘤抑制基因，以及更具体地说是基因看管者，其编码dna错配修复(mmr)蛋白msh2，其与msh6形成异源二聚体，从而成为人类mutsα错配修复复合物。它也与msh3二聚以形成mutsβ dna修复复合物。msh2参与许多不同形式的dna修复，包括转录-偶联修复、同源重组和碱基切除修复。msh2中突变的实例包括但不限于，
。
[0335]
muts同源物3(msh3)是参与错配修复(mmr)系统的细菌错配修复蛋白muts的人类同源物。msh3通常与msh2形成异源二聚体mutsβ，以纠正dna合成期间微卫星中的长插入/缺失环和碱基-碱基错配。在大约15％的结肠直肠癌中发现mmr的能力缺乏，而在接近50％的mmr缺乏的结肠直肠癌中可以发现msh3基因的体细胞突变。msh3中突变的实例包括但不限于g.79970809del。
[0336]
msh6编码muts同源物6(msh6)，它是dna错配修复(mmr)中涉及的mutator s (muts)蛋白家族的成员。msh6蛋白在人和酵母两者中均与muts同源物2 (msh2)形成异源二聚体。人类msh2/6识别单个碱基-碱基错配和短的插入/缺失环。当识别出错配时，msh2/6复合物结合adp并将adp交换为atp，导致在碱基对溶解、碱基切除和修复之前复合物的构象变化。
[0337]
msh6突变包括移码和/或无义突变，并可能导致非功能性msh6和蛋白表达丧失。实例包括msh6氨基酸残基290处的移码突变和复合错义t1189i。
[0338]
可以通过常规诊断方法在癌症中检测失活性msh6突变。这些方法包括但不限于通过活检和血液测试和通过获得淋巴液或其他体液获得癌细胞和其他诊断指示物，如外周血单核细胞(pbmc)、pbmc亚群、循环母细胞(cd34 细胞)，循环肿瘤细胞和循环外泌体癌细胞。然后通过本领域已知的方法（例如直接dna测序和依赖多重连接的探针扩增、rna测序(rna-seq)、微阵列、定量pcr或nanostring
tm
基因表达面板）从癌细胞或其他诊断指示物确定是否
癌症表现出失活性msh6突变，或者通过免疫组织化学、流式细胞计数、免疫细胞化学或western印迹从癌细胞或其他诊断指示物确定是否癌症表现出msh6蛋白。鉴定失活性msh6突变的方法公开于houlleberghs h, goverde a, lusseveld j, dekker m, bruno mj等人，(2017)suspected lynch syndrome associated msh6 variants: a functional assay to determine their pathogenicity. plos genetics 13(5):e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765中。
[0339]
msh6中突变的实例包括但不限于，
。
[0340]
mutl同源物1结肠癌非息肉性2型(大肠杆菌)是在人类中由位于3号染色体上的mlh1基因编码的蛋白。它是通常与遗传性非息肉性结肠直肠癌相关的基因。
[0341]
msh6中突变的实例包括但不限于，
g.[37049179_37051317delinstg；37051667_37054327delinsca]。
[0342]
人类pms2相关基因位于7p12、7p13、7q11和7q22带。这些同源物的外显子1至5与人
类pms2具有高度同一性。该基因的产物参与dna错配修复。所述蛋白与mlh1形成异源二聚体，并且该复合物与结合至错配碱基的msh2相互作用。该基因中的缺陷与遗传性非息肉性结肠直肠癌、与turcot综合征有关，并且是幕上原始神经外胚层肿瘤的病因。
[0343]
pms2中突变的实例包括但不限于，。
[0344]
本技术提供了通过向对象施用有效量的一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或相应的药物组合物治疗患有lynch综合征的患者以减少衍生自lynch综合征患者的癌症发展的可能性或治疗衍生自lynch综合征患者的癌症的方法。
[0345]
lynch综合征是由错配修复基因突变引起的遗传性病症，其中受影响的个体产生结肠直肠癌、子宫内膜癌和各种其他类型的侵袭性癌症的机会高于正常的可能性，其通常发生在年轻时-也称为遗传性非息肉性结肠癌(hnpcc)。
[0346]
包括但不限于mlh1、msh2、msh6、pms2和epcam-tacstd1缺失的特定错配修复(mmr)基因的突变是lynch综合征的原因。这些基因在修复当复制dna准备细胞分裂时所犯的错误中起作用。基因中的缺陷不允许修复dna错误，并且随着细胞分裂，错误堆积和不可控制的细胞生长可能导致癌症。
[0347]
患有lynch综合征的那些对象具有高达85％的收缩结肠癌的风险，而且子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、肾/输尿管癌、肝胆道癌、胃道癌、前列腺癌、卵巢癌、胆囊管癌、脑癌、小肠癌、乳腺癌和皮肤癌的风险也高于平均风险。
[0348]
在所公开的方法的一些实施方案中，所述方法是治疗衍生自lynch综合征的癌症
的方法，所述癌症选自结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、肾/输尿管癌、肝胆道癌、胃道癌、前列腺癌、卵巢癌、胆囊管癌、脑癌、小肠癌、乳腺癌和皮肤癌。
[0349]
在一些实施方案中，所述方法是治疗自身免疫性疾病的方法。示例性的自身免疫性疾病包括红斑狼疮、wiskott-aldrich综合征、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、重症肌无力、类风湿性关节炎(ra)、狼疮肾炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、盘状狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮（包括冻疮样红斑狼疮）、慢性关节炎、sjogren氏综合征、炎性慢性鼻窦炎、结肠炎、乳糜泻、炎性肠病、巴雷特氏食管、炎性胃炎、自身免疫性肾炎、自身免疫性血管炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性心炎、自身免疫性脑炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性糖尿病性肾炎、牛皮癣、移植物抗宿主病(gvhd)和自身免疫介导的血液疾病。
[0350]
在该实施方案的一个方面，所述方法是治疗免疫缺陷的方法，所述免疫缺陷选自自身免疫性淋巴细胞增生综合征(alps)、自身免疫性多腺综合征1型(aps-1)、benta疾病、胱天蛋白酶8缺陷状态(ceds)、慢性肉芽肿病(cgd)、常见变异型免疫缺陷(cvid)、先天性中性粒细胞减少综合征、ctla4缺陷、dock8缺陷、gata2缺陷、具有免疫缺陷的糖基化病症、高免疫球蛋白e综合征(hies)、高免疫球蛋白m (hyper-igm)综合征、白细胞粘附缺陷(lad)、lrba缺陷、pi3激酶疾病、plcg2-相关抗体缺陷和免疫失调(plaid)、重症联合免疫缺陷(scid)、stat3功能获得性疾病、疣、低丙种球蛋白血症、感染和中性粒细胞骨髓保留综合征(whims)、x-连锁无丙种球蛋白血症(xla)、x-连锁淋巴组织增生性疾病(xlp)和xmen疾病。
[0351]
如本文所用，术语“免疫缺陷”是指其中构成免疫系统的细胞组分的一部分或一些部分有缺陷或功能障碍，从而损伤正常的免疫机制的病况。换句话说，“免疫缺陷”意指以下病况：在该病况下，先天性免疫和/或获得性免疫被抑制和/或降低。在一些实施方案中，免疫缺陷对象是免疫受损的对象。免疫缺陷的非限制性实例可包括aids、低丙种球蛋白血症、无丙种球蛋白血症、粒细胞缺陷、慢性肉芽肿病、无脾、scid、补体缺陷和/或镰状细胞性贫血。
[0352]
在该实施方案的另一方面，所述方法是治疗神经退行性病症的方法，所述神经退行性病症选自多发性硬化、帕金森氏病(pd)、阿尔茨海默氏病(ad)、齿状核红核苍白球路易体萎缩(drpla)、亨廷顿氏病(hd)、脊髓小脑性共济失调1型(sca1)、脊髓小脑性共济失调2型(sca2)、脊髓小脑性共济失调3型(sca3)、脊髓小脑性共济失调6 (sca6)、脊髓小脑性共济失调7型(sca7)、脊髓小脑性共济失调8型(sca8)、脊髓小脑性共济失调12型(sca12)、脊髓小脑性共济失调17型(sca17)、脊髓延髓肌共济失调/肯尼迪病(sbma)、脆性x综合征(fraxa)、脆性xe智力迟钝(fraxe)和肌强直性营养不良(dm)。
[0353]
"对象"是哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、家畜(例如牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
[0354]
在一些实施方案中，本文公开的方法还包括除了有效量的公开的rad51抑制剂，将有效量的dna修复抑制剂、dna损伤反应(ddr)抑制剂、dna损伤剂或免疫调节剂共同施用于正在治疗癌症的对象。
[0355]
术语“dna修复抑制剂”是指靶向细胞用来修复dna中的突变或变化并将dna恢复到其原始状态的组分/过程，并阻止dna修复的任何药剂。dna修复抑制剂的实例包括：rpa抑制剂、ape1抑制剂、dna连接酶抑制剂、dna聚合酶抑制剂、parp抑制剂等。
[0356]
术语“dna损伤反应抑制剂”是指靶向检测dna损害、标志dna损伤的存在和/或促进
dna损伤修复所涉及的组分/过程的任何药剂。dna损伤反应抑制剂的实例包括检查点抑制剂、atm和atr抑制剂、dna-pk抑制剂等。
[0357]
术语“dna损伤剂”是指直接或间接损伤dna的任何药剂。所述dna损伤剂选自：暴露于损伤dna的化学物质、暴露于化疗剂、暴露于放射化学疗法和暴露于电离辐射或紫外辐射。损伤dna的化疗剂的具体实例包括烷基化剂、亚硝基脲、抗代谢物、植物生物碱、植物提取物和放射性同位素。化疗剂的具体实例还包括dna损伤性药物，例如5-氟尿嘧啶(5-fu)、卡培他滨、s-1 (替加氟、5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸)、5-乙炔基尿嘧啶、阿拉伯糖胞嘧啶(ara-c)、5-氮杂胞苷(5-ac)、2’，2
’‑
二氟-2
’‑
脱氧胞苷(dfdc)、嘌呤抗代谢物(巯基嘌呤、氮杂硫代嘌呤、硫鸟嘌呤)、吉西他滨盐酸盐(gemzar)、喷司他丁、别嘌呤醇、2-氟-阿拉伯糖基-腺嘌呤(2f-ara-a)、羟基脲、硫芥(二氯二乙硫醚)、双氯乙基甲胺、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、三胺硫磷、azq、丝裂霉素c、二去水卫矛醇、二溴卫矛醇、烷基磺酸酯(白消安)，亚硝基脲(bcnu、ccnu、4-甲基ccnu或acnu)、丙卡巴肼 、达卡巴嗪、蝴蝶霉素、蒽环类（如多柔比星(阿霉素；adr)、柔红霉素(cerubicine)、伊达比星(idamycin)和表柔比星(ellence)）、蒽环类似物如米托蒽醌、放线菌素d、非插入式拓扑异构酶抑制剂如表鬼臼毒素(依托泊苷或vp16、替尼泊苷或vm-26)、鬼臼毒素、博来霉素(bleo)、培洛霉素、与核酸形成加合物的化合物（包括铂衍生物，例如顺铂(cddp)、顺铂的反式类似物、卡铂、异丙铂、四铂和奥沙利铂），以及喜树碱、托泊替康、伊立替康(cpt-11)和sn-38。核酸损伤处理的具体实例包括辐射，例如紫外(uv)、红外(ir)或α-、β-或γ-辐射，以及环境冲击，例如高温。
[0358]“免疫调节剂”意指调节对抗原的免疫反应但不是抗原也不是衍生自抗原的药剂。如本文所用，“调节”是指诱导、增强、抑制、引导或重引导免疫反应。这样的药剂包括免疫刺激剂，如佐剂，其刺激(或增强)对抗原的免疫反应但不是抗原也不是衍生自抗原。免疫调节剂有几种不同类型，其包括但不限于toll样受体(tlr)激动剂和toll样受体(tlr)拮抗剂。这样的药剂还包括免疫抑制剂。免疫调节剂选自免疫检查点调节剂、toll样受体(tlr)激动剂、基于细胞的疗法、细胞因子和癌症疫苗。
[0359]
在一些实施方案中，确定对象具有增加的dna损伤过程或dna编辑酶水平和/或活性。在该实施方案的一个方面中，dna编辑酶选自活化诱导的胞苷脱氨酶(aid或aicda)、apobec2、apobec3a、apobec3c、apobec3d、apobec3f、apobec3g、apobec3h、apobec4、1型拓扑异构酶、2型拓扑异构酶、重组活化基因1 (rag 1)和重组活化基因2 (rag 2)。
[0360]
在一些实施方案中，已经确定从对象获得的血细胞具有可检测水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(aid)。
[0361]
在一些实施方案中，已经确定从对象获得的b细胞具有可检测水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(aid)。
[0362]
在一些实施方案中，活化诱导的胞苷脱氨酶(aid)的可检测水平在统计学上显著高于在来自健康对象的未活化b细胞或正常非免疫细胞中表达的aid水平。
[0363]
施用以向对象提供“有效量”的化合物的精确量将取决于施用模式、疾病的类型和严重程度，并取决于对象的特征，如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。本领域技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。当与其他治疗剂组合施用时，例如当与抗癌剂组合施用时，任何另外的一种或多种治疗剂的"有效量"将取决于所用药物的类型。对于批准的治疗剂，合适的剂量是已知的，并且可以由本领域技术人员根据对象的
病况、正在治疗的一种或多种病况的类型和正在使用的本技术化合物的量通过遵循例如文献中报道的和physician's desk reference(第57版，2003)中推荐的剂量来调整。
[0364]
术语“有效量”意指当施用至对象时，与对照相比，导致有益或期望的结果（包括临床结果，例如抑制、压制或减轻对象中被治疗的病况的症状）的量。例如，治疗有效量可以单位剂型 (例如每天0.1 mg至约50g，或者每天1 mg至约5克)施用。
[0365]
本文所用的术语“施用(“adminiter”、“administering”、“administration”等)”是指可用于使组合物能够递送至生物作用的期望部位的方法。这些方法包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、肿瘤内、皮内、腹膜内、皮下、口服、局部、鞘内、吸入、经皮、直肠等。可与本文所述的药剂和方法一起应用的施用技术可见于例如goodman和gilman，the pharmacological basis of therapeutics，现行版；pergamon；和remington's，pharmaceutical sciences(现行版)，mack publishing co. easton, pa。
[0366]
此外，所公开的rad51抑制剂可与其它治疗剂共同施用。如本文所用，术语“共同施用”、“与
……
组合施用”及其语法上的等同体意指涵盖向单个对象施用两种或更多种治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用所述药剂的治疗方案。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物将与其它药剂共同施用。这些术语涵盖向对象施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或它们的代谢物同时都存在于对象中。它们包括在分开的组合物中同时施用、在分开的组合物中在不同时间施用和/或以其中两种药剂都存在的组合物的形式施用。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物和一种或多种其它药剂在单一组合物中施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物和一种或多种其它药剂在组合物中混合。
[0367]
具体的施用模式和剂量方案将由主治临床医师考虑病例的细节(例如，对象、疾病、涉及的疾病状态、具体的治疗)来选择。治疗可以包括在经几天至几个月或甚至几年的期间每日或每日多次或少于每日(如每周或每月等)的剂量。然而，查看作为指导的使用所公开的rad51抑制剂用于治疗rad51介导的疾病的经批准组合物的剂量，本领域普通技术人员将立即认识到适当的和/或等效的剂量。
[0368]
如本领域技术人员将会理解的，本文教导的化合物或相应的药物组合物可以以多种形式施用于患者，这取决于所选择的施用途径。本教导的化合物可以例如通过口服、肠胃外、经颊、舌下、鼻腔、直肠、贴剂、泵或经皮施用，并相应地配制药物组合物。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、鼻腔、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。肠胃外施用可以通过经选定的一段时间连续输注。
[0369]
本技术的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。在一个实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适于静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部施用于人的药物组合物。在优选的实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用。
[0370]
通常，对于口服治疗性施用，本教导的化合物可以与赋形剂合并，并且以可吸收片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
[0371]
通常对于肠胃外施用，本教导的化合物的溶液一般可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇、dmso及其混合物中(有或没有醇)以及在油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
[0372]
通常，对于注射用途，本文所述的化合物的无菌水溶液或分散体和无菌粉末用于临时制备无菌可注射溶液或分散体是合适的。
实施例
[0373]
缩写：ac
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乙酰基acn
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乙腈aq
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含水的bn
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苄基boc
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叔丁氧基羰基br.
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宽的can
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硝酸铈铵d
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双重峰 (当参考1h nmr谱时)dcm
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二氯甲烷diea(dipea)
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二异丙基乙胺dma
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二甲基乙酰胺dmap
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4-二甲基氨基吡啶dmf
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n,n-二甲基甲酰胺dmso
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二甲基亚砜dppf
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1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁eq
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当量etoac
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乙酸乙酯h
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小时hbtu
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n,n,n',n',
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四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐hplc
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高效液相色谱lc-ms
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液相色谱-质谱联用m
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多重峰(当参考1h nmr谱时)ms esi
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质谱、电喷雾电离nbs
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n-溴代琥珀酰亚胺nmr
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核磁共振prep
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制备型py
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吡啶s
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单峰(当参考1h nmr谱时)sat
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饱和的sfc
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超临界流体色谱t
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三重峰(当参考1h nmr谱时)tea
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三乙胺tfa
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三氟乙酸thf
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四氢呋喃
tlc薄层色谱tol甲苯。
[0374]
实施例1.制备(反式-4-(5-(4-(氨基甲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(化合物1)a)合成4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯甲酰胺(通用方法a)向4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯甲酸(1.9g,5.65mmol,1.0当量)和diea(84.77mmol,14.77ml,15.0当量)在dmf(50ml)中的溶液加入nh4cl(3.02g,56.51mmol,10.0当量)和hatu(2.79g,7.35mmol,1.3当量)。混合物在25℃搅拌12h，然后倒入h2o(200ml)中并用etoac(30mlx3)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯甲酰胺(2.2g，粗制的)，为黄色胶质。[m h]=335.0/337.0。
[0375]
b)合成5-(氨基甲基)-2-溴-n-叔丁基-苯磺酰胺向4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯甲酰胺(1g,2.98mmol,1.0当量)在thf(30ml)中的溶液加入bh
3-me2s(10m在thf中,1.49ml,5当量)。将混合物在50℃搅拌2h。反应混合物在0℃通过1nhcl(2ml)猝灭,在50℃搅拌1hr，然后在减压下浓缩，得到5-(氨基甲基)-2-溴-n-叔丁基-苯磺酰胺(1.5g，粗制的,hcl盐)，为白色固体。[m h]=321.1/323.1。
[0376]
c)合成n-[[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向5-(氨基甲基)-2-溴-n-叔丁基-苯磺酰胺(hcl盐,1.5g,4.67mmol,1.0当量)和boc2o(1.22g,5.60mmol,1.2当量)在meoh(10ml)和h2o(10ml)中的溶液加入na2co3(990mg,9.34mmol,2.0当量)。混合物在n2气氛下在25℃搅拌12h，然后浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到n-[[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(190mg,451umol,10%收率)，为白色固体。1hnmr(400mhz、cdcl3)δ=7.99(d,j=1.3hz,1h),7.59(d,j=8.2hz,1h),7.27-7.22(m,1h),4.25(brd,j=5.7hz,2h),1.38(s,9h),1.14(s,9h)。[m na]=443.1/445.1。
[0377]
d)合成n-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(通用方法b)将n-[[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(180mg,427.2umol,1.0当量)、b2pin2(326mg,1.28mmol,3.0当量)、koac(126mg,1.28mmol,3.0当量)和pd(dppf)cl2.ch2cl2(35mg,42.7umol,0.1当量)在二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次并在80℃搅拌12h。将反应混合物浓缩并且残余物通过制备型tlc(sio2,石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化，得到n-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(20mg,42.7umol,10%收率)，为黄色胶质。esi[m h]=469.2。
[0378]
e)合成n-[反式-4-[5-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(通用方法c)将n-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(20mg,42.7umol,1.0当量)、(反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(18mg,51.2umol,1.2当量)、na2co3(14mg,128umol,3.0当量)、pd(pph3)4(4.9mg,4.3umol,0.1当量)和kf(7.4mg,128umol,3.0ul,3.0当量)在etoh(1ml)/h2o(0.3ml)/tol.(1ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后在80℃搅拌12h。将反应混合物浓缩并且残余物通过制备型tlc(sio2,石油醚/乙酸乙酯=2/1)纯化，得到n-[反式-4-[5-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(20mg，粗制的)，为黄色胶质。esi[m h]=
609.3。
[0379]
f)合成(反式-4-(5-(4-(氨基甲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(化合物1)将n-[反式-4-[5-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(20mg，粗制的)在hcl/meoh(4m,1ml)中的溶液在25℃搅拌30mins。将反应混合物浓缩并且残余物通过制备型hplc(柱：nano-microunisil5-100c18ultra100*250mm5um；流动相:[水(0.1%tfa)-acn]；b%:30%-60%,10min)纯化，得到(反式-4-(5-(4-(氨基甲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(1.03mg,1.47umol,89%纯度,tfa盐)，为淡黄色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ=8.32(d,j=1.7hz,1h),7.81(s,1h),7.75-7.70(m,1h),7.60(d,j=7.8hz,1h),4.86-4.82(m,1h),4.28(s,2h),3.52-3.43(m,1h),3.11-3.00(m,1h),2.26(brd,j=13.7hz,2h),2.09(brd,j=11.1hz,2h),1.79-1.68(m,2h),1.50-1.37(m,2h),1.25(brd,j=6.1hz,6h),1.09(s,9h)。esi[m h]=509.2。
[0380]
实施例2.制备(反式-4-(5-(4-(乙酰氨基甲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(化合物2)a)合成n-[[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]甲基]乙酰胺向5-(氨基甲基)-2-溴-n-叔丁基-苯磺酰胺(0.4g,1.25mmol,1.0当量)在dcm(5ml)中的溶液加入diea(6.25mmol,1.1ml,5.0当量)、dmap(15.2mg,125umol,0.1当量)和ac2o(153mg,1.5mmol,1.2当量)。将混合物在25℃搅拌1hr，然后倒入h2o(20ml)中并用etoac(20mlx3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到n-[[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]甲基]乙酰胺(320mg，粗制的)，为黄色油。
esi[m h]=363.1/365.1。
[0381]
b)合成n-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]乙酰胺n-[[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]甲基]乙酰胺(0.3g,826umol,1.0当量)、b2pin2(629mg,2.5mmol,3.0当量)、koac(243mg,2.5mmol,3当量)和pd(dppf)cl2.ch2cl2(67.5mg,82.6umol,0.1当量)在二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后在80℃搅拌12h。将反应混合物浓缩并且残余物通过柱色谱(sio2,石油醚/乙酸乙酯=10/1至0:1)纯化，得到n-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]乙酰胺(70mg,171umol,21%收率)，为黄色胶质。esi[m h]=411.3。
[0382]
c)合成(反式-4-(5-(4-(乙酰氨基甲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(化合物2)将n-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]乙酰胺(66mg,161umol,0.93当量)、n-[反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(60mg,173umol,1.0当量)、na2co3(54.9mg,518umol,3.0当量)、kf(30.1mg,518umol,3.0当量)和pd(pph3)4(19.9mg,17.3umol,0.1当量)在h2o(0.3ml)/etoh(1.0ml)/tol.(1.0ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。将混合物在n2气氛下在80℃搅拌12h，然后浓缩。残余物通过制备型tlc(sio2,石油醚/乙酸乙酯=1/1)纯化，得到(反式-4-(5-(4-(乙酰氨基甲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(16.99mg,30.85umol,18%收率,100%纯度)，为白色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ=8.10(d,j=1.6hz,1h),7.81(s,1h),7.57(dd,j=1.6,7.9hz,1h),7.47(d,j=7.8hz,1h),4.88-4.81(m,1h),4.48(s,2h),3.52-3.43(m,1h),3.07(brt,j=12.2hz,1h),2.26(brd,j=12.1hz,2h),2.10(brd,j=9.9hz,2h),2.04(s,3h),1.80-1.66(m,2h),1.50-1.38(m,2h),1.24(d,j=6.1hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m h]=551.2。
[0383]
实施例3.制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(化合物3)
a)合成(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯向亚硝酸叔丁酯(2.2g,21.2mmol,1.5当量)在mecn(20ml)中的溶液加入cubr2(3.16g,14.2mmol,1.0当量)和(反式-4-(5-(4-氨基-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(7.0g,14.2mmol,1.0当量)。将混合物在60℃搅拌1hr，然后在25℃倒入1nnahco3溶液(100ml)中并用etoac(50mlx3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(sio2,石油醚/乙酸乙酯=10:1至5:1至0:1)纯化，得到(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(4.2g,7.52mmol,53%收率)，为白色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ=8.29(d,j=2.1hz,1h),7.79(s,2h),7.42(d,j=8.2hz,1h),4.84(brd,j=6.4hz,1h),3.53-3.43(m,1h),3.03(s,1h),2.25(brd,j=12.5hz,2h),2.13-2.06(m,2h),1.77-1.64(m,2h),1.43(brdd,j=2.4,12.6hz,2h),1.25(dd,j=2.0,6.7hz,6h),1.13-1.08(m,9h)。esi[m h]=558.1/560.1。
[0384]
b)合成(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(化合物3；通用方法d)将(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(40mg,71.6umol,1.0当量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(21mg,86umol,1.2当量)、koac(21.08mg,214.84umol,3.0当量)和pd(amphos)cl2(5.07mg,7.16umol,0.1当量)在etoh(1ml)/h2o
(400mhz, dmso-d6)δ = 8.66 (s, 2h), 8.23 (d, j=1.7 hz, 1h), 7.90 (dd, j=1.8, 8.0 hz, 1h), 7.78
ꢀ‑ꢀ
7.69 (m, 1h), 7.53 (d, j=7.9 hz, 1h), 7.10 (s, 1h), 7.05
ꢀ‑ꢀ
6.97 (m, 3h), 4.75 (td, j=6.2, 12.4 hz, 1h), 3.42
ꢀ‑ꢀ
3.26 (br s, 1h),2.94 (tt, j=3.5, 11.8 hz, 1h), 2.15 (br d, j=12.0 hz, 2h), 1.93 (br d, j=10.3 hz, 2h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.51 (m, 2h), 1.43
ꢀ‑ꢀ
1.27 (m, 2h), 1.17 (d, j=6.2 hz, 6h), 1.06 (s, 9h)。esi [m h] = 573.2。
[0392]
实施例 11. 制备(反式-4-(5-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物11)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 8.32 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.06 (d, j = 2.2 hz, 1h), 8.01 (d, j = 1.5 hz, 1h), 7.95 (dd, j = 2.0, 7.9 hz, 1h), 7.77
ꢀ‑ꢀ
7.71 (m, 2h), 7.68
ꢀ‑ꢀ
7.64 (m, 1h), 7.56 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.12 (s, 1h), 7.07
ꢀ‑ꢀ
7.04 (m, 1h), 7.03
ꢀ‑ꢀ
6.98 (m, 1h), 4.78
ꢀ‑ꢀ
4.68 (m, 1h), 3.27 (br s, 1h), 2.98
ꢀ‑ꢀ
2.86 (m, 1h), 2.21
ꢀ‑ꢀ
2.09 (m, 2h), 1.91 (br dd, j = 2.0, 12.3 hz, 2h), 1.56 (br d, j = 2.2 hz, 2h), 1.40
ꢀ‑ꢀ
1.27 (m, 2h), 1.15 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.05 (s, 9h)。esi [m h] = 596.2。
[0393]
实施例 12. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物12)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 9.23 (s, 1h), 9.18 (s, 2h), 8.37 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.05 (dd, j = 1.9, 8.0 hz, 1h), 7.75 (s, 1h), 7.63 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.13 (s, 1h), 7.01 (br d, j = 7.7 hz, 1h), 4.71 (s, 1h), 3.31 (br d, j=7.72 hz, 1h),2.97
ꢀ‑ꢀ
2.86 (m, 1h), 2.12 (br d, j = 11.7 hz, 2h), 1.89 (br d, j = 10.1 hz, 2h), 1.56 (dq, j = 2.9, 12.8 hz, 2h), 1.36
ꢀ‑ꢀ
1.25 (m, 2h), 1.13 (d, j = 6.4 hz, 6h), 1.02 (s, 9h)。esi [m h] = 558.2。
[0394]
实施例 13. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物13)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ 8.33 (d, j=1.76 hz, 1h), 7.87 (dd, j=1.76, 7.94 hz, 1h), 7.76 (s, 1h), 7.59 (d, j=7.94 hz, 1h), 7.35 (s, 1h), 7.22 (s, 1h), 6.93-7.05 (m, 1h), 4.73 (td, j=6.17, 12.35 hz, 1h), 3.99 (d, j=2.20 hz, 6h), 3.31 (br d, j=7.72 hz, 1h), 2.81-3.01 (m, 1h), 2.13 (br d, j=12.57 hz, 2h), 1.84-1.99 (m, 2h), 1.49-1.64 (m, 2h), 1.24-1.43 (m, 2h), 1.15 (d, j=6.17 hz, 6h), 1.08 (s, 9h)。esi [m h] = 618.2。
[0395]
实施例 14. 制备 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物14)
由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 8.24
ꢀ‑ꢀ
8.15 (m, 2h), 7.93 (dd, j = 2.0, 8.1 hz, 1h), 7.77 (s, 1h), 7.55 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.27 (s, 1h), 7.03 (br d, j = 7.7 hz, 1h), 4.75 (td, j = 6.2, 12.4 hz, 1h), 3.39
ꢀ‑ꢀ
3.25 (m, 1h), 2.94 (tt, j = 3.4, 11.8 hz, 1h), 2.72 (s, 3h), 2.15 (br d, j = 11.9 hz, 2h), 1.93 (br d, j = 10.5 hz, 2h), 1.59 (dq, j = 2.9, 12.7 hz, 2h), 1.41
ꢀ‑ꢀ
1.29 (m, 2h), 1.17 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.07 (s, 9h)。esi [m h] = 577.2。
[0396]
实施例 15. 制备 (反式-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物15)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 9.47 (s, 1h), 8.63 (d, j = 1.6 hz, 1h), 8.42 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.24 (d, j = 8.6 hz, 1h), 8.05 (dd, j = 2.0, 8.1 hz, 1h), 7.92 (dd, j = 1.8, 8.6 hz, 1h), 7.79 (s, 1h), 7.63 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.14 (s, 1h), 7.09
ꢀ‑ꢀ
6.95 (m, 1h), 4.76 (td, j = 6.3, 12.4 hz, 1h), 3.34 (br d, j = 4.6 hz, 1h), 3.02
ꢀ‑ꢀ
2.89 (m, 1h), 2.17 (br d, j = 11.9 hz, 2h), 1.94 (br d, j = 10.4 hz, 2h), 1.68
ꢀ‑ꢀ
1.54 (m, 2h), 1.42
ꢀ‑ꢀ
1.30 (m, 2h), 1.18 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.07 (s, 9h)。esi [m h] = 613.2。
[0397]
实施例 16. 制备 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物16)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400mhz, dmso-d6)δ = 9.08 (d, j=2.1 hz, 1h), 8.75 (d, j=1.7 hz, 1h), 8.42 (d, j=1.8 hz, 1h), 8.36 (s, 1h), 8.07 (dd, j=2.0, 7.9 hz, 1h), 7.80 (s, 1h), 7.68 (d, j=7.9 hz, 1h), 7.14
ꢀ‑ꢀ
6.96 (m, 2h), 4.75 (td, j=6.1, 12.4 hz, 1h), 4.46 (br s, 2h), 3.45
ꢀ‑ꢀ
3.25 (m, 1h), 3.07
ꢀ‑ꢀ
2.89 (m, 1h), 2.83 (br s, 6h), 2.17 (br d, j=11.7 hz, 2h), 1.94 (br d, j=10.3 hz, 2h), 1.69
ꢀ‑ꢀ
1.52 (m, 2h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.27 (m, 2h), 1.17 (d, j=6.2 hz, 6h), 1.03 (s, 9h)。esi [m h] = 614.3。
[0398]
实施例 17. 制备 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物17)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 8.12 (d, j = 1.8 hz, 1h), 7.93 (s, 1h), 7.76
ꢀ‑ꢀ
7.69 (m, 2h), 7.48 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.15
ꢀ‑ꢀ
7.00 (m, 2h), 4.75 (td, j = 6.2, 12.5 hz, 1h), 3.40
ꢀ‑ꢀ
3.26 (m, 1h), 2.93 (tt, j = 3.4, 11.8 hz, 1h), 2.43 (s, 3h), 2.15 (br d, j = 12.0 hz, 2h), 1.93 (br d, j = 10.4 hz, 2h), 1.59 (dq, j = 2.8, 12.7 hz, 2h), 1.41
ꢀ‑ꢀ
1.29 (m, 2h), 1.17 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.07 (s, 9h)。esi [m h] = 560.2。
[0399]
实施例 18. 制备 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物18)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 9.08 (d, j = 1.5 hz, 1h), 8.49 (d, j = 2.2 hz, 1h), 8.36
ꢀ‑ꢀ
8.32 (m, 1h), 8.04
ꢀ‑ꢀ
7.99 (m, 2h), 7.85
ꢀ‑ꢀ
7.83 (m, 1h), 7.67 (d, j = 7.9 hz, 1h), 4.81
ꢀ‑ꢀ
4.75 (m, 1h), 3.48
ꢀ‑ꢀ
3.44 (m, 1h), 3.07
ꢀ‑ꢀ
3.03 (m, 1h), 2.27
ꢀ‑ꢀ
2.23 (m, 2h), 2.10
ꢀ‑ꢀ
2.05 (m, 2h), 1.75
ꢀ‑ꢀ
1.69 (m, 2h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.40 (m, 2h), 1.25
ꢀ‑ꢀ
1.19 (m, 6h), 1.10 (s, 9h)。esi [m h] = 582.2。
[0400]
实施例 19. 制备 (反式-4-(5-(4-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物19)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 8.38 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.23 (br s, 1h), 8.08
ꢀ‑ꢀ
8.01 (m, 2h), 7.82
ꢀ‑ꢀ
7.74 (m, 2h), 7.59 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.18 (s, 1h), 7.00 (br d, j = 7.5 hz, 1h), 4.73 (td, j = 6.2, 12.3 hz, 1h), 3.31 (td, j = 3.7, 7.3 hz, 1h), 2.96
ꢀ‑ꢀ
2.89 (m, 1h), 2.14 (br d, j = 11.9 hz, 2h), 1.91 (br d, j = 9.9 hz, 2h), 1.58 (dq, j = 2.8, 12.8 hz, 2h), 1.39
ꢀ‑ꢀ
1.29 (m, 2h), 1.15 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.06 (s, 9h)。esi [m h] = 597.2。
[0401]
实施例 20. 制备 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物20)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 8.92 (s, 1h), 8.36 (d, j = 1.6 hz, 2h), 8.08
ꢀ‑ꢀ
8.01 (m, 1h), 7.79 (s, 1h), 7.72 (d, j = 7.8 hz, 1h), 7.64 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.19 (s, 1h), 7.04 (br d, j = 8.2 hz, 1h), 4.78
ꢀ‑ꢀ
4.73 (m, 1h), 4.70 (s, 2h), 3.39
ꢀ‑ꢀ
3.29 (m, 1h), 3.01
ꢀ‑ꢀ
2.89 (m, 1h), 2.16 (br d, j = 12.7 hz, 2h), 1.97
ꢀ‑ꢀ
1.90 (m, 2h), 1.60 (dd, j = 2.6, 12.4 hz, 2h), 1.42
ꢀ‑ꢀ
1.31 (m, 2h), 1.18 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.06 (s, 9h)。esi [m h] = 587.2。
[0402]
实施例 21. 制备 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-甲基-1h-吲哚-6-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物21)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 8.35 (d, j = 2.0 hz, 1h), 7.95 (dd, j = 2.0, 8.1 hz, 1h), 7.77 (s, 1h), 7.68 (d, j = 0.9 hz, 1h), 7.63 (d, j = 8.3 hz, 1h), 7.55 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.38 (dd, j = 1.5, 8.3 hz, 1h), 7.22 (d, j = 0.9 hz, 1h), 7.17 (s, 1h), 7.04 (br d, j = 7.8 hz, 1h), 4.76 (s, 1h), 3.39
ꢀ‑ꢀ
3.28 (m, 1h), 2.99
ꢀ‑ꢀ
2.90 (m, 1h), 2.30 (d, j = 0.6 hz, 3h), 2.17 (br d, j = 11.5 hz, 2h), 1.94 (br d, j = 10.1 hz, 2h), 1.60 (dq, j = 2.8, 12.7 hz, 2h), 1.42
ꢀ‑ꢀ
1.28 (m, 2h), 1.18 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.09 (s, 9h)。esi [m h] = 609.3。
[0403]
实施例 22. 制备 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物22)由(反式-4-(5-(4-溴-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯, 使用相应的硼酸或硼酸酯，且在与得到化合物 3 相同的反应条件下。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 8.91 (d, j = 5.0 hz, 1h), 8.49 (d, j = 1.8 hz, 1h), 8.27 (s, 1h), 8.21 (dd, j = 1.8, 8.1 hz, 1h), 8.13 (d, j = 4.9 hz, 1h), 7.81 (s, 1h), 7.69 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.24 (s, 1h), 7.03 (br d, j = 7.8 hz, 1h), 4.80
ꢀ‑ꢀ
4.71 (m, 1h), 3.40
ꢀ‑ꢀ
3.27 (m, 1h), 2.90 (s, 1h), 2.17 (br d, j = 11.7 hz, 2h), 1.98
ꢀ‑ꢀ
1.88 (m, 2h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.54 (m, 2h), 1.41
ꢀ‑ꢀ
1.29 (m, 2h), 1.17 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.06 (s, 9h)。esi [m h] =625.2。
[0404]
实施例 23. 制备 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-羟基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物23)和(反式-4-(5-(4-羟基-2-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物24)将(反式-4-(5-(4-氨基-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (1 g, 2.02 mmol, 1.0当量)溶解在h2so
4 (30%、aq., 12 ml) 中，冷却至 0℃并加入nano
2 (279 mg, 4.04 mmol, 2.0当量)在 h2o 中(2 ml)的溶液。将混合物在0℃搅拌1hr，然后添加h2o (28 ml)，并将混合物在65℃搅拌11 h。将反应混合物浓缩并且残余物通过制备型hplc (柱：xtimate c18 10μ 250 mm *50mm；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 30%-60%,20min)纯化，得到(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-羟基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物23)(0.3 g, 581 umol, 28.74%收率, 96%纯度)，为黄色固体；以及(反式-4-(5-(4-羟基-2-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物24)(0.3 g, 669 umol, 33%收率, 98%纯度)，为黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.75 (s, 1h), 7.60 (d, j=2.6 hz, 1h), 7.32 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.03 (dd, j=2.6, 8.4 hz, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.81 (m, 1h), 3.47 (tt, j=3.8, 11.6 hz, 1h), 3.06 (tt, j=3.5, 12.1 hz, 1h), 2.30
ꢀ‑ꢀ
2.21 (m, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.72 (dq, j=3.1, 12.8 hz, 2h), 1.43 (dq, j=3.2, 12.6 hz, 2h), 1.24 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.13 (s, 9h)。esi [m h] =496.2。
[0405]1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.77 (s, 1h), 7.58 (d, j=2.6 hz, 1h), 7.33 (d, j=8.3 hz, 1h), 7.03 (dd, j=2.6, 8.3 hz, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.82 (m, 1h), 3.47 (tt, j=4.0, 11.6 hz, 1h), 3.06 (tt, j=3.3, 12.0 hz, 1h), 2.29
ꢀ‑ꢀ
2.18 (m, 2h), 2.15
ꢀ‑ꢀ
2.00 (m, 2h), 1.72 (dq, j=2.9, 12.8 hz, 2h), 1.43 (dq, j=3.4, 12.6 hz, 2h), 1.24 (br d, j=6.1 hz, 6h)。esi [m h] =440.1。
[0406]
实施例 24. 制备n-[反式-4-[5-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-(叔丁基
hz, 6h), 0.98 (s, 9h)。esi [m h] =539.2。
[0408]
实施例 26. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物27)向(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-羟基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (30 mg, 60.5 umol, 1.0当量)在dmf(5 ml)中的溶液加入k2co
3 (16.7 mg, 121 umol, 2当量)和2-碘丙烷(20.6 mg, 121 umol, 2当量)。混合物在80℃搅拌12 h，然后浓缩并通过制备型hplc纯化，得到(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (18 mg, 33.19 umol, 55%收率, 99%纯度)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.69 (s, 1h), 7.62 (d, j = 2.6 hz, 1h), 7.38
ꢀ‑ꢀ
7.35 (m, 1h), 7.14 (dd, j = 2.6, 8.6 hz, 1h), 4.84
ꢀ‑ꢀ
4.78 (m, 1h), 4.70 (td, j = 6.0, 12.1 hz, 1h), 3.45 (tt, j = 3.9, 11.6 hz, 1h), 3.04
ꢀ‑ꢀ
2.97 (m, 1h), 2.26
ꢀ‑ꢀ
2.18 (m, 2h), 2.10
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.69 (dq, j = 3.0, 12.8 hz, 2h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.38 (m, 2h), 1.36 (d, j = 6.0 hz, 6h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.09 (s, 9h)。esi [m h] =538.2。
[0409]
实施例 27. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物28)向(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-羟基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (30 mg, 60.5 umol, 1.0当量)在dmf (4 ml) 中的溶液加入nahco
3 (10 mg, 121 umol, 2当量)和mei (10.3 mg, 72.6 umol, 1.2当量)。将混合物在60℃搅拌12 h，然后浓缩并通过制备型hplc(柱：welch ultimate aq-c18 150*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 40%-70%,12min) 纯化，得到(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (2.34 mg, 4.26 umol, 7%收率, 93%纯度)，为淡黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.75
ꢀ‑ꢀ
7.62 (m, 2h), 7.42 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.20 (dd, j=2.8, 8.5 hz, 1h), 4.84 (br d, j=5.5 hz, 1h), 3.92 (s, 3h), 3.53
ꢀ‑ꢀ
3.38 (m, 1h), 3.11
ꢀ‑ꢀ
2.97 (m, 1h), 2.25 (br d, j=13.1 hz, 2h), 2.09 (br d, j=10.4 hz, 2h), 1.78
ꢀ‑ꢀ
1.64 (m, 2h), 1.49
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.31
ꢀ‑ꢀ
1.21 (m, 6h), 1.11 (s, 9h)。esi [m h] =510.2。
[0410]
实施例 28. 制备(2-(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(反式-4-((异丙氧基羰
基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (化合物29)将(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-羟基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (140 mg, 282 umol, 1.0当量)、n-(2-羟基乙基)-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (74 mg, 424 umol, 1.5当量)和pph
3 (148 mg, 565 umol, 2.0当量)在无水thf (2 ml)中的混合物脱气并用 n
2 吹扫 3 次，然后加入diad (86 mg, 424 umol, 1.5当量)并在n2气氛下将混合物在30℃搅拌12 h。将反应混合物浓缩并且残余物用制备型hplc纯化(柱：waters xbridge 150*25 5u；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]；b%: 40%-70%,10min)，得到(2-(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(反式-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (7.58 mg, 98%纯度)，为淡黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.70 (br s, 2h), 7.42 (br d, j=7.9 hz, 1h), 7.23 (br s, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.77 (m, 1h), 4.25 (br s, 2h), 3.69 (br s, 2h), 3.47 (br s, 1h), 3.00 (br s, 4h), 2.25 (br d, j=11.0 hz, 2h), 2.09 (br d, j=10.5 hz, 2h), 1.71 (br d, j=12.1 hz, 2h), 1.54
ꢀ‑ꢀ
1.35 (m, 11h), 1.25 (br d, j=5.0 hz, 6h), 1.11 (br s, 9h)。esi [m h] =653.3。
[0411]
实施例 29. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物30)向 (反式-4-(5-(4-(2-氨基乙氧基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (13 mg, 24.1 umol, 1.0当量)在meoh(1 ml)中的溶液加入acoh (一滴)、hcho (3.6 mg, 120.7 umol, 5.0当量)，然后在0.5 hr 后加入nabh3cn (4.5 mg, 72.4 umol, 3.0当量)。将混合物在25℃搅拌12 h然后浓缩。残余物通过制备型hplc (柱：welch ultimate aq-c18 150*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 25%-55%,12min) 纯化，得到(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (20.6 mg, 99%纯度, tfa盐)，为白色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.81 (br s, 1h), 7.73 (s, 1h), 7.49 (br d, j=8.3 hz, 1h), 7.31 (br d, j=7.0 hz, 1h), 4.86 (br d, j=5.7 hz, 1h), 4.49 (br s, 2h), 3.68 (br s, 2h), 3.55
ꢀ‑ꢀ
3.41 (m, 1h), 3.03 (s, 7h), 2.25 (br d, j=11.6 hz, 2h), 2.09 (br d, j=10.9 hz, 2h), 1.71 (q, j=12.0 hz, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.24 (br d, j=5.4 hz, 6h), 1.10 (s, 9h)。esi [m h] =567.2。
[0412]
实施例 30. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物31)将(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-羟基苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(30 mg, 60.5 umol, 1.0当量)、1-溴-2-甲氧基-乙烷 (6.7 mg, 48.4 umol, 0.8当量)和k2co
3 (16.73 mg, 121.05 umol, 2当量)在dmf(2 ml)中的混合物在n2气氛下在30℃搅拌12 h。将混合物浓缩并通过制备型hplc (柱：welch ultimate aq-c18 150x30mmx5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 40%-70%,12min) 纯化，得到(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (19.84 mg, 35.70 umol, 59%收率, 99%纯度)，为淡黄色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.79 (s, 1h), 7.72 (d, j = 2.7 hz, 1h), 7.42 (s, 1h), 7.26
ꢀ‑ꢀ
7.20 (m, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.74 (m, 1h), 4.25 (dd, j = 3.7, 5.3 hz, 2h), 3.81 (dd, j = 3.7, 5.3 hz, 2h), 3.54
ꢀ‑ꢀ
3.43 (m, 4h), 33.12
ꢀ‑ꢀ
3.02 (m, 1h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.19 (m, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
2.07 (m, 2h), 1.73 (br dd, j = 2.8, 12.7 hz, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.24 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.13 (s, 9h)。esi [m h] =554.3。
[0413]
实施例 31. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物32)将(2-(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(反式-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (0.1 g, 153 umol, 1.0当量)在hcl/meoh (4 m, 5 ml) 中的溶液在20℃搅拌30 mins。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc (柱：waters xbridge 150*25 5u；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]；b%: 20%-50%,10min) 纯化，得到 (反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯(6.84 mg, 12.25 umol, 8%收率, 99%纯度)，为黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.78
ꢀ‑ꢀ
7.69 (m, 2h), 7.43 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.23 (dd, j=2.5, 8.5 hz, 1h), 4.86
ꢀ‑ꢀ
4.80 (m, 1h), 4.22 (br t, j=4.8 hz, 2h), 3.55
ꢀ‑ꢀ
3.41 (m, 1h), 3.11
ꢀ‑ꢀ
2.95 (m, 3h), 2.50 (br s, 3h), 2.25 (br d, j=12.2 hz, 2h), 2.09 (br d, j=10.8 hz, 2h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.63 (m, 2h), 1.49
ꢀ‑ꢀ
1.35 (m, 2h), 1.24 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.11 (s, 9h)。esi [m h] =553.2。
[0414]
实施例 32: 制备反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯 (化合物34)a) 合成4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯甲酸在-10℃，向2-甲基丙-2-胺 (2.9 g, 40.1 mmol, 3.0当量)在dcm (80 ml) 中的溶液加入4-溴-3-氯磺酰基-苯甲酸 (4.0 g, 13.4 mmol, 1当量)与thf (20 ml)，然后将混合物在15℃搅拌2 h。反应混合物在减压下浓缩, 残余物用hcl (20 ml)稀释并用etoac150 ml (50 ml x 3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其用石油醚研磨，产生4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯甲酸 (4.5 g, 13.4 mmol, 100 %收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.70 (d, j=1.98 hz, 1h), 8.03 (dd, j=8.16, 1.98 hz, 1h)7.63 (d, j=8.38 hz, 1h)1.19 (s, 9h)。
[0415]
b) 合成2-溴-n-叔丁基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺在0℃，向4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯甲酸 (3.5 g, 10.4 mmol, 1当量)在thf(20 ml)中的溶液加入bh
3-me2s (10 m, 12.49 ml, 12当量)并在15℃搅拌12 h。反应混合物通过在15℃加入meoh (15 ml)而猝灭，然后将反应混合物在减压下浓缩。粗产物通过反相hplc (tfa条件) 纯化，以产生2-溴-n-叔丁基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺 (3g），为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.17 (d, j=2.08 hz, 1h), 7.76 (d, j=8.07 hz, 1h), 7.42
ꢀ‑ꢀ
7.52 (m, 1h), 4.65 (s, 2h), 1.21 (s, 9h)。esi[m-h] = 319.9/321.9。
[0416]
c) 合成2-溴-5-(溴甲基)-n-叔丁基-苯磺酰胺
向2-溴-n-叔丁基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺 (2.9 g, 9 mmol, 1当量)在dcm(50 ml)中的溶液加入cbr
4 (4.6 g, 13.0 mmol, 1.5当量)和pph
3 (3.6 g, 13.0 mmol, 1.5当量)并在15℃搅拌2 h。反应混合物用h2o (15 ml) 稀释并用dcm 150 ml (50 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=1:0至8:1至5:1 至 2:1至1:1) 纯化，以产生2-溴-5-(溴甲基)-n-叔丁基-苯磺酰胺 (5.1 g, 13.0 mmol, 定量收率)，为白色固体。esi[m-h] = 383.8。
[0417]
d) 合成2-溴-n-叔丁基-5-(异丁氧基甲基)苯磺酰胺向2-甲基丙-1-醇(3.3 g, 45.0 mmol, 5当量)在dmf(15 ml)中的溶液加入nah (1.1 g, 27.0 mmol, 60%纯度, 3.0当量)和2-溴-5-(溴甲基)-n-叔丁基-苯磺酰胺 (3.5 g, 9.0 mmol, 1.0当量)。将混合物在25℃搅拌2 h。在25℃，反应混合物倒入nacl (饱和水溶液)(15 ml) 中, 用etoac (30 ml)萃取，合并的有机层用nacl 60 ml (20 ml x 3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc (柱：welch xtimate c18 250*50mm*10um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 45%-75%,20min) 纯化以产生2-溴-n-叔丁基-5-(异丁氧基甲基)苯磺酰胺 (820 mg, 2.2 mmol, 24%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.12 (d, j=1.98 hz, 1 h), 7.74 (d, j=8.16 hz, 1 h), 7.41 (dd, j=8.16, 2.21 hz, 1 h), 3.25
ꢀ‑ꢀ
3.33 (m, 4 h), 1.85
ꢀ‑ꢀ
1.95 (m, 1 h), 1.18 (s, 9 h), 0.93 (d, j=6.84 hz, 6 h)。
[0418]
e) 合成n-叔丁基-5-(异丁氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺由2-溴-n-叔丁基-5-(异丁氧基甲基)苯磺酰胺，使用通用方法 b。esi[m h] = 426.2。
[0419]
f) 合成反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯 (化合物34)
由n-叔丁基-5-(异丁氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，使用通用方法 c。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.15 (d, j=1.32 hz, 1h), 7.75 (s, 1h), 7.57 (dd, j=7.72, 1.32 hz, 1h), 7.45 (d, j=7.72 hz, 1h), 5.31
ꢀ‑ꢀ
5.40 (m, 1h), 4.87 (s, 1h), 4.84 (br s, 1h), 4.60 (s, 4h), 3.39
ꢀ‑ꢀ
3.50 (m, 1h), 3.29 (d, j=1.98 hz, 2h), 2.98
ꢀ‑ꢀ
3.06 (m, 1h), 2.24 (br d, j=12.57 hz, 2h), 2.02
ꢀ‑ꢀ
2.11 (m, 2h), 1.92 (dt, j=13.40, 6.64 hz, 1h), 1.64
ꢀ‑ꢀ
1.76 (m, 2h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.49 (m, 2h), 1.08 (s, 9h), 0.95 (d, j=6.84 hz, 6h)。esi [m h] = 580.3。
[0420]
实施例 33. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物33)按照与得到化合物34相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物33。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.06 (s, 1h), 7.67 (s, 1h), 7.48 (br d, j=7.58 hz, 1h), 7.36 (d, j=7.70 hz, 1h), 4.51 (s, 2h), 3.30
ꢀ‑ꢀ
3.39 (m, 1h)3.20 (br s, 3h), 2.92 (tt, j=11.83, 3.03 hz, 1h), 2.14 (br d, j=12.47 hz, 2h), 1.98 (br d, j=11.00 hz, 2h), 1.75
ꢀ‑ꢀ
1.89 (m, 1h), 1.55
ꢀ‑ꢀ
1.67 (m, 2h), 1.32 (qd, j=12.59, 2.69 hz, 2h), 1.13 (br d, j=5.99 hz, 6h), 1.00 (s, 9h), 0.86 (d, j=6.72 hz, 6h)。esi [m h] = 566.3。
[0421]
实施例 34. 制备反式-n-[4-[5-[4-氰基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物36)a) 合成2-溴-n-乙基-5-硝基-苯磺酰胺
由1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺酰氯和乙胺，使用通用方法 g。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.82 (d, j = 2.9 hz, 1h), 8.30 (dd, j = 2.6, 8.6 hz, 1h), 8.07 (d, j = 8.6 hz, 1h), 3.01 (q, j = 7.3 hz, 2h), 1.08 (t, j = 7.3 hz, 3h)。
[0422]
b) 合成5-氨基-2-溴-n-乙基-苯磺酰胺向2-溴-n-乙基-5-硝基-苯磺酰胺 (100.0 g, 323.5 mmol, 1.0当量)在etoh (600 ml)、h2o (200 ml)和thf (600 ml) 中的溶液加入fe (90.3 g, 1.6 mol, 5.0当量)和nh4cl (51.9 g, 970.4 mmol, 3.0当量)。混合物在80℃搅拌2 h并过滤。然后在减压下浓缩, 残余物用h2o (60 ml) 稀释并用etoac 1200 ml (400 ml x 3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 10:1至0:1) 纯化以产生5-氨基-2-溴-n-乙基-苯磺酰胺 (82 .0 g, 293.7 mmol, 91%收率)，为黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.44
ꢀ‑ꢀ
7.37 (m, 2h), 6.74 (dd, j=2.9, 8.5 hz, 1h), 2.95 (q, j=7.2 hz, 2h), 1.08 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 279.0/281.0。
[0423]
c) 合成5-氨基-n-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺由5-氨基-2-溴-n-乙基-苯磺酰胺，使用通用方法 b。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.97 (s, 1h), 7.49 (br d, j=7.94 hz, 2h), 2.98 (s, 2h), 1.35 (s, 12h), 1.00-1.08 (m, 3h)。esi [m h] = 327.3。
[0424]
d) 合成反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯由5-氨基-n-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，使用通用方法 c。esi [m h] = 467.3。
[0425]
e) 合成反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基
甲酸异丙酯由反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基] 环己基]氨基甲酸异丙酯，使用通用方法 l。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ= 8.21 (d, j=1.47 hz, 1 h), 7.78
ꢀ‑ꢀ
7.86 (m, 2 h), 7.44 (d, j=8.19 hz, 1 h), 4.85 (br d, j=5.87 hz, 1 h), 3.48 (ddd, j=11.43, 7.70, 3.97 hz, 1 h), 3.00
ꢀ‑ꢀ
3.10 (m, 1 h), 2.89 (q, j=7.21 hz, 2 h), 2.22
ꢀ‑ꢀ
2.30 (m, 2 h), 2.10 (br d, j=10.64 hz, 2 h), 1.72 (qd, j=12.76, 2.57 hz, 2 h), 1.43 (qd, j=12.55, 2.93 hz, 2 h), 1.25 (br d, j=5.99 hz, 6 h), 1.04 (t, j=7.21 hz, 3 h)。esi [m h] = 530.1/532.1。
[0426]
f) 合成反式-n-[4-[5-[4-氰基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物36)将反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (60 mg, 113 umol, 1当量)、zn(cn)
2 (27 mg, 226 umol, 2当量)、pd(pph3)
4 (13 mg, 11 umol, 0.1当量)在nmp (2 ml)中的溶液在微波下在170℃搅拌1 h。然后用h2o (10 ml) 稀释，用etoac 40 ml (20 ml x 2) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过制备型tlc (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1)和制备型hplc (柱：waters xbridge beh c18 100*25mm*5um；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]；b%: 20%-50%,10min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[4-氰基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (810 ug, 1 umol, 1.3%收率, 86%纯度)，为黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.40 (s, 1h), 8.01 (d, j=8.1 hz, 1h), 7.87 (s, 1h), 7.76
ꢀ‑ꢀ
7.65 (m, 1h), 4.83 (br s, 1h), 3.55
ꢀ‑ꢀ
3.39 (m, 1h), 3.14
ꢀ‑ꢀ
2.99 (m, 1h), 2.95
ꢀ‑ꢀ
2.85 (m, 2h), 2.27 (br d, j=12.6 hz, 2h), 2.10 (br d, j=11.7 hz, 2h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.67 (m, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.25 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.11
ꢀ‑ꢀ
0.98 (m, 3h)。esi [m h] = 477.1。
[0427]
实施例 35. 制备反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物40)
1.78
ꢀ‑ꢀ
1.61 (m, 2h), 1.49
ꢀ‑ꢀ
1.33 (m, 2h), 1.21 (br d, j=4.9 hz, 6h), 1.14 (br d, j=6.4 hz, 6h), 1.08 (s, 9h)。esi [m h] = 579.3。
[0430]
实施例 36. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯 (化合物41)按照与得到化合物40相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物41。1h nmr (400mhz, dmso-d6)δ = 8.05 (br d, j=7.5 hz, 1h), 7.97 (s, 1h), 7.67 (s, 1h), 7.49
ꢀ‑ꢀ
7.41 (m, 2h), 7.40
ꢀ‑ꢀ
7.34 (m, 1h), 6.96 (s, 1h), 5.26 (quin, j=5.7 hz, 1h), 4.73 (t, j=6.8 hz, 2h), 4.53
ꢀ‑ꢀ
4.37 (m, 2h), 3.78 (qd, j=6.8, 13.6 hz, 1h), 3.47 (s, 2h), 3.29 (s, 1h), 2.98
ꢀ‑ꢀ
2.84 (m, 1h), 2.13 (br d, j=12.1 hz, 2h), 1.91 (br d, j=10.1 hz, 2h), 1.66
ꢀ‑ꢀ
1.46 (m, 2h), 1.42
ꢀ‑ꢀ
1.23 (m, 2h), 1.03 (d, j=6.6 hz, 6h), 1.01 (s, 9h)。esi [m h] = 593.3。
[0431]
实施例 37. 制备反式-n-[4-[5-(2-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物44)a) 合成反式-n-[4-[5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯由 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，使用通用方法 c。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.46
ꢀ‑ꢀ
7.27 (m, 1h), 7.21
ꢀ‑ꢀ
7.06 (m, 2h), 6.83 (d, j = 8.2 hz, 1h), 6.71 (t, j = 7.5 hz, 1h), 4.82 (br d, j = 6.4 hz, 1h), 3.52
ꢀ‑ꢀ
3.38 (m, 1h), 2.98 (tt, j = 3.5, 12.1 hz, 1h), 2.26
ꢀ‑ꢀ
2.16 (m, 2h), 2.06 (br d, j = 10.6 hz, 2h), 1.68 (dq, j = 2.8, 12.9 hz, 2h), 1.40 (dq, j = 3.3, 12.6 hz, 2h), 1.24
ꢀ‑ꢀ
1.18 (m, 6h)。esi [m h] = 360.1。
[0432]
b) 合成反式-n-[4-[5-(2-氯磺酰基苯基)噻唑-2-基] 环己基]氨基甲酸异丙酯
在0℃，向反式-n-[4-[5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基]环己基] 氨基甲酸异丙酯 (1.0 g, 2.8 mmol, 1.0当量)在 h2o (1 ml)和acoh (5 ml) 中的溶液加入浓hcl(5 ml)，然后加入nano
2 (960 mg, 14 mmol, 5当量)在 h2o 中(1 ml) 的溶液, 混合物在0℃搅拌2.5 h (混合物1)。向cucl
2 (374 mg, 3 mmol, 1当量)在 h2o 中(4ml) 的另一混合物中加入so
2 在acoh 中的溶液(20 ml, 2 m) 并在25℃搅拌1h (混合物2)。在0℃向混合物2加入混合物1。在0℃将混合物搅拌0.5 h。反应混合物在0℃用h2o (20 ml) 猝灭并过滤以产生粗产物反式-n-[4-[5-(2-氯磺酰基苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (1.2 g，粗制的)，为淡黄色固体，没有任何纯化。esi [m h] = 443.0。
[0433]
c) 合成反式-n-[4-[5-(2-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物44)在0℃，向tea (137 mg, 1 mmol, 2当量)、nh3.h2o (395 mg, 3 mmol, 30%纯度, 5当量)在thf(2 ml)中的溶液加入反式-n-[4-[5-(2-氯磺酰基苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (300 mg, 677 umol, 1当量)在thf(2 ml)中的溶液。混合物在20℃搅拌1 h并浓缩。残余物通过制备型hplc (柱：welch ultimate aq-c18 150*30mm*5um； 流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 35%-65%,12min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-(2-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (92 mg, 216 umol, 32%收率, 99%纯度)，为黄色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.22
ꢀ‑ꢀ
8.12 (m, 1h), 7.87
ꢀ‑ꢀ
7.79 (m, 1h), 7.70
ꢀ‑ꢀ
7.58 (m, 2h), 7.56
ꢀ‑ꢀ
7.50 (m, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.79 (m, 1h), 3.55
ꢀ‑ꢀ
3.40 (m, 1h), 3.12
ꢀ‑ꢀ
2.98 (m, 1h), 2.32
ꢀ‑ꢀ
2.18 (m, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.01 (m, 2h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.65 (m, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.35 (m, 2h), 1.25 (br d, j = 6.2 hz, 6h)。esi [m h]=424.1。
[0434]
实施例 38. 制备(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物45)按照与得到化合物44相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物45。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.06 (dd, j = 1.0, 7.8 hz, 1h), 7.72 (s, 1h), 7.68
ꢀ‑ꢀ
7.55 (m, 2h), 7.49 (dd, j = 1.0, 7.4 hz, 1h), 4.84
ꢀ‑ꢀ
4.76 (m, 1h), 3.45 (ddd, j = 4.1, 7.6, 11.5 hz, 1h), 3.00 (tt, j = 3.4, 12.1 hz, 1h), 2.85 (q, j = 7.3 hz, 2h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.17 (m, 2h), 2.12
ꢀ‑ꢀ
1.98 (m, 2h), 1.69 (dq, j = 2.9, 12.8 hz, 2h), 1.41 (dq, j = 3.1, 12.6 hz, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.00 (t, j = 7.2 hz, 3h)。esi [m h]=452.1。
[0435]
实施例 39. 制备(反式-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物46)按照与得到化合物44相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物46。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.15 (dd, j = 1.3, 7.7 hz, 1h), 7.76 (s, 1h), 7.68
ꢀ‑ꢀ
7.53 (m, 2h), 7.48 (dd, j = 1.3, 7.5 hz, 1h), 4.86
ꢀ‑ꢀ
4.76 (m, 1h), 3.45 (tt, j = 3.8, 11.5 hz, 1h), 3.02 (tt, j = 3.5, 12.0 hz, 1h), 2.30
ꢀ‑ꢀ
2.17 (m, 2h), 2.12
ꢀ‑ꢀ
2.01 (m, 2h), 1.70 (dq, j = 2.6, 12.9 hz, 2h), 1.41 (dq, j = 3.1, 12.6 hz, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.07 (s, 9h)。esi [m h]=480.2。
[0436]
实施例 40. 制备反式-n-[4-[5-(2-甲基氨磺酰基苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物93)按照与得到化合物44相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物93。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.18
ꢀ‑ꢀ
7.99 (m, 1h), 7.80
ꢀ‑ꢀ
7.77 (m, 1h), 7.71
ꢀ‑ꢀ
7.61 (m, 2h), 7.54 (dd, j = 1.2, 7.2 hz, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.80 (m, 1h), 3.54
ꢀ‑ꢀ
3.43 (m, 1h), 3.11
ꢀ‑ꢀ
2.99 (m, 1h), 2.30
ꢀ‑ꢀ
2.23 (m, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
2.04 (m, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.65 (m, 2h), 1.51
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.25 (br d, j = 6.1 hz, 6h)。esi [m h]=438.1。
[0437]
实施例 41. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯 (化合物52)a) 合成2-溴-n-乙基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺在0℃，向4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯甲酸 (1.8 g, 5.8 mmol, 1.0当量)在thf(40 ml)中的溶液加入bh
3-me2s (10.0 m, 5.8 ml, 10.0当量)并在25℃搅拌12 h。反应混合物在0℃通过meoh 50 ml猝灭并在50℃搅拌1 h。然后在减压下浓缩反应混合物。粗产物通过反相hplc (0.1% tfa条件) 纯化以产生2-溴-n-乙基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺 (1.2 g, 4.2 mmol, 71%收率)，为黄色油。esi [m-h] = 291.8/293.8。
[0438]
b) 合成甲磺酸[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]甲酯
在0℃，向2-溴-n-乙基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺 (1.1 g, 3.8 mmol, 1.0当量)在dcm(15 ml)中的溶液加入tea (770 mg, 8 mmol, 2 当量)和甲磺酰氯 (0.15 g, 1.31 mmol, 3.44e-1当量)。在25℃，将混合物搅拌2 h。在减压下浓缩反应混合物。残余物用h2o 20 ml稀释并用dcm 60ml (20 ml x 3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=1:0 至 0:1) 纯化以产生甲磺酸[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]甲酯 (600 mg, 1 mmol, 42%收率)，为淡黄色固体。esi [m-h] = 369.8/371.8。
[0439]
c) 合成2-溴-n-乙基-5-(异丁氧基甲基)苯磺酰胺在0℃，向2-甲基丙-1-醇(1 g, 13 mmol, 8当量)在dmf(10 ml)中的溶液加入nah (58 mg, 1.5 mmol, 60%纯度, 0.9当量)。将混合物在25℃搅拌30 min。向该混合物中加入甲磺酸[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]甲酯 (600 mg, 1.61 mmol, 1 当量)在dmf(10 ml)中的溶液，然后在25℃搅拌1 h。反应混合物在0℃用饱和nh4cl水溶液 50 ml猝灭，用etoac 150 ml (50 ml x 3)萃取。合并的有机层用饱和nacl水溶液 45 ml (15 ml x 3) 洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=1:0 至 0:1) 纯化以产生2-溴-n-乙基-5-(异丁氧基甲基)苯磺酰胺 (260 mg, 742.28 umol, 46%收率)，为淡黄色油。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.07 (d, j = 1.8 hz, 1h), 7.76 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.44 (dd, j = 2.0, 8.2 hz, 1h), 4.53 (s, 2h), 3.29 (br s, 2h), 2.94 (q, j = 7.3 hz, 2h), 1.90 (td, j = 6.6, 13.2 hz, 1h), 1.05 (t, j = 7.3 hz, 3h), 0.94 (d, j = 6.8 hz, 6h)。esi [m-h] = 347.9/349.9。
[0440]
d) 合成n-乙基-5-(异丁氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺由 2-溴-n-乙基-5-(异丁氧基甲基)苯磺酰胺，使用通用方法 b。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.76 (d, j = 19.6 hz, 1h), 7.58
ꢀ‑ꢀ
7.41 (m, 2h), 4.48 (d, j = 3.5 hz, 2h), 3.18 (s, 2h), 2.89
ꢀ‑ꢀ
2.72 (m, 2h), 1.87
ꢀ‑ꢀ
1.72 (m, 1h), 1.22
ꢀ‑ꢀ
1.05 (m,12h), 0.94 (td, j = 7.3, 9.1 hz, 3h), 0.84 (d, j = 6.7 hz, 6h)。esi [m h] = 398.2。
[0441]
e) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(异丁氧基-甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯 (化合物52)
由n-乙基-5-(异丁氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，使用通用方法 c。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 7.90 (s, 1h), 7.69 (s, 1h), 7.55 (br d, j = 7.9 hz, 1h), 7.49
ꢀ‑ꢀ
7.38 (m, 3h), 5.26 (quin, j = 5.7 hz, 1h), 4.73 (t, j = 6.8 hz, 2h), 4.56 (s, 2h), 4.48
ꢀ‑ꢀ
4.39 (m, 2h), 3.29 (br s, 1h), 3.23 (d, j = 6.6 hz, 2h), 2.92 (tt, j = 3.3, 11.8 hz, 1h), 2.77 (br d, j = 6.8 hz, 2h), 2.13 (br d, j = 11.9 hz, 2h), 1.97
ꢀ‑ꢀ
1.88 (m, 2h), 1.87
ꢀ‑ꢀ
1.78 (m, 1h), 1.63
ꢀ‑ꢀ
1.48 (m, 2h), 1.43
ꢀ‑ꢀ
1.28 (m, 2h), 0.93 (t, j = 7.3 hz, 3h), 0.88 (d, j = 6.8 hz, 6h)。esi [m h] = 552.2。
[0442]
实施例 42. 制备(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(异丁氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物51)按照与得到化合物52相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物51。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.08 (s, 1h), 7.77 (s, 1h), 7.62 (d, j = 7.8 hz, 1h), 7.50 (d, j = 7.8 hz, 1h), 4.84 (br s, 1h), 4.63 (s, 2h), 3.47 (tdd, j = 3.9, 7.7, 11.4 hz, 1h), 3.33 (s, 2h), 3.04 (tt, j = 3.3, 12.0 hz, 1h), 2.89 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.26 (br d, j = 12.5 hz, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
2.05 (m, 2h), 2.01
ꢀ‑ꢀ
1.88 (m, 1h), 1.72 (dq, j = 2.4, 12.8 hz, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.24 (br d, j = 6.0 hz, 6h), 1.04 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.98 (d, j = 6.7 hz, 6h)。esi [m h] = 538.3。
[0443]
实施例 43. 制备反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-氰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物54)
a) 合成1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺酰基氮杂环丁烷由1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺酰氯和氮杂环丁烷，使用通用方法 g。
[0444]
b) 合成3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-溴-苯胺向1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺酰基氮杂环丁烷 (5.2 g, 16.1 mmol, 1.0当量)在etoh (30 ml)、h2o (10 ml)和thf (30 ml) 中的溶液加入fe (4.5 g, 80.8 mmol, 5.0当量)和nh4cl (2.6 g, 48.5 mmol, 3.0当量)。混合物在80℃搅拌12 h。过滤反应混合物。将滤液浓缩并将残余物用h2o (30 ml) 稀释并用etoac 90 ml (30 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 10:1 至 1:10) 纯化以产生3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-溴-苯胺 (2.8 g, 9.6 mmol, 60%收率)，为白色固体。esi [m h] = 291.0/293.0。
[0445]
c) 合成3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺在n2气氛下，在90℃，将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(11.3 g, 44.7mmol, 5.0当量)、3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-溴-苯胺 (2.6 g, 8.9 mmol, 1.0当量)、k3po
4 (9.5 g, 44.7 mmol, 5.0当量)、pd(pph3)
4 (1.0 g, 893.0 umol, 0.1当量)在二噁烷(120 ml)中的混合物搅拌3 h。将反应混合物浓缩并且用h2o (30 ml) 稀释并用etoac 90 ml (30 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 100:1至1:100) 纯化以产生粗制的 3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (3.8 g，粗制的)，为深色胶质。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.26 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.08 (d, j = 2.0 hz, 1h), 6.91 (dd, j = 2.1, 8.0 hz, 1h), 3.82 (t, j = 7.7 hz, 4h), 2.05 (quin, j = 7.8 hz, 2h), 1.33 (s, 12h)。esi [m h] = 339.2。
[0446]
d) 合成反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
由3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，使用通用方法 c。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.59 (s, 1h), 7.36 (d, j = 2.3 hz, 1h), 7.20 (d, j = 8.3 hz, 1h), 6.89 (dd, j = 2.4, 8.3 hz, 1h), 4.86
ꢀ‑ꢀ
4.77 (m, 1h), 3.69 (t, j = 7.6 hz, 4h), 3.53
ꢀ‑ꢀ
3.42 (m, 1h), 3.07
ꢀ‑ꢀ
2.93 (m, 1h), 2.28
ꢀ‑ꢀ
2.17 (m, 2h), 2.16
ꢀ‑ꢀ
2.11 (m, 2h), 2.08 (br d, j = 7.8 hz, 2h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.63 (m, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.35 (m, 2h), 1.24 (br d, j = 6.1 hz, 6h)。esi [m h] = 479.2。
[0447]
e) 合成反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-溴-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (通用方法 l)向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (200 mg, 418 umol, 1当量)在mecn (6 ml)中的溶液加入cubr
2 (37 mg, 167 umol, 0.4当量)和亚硝酸叔丁酯 (64 mg, 627 umol, 1.5当量)。在60℃，将混合物搅拌1 h并浓缩。残余物用h2o (5 ml) 稀释并用etoac60 ml (20 ml x 3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型tlc(sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:2)纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-溴-苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (120 mg, 221 umol, 53%收率)，为白色固体。esi [m h] = 542.0/544.0。
[0448]
f) 合成反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-氰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物54)向反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-溴-苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (60 mg, 110 umol, 1当量)在nmp (2 ml)中的溶液加入zn(cn)
2 (26 mg, 221 umol, 2当量)和pd(pph3)
4 (13 mg, 11 umol, 0.1当量)。混合物在140℃在微波下搅拌1 h并过滤。滤液通过制备型hplc(柱：nano-micro unisil 5-100 c18 ultra 100*
250mm 5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 45%-60%,10min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-氰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (15 mg, 31 umol, 28%收率, 100%纯度)，为黄色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.42 (s, 1h), 8.04 (br d, j=7.83 hz, 1h), 7.85 (s, 1h), 7.75 (d, j=7.95 hz, 1h), 4.77
ꢀ‑ꢀ
4.86 (m, 1h), 3.75 (br t, j=7.64 hz, 4h), 3.44
ꢀ‑ꢀ
3.53 (m, 1h), 3.03
ꢀ‑ꢀ
3.16 (m, 1h), 2.26 (br d, j=12.59 hz, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.21 (m, 2h), 2.10 (br d, j=11.98 hz, 2h), 1.73 (br d, j=12.59 hz, 2h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.50 (m, 2h), 1.25 (br d, j=5.87 hz, 6h)。esi [m h] = 489.1。
[0449]
实施例 44. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物58)a) 合成2-(4-溴-3-氯磺酰基-苯基)乙酸酯将hso3cl (200 ml)缓慢加入到含有2-(4-溴-苯基)乙酸甲酯 (20 g, 87 mmol, 1当量) 的烧瓶中，在0℃搅拌5 h。反应混合物用冰水(1 l)猝灭并用dcm 2l (1l x 2)萃取。合并的有机层用h2o (500 ml) 洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生2-(4-溴-3-氯磺酰基-苯基)乙酸酯 (30 g，粗制的)，为黄色油。
[0450]
b) 合成2-[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]乙酸甲酯由 2-(4-溴-3-氯磺酰基-苯基)乙酸酯，使用通用方法 g。esi[m-h] = 333.8/335.8。
[0451]
c) 合成2-[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]乙酸
由2-[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]乙酸甲酯，使用通用方法 j。esi[m-h] = 319.9/321.9。
[0452]
d) 合成2-[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]-n-异丙基-乙酰胺由 2-[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]乙酸和异丙基胺，使用通用方法 a。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.03 (d, j=2.21 hz, 1h), 7.73 (d, j=8.16 hz, 1h), 7.39 (dd, j=2.20, 7.94 hz, 1h), 3.94 (spt, j=6.58 hz, 1h), 3.51 (s, 2h), 2.88-2.98 (m, 2h), 1.13 (d, j=6.62 hz, 6h), 1.04 (t, j=7.28 hz, 3h)。esi [m h] = 363.0/365.0。
[0453]
e) 合成2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼杂环戊烷-2-基)苯基]-n-异丙基-乙酰胺由 2-[4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯基]-n-异丙基-乙酰胺，使用通用方法 b。esi [m h] = 411.1。
[0454]
f) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[2-(异丙基-氨基)-2-氧代-乙基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物58)由 2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼杂环戊烷-2-基)苯基]-n-异丙基-乙酰胺，使用通用方法 c。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.01 (d, j=1.54 hz, 1h), 7.71 (s, 1h), 7.55 (dd, j=7.72, 1.76 hz, 1h), 7.43 (d, j=7.94 hz, 1h), 4.76
ꢀ‑ꢀ
4.84 (m, 1h), 3.96 (dt, j=13.12, 6.67 hz, 1h), 3.59 (s, 2h), 3.38
ꢀ‑ꢀ
3.50 (m, 1h), 2.94
ꢀ‑ꢀ
3.06 (m, 1h), 2.85 (q, j=7.20 hz, 2h), 2.19
ꢀ‑ꢀ
2.28 (m, 2h), 2.06 (br d, j=10.14 hz, 2h), 1.63
ꢀ‑ꢀ
1.75 (m, 2h), 1.34
ꢀ‑ꢀ
1.46 (m, 2h), 1.22 (br d, j=6.17 hz, 6h), 1.15 (d, j=6.62 hz, 6h), 1.00 (t, j=7.17 hz, 3h)。esi [m h] = 551.2。
[0455]
实施例 45. 制备(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧
代乙基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯(化合物59)按照与得到化合物58相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物59。1hnmr(400mhz,methaol-d4)δ=8.01(s,1h),7.71(s,1h),7.55(brd,j=7.72hz,1h),7.43(d,j=7.72hz,1h),5.29-5.41(m,1h),4.87(brs,2h),4.59(brt,j=6.06hz,2h),3.96(dt,j=13.23,6.62hz,1h),3.59(s,2h),3.39-3.51(m,1h),2.96-3.07(m,1h),2.85(q,j=7.28hz,2h),2.24(brd,j=12.35hz,2h),1.99-2.13(m,2h),1.62-1.75(m,2h),1.36-1.49(m,2h),1.15(d,j=6.62hz,6h),1.00(t,j=7.28hz,3h)。esi[m h]=564.9。
[0456]
实施例46.制备4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯(化合物96)按照与得到化合物58相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物96。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ=7.99(d,j=1.54hz,1h),7.52(dd,j=7.83,1.65hz,1h),7.42-7.46(m,1h),7.28(s,1h),5.36-5.43(m,1h),4.88(t,j=7.17hz,2h),4.65(dd,j=7.83,5.40hz,2h),3.95(dt,j=13.18,6.53hz,1h),3.59-3.75(m,4h),3.51-3.58(m,6h),2.86(q,j=7.28hz,2h),1.15(d,j=6.62hz,6h),1.01(t,j=7.17hz,3h)。esi[m h]=551.9。
[0457]
实施例47.制备反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基-羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物66)a)合成4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯甲酸由4-溴-3-(氯磺酰基)苯甲酸，使用通用方法g。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=8.48(s,1h),7.87(d,j=8.2hz,1h),7.72(d,j=8.2hz,1h),2.92(quin,j=6.8hz,2h),1.00(t,j=7.1hz,3h)。esi[m-h]=305.9/307.9。
[0458]
b)合成3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸
由4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯甲酸，使用通用方法 b。esi [m-h] = 354.0。
[0459]
c) 合成反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基羰基-氨基)环己基]噻唑-5-基]苯甲酸 (化合物66)由3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸和反式-氧杂环丁烷-3-基-(-4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯，使用通用方法 d。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.63 (d, j = 1.5 hz, 1h), 8.18 (dd, j = 1.5, 7.9 hz, 1h), 7.80 (s, 1h), 7.55 (d, j = 7.7 hz, 1h), 5.35 (br t, j = 5.6 hz, 1h), 4.86
ꢀ‑ꢀ
4.81 (m, 2h), 4.62
ꢀ‑ꢀ
4.56 (m, 2h), 3.51
ꢀ‑ꢀ
3.38 (m, 1h), 3.10
ꢀ‑ꢀ
2.98 (m, 1h), 2.91 (q, j = 7.3 hz, 2h), 2.25 (br d, j = 12.6 hz, 2h), 2.12
ꢀ‑ꢀ
2.02 (m, 2h), 1.74
ꢀ‑ꢀ
1.63 (m, 2h), 1.47
ꢀ‑ꢀ
1.40 (m, 2h), 1.04 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 510.1。
[0460]
实施例 48. 制备反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙基氧基羰基-氨基)环己基]噻唑-5-基]苯甲酸 (化合物48)由3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸和反式-异丙基-(-4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯，使用通用方法 d。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.57 (s, 1h), 8.14 (br d, j = 7.9 hz, 1h), 7.77 (br s, 1h), 7.54 (br d, j = 7.7 hz, 1h), 4.74 (br s, 1h), 3.36 (br t, j = 11.5 hz, 1h), 3.03
ꢀ‑ꢀ
2.89 (m, 1h), 2.80 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.16 (br d, j = 13.0 hz, 2h), 1.98 (br d, j = 11.0 hz, 2h), 1.69
ꢀ‑ꢀ
1.54 (m, 2h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.28 (m, 2h), 1.22
ꢀ‑ꢀ
1.08 (m, 6h), 0.94 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 496.1。
[0461]
实施例 49. 制备(反式-n-(4-(5-(2-(乙基氨磺酰基)-4-((3-异丙基-氧杂环丁
烷-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基))氨基甲酸异丙酯(化合物69)a)合成2-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺向氧杂环丁烷-3-酮(5.0g,69.4mmol,1.0当量)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.1g,83.3mmol,1.2当量)在dcm(60ml)中的溶液加入四异丙氧基钛(39.4g,138.8mmol,2.0当量)。混合物在40℃搅拌12h。然后反应用饱和nahco3水溶液(30ml)猝灭并过滤。滤液用h2o30ml稀释并用dcm60ml(20mlx3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(sio2,石油醚:乙酸乙酯=10:1至0:1)纯化以产生2-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.0g,34.2mmol,49.3%收率)，为黄色油。1hnmr(400mhz、cdcl3)δ=5.81-5.66(m,1h),5.64-5.53(m,1h),5.46-5.30(m,2h),1.20(s,9h)。
[0462]
b)合成n-(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺在n2气氛下，在-78℃，向2-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(5.7g,32.4mmol,1.0当量)在thf(100ml)中的溶液加入异丙基锂(1.6m,40.5ml,2.0当量)(1.6m在己烷中)。在-78℃，搅拌混合物45min。反应混合物在-78℃用thf:acoh=4:1（50ml）猝灭，然后用h2o20ml稀释并用etoac150ml(50mlx3)萃取。合并的有机层用饱和nacl水溶液30ml洗涤并经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc(柱：welchxtimatec18250*50mm*10um；流动相:[水(0.05%氨溶液(ammoniahydroxide)v/v)-acn]；b%:2%-40%,20min)纯化以产生n-(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,1.4mmol,4.2%收率)，为白色固体。1hnmr(400
mhz、cdcl3)δ=4.86(d,j=6.8hz,1h),4.77(d,j=6.8hz,1h),4.55(dd,j=6.8,11.9hz,2h),3.40(s,1h),2.32(td,j=6.8,13.7hz,1h),1.26(s,9h),1.09-0.91(m,6h))。esi[m h]=220.2。
[0463]
c)合成3-异丙基氧杂环丁烷-3-胺(通用方法e)向n-(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,456umol,1当量)在dcm(1ml)中的溶液加入hcl/etoac(4m,500ul,4.4当量)。混合物在0℃搅拌5min，然后反应混合物用mtbe3ml稀释，然后形成固体。残余物在减压下浓缩以在0℃除去溶剂。然后残余物用mtbe:石油醚=1:1(3ml)研磨并过滤，收集滤饼以产生3-异丙基氧杂环丁烷-3-胺(20mg，粗制的)，其未经进一步纯化而用于下一步。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=8.61(brs,2h),4.58-4.46(m,4h),2.20-2.10(m,1h),0.94(d,j=6.8hz,6h)。esi[m h]=116.1。
[0464]
d)合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(化合物69；通用方法f)在ar气氛下，在110℃，将3-异丙基氧杂环丁烷-3-胺(13mg,113umol,2当量)、n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(30mg,56umol,1当量)、k2co3(23mg,169umol,3当量)和brettphospdg3(5mg,5umol,0.1当量)在t-buoh(2ml)中的混合物搅拌12h。反应混合物在减压下浓缩，然后残余物通过制备型tlc(sio2,石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化并通过制备型hplc(柱：ymc-actustriartc18100*30mm*5um；流动相:[水(0.1%tfa)-acn]；b%:25%-60%,10min)纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(1mg,1.9umol,3.3%收率,89.8%纯度)，为黄色胶质。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=7.53(s,1h),7.34-7.22(m,1h),7.11(d,j=8.4hz,1h),7.05-6.90(m,3h),6.48(dd,j=1.8,7.9hz,1h),4.77-4.69(m,1h),4.64(d,j=6.0hz,2h),4.49(d,j=6.6hz,2h),3.26-3.23(m,1h),2.86-2.79(m,1h),2.79-2.70(m,2h),2.28-2.20(m,1h),2.13-2.06(m,2h),1.93-1.86(m,2h),1.57-1.45(m,2h),1.37-1.28(m,2h),1.13(d,j=6.2hz,6h),1.01-0.90(m,9h)。esi[m h]=565.1。
[0465]
实施例50.制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-异丁基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(化合物70)
a) 合成n-(3-异丁基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺在n2气氛下，在-78℃，向2-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(7.0 g, 40.0 mmol, 1.0当量)在thf(4 ml)中的溶液逐滴加入异丁基锂 (1.6 m, 50.0 ml, 2.0当量)(1m 在thf中)。在-78℃搅拌混合物45 min。然后反应混合物在-78℃通过额外的thf: acoh = 4:1 (50 ml) 猝灭，且反应用h2o 20 ml稀释并用etoac150 ml (50 ml x 3)萃取。合并的有机层用饱和nacl水溶液 (3 ml)洗涤并经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 250*50mm*10um；流动相:[水 (0.05% 氨溶液v/v)-acn]；b%:5%-48%,20min) 纯化以产生n-(3-异丁基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(130 mg, 557 umol, 1.4%收率)，以白色固体得到。1h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 4.69 (t, j = 7.0 hz, 2h), 4.57 (d, j = 6.9 hz, 1h), 4.51 (d, j = 6.6 hz, 1h), 3.56 (s, 1h), 1.95 (t, j = 6.9 hz, 1h), 1.86
ꢀ‑ꢀ
1.73 (m, 2h), 1.19 (s, 9h), 0.84 (d, j = 6.4 hz, 6h)。esi [m h] = 234.1。
[0466]
b) 合成3-异丁基氧杂环丁烷-3-胺由n-(3-异丁基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺，使用通用方法 e的条件。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 4.59
ꢀ‑ꢀ
4.55 (m, 2h), 4.54
ꢀ‑ꢀ
4.50 (m, 2h), 1.84
ꢀ‑ꢀ
1.74 (m, 3h), 0.92 (t, j = 6.3 hz, 2h), 0.90
ꢀ‑ꢀ
0.86 (m, 6h)。
[0467]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-异丁基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物70)
由n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和3-异丁基氧杂环丁烷-3-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ= 7.69
ꢀ‑ꢀ
7.54 (m, 1h), 7.37 (t, j = 5.6 hz, 1h), 7.22 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.17
ꢀ‑ꢀ
7.11 (m, 1h), 7.08 (br d, j = 7.3 hz, 1h), 7.03 (d, j = 1.8 hz, 1h), 6.58 (dd, j = 2.1, 8.7 hz, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.73 (m, 1h), 4.63 (s, 4h), 3.41
ꢀ‑ꢀ
3.35 (m, 1h), 3.01
ꢀ‑ꢀ
2.90 (m, 1h), 2.88
ꢀ‑ꢀ
2.79 (m, 2h), 2.24
ꢀ‑ꢀ
2.12 (m, 2h), 2.06 (br d, j = 7.1 hz, 2h), 2.01
ꢀ‑ꢀ
1.90 (m, 2h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.52 (m, 3h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.32 (m, 2h), 1.23 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.03 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.89 (d, j = 6.6 hz, 6h)。esi [m h] = 579.3。
[0468]
实施例 51. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-咪唑-2-基氨基)甲基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物73)a) 合成4-溴-3-(氯磺酰基)苯甲酸在100℃将4-溴苯甲酸 (20.0 g, 99.5 mmol, 1.0当量)在hso3cl (120 ml)中的溶液搅拌12 h，然后反应混合物缓慢倒入冰水(600 ml) 中。混合物搅拌0.5 h，然后过滤以
产生4-溴-3-氯磺酰基-苯甲酸 (23.4 g，粗制的)，为淡黄色固体，其未经任何纯化而直接使用。
[0469]
b) 合成4-溴-3-氯磺酰基-苯甲酸甲酯在80℃，将4-溴-3-氯磺酰基-苯甲酸 (23.4 g, 78.0 mmol, 1.0当量)在socl
2 (92.7 g, 780.0 mmol, 10.0当量)中的溶液搅拌3 h。然后将混合物在减压下浓缩。残余物在tol (50 ml)和meoh (3.3 g, 101.4 mmol, 1.3当量) 中稀释。混合物在110℃搅拌2 h。然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(sio2, 石油醚：乙酸乙酯 = 1:0 至 0:1) 纯化以产生4-溴-3-氯磺酰基-苯甲酸甲酯 (10.5 g, 33.2 mmol, 42.5%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.75 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.27 (dd, j = 2.1, 8.3 hz, 1h), 8.16 (d, j = 8.3 hz, 1h), 4.02
ꢀ‑ꢀ
3.98 (m, 3h)。
[0470]
c) 合成4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯 (通用方法 g)在-20℃，向tea (7.8 g, 76.5 mmol, 3当量)在dcm(140 ml) 中的溶液加入乙胺 (1.3 g, 28.1 mmol, 1.1当量)。然后分批加入4-溴-3-氯磺酰基-苯甲酸甲酯 (8.0 g, 25.5 mmol, 1.0当量)。在-20℃搅拌混合物5 min，然后反应混合物用hcl(1m, 50 ml, ph=2) 猝灭并用dcm 150 ml萃取，有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯 (8.0 g, 24.8 mmol, 97.3%收率)，为淡黄色固体。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.63 (d, j = 1.8 hz, 1h), 8.10
ꢀ‑ꢀ
8.00 (m, 1h), 7.93 (d, j = 8.2 hz, 1h), 3.94 (s, 3h), 2.96 (q, j = 7.3 hz, 2h), 1.05 (t, j = 7.2 hz, 3h)。
[0471]
d) 合成3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯由4-溴-3-(乙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯，使用通用方法 b。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.51
ꢀ‑ꢀ
8.39 (m, 1h), 8.20 (dd, j = 1.5, 7.7 hz, 1h), 7.74 (d, j = 7.7 hz, 1h), 3.95 (s, 3h), 2.96
ꢀ‑ꢀ
2.88 (m, 2h), 1.40 (s, 12h), 1.05
ꢀ‑ꢀ
1.00 (m, 3h)。esi [m h] = 370.1。
[0472]
e) 合成反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基-氨基)环己基]噻唑-5-基]苯甲酸甲酯 (化合物71)
由3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯，使用通用方法 d。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.68 (d, j = 1.6 hz, 1h), 8.24 (dd, j = 1.8, 8.0 hz, 1h), 7.85 (s, 1h), 7.66 (d, j = 8.0 hz, 1h), 4.84 (br s, 1h), 3.99 (s, 3h), 3.48 (tt, j = 3.8, 11.6 hz, 1h), 3.05 (ddd, j = 3.4, 8.7, 11.9 hz, 1h), 2.91 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.27 (br d, j = 12.1 hz, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.05 (m, 2h), 1.73 (dq, j = 3.0, 12.8 hz, 2h), 1.44 (dq, j = 3.2, 12.6 hz, 2h), 1.25 (br d, j = 6.1 hz, 6h), 1.05 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 510.2。
[0473]
f) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(羟基-甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物72)向反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)-环己基]噻唑-5-基]苯甲酸甲酯 (500 mg, 981 umol, 1当量)在thf(6 ml)中的溶液加入lialh
4 (74 mg, 2 mmol, 2当量)，然后在0℃搅拌2 h。反应用h2o 10 ml猝灭并用etoac30 ml (10 ml x 3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:0 至 0:1) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(羟基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (210 mg, 436 umol, 44.4%收率, 98.6%纯度)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.11 (s, 1h), 7.81 (s, 1h), 7.65 (d, j = 7.1 hz, 1h), 7.51 (d, j = 7.8 hz, 1h), 4.85
ꢀ‑ꢀ
4.80 (m, 1h), 4.75 (s, 2h), 3.48 (ddd, j = 3.6, 7.7, 11.6 hz, 1h), 3.14
ꢀ‑ꢀ
3.01 (m, 1h), 2.90 (q, j = 7.3 hz, 2h), 2.28 (br d, j = 12.0 hz, 2h), 2.15
ꢀ‑ꢀ
2.07 (m, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.66 (m, 2h), 1.52
ꢀ‑ꢀ
1.38 (m, 2h), 1.25 (br d, j = 6.0 hz, 6h), 1.04 (t, j = 7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 482.1。
[0474]
g) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-甲酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
向反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(羟基甲基)-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (100 mg, 207 umol, 1当量)在chcl
3 (1 ml)/meoh (1 ml)中的溶液加入mno
2 (361 mg, 4 mmol, 20当量)。将混合物在60℃搅拌2 h。反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过制备型tlc (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:2) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基-氨磺酰基)-4-甲酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (30 mg, 62.55 umol, 30.13%收率)，为白色固体。esi [m h] = 480.2。
[0475]
h) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]氨基]甲基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (通用方法 h)向1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-胺 (20 mg, 94 umol, 1.5当量)和反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-甲酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (30 mg, 62 umol, 1当量)在dcm(1 ml)中的混合物加入ti(i-pro)
4 (35 mg, 125 umol, 37 ul, 2当量)和et3n (633 ug, 6 umol, 0.1当量)，然后在n2气氛下将混合物在25℃搅拌16 h。在0℃，向混合物加入nabh
4 (3.6 mg, 93.9 umol, 1.5当量)并在25℃搅拌2 h。反应混合物在25℃用h2o 10 ml猝灭并在减压下浓缩。残余物通过制备型tlc (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=0:1) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)咪唑-2-基]氨基]甲基] 苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (50 mg，粗制的)，为黄色油。esi [m h] = 677.3。
[0476]
i) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-咪唑-2-基氨基)甲基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物73； 通用方法 i)在20℃，将反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)咪唑-2-基]氨基]甲基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (50 mg, 74 umol, 1当量)在tfa (1 ml)和dcm (1 ml) 中的混合物搅拌1 h。反应混合物在减压下浓缩以在25℃除去dcm。残余物用etoh (1 ml) 稀释并在60℃搅拌3 h。混合物在减压下浓缩。残
(400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.70 (d, j = 2.0 hz, 1h), 8.15 (dd, j = 2.0, 8.2 hz, 1h), 7.86 (s, 1h), 7.78 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.72 (s, 2h), 4.83
ꢀ‑ꢀ
4.78 (m, 1h), 3.45 (tdd, j = 4.0, 7.6, 11.7 hz, 1h), 3.04 (tt, j = 3.5, 12.0 hz, 1h), 2.87 (q, j = 7.3 hz, 2h), 2.26 (br d, j = 12.1 hz, 2h), 2.12
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.77
ꢀ‑ꢀ
1.65 (m, 2h), 1.48
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.05
ꢀ‑ꢀ
0.92 (m, 3h)。esi [m h] = 518.0。
[0479]
实施例 54. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物78)a) 合成2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯由2-(4-溴-3-(n-乙基氨磺酰基)苯基)乙酸甲酯，使用通用方法 b。1h nmr (400mhz, dmso-d6)δ = 7.97
ꢀ‑ꢀ
7.83 (m, 1h), 7.70 (s, 1h), 7.51
ꢀ‑ꢀ
7.44 (m, 2h), 3.81 (s, 2h), 3.64
ꢀ‑ꢀ
3.58 (m, 3h), 2.88
ꢀ‑ꢀ
2.75 (m, 2h), 1.29 (s, 12h), 0.93 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 384.1。
[0480]
b) 合成反式-2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸甲酯 (化合物76)
由2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯和 (反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯，使用通用方法 d。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ= 8.02 (d, j=1.4 hz, 1h), 7.75 (s, 1h), 7.58 (dd, j=1.6, 7.9 hz, 1h), 7.47 (d, j=7.9 hz, 1h), 4.82 (br s, 1h), 3.84 (s, 2h), 3.74 (s, 3h), 3.47 (tt, j=3.8, 11.5 hz, 1h), 3.35
ꢀ‑ꢀ
3.35 (m, 1h), 2.89 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.21 (m, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.72 (dq, j=2.8, 12.9 hz, 2h), 1.43 (dq, j=3.1, 12.5 hz, 2h), 1.24 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.04 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 524.2。
[0481]
c) 合成反式-2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基-氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸 (化合物77；通用方法 j)向反式-2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基-羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸甲酯 (800 mg, 1.5 mmol, 1当量)在meoh (8 ml)、h2o (4 ml) 中的溶液加入lioh (110 mg, 4.5 mmol, 3当量)。将混合物在50℃搅拌2 h。混合物在减压下浓缩。用hcl(6m)将残余物调节为ph= 2并用etoac 40 ml (20 ml x 2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生反式-2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基-氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸 (750 mg，粗制的)，为黄色油。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.00 (s, 1h), 7.74 (s, 1h), 7.56 (br d, j=7.9 hz, 1h), 7.45 (d, j=7.7 hz, 1h), 4.89
ꢀ‑ꢀ
4.88 (m, 1h), 3.76 (s, 2h), 3.45 (br t, j=11.0 hz, 1h), 3.01 (br t, j=12.2 hz, 1h), 2.87 (q, j=7.2 hz, 2h), 2.24 (br d, j=12.1 hz, 2h), 2.07 (br d, j=10.4 hz, 2h), 1.77
ꢀ‑ꢀ
1.62 (m, 2h), 1.48
ꢀ‑ꢀ
1.33 (m, 2h), 1.22 (br d, j=6.0 hz, 6h), 1.01 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 510.2。
[0482]
d) 合成反式-n-[4-[5-[4-[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2-氧代-乙基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯由反式-2-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基] 噻唑-5-基]苯基]乙酸和2,2-二甲氧基乙胺，使用通用方法 a。esi [m h] = 597.3。
[0483]
e) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物78)
3h)。esi [m h] = 565.3。
[0486]
实施例 57. 制备反式-n-[4-[5-[4-[2-(苄基(甲基)氨基)-2-氧代-乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物81)按照相同的通用方法a制备化合物81。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.01 (s, 0.5h), 7.93 (s, 0.5h), 7.82
ꢀ‑ꢀ
7.76 (m, 1h), 7.59
ꢀ‑ꢀ
7.53 (m, 1h), 7.47 (br d, j=7.3 hz, 1h), 7.37
ꢀ‑ꢀ
7.29 (m, 2h), 7.28
ꢀ‑ꢀ
7.22 (m, 2h), 7.15 (br d, j=7.3 hz, 1h), 4.83
ꢀ‑ꢀ
4.77 (m, 1h), 4.72 (s, 1h), 4.62 (s, 1h), 4.03
ꢀ‑ꢀ
3.93 (m, 2h), 3.45 (br t, j=11.6 hz, 1h), 3.10
ꢀ‑ꢀ
3.00 (m, 3h), 2.96 (s, 1h), 2.90
ꢀ‑ꢀ
2.77 (m, 2h), 2.24 (br d, j=12.3 hz, 2h), 2.07 (br d, j=11.7 hz, 2h), 1.71 (q, j=12.3 hz, 2h), 1.41 (q, j=11.8 hz, 2h), 1.22 (br d, j=5.7 hz, 6h), 1.00 (t, j=7.1 hz, 3h)。esi [m h] = 613.2。
[0487]
实施例 58. 制备反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物82)按照相同的通用方法a制备化合物82。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.97 (s, 1h), 7.79 (s, 1h), 7.56
ꢀ‑ꢀ
7.52 (m, 1h), 7.48
ꢀ‑ꢀ
7.44 (m, 1h), 4.83 (br s, 1h), 3.85 (s, 2h), 3.58 (t, j=6.7 hz, 2h), 3.45 (br t, j=6.8 hz, 3h), 3.05 (br t, j=12.1 hz, 1h), 2.87 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.24 (br d, j=12.6 hz, 2h), 2.12
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 2.03
ꢀ‑ꢀ
1.96 (m, 2h), 1.94
ꢀ‑ꢀ
1.86 (m, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.63 (m, 2h), 1.49
ꢀ‑ꢀ
1.33 (m, 2h), 1.22 (br d, j=6.0 hz, 6h), 1.02 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 563.2。
[0488]
实施例 59. 制备反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物83)按照相同的通用方法a制备化合物83。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ= 7.96 (s, 1 h), 7.73 (s, 1 h), 7.50
ꢀ‑ꢀ
7.56 (m, 1 h), 7.41
ꢀ‑ꢀ
7.47 (m, 1 h), 4.76
ꢀ‑ꢀ
4.84 (m, 1 h), 3.91 (s, 2 h), 3.56 (dt, j=14.17, 5.49 hz, 4 h), 3.40
ꢀ‑ꢀ
3.49 (m, 1 h), 2.97
ꢀ‑ꢀ
3.06 (m, 1 h), 2.85 (q, j=7.28 hz, 2 h), 2.24 (br d, j=12.57 hz, 2 h), 2.02
ꢀ‑ꢀ
2.11 (m, 2 h), 1.61
ꢀ‑ꢀ
1.75 (m, 4 h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.59 (m, 4 h), 1.35
ꢀ‑ꢀ
1.45 (m, 2 h), 1.22 (br d, j=5.95 hz, 6 h), 1.01 (t, j=7.28 hz, 3 h)。esi [m h] = 577.3。
[0489]
实施例60. 制备反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(吗啉-4-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物84)按照相同的通用方法a制备化合物84。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.96 (s, 1 h)，7.79 (s, 1 h)，7.51
ꢀ‑ꢀ
7.57 (m, 1 h)，7.43
ꢀ‑ꢀ
7.49 (m, 1 h)，4.80
ꢀ‑ꢀ
4.86 (m, 1 h)，3.93 (s, 2 h)，3.57
ꢀ‑ꢀ
3.70 (m, 8 h)，3.40
ꢀ‑ꢀ
3.51 (m, 1 h)，2.98
ꢀ‑ꢀ
3.09 (m, 1 h)，2.86 (q, j=7.13 hz, 2 h)，2.21
ꢀ‑ꢀ
2.29 (m, 2 h)，2.07 (br d, j=11.69 hz, 2 h)，1.65
ꢀ‑ꢀ
1.77 (m, 2 h)，1.35
ꢀ‑ꢀ
1.48 (m, 2 h)，1.17
ꢀ‑ꢀ
1.26 (m, 6 h)，1.01 (t, j=7.17 hz, 3 h)。esi [m h] =579.3。
[0490]
实施例 61. 制备反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物85)
按照相同的通用方法a制备化合物85。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.00 (d, j=1.5 hz, 1h), 7.90 (s, 1h), 7.62
ꢀ‑ꢀ
7.56 (m, 1h), 7.54
ꢀ‑ꢀ
7.48 (m, 1h), 4.79
ꢀ‑ꢀ
4.75 (m, 1h), 4.62 (tt, j=4.3, 6.7 hz, 1h), 4.57
ꢀ‑ꢀ
4.48 (m, 1h), 4.25 (dd, j=7.9, 10.6 hz, 1h), 4.10
ꢀ‑ꢀ
4.04 (m, 1h), 3.80 (dd, j=4.2, 10.6 hz, 1h), 3.73
ꢀ‑ꢀ
3.64 (m, 2h), 3.49 (tt, j=3.9, 11.6 hz, 1h), 3.19
ꢀ‑ꢀ
3.09 (m, 1h), 2.92 (q, j=7.2 hz, 2h), 2.29 (br d, j=12.5 hz, 2h), 2.11 (br d, j=10.0 hz, 2h), 1.75 (dq, j=3.1, 12.8 hz, 2h), 1.52
ꢀ‑ꢀ
1.38 (m, 2h), 1.25 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.06 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 565.2。
[0491]
实施例 62. 制备反式-n-[4-[5-[4-[2-氨基-2-氧代-乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物86)按照相同的通用方法a制备化合物86。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.05 (d, j=1.6 hz, 1h), 7.80 (s, 1h), 7.64
ꢀ‑ꢀ
7.58 (m, 1h), 7.48 (d, j=7.9 hz, 1h), 4.88
ꢀ‑ꢀ
4.87 (m, 1h), 3.68 (s, 2h), 3.52
ꢀ‑ꢀ
3.42 (m, 1h), 3.17
ꢀ‑ꢀ
3.00 (m, 1h), 2.90 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.27 (br d, j=12.1 hz, 2h), 2.10 (br d, j=10.3 hz, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.66 (m, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.38 (m, 2h), 1.25 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.04 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 509.2。
[0492]
实施例 63. 制备反式-n-[4-[5-[4-[2-氧代-2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物87)按照相同的通用方法a制备化合物87。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.99 (d, j=1.6 hz, 1h), 7.81 (s, 1h), 7.57 (dd, j=1.8, 7.9 hz, 1h), 7.52
ꢀ‑ꢀ
7.45 (m, 1h), 4.89
ꢀ‑ꢀ
4.88 (m, 1h), 4.34 (t, j=7.7 hz, 2h), 4.06 (t, j=7.8 hz, 2h), 3.65 (s, 2h), 3.48 (tt, j=3.9, 11.6 hz, 1h), 3.08 (tt, j=3.4, 12.0 hz, 1h), 2.90 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.41
ꢀ‑ꢀ
2.32 (m, 2h), 2.30
ꢀ‑ꢀ
2.23 (m, 2h), 2.15
ꢀ‑ꢀ
2.06 (m, 2h), 1.73 (dq, j=2.9, 12.9 hz, 2h), 1.51
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.25 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.05 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 549.2。
[0493]
实施例 64. 制备反式-n-[4-[5-(4-(甲基氨基)-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物89)
a) 合成1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺酰基吡咯烷由 2-溴-5-硝基苯磺酰氯通用方法 g。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.81 (d, j=2.69 hz, 1 h), 8.33 (dd, j=8.68, 2.69 hz, 1 h), 8.13 (d, j=8.68 hz, 1 h), 3.44
ꢀ‑ꢀ
3.49 (m, 4 h), 1.97 (dt, j=6.48, 3.48 hz, 4 h)。
[0494]
b) 合成4-溴-3-吡咯烷-1-基磺酰基-苯胺在80℃，将1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺酰基吡咯烷 (3.0 g, 9.0 mmol, 1.0当量)、nh4cl (1.4 g, 27.0 mmol, 3.0当量)、fe (2.5 g, 45.0 mmol, 5.0当量)在thf(30 ml)、etoh (30 ml)和h2o (10 ml) 中的混合物搅拌4 h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。残余物用h2o (10 ml) 稀释并用etoac 150 ml (50 ml x 3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 10:1至1:1至0:1) 纯化以产生4-溴-3-吡咯烷-1-基磺酰基-苯胺 (2.3 g, 7.5 mmol, 84%收率)，为白色固体。esi [m h] = 304.9/306.9。
[0495]
c) 合成3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
hz, 6h)。esi [m h] = 507.2。
[0498]
实施例 65. 制备反式-n-[4-[5-[4-(1h-咪唑-2-基氨基)-2-氨磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物90； 通用方法 k)向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (200 mg, 404 umol, 1当量)在n-buoh中(4 ml) 的溶液加入tsoh (209 mg, 1 mmol, 3当量)和2-溴-1h-咪唑(297 mg, 2 mmol, 5当量)。在140℃搅拌混合物12 h。反应混合物在减压下浓缩并通过制备型hplc (柱：waters xbridge beh c18 100*30mm*10um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 30%-90%, 10 min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[4-(1h-咪唑-2-基氨基)-2-氨磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (12 mg, 20 umol, 40%收率, 100%纯度, tfa)，为黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.97 (d, j=2.0 hz, 1h), 7.80
ꢀ‑ꢀ
7.74 (m, 1h), 7.58
ꢀ‑ꢀ
7.52 (m, 1h), 7.51
ꢀ‑ꢀ
7.45 (m, 1h), 7.10 (s, 2h), 4.83
ꢀ‑ꢀ
4.76 (m, 1h), 3.45 (br t, j=11.6 hz, 1h), 3.09
ꢀ‑ꢀ
2.96 (m, 1h), 2.24 (br d, j=12.8 hz, 2h), 2.11
ꢀ‑ꢀ
1.96 (m, 2h), 1.83
ꢀ‑ꢀ
1.64 (m, 2h), 1.47
ꢀ‑ꢀ
1.32 (m, 2h), 1.22 (br d, j=6.0 hz, 6h)。esi [m h] = 505.1。
[0499]
实施例 66. 制备反式-n-[4-[5-[2-(二甲基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物91)a) 合成2-溴-n,n-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺由 2-溴-5-硝基苯磺酰氯和二甲胺，使用通用方法 g。esi [m h] = 308.9/310.9。
[0500]
b) 合成5-氨基-2-溴-n,n-二甲基-苯磺酰胺
向2-溴-n,n-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺 (4.6 g, 14.8 mmol, 1.0当量)在 h2o(20 ml)、etoh (60 ml)和thf (60 ml)中的溶液加入fe (4.1 g, 74.1 mmol, 5.0当量)和nh4cl (2.4 g, 44.5 mmol, 3.0当量)。混合物在80℃搅拌2 h，然后过滤，并将滤液在减压下浓缩。残余物用h2o (20 ml) 稀释并用etoac 90 ml (30 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:0 至 0:1) 纯化以产生5-氨基-2-溴-n,n-二甲基-苯磺酰胺 (3.9 g, 14.0 mmol, 94 %收率)，为淡黄色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.43 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.35 (d, j = 2.8 hz, 1h), 6.75 (dd, j = 2.8, 8.6 hz, 1h), 2.86 (s, 6h)。esi [m h] =278.9/281.0。
[0501]
c) 合成2-溴-5-(1h-咪唑-2-基氨基)-n,n-二甲基-苯磺酰胺由5-氨基-2-溴-n,n-二甲基-苯磺酰胺，使用通用方法 k。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.97
ꢀ‑ꢀ
7.84 (m, 2h), 7.41 (dd, j = 2.8, 8.5 hz, 1h), 7.12 (s, 2h), 2.93 (s, 6h)。esi [m h] = 345.0/347.0。
[0502]
d) 合成5-(1h-咪唑-2-基氨基)-n,n-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺在n2气氛下，在50℃，将2-溴-5-(1h-咪唑-2-基氨基)-n,n-二甲基-苯磺酰胺 (380 mg, 1 mmol, 1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.4 g, 5.5 mmol, 5.0当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷 (74 mg, 110 umol, 0.1当量)、diea (711 mg, 6 mmol, 5当量)在meoh(10 ml)中的溶液搅拌12 h。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:0 至thf) 纯化以产生5-(1h-咪唑-2-基氨基)-n,n-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺 (300 mg，粗制的)，为棕色油。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.53
ꢀ‑ꢀ
7.40 (m, 1h), 7.39
ꢀ‑ꢀ
7.31 (m, 1h), 7.29
ꢀ‑ꢀ
7.14 (m, 1h), 6.92 (s, 1h), 6.82 (d, j = 2.4 hz, 1h), 3.72 (td, j = 6.6, 13.2 hz, 3h), 3.22 (q, j = 7.5 hz, 3h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 12h)。esi [m h] = 393.1。
[0503]
e) 合成反式-n-[4-[5-[2-(二甲基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物91)
由5-(1h-咪唑-2-基氨基)-n,n-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，使用通用方法 d。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.90 (d, j = 2.3 hz, 1h), 7.72 (s, 1h), 7.62
ꢀ‑ꢀ
7.51 (m, 2h), 7.14 (s, 2h), 4.84
ꢀ‑ꢀ
4.78 (m, 1h), 3.47 (tt, j = 3.9, 11.6 hz, 1h), 3.05 (tt, j = 3.5, 12.0 hz, 1h), 2.65
ꢀ‑ꢀ
2.55 (m, 6h), 2.32
ꢀ‑ꢀ
2.18 (m, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.71 (dq, j = 2.9, 12.8 hz, 2h), 1.44 (dq, j = 3.3, 12.5 hz, 2h), 1.25 (br d, j = 6.3 hz, 6h)。esi [m h] = 533.2。
[0504]
实施例 67. 制备反式-n-[4-[5-[4-(1h-咪唑-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物92)a) 合成n-(4-溴-3-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基)-1h-咪唑-2-胺由4-溴-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯胺，使用通用方法 k。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.82
ꢀ‑ꢀ
7.92 (m, 2 h), 7.38 (dd, j=8.49, 2.76 hz, 1 h), 7.06
ꢀ‑ꢀ
7.11 (m, 2 h), 3.36
ꢀ‑ꢀ
3.48 (m, 4 h), 1.93 (dt, j=6.45, 3.50 hz, 4 h)。esi [m h] =370.9/372.9。
[0505]
b) 合成n-[3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1h-咪唑-2-胺
将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(654 mg, 3 mmol, 5当量)、n-(4-溴-3-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基)-1h-咪唑-2-胺 (250 mg, 515 umol, 1 当量., tfa)、 [2-(2-氨基-苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷 (34 mg, 52 umol, 0.1当量)、diea (333 mg, 3 mmol, 5当量)在meoh (15 ml) 中的混合物脱气并用 n
2 吹扫 3 次，然后在n2气氛下将混合物在50℃搅拌12 h。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:0至5:1至1:1至0:1) 纯化以产生n-[3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1h-咪唑-2-胺 (190 mg, 454 umol, 88%收率)，为白色固体。esi [m h] = 419.2。
[0506]
c) 合成反式-n-[4-[5-[4-(1h-咪唑-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物92)由n-[3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1h-咪唑-2-胺，使用通用方法 d。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.91 (d, j=1.75 hz, 1 h), 7.76 (br s, 1 h), 7.50
ꢀ‑ꢀ
7.59 (m, 2 h), 7.13 (s, 2 h), 4.82 (br d, j=6.00 hz, 1 h), 3.46 (br t, j=11.57 hz, 1 h), 3.04 (br s, 1 h), 2.97 (br t, j=6.25 hz, 4 h), 2.21 (br d, j=12.63 hz, 2 h), 2.07 (br d, j=10.88 hz, 2 h), 1.78 (br t, j=6.25 hz, 4 h), 1.69 (br d, j=12.01 hz, 2 h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.48 (m, 2 h), 1.23 (br d, j=6.13 hz, 6 h)。esi [m h] = 559.2。
[0507]
实施例 68. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物94)a) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[1-(2-三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基)-1h-咪唑-2-基]氨基甲酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基] 氨基甲酸异丙酯
由反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙基氧基羰基-氨基)环己基] 噻唑-5-基]苯甲酸 (化合物48)和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-胺，使用通用方法 a。esi [m-h] = 691.3。
[0508]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物94)由反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[1-(2-三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基)-1h-咪唑-2-基]氨基甲酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基] 氨基甲酸异丙酯，使用通用方法 i。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.78 (d, j=1.63 hz, 1 h), 8.28 (dd, j=8.00, 1.63 hz, 1 h), 7.89 (s, 1 h), 7.75 (d, j=7.88 hz, 1 h), 7.29 (s, 2 h), 4.77
ꢀ‑ꢀ
4.84 (m, 1 h), 3.42
ꢀ‑ꢀ
3.53 (m, 1 h), 3.07 (tt, j=11.99, 3.39 hz, 1 h), 2.90 (q, j=7.21 hz, 2 h), 2.29 (br d, j=12.76 hz, 2 h), 2.05
ꢀ‑ꢀ
2.14 (m, 2 h), 1.74 (qd, j=12.88, 3.00 hz, 2 h), 1.45 (qd, j=12.51, 3.00 hz, 2 h), 1.20
ꢀ‑ꢀ
1.31 (m, 6 h), 1.03 (t, j=7.19 hz, 3 h)。esi [m h] = 561.2。
[0509]
实施例 69. 制备反式-n-[4-[5-[4-氨基甲酰基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物49)由反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙基氧基羰基-氨基)环己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物48)和氯化铵，使用通用方法 a。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.56 (d, j = 1.5 hz, 1h), 8.09 (dd, j = 1.8, 7.9 hz, 1h), 7.85 (s, 1h), 7.61 (d, j = 7.9 hz, 1h), 4.85
ꢀ‑ꢀ
4.74 (m, 1h), 3.52
ꢀ‑ꢀ
3.40 (m, 1h), 3.05 (tt, j = 3.5, 11.9 hz, 1h), 2.89 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.32
ꢀ‑ꢀ
2.20 (m, 2h), 2.11
ꢀ‑ꢀ
2.04 (m, 2h), 1.71 (dq, j = 2.8, 13.0 hz, 2h), 1.48
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.02 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 495.1。
(br s, 1h), 7.43 (d, j = 7.5 hz, 1h), 5.26 (quin, j = 5.7 hz, 1h), 4.73 (t, j = 6.9 hz, 2h), 4.46
ꢀ‑ꢀ
4.40 (m, 2h), 4.15
ꢀ‑ꢀ
4.03 (m, 1h), 3.29 (s, 1h), 2.94 (tt, j = 3.6, 11.9 hz, 1h), 2.77 (q, j = 7.1 hz, 2h), 2.14 (br d, j = 11.7 hz, 2h), 1.91 (br d, j = 9.7 hz, 2h), 1.62
ꢀ‑ꢀ
1.51 (m, 2h), 1.41
ꢀ‑ꢀ
1.30 (m, 2h), 1.16 (d, j = 6.6 hz, 6h), 0.93 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 551.2。
[0514]
实施例 74. 制备反式-n-[4-[5-[4-[2-(苄基氨基)-2-氧代-乙基]-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物97)a) 合成2-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酸甲酯在0℃，向2-甲基丙-2-胺 (2.6 g, 36.6 mmol, 3当量)在dcm(60 ml)中的溶液加入dmap (149 mg, 1 mmol, 0.1当量)和2-(4-溴-3-氯磺酰基-苯基)乙酸甲酯 (4.0 g, 12.2 mmol, 1当量)。将混合物在25℃搅拌2 h，然后用h2o (100 ml) 稀释并用dcm 400 ml (200 ml x 2 ) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物在溶液(石油醚 : 乙酸乙酯=20:1, 10 ml) 中浆化1 h。然后将其过滤，以产生2-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酸甲酯 (2.2 g, 6.0 mmol, 49.4 %收率)，为黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.16
ꢀ‑ꢀ
8.00 (m, 1h), 7.80
ꢀ‑ꢀ
7.62 (m, 1h), 7.36 (dd, j=2.0, 8.2 hz, 1h), 3.73 (s, 2h), 3.69
ꢀ‑ꢀ
3.64 (m, 3h), 1.21
ꢀ‑ꢀ
1.15 (m, 9h)。esi[m-h] = 361.9/363.9。
[0515]
b) 合成2-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酸由2-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酸甲酯，使用通用方法 j。
[0516]
c) 合成n-苄基-2-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酰胺
j = 7.2 hz, 2h), 1.84 (td, j = 6.7, 13.5 hz, 1h), 1.74
ꢀ‑ꢀ
1.61 (m, 2h), 1.06 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.98 (d, j = 6.6 hz, 6h)。esi [m h] = 349.9/352.0。
[0522]
c) 合成n-乙基-5-异戊氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺由 2-溴-n-乙基-5-异戊氧基-苯磺酰胺，使用通用方法 b。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.64 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.42 (d, j = 2.4 hz, 1h), 7.14 (dd, j = 2.5, 8.3 hz, 1h), 4.09 (t, j = 6.5 hz, 2h), 2.90 (q, j = 7.3 hz, 2h), 1.70 (q, j = 6.6 hz, 2h), 1.39 (s, 1h), 1.38 (s, 12h), 1.03 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.98 (d, j = 6.6 hz, 6h)。esi [m h] = 398.1。
[0523] d) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物99)由n-乙基-5-异戊氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，使用通用方法 c。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 7.60 (s, 1h), 7.46 (t, j = 5.6 hz, 1h), 7.43
ꢀ‑ꢀ
7.36 (m, 2h), 7.19 (dd, j = 2.6, 8.6 hz, 1h), 7.01 (br d, j = 7.7 hz, 1h), 4.72 (td, j = 6.3, 12.4 hz, 1h), 4.08 (t, j = 6.5 hz, 2h), 3.36
ꢀ‑ꢀ
3.22 (m, 1h), 2.93
ꢀ‑ꢀ
2.84 (m, 1h), 2.82
ꢀ‑ꢀ
2.72 (m, 2h), 2.11 (br d, j = 11.9 hz, 2h), 1.89 (br d, j = 10.4 hz, 2h), 1.82
ꢀ‑ꢀ
1.71 (m, 1h), 1.63 (q, j = 6.5 hz, 2h), 1.54 (dq, j = 2.8, 12.8 hz, 2h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.25 (m, 2h), 1.14 (d, j = 6.2 hz, 6h), 0.98
ꢀ‑ꢀ
0.93 (m, 3h), 0.92 (d, j = 6.6 hz, 6h)。esi [m h] = 538.2。
[0524]
实施例 77. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯 (化合物100)按照与得到化合物99相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物100。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 7.60 (s, 1h), 7.55
ꢀ‑ꢀ
7.29 (m, 4h), 7.19 (dd, j = 2.5, 8.5 hz, 1h), 5.25 (quin, j = 5.7 hz, 1h), 4.73 (t, j = 6.8 hz, 2h), 4.49
ꢀ‑ꢀ
4.37 (m, 2h), 4.08 (t, j = 6.5 hz, 2h), 3.30
ꢀ‑ꢀ
3.25 (m, 1h), 2.90 (tt, j = 3.3, 11.8 hz, 1h), 2.78 (q, j = 7.3 hz, 2h), 2.12 (br d, j = 11.9 hz, 2h), 1.90 (br d, j = 10.6 hz, 2h), 1.83
ꢀ‑ꢀ
1.70 (m, 1h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.59 (m, 2h), 1.59
ꢀ‑ꢀ
1.46 (m, 2h), 1.39
ꢀ‑ꢀ
1.29 (m, 2h), 0.98
ꢀ‑ꢀ
0.93 (m, 3h), 0.92 (d, j = 6.4 hz, 6h)。esi [m h] = 552.2。
[0525]
实施例 78. 制备反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物101)a) 合成2-溴-n-叔丁基-5-羟基-苯磺酰胺在0℃，向溶解在h2so
4 (120 ml, 30%水溶液) 中的异丙基5-氨基-2-溴-n-叔丁基-苯磺酰胺 (10.0 g, 32.6 mmol, 1.0当量)加入nano
2 (2.3 g, 1.1 mol, 34.5当量)在 h2o (20 ml) 中的溶液，并在0℃搅拌混合物30 min。然后将h2o (280 ml) 加入到混合物中并在65℃搅拌11 h。用etoac (300 ml x 3) 萃取混合物。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过反相色谱纯化以产生2-溴-n-叔丁基-5-羟基-苯磺酰胺 (1.4 g, 4.5 mmol, 14%收率)，以红色固体获得。 esi [m-h] = 305.8/307.8。
[0526]
b) 合成2-溴-n-叔丁基-5-异戊氧基-苯磺酰胺向2-溴-n-叔丁基-5-羟基-苯磺酰胺 (1.5 g, 4.7 mmol, 1.0当量)在dmf (30 ml) 中的溶液加入k2co
3 (2.0 g, 14.1 mmol, 3.0当量)和1-溴-3-甲基-丁烷(1.1 g, 7.1 mmol, 1.5当量)。反应混合物在100℃搅拌12 h。将混合物倒入水(100 ml)中并过滤固体，产生2-溴-n-叔丁基-5-异戊氧基-苯磺酰胺 (1.4 g，粗制的)，为黄色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.61
ꢀ‑ꢀ
7.70 (m, 2 h), 7.04 (dd, j=8.68, 2.69 hz, 1 h), 4.08 (t, j=6.54 hz, 2 h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.92 (m, 1 h), 1.71 (q, j=6.48 hz, 2 h), 1.14
ꢀ‑ꢀ
1.26 (m, 9 h), 0.99 (s, 6 h)。
[0527]
c) 合成n-叔丁基-5-异戊氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺由 2-溴-n-叔丁基-5-异戊氧基-苯磺酰胺，使用通用方法 b。1h nmr (400mhz、
cdcl3)δ = 7.66 (d, j=8.2 hz, 1h), 7.50 (d, j=2.4 hz, 1h), 6.92
ꢀ‑ꢀ
6.89 (m, 1h), 3.98
ꢀ‑ꢀ
3.94 (m, 2h), 1.64
ꢀ‑ꢀ
1.59 (m, 3h), 1.32 (s, 12h), 1.14 (s, 9h), 0.91
ꢀ‑ꢀ
0.88 (m, 6h)。esi [m h] = 426.2。
[0528]
d) 合成反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物101)由n-叔丁基-5-异戊氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，使用通用方法 c。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.68
ꢀ‑ꢀ
7.53 (m, 2h), 7.30 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.08 (dd, j=2.6, 8.4 hz, 1h), 4.77
ꢀ‑ꢀ
4.69 (m, 1h), 4.03 (t, j=6.5 hz, 2h), 3.36 (ddd, j=3.9, 7.8, 11.5 hz, 1h), 2.92 (br t, j=12.1 hz, 1h), 2.14 (br d, j=12.2 hz, 2h), 1.98 (br d, j=10.6 hz, 2h), 1.83
ꢀ‑ꢀ
1.71 (m, 1h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.54 (m, 4h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.24 (m, 2h), 1.14 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.01 (s, 9h), 0.91 (d, j=6.6 hz, 6h)。esi [m h] = 566.2。
[0529]
实施例 79. 制备反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-异戊氧基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯 (化合物102)按照与得到化合物101相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物102。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.73
ꢀ‑ꢀ
7.65 (m, 2h), 7.40 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.18 (dd, j=2.6, 8.5 hz, 1h), 5.45
ꢀ‑ꢀ
5.32 (m, 1h), 4.87 (br s, 2h), 4.66
ꢀ‑ꢀ
4.59 (m, 2h), 4.14 (t, j=6.5 hz, 2h), 3.52
ꢀ‑ꢀ
3.40 (m, 1h), 3.03 (br t, j=12.0 hz, 1h), 2.25 (br d, j=12.3 hz, 2h), 2.09 (br d, j=11.6 hz, 2h), 1.89 (quind, j=6.7, 13.4 hz, 1h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.64 (m, 4h), 1.52
ꢀ‑ꢀ
1.39 (m, 2h), 1.11 (s, 9h), 1.02 (d, j=6.6 hz, 6h)。esi [m h] = 580.2。
[0530]
实施例 80. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物103)
a) 合成反式-2-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-n-乙基-5-(噁唑-2-基甲基)苯磺酰胺在70℃，将反式-n-[4-[5-[4-[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-2-氧代-乙基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (50 mg, 83 umol, 1当量)在ppa (1 ml) 中的混合物搅拌1 h，然后将混合物温热至120℃ 3h。反应混合物用meoh (1 ml) 稀释。残余物通过制备型hplc (柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 10%-35%,12min) 纯化以产生反式-2-[2-(4-氨基-环己基)噻唑-5-基]-n-乙基-5-(噁唑-2-基甲基)苯磺酰胺 (5 mg, 9 umol, 11%收率, tfa)，为白色固体。esi [m h] = 447.2。
[0531]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基-甲基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物103)向反式-2-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-n-乙基-5-(噁唑-2-基甲基)苯磺酰胺 (5 mg, 9 umol, 1 当量., tfa)在二噁烷 (1 ml) 中的溶液加入饱和na2co
3 水溶液(0.3 ml)和氯甲酸异丙酯 (2 mg, 17 umol, 2当量)。在25℃，将混合物搅拌2 h。反应混合物在减压下浓缩并通过制备型hplc (柱：welch ultimate aq-c18 150*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 33%-63%,12min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基甲基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (720 ug, 1 umol, 14%收率, 95%纯度)，为黄色胶质。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.89 (d, j = 1.3 hz, 1h), 7.78 (s, 1h), 7.63 (s, 1h), 7.48 (dd, j = 1.4, 7.9 hz, 1h), 7.38 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.04 (s, 1h), 4.54 (br s, 1h), 4.21 (s, 2h), 3.40
ꢀ‑ꢀ
3.34 (m, 1h), 2.97
ꢀ‑ꢀ
2.87 (m, 1h), 2.75 (q, j = 7.3 hz, 2h), 2.18
ꢀ‑ꢀ
2.08 (m, 2h), 2.02
ꢀ‑ꢀ
1.92 (m, 2h), 1.66
ꢀ‑ꢀ
1.55 (m, 2h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.28 (m, 2h), 1.13 (br d, j = 6.1 hz, 6h), 0.91 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 533.0。
[0532]
实施例 81. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-噁唑-2-基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物104)
a) 合成反式-n-[4-[5-[4-(2, 2-二甲氧基乙基氨基甲酰基)-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯由反式-3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙基氧基羰基-氨基)环己基] 噻唑-5-基]苯甲酸 (化合物48)，使用通用方法 a。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.54 (s, 1h), 8.06 (br d, j=7.9 hz, 1h), 7.84 (s, 1h), 7.63 (br d, j=7.8 hz, 1h), 5.00
ꢀ‑ꢀ
4.96 (m, 1h), 4.61 (br t, j=5.5 hz, 1h), 3.55 (br d, j=5.3 hz, 2h), 3.49 (br d, j=11.0 hz, 1h), 3.44 (s, 6h), 3.37 (br d, j=5.3 hz, 1h), 2.95
ꢀ‑ꢀ
2.89 (m, 2h), 2.35
ꢀ‑ꢀ
2.23 (m, 2h), 2.10 (br d, j=10.8 hz, 2h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.67 (m, 2h), 1.53
ꢀ‑ꢀ
1.43 (m, 2h), 1.25 (br d, j=5.9 hz, 6h), 1.10
ꢀ‑ꢀ
0.98 (m, 3h)。esi [m h] = 583.2。
[0533]
b) 合成反式-2-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-n-乙基-5-噁唑-2-基-苯磺酰胺在70℃，将反式-n-[4-[5-[4-(2,2-二甲氧基乙基氨基甲酰基)-2-(乙基-氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (50 mg, 85 umol, 1当量)在ppa (2 ml) 中的溶液搅拌1 h，然后温热至120℃搅拌2 h。将反应在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc (柱：nano-micro kromasil c18 80*25mm 3um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 15%-45%,7min) 纯化以产生反式-2-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-n-乙基-5-噁唑-2-基-苯磺酰胺 (17 mg, 31 umol, 36 %收率, tfa)，为棕色油。esi [m h] = 433.2。
[0534]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-噁唑-2-基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物104)
向反式-2-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-n-乙基-5-噁唑-2-基-苯磺酰胺 (15 mg, 27 umol, 1当量., tfa)在二噁烷 (2 ml) 中的溶液加入饱和na2co3水溶液 (0.3 ml)和氯甲酸异丙酯 (26 mg, 213 umol, 8当量)。将混合物在25℃搅拌1 h。浓缩该反应并通过制备型hplc (柱：nano-micro kromasil c18 80*25mm 3um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 45%-62%,7min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-噁唑-2-基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (2 mg, 4 umol, 11%收率, 94%纯度)，为黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.72 (d, j=1.5 hz, 1h), 8.27 (dd, j=1.8, 8.0 hz, 1h), 8.10 (s, 1h), 7.86 (s, 1h), 7.69 (d, j=8.0 hz, 1h), 7.41 (s, 1h), 4.96
ꢀ‑ꢀ
4.91 (m, 1h), 3.53
ꢀ‑ꢀ
3.43 (m, 1h), 3.10
ꢀ‑ꢀ
3.02 (m, 1h), 2.95 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.28 (br d, j=12.1 hz, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.04 (m, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.67 (m, 2h), 1.44 (dq, j=2.9, 12.6 hz, 2h), 1.25 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.07 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 519.0。
[0535]
实施例 82. 制备化合物反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-甲基咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物105)和顺式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-甲基咪唑-2-基)氨基]苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物106)由反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和2-溴-1-甲基-1h-咪唑，使用通用方法 k。
[0536]
(化合物105), 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.74 (d, j = 2.4 hz, 1h), 7.63
ꢀ‑ꢀ
7.54 (m, 1h), 7.40
ꢀ‑ꢀ
7.23 (m, 2h), 7.01 (d, j = 2.0 hz, 1h), 6.92 (d, j = 1.8 hz, 1h), 4.72 (br d, j = 6.2 hz, 1h), 3.61
ꢀ‑ꢀ
3.51 (m, 3h), 3.42
ꢀ‑ꢀ
3.30 (m, 1h), 2.96
ꢀ‑ꢀ
2.87 (m, 1h), 2.77 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.18
ꢀ‑ꢀ
2.09 (m, 2h), 1.97 (br d, j = 9.9 hz, 2h), 1.59 (dq, j = 2.9, 12.9 hz, 2h), 1.37
ꢀ‑ꢀ
1.24 (m, 2h), 1.13 (br d, j = 6.1 hz, 6h), 0.91 (t, j = 7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 547.2。
[0537]
(化合物106), 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.73 (d, j = 2.3 hz, 1h), 7.69 (s, 1h), 7.37
ꢀ‑ꢀ
7.31 (m, 1h), 7.25 (dd, j = 2.4, 8.4 hz, 1h), 6.97 (d, j = 1.2 hz, 1h), 6.86 (d, j = 1.3 hz, 1h), 4.84 (br s, 1h), 3.77 (br d, j = 4.9 hz, 1h), 3.60 (s, 3h), 3.17 (br dd, j = 4.2, 8.6 hz, 1h), 2.91 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.09
ꢀ‑ꢀ
1.94 (m, 4h), 1.91
ꢀ‑ꢀ
1.71 (m, 4h), 1.25 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.05 (t, j = 7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 547.2。
[0538]
实施例 83. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丁基咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物107)a) 合成2-溴-1-异丁基-1h-咪唑向2-溴-1h-咪唑(300 mg, 2 mmol, 1当量)、nah (245 mg, 6 mmol, 60%纯度, 3当量)在thf (3 ml) 中的混合物加入1-溴-2-甲基-丙烷 (838.55 mg, 6.12 mmol, 665.52 ul, 3当量)并在n2气氛下在25℃搅拌6 h。反应混合物通过加入h2o 10 ml猝灭，用etoac 60 ml (20ml x 3) 萃取。合并的有机层用饱和nacl 水溶液60 ml (12 ml x 5) 洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc (nano-micro kromasil c18 100*30mm 5um； 流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%:3%-35%,7min) 纯化以产生2-溴-1-异丁基-1h-咪唑(400 mg, 2 mmol, 97%收率)，为黄色油。1h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 7.37 (d, j=1.76 hz, 1h), 7.10 (d, j=1.76 hz, 1h), 3.84 (d, j=7.50 hz, 2h), 2.05-2.27 (m, 1h), 0.98 (d, j=6.84 hz, 6h)。esi [m h] = 203.0/205.0。
[0539]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丁基-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物107)
由反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和2-溴-1-异丁基-1h-咪唑，使用通用方法 k。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.63-7.70 (m, 2h), 7.31 (d, j=8.38 hz, 1h), 7.18 (dd, j=2.43, 8.38 hz, 1h), 7.00 (d, j=1.54 hz, 1h), 6.88 (d, j=1.54 hz, 1h), 4.83 (br d, j=6.39 hz, 1h), 3.69-3.79 (m, 2h), 3.45 (br t, j=11.80 hz, 1h), 2.93-3.05 (m, 1h), 2.86 (q, j=7.28 hz, 2h), 2.23 (br d, j=12.79 hz, 2h), 2.01-2.12 (m, 3h), 1.63-1.75 (m, 2h), 1.35-1.47 (m, 2h), 1.23 (br d, j=6.17 hz, 6h), 1.01 (t, j=7.28 hz, 3h), 0.90 (d, j=6.62 hz, 6h)。esi [m h] = 589.3。
[0540]
实施例 84. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸环丙酯 (化合物109)a) 合成反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基] 氨基甲酸环丙酯在0℃，向环丙醇(293 mg, 5 mmol, 5 当量)在dce (3 ml) 中的溶液加入diea (651 mg, 5 mmol, 5 当量)。在0℃搅拌混合物10 min，然后在0℃加入三光气 (598 mg, 2 mmol, 2 当量)。将混合物在25℃搅拌30 min (混合物1)。向反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺 (300 mg, 1 mmol, 1 当量, hcl)在diea (3 ml) 中的溶液加入混合物1 并在25℃搅拌2 h。反应混合物通过加入饱和na2co3水溶液5 ml猝灭并用二氯甲烷 30 ml (10 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物用制备型tlc (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=2:1)纯化以产生反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸环丙酯 (140 mg, 406 umol, 40%收率)，为黄色固体。1hnmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.60 (s, 1h), 3.95 (br d, j=3.3 hz, 1h), 3.43 (br s, 1h), 3.04
ꢀ‑ꢀ
2.81 (m, 1h), 2.22
ꢀ‑ꢀ
1.89 (m, 4h), 1.72
ꢀ‑ꢀ
1.49 (m, 2h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.11 (m, 4h), 0.65
ꢀ‑ꢀ
0.61 (m, 2h)。esi [m h] = 345.1/347.0。
[0541]
b) 合成反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸环丙酯 (化合物108)由反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸环丙酯和5-氨基-n-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，使用通用方法 c。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.74 (s, 1h), 7.40 (d, j=2.4 hz, 1h), 7.21 (d, j=8.2 hz, 1h), 6.91 (dd, j=2.4, 8.4 hz, 1h), 3.96 (br d, j=3.3 hz, 1h), 3.47 (br t, j=11.5 hz, 1h), 3.06 (br t, j=12.2 hz, 1h), 2.87 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.23 (br d, j=12.8 hz, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
1.95 (m, 2h), 1.83
ꢀ‑ꢀ
1.59 (m, 2h), 1.41 (dq, j=3.2, 12.6 hz, 2h), 1.02 (t, j=7.2 hz, 3h), 0.63 (br d, j=5.1 hz, 4h)。esi [m h] = 465.1。
[0542]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸环丙酯 (化合物109)由反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸环丙酯 (化合物108)和2-溴-1h-咪唑，使用通用方法 k。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.90 (d, j=1.5 hz, 1h), 7.72 (s, 1h), 7.53
ꢀ‑ꢀ
7.40 (m, 2h), 7.05 (s, 2h), 3.97 (br d, j=3.5 hz, 1h), 3.47 (br s, 1h), 3.01 (br t, j=11.9 hz, 1h), 2.87 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.25 (br d, j=12.8 hz, 2h), 2.08 (br d, j=10.1 hz, 2h), 1.85
ꢀ‑ꢀ
1.63 (m, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.33 (m, 2h), 1.01 (t, j=7.2 hz, 3h), 0.64 (br d, j=4.6 hz, 4h)。esi [m h] = 531.1。
[0543]
实施例 85. 制备反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物38)和顺式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物110)
由反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和2-溴-1h-咪唑，使用通用方法 k。
[0544]
(化合物38), 1
h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.95 (t, j = 1.3 hz, 1h), 7.73 (s, 1h), 7.47 (d, j = 1.3 hz, 2h), 7.04 (s, 2h), 4.85
ꢀ‑ꢀ
4.79 (m, 1h), 3.55
ꢀ‑ꢀ
3.37 (m, 1h), 3.01 (tt, j = 3.5, 12.0 hz, 1h), 2.32
ꢀ‑ꢀ
2.16 (m, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
1.99 (m, 2h), 1.69 (dq, j = 3.1, 12.9 hz, 2h), 1.41 (dq, j = 3.2, 12.5 hz, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.09 (s, 9h)。esi [m h] = 561.2。
[0545]
(化合物110), 1
h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.96 (d, j = 2.2 hz, 1h), 7.76 (s, 1h), 7.59
ꢀ‑ꢀ
7.42 (m, 2h), 7.08 (s, 2h), 4.83
ꢀ‑ꢀ
4.75 (m, 1h), 3.82
ꢀ‑ꢀ
3.66 (m, 1h), 3.23
ꢀ‑ꢀ
3.08 (m, 1h), 2.08
ꢀ‑ꢀ
1.92 (m, 4h), 1.89
ꢀ‑ꢀ
1.68 (m, 4h), 1.23 (d, j = 6.2 hz, 6h), 1.10 (s, 9h)。esi [m h] = 561.2。
[0546]
实施例 86. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(4-异丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物111)a) 合成4-异丙烯基吡啶-2-胺
在n2气氛下，在90℃，将2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.53 g, 15 mmol, 1.3当量)、4-溴吡啶-2-胺 (2 g, 12 mmol, 1.0当量)、cs2co
3 (11.3 g, 35 mmol, 3.0当量)和pd(dppf)cl
2 (846 mg, 1 mmol, 0.1当量)在 h2o (50 ml)和二噁烷 (100 ml) 中的混合物搅拌4 h。浓缩该反应，然后通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=10:1 至 1:1) 纯化以产生4-异丙烯基吡啶-2-胺 (1.5 g, 11 mmol, 97%收率)，为棕色固体。 esi [m h] = 135.1。
[0547]
b) 合成4-异丙基吡啶-2-胺将4-异丙烯基吡啶-2-胺 (1.5 g, 11 mmol, 1当量)、pd/c (500 mg, 10%纯度)在etoac (300 ml) 中的混合物脱气并用h
2 (30 psi)吹扫3次，然后在h2气氛下将混合物在25℃搅拌12 h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。残余物通过制备型hplc (中性条件: 柱：waters xbridge prep obd c18 150*40mm*10um；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]；b%: 15%-45%,8min) 纯化以产生4-异丙基吡啶-2-胺 (800 mg, 6 mmol, 53%收率)，为黄色油。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.78 (d, j=5.5 hz, 1h), 6.56
ꢀ‑ꢀ
6.44 (m, 2h), 2.82
ꢀ‑ꢀ
2.71 (m, 1h), 1.23 (d, j=6.9 hz, 6h)。esi [m h] = 137.0。
[0548]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(4-异丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物111)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和4-异丙基吡啶-2-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.16 (d, j=2.3 hz, 1h), 7.97 (d, j=6.9 hz, 1h), 7.79 (s, 1h), 7.72 (dd, j=2.2, 8.3 hz, 1h), 7.60 (d, j=8.1 hz, 1h), 7.11
ꢀ‑ꢀ
7.08 (m, 2h), 4.85
ꢀ‑ꢀ
4.85 (m, 1h), 3.48 (br t, j=11.5 hz, 1h), 3.10
ꢀ‑ꢀ
2.98 (m, 2h), 2.91 (q, j=7.2 hz, 2h), 2.28 (br d, j=12.6 hz, 2h), 2.10 (br d, j=10.8 hz, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.67 (m, 2h), 1.51
ꢀ‑ꢀ
1.38 (m, 2h), 1.33 (d, j=6.9 hz, 6h), 1.25 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.05 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 586.3。
[0549]
实施例 87. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物112)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物112。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.46 (d, j = 2.0 hz, 1h), 7.85
ꢀ‑ꢀ
7.77 (m, 2h), 7.76 (s, 1h), 7.48 (d, j = 8.3 hz, 1h), 6.91 (d, j = 7.9 hz, 2h), 4.82 (br s, 1h), 3.54
ꢀ‑ꢀ
3.43 (m, 1h), 3.13
ꢀ‑ꢀ
3.00 (m, 2h), 2.91 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.32
ꢀ‑ꢀ
(q, j = 7.1 hz, 2h), 2.29
ꢀ‑ꢀ
2.20 (m, 2h), 2.11
ꢀ‑ꢀ
2.01 (m, 2h), 1.70 (dq, j = 3.0, 12.8 hz, 2h), 1.41 (dq, j = 3.1, 12.6 hz, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.01 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 544.2。
[0563]
实施例 101. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(吡啶-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物126)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物126。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.10 (d, j = 2.3 hz, 1h), 7.98 (dd, j = 1.1, 5.9 hz, 1h), 7.89 (ddd, j = 1.8, 7.2, 8.8 hz, 1h), 7.70
ꢀ‑ꢀ
7.60 (m, 2h), 7.46 (d, j = 8.3 hz, 1h), 7.11 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.02
ꢀ‑ꢀ
6.93 (m, 1h), 4.74
ꢀ‑ꢀ
4.67 (m, 1h), 3.36 (tt, j = 3.9, 11.6 hz, 1h), 2.94 (tt, j = 3.5, 12.1 hz, 1h), 2.81 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.20
ꢀ‑ꢀ
2.11 (m, 2h), 2.02
ꢀ‑ꢀ
1.94 (m, 2h), 1.61 (dq, j = 3.1, 12.9 hz, 2h), 1.38
ꢀ‑ꢀ
1.26 (m, 2h), 1.13 (d, j = 6.1 hz, 6h), 0.94 (t, j = 7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 544.2。
[0564]
实施例 102. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(嘧啶-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物127)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物127。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.66 (d, j = 2.3 hz, 1h), 8.53 (d, j = 4.8 hz, 2h), 7.97 (dd, j = 2.3, 8.4 hz, 1h), 7.79 (s, 1h), 7.43 (d, j = 8.4 hz, 1h), 6.91 (t, j = 4.9 hz, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.80 (m, 1h), 3.48 (tt, j = 3.8, 11.5 hz, 1h), 3.11
ꢀ‑ꢀ
3.02 (m, 1h), 2.99 (q, j = 7.3 hz, 2h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.21 (m, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.05 (m, 2h), 1.72 (dq, j = 2.9, 12.8 hz, 2h), 1.43 (dq, j = 3.2, 12.6 hz, 2h), 1.25 (br d, j = 6.1 hz, 6h), 1.10 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 545.2。
[0565]
实施例 103. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(吡啶-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物128)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物128。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.54 (d, j=2.63 hz, 1h)，8.30 (d, j=5.50 hz, 1h)，8.22
ꢀ‑ꢀ
8.27 (m, 1h)，7.90
ꢀ‑ꢀ
7.96 (m, 2h)，7.78 (s, 1h)，7.51
ꢀ‑ꢀ
7.59 (m, 2h)，4.82
ꢀ‑ꢀ
4.88 (m, 1h)，3.42
ꢀ‑ꢀ
3.52 (m, 1h)，3.06 (tt, j=12.04, 3.53 hz, 1h)，2.90 (q, j=7.17 hz, 2h)，2.20
ꢀ‑ꢀ
2.34 (m, 2h)，2.03
ꢀ‑ꢀ
2.17 (m, 2h)，1.74
ꢀ‑ꢀ
1.75 (m, 2h)1.38
ꢀ‑ꢀ
1.51 (m, 2h)，1.25 (d, j=6.13 hz, 6h)，1.04 (t, j=7.25 hz, 3h)。esi [m h] = 544.2。
[0566]
实施例 104. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物129)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物129。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.74 (s, 1h)，7.61 (d, j=1.75hz, 1h)，7.49 (d, j=2.50 hz, 1h)，7.34 (d, j=8.38 hz, 1h)，7.04 (dd, j=8.32, 2.44 hz, 1h，6.18 (d, j=2.00 hz, 1h)，4.77
ꢀ‑ꢀ
4.87 (m, 1h)，4.62 (dt, j=13.35, 6.64 hz, 1h)，3.40
ꢀ‑ꢀ
3.53 (m, 1h)，3.06 (tt, j=12.07, 3.38 hz, 1h)，2.87 (q, j=7.25 hz, 2h)，2.19
ꢀ‑ꢀ
2.31 (m, 2h)，2.02
ꢀ‑ꢀ
2.17 (m, 2h)，1.72 (qd, j=12.82, 2.81 hz, 2h)，1.46 (d, j=6.63 hz, 8h)，
1.24 (br d, j=6.13 hz, 6h)，1.02 (t, j=7.25 hz, 3h)。esi [m h] = 575.2。
[0567]
实施例 105. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[4-羟基哌啶-1-基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物130)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物130。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.79 (s, 1h), 7.61 (d, j = 2.4 hz, 1h), 7.35 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.22 (dd, j = 2.4, 8.6 hz, 1h), 4.81 (br s, 1h), 3.85 (tt, j = 4.0, 8.5 hz, 1h), 3.80
ꢀ‑ꢀ
3.65 (m, 2h), 3.45 (tdd, j = 3.8, 7.5, 11.2 hz, 1h), 3.20
ꢀ‑ꢀ
3.00 (m, 3h), 2.87 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.24 (br d, j = 12.6 hz, 2h), 2.08 (br d, j = 10.4 hz, 2h), 1.99 (br dd, j = 3.6, 9.4 hz, 2h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.56 (m, 4h), 1.47
ꢀ‑ꢀ
1.34 (m, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.02 (t, j = 7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 551.2。
[0568]
实施例 106. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基))氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物131)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物131。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.68 (s, 1h), 7.38 (d, j = 2.9 hz, 1h), 7.27 (d, j = 8.6 hz, 1h), 6.95 (dd, j = 2.9, 8.6 hz, 1h), 4.82
ꢀ‑ꢀ
4.78 (m, 1h), 3.80
ꢀ‑ꢀ
3.70 (m, 2h), 3.67
ꢀ‑ꢀ
3.54 (m, 2h), 3.51
ꢀ‑ꢀ
3.40 (m, 1h), 3.09 (s, 3h), 3.02 (tt, j = 3.4, 12.0 hz, 1h), 2.87 (q, j = 7.1 hz, 2h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.15 (m, 2h), 2.10
ꢀ‑ꢀ
2.00 (m, 2h), 1.69 (dq, j = 2.9, 12.9 hz, 2h), 1.41 (dq, j = 3.2, 12.6 hz, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.02 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 525.2。
[0569]
实施例 107. 制备(反式-4-(5-(2-(n-乙基氨磺酰基)-4-(噁唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯 (化合物60)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物60。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.37 (d, j=2.3 hz, 1h), 7.89
ꢀ‑ꢀ
7.73 (m, 2h), 7.54 (d, j=0.9 hz, 1h), 7.46 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.03 (s, 1h), 4.85 (br s, 1h), 3.54
ꢀ‑ꢀ
3.45 (m, 1h), 3.15
ꢀ‑ꢀ
3.02 (m, 1h), 2.96 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.27 (br d, j=12.1 hz, 2h), 2.10 (br d, j=10.6 hz, 2h), 1.81
ꢀ‑ꢀ
1.67 (m, 2h), 1.49
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.25 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.09 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 534.2。
[0570]
实施例 108. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基))氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物132)按照与得到化合物111相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物132。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.68 (s, 1h), 7.40 (d, j=2.6 hz, 1h), 7.29 (d, j=8.6 hz, 1h), 6.97 (dd, j=2.7, 8.6 hz, 1h), 3.71
ꢀ‑ꢀ
3.57 (m, 4h), 3.47 (br t, j=11.6 hz, 1h), 3.37 (s, 3h), 3.09 (s, 3h), 3.06
ꢀ‑ꢀ
2.97 (m, 1h), 2.94
ꢀ‑ꢀ
2.85 (m, 2h), 2.25 (br d, j=12.6 hz, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.78
ꢀ‑ꢀ
1.64 (m, 2h), 1.49
ꢀ‑ꢀ
1.35 (m, 2h), 1.25 (br d, j=6.0 hz, 6h), 1.08
ꢀ‑ꢀ
1.01 (m, 3h)。esi [m h] = 539.2。
[0571]
实施例 109. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[1,1-二氧化硫代吗啉代]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物133)
hz, 1h), 4.85 (t, j=6.5 hz, 2h), 4.72 (td, j=6.2, 12.5 hz, 1h), 4.57 (sxt, j=6.4 hz, 1h), 4.45
ꢀ‑ꢀ
4.38 (m, 2h), 3.30
ꢀ‑ꢀ
3.22 (m, 1h), 2.90
ꢀ‑ꢀ
2.80 (m, 1h), 2.80
ꢀ‑ꢀ
2.72 (m, 2h), 2.10 (br d, j=11.2 hz, 2h), 1.89 (br d, j=10.1 hz, 2h), 1.61
ꢀ‑ꢀ
1.44 (m, 2h), 1.39
ꢀ‑ꢀ
1.21 (m, 2h), 1.14 (d, j=6.4 hz, 6h), 0.95 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 523.2。
[0576]
实施例 114. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-异丙基咪唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物138)a) 合成1-异丙基-5-硝基-1h-咪唑向5-硝基-1h-咪唑(15 g, 133 mmol, 1.0当量)在dmf(50 ml)中的溶液加入k2co
3 (55 g, 398 mmol, 3.0当量)和2-碘丙烷 (24.81 g, 146 mmol, 1.1当量)。混合物在65℃搅拌12 h。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩滤液。残余物通过制备型hplc (中性条件； 柱：phenomenex luna c18 250*80mm*10 um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 5%-30%,20min) 纯化以产生1-异丙基-5-硝基-1h-咪唑(1.7 g, 11 mmol, 8%收率)，为黄色固体。1h nmr (400mhz、cdcl3)δ = 8.19 (s, 1h), 8.11 (s, 1h), 5.33 (br d, j=6.8 hz, 1h), 1.63 (br d, j=6.6 hz, 6h)。esi [m h] = 156.1。
[0577]
b) 合成3-异丙基咪唑-4-胺在n2气氛下，在80℃，将1-异丙基-5-硝基-1h-咪唑(200 mg, 1 mmol, 1.0当量)、fe (360 mg, 6 mmol, 5当量)、nh4cl (207 mg, 4 mmol, 3.0当量)在thf (10 ml)、etoh (10 ml)和h2o (3 ml) 中的混合物搅拌2 h。将反应混合物过滤，然后滤液在减压下浓缩。残余物用h2o 20 ml稀释并用etoac 90 ml (30 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生3-异丙基咪唑-4-胺 (150 mg，粗制的)，为黑色油。esi [m
h] = 126.1。
[0578]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-异丙基咪唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物138)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基] 环己基]氨基甲酸异丙酯，使用通用方法 f。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 9.12 (s, 1h), 7.69 (s, 1h), 7.59 (s, 1h), 7.48 (d, j=2.38 hz, 1h), 7.38 (d, j=8.38 hz, 1h), 7.05 (dd, j=8.25, 2.38 hz, 1h), 4.78
ꢀ‑ꢀ
4.83 (m, 1h), 4.61 (dt, j=13.41, 6.61 hz, 1h), 3.46 (qd, j=7.61, 3.56 hz, 1h), 3.02 (ddd, j=11.88, 8.69, 3.44 hz, 1h), 2.84 (q, j=7.21 hz, 2h), 2.25 (br d, j=12.26 hz, 2h), 2.09 (br d, j=10.38 hz, 2h), 1.65
ꢀ‑ꢀ
1.77 (m, 2h), 1.58 (d, j=6.63 hz, 6h), 1.39
ꢀ‑ꢀ
1.48 (m, 2h), 1.24 (br d, j=6.00 hz, 6h), 1.01 (t, j=7.19 hz, 3h)。esi [m h] = 575.1。
[0579]
实施例 115. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丙基-1h-咪唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物139)a) 合成1-异丙基咪唑-4-胺向1-异丙基-4-硝基-咪唑(1.0 g, 6.5 mmol, 1.0当量)在etoac (50 ml) 中的溶液加入pd/c (0.1 g, 10%纯度)，并将该混合物在h2(15 psi)下在25℃搅拌3 h，然后过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc (tfa条件) 纯化。柱：phenomenex luna c18 250*50mm*10 um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 1%-10%,10min，以产生1-异丙基咪唑-4-胺 (390 mg, 3.12 mmol, 48%收率)，为黄色油。1h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 7.91
ꢀ‑ꢀ
7.77 (m, 1h), 6.34
ꢀ‑ꢀ
6.23 (m, 1h), 4.42
ꢀ‑ꢀ
4.30 (m, 1h), 1.53 (d, j = 6.7 hz, 6h)。esi [m h] = 126.1。
[0580]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-异丙基-1h-咪唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物139)
由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和1-异丙基咪唑-4-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.91
ꢀ‑ꢀ
8.86 (m, 1h), 7.70 (s, 1h), 7.63
ꢀ‑ꢀ
7.59 (m, 2h), 7.42
ꢀ‑ꢀ
7.37 (m, 1h), 7.18
ꢀ‑ꢀ
7.12 (m, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.81 (m, 1h), 4.73
ꢀ‑ꢀ
4.62 (m, 1h), 3.54
ꢀ‑ꢀ
3.43 (m, 1h), 3.03 (tt, j = 3.5, 12.0 hz, 1h), 2.86 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.21 (m, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
2.04 (m, 2h), 1.77
ꢀ‑ꢀ
1.67 (m, 2h), 1.65
ꢀ‑ꢀ
1.61 (m, 6h), 1.49
ꢀ‑ꢀ
1.39 (m, 2h), 1.25 (br d, j = 6.1 hz, 6h), 1.07
ꢀ‑ꢀ
0.98 (m, 3h)。esi [m h] = 575.3。
[0581]
实施例 116. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物140)a) 合成6-异丙烯基吡嗪-2-胺在n2气氛下，在80℃，将2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0 g, 6.0 mmol, 1.3当量)、6-溴吡嗪-2-胺 (820 mg, 5 mmol, 1.0当量)、cs2co
3 (4.6 g, 14 mmol, 3.0当量)和pd(dppf)cl
2 (345 mg, 471 umol, 0.1当量)在二噁烷 (20 ml)和h2o (10 ml) 中的混合物搅拌12 h。在减压下浓缩反应混合物。残余物用h2o 20 ml稀释并用etoac 90 ml (30 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=10:1 至 5:1至 3:1至1:1至0:1) 纯化以产生6-异丙烯基吡嗪-2-胺 (730 mg，粗制的)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.91 (s, 1 h), 7.79 (s, 1 h), 5.87 (s, 1 h), 5.29 (s, 1 h), 2.14 (s, 3 h)。
esi [m h] = 136.1。
[0582]
b) 合成6-异丙基吡嗪-2-胺向6-异丙烯基吡嗪-2-胺 (700 mg, 5 mmol, 1当量)在etoac (20 ml)中的溶液加入acoh (31 mg, 518 umol, 0.1当量)和pd/c (100 mg, 10%纯度)。混合物在h
2 (15 psi)下在30℃搅拌12 h。将混合物过滤，过滤液在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc (柱：phenomenex luna c18 200*40mm*10um；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]；b%: 1%-30%,10min) 纯化以产生6-异丙基吡嗪-2-胺 (300 mg)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.73 (s, 1 h)7.63 (s, 1 h)2.82
ꢀ‑ꢀ
2.92 (m, 1 h)1.27 (d, j=6.88 hz, 6 h)。esi [m h] = 138.2。
[0583]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物140)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和6-异丙基吡嗪-2-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.84 (d, j=2.25 hz, 1h), 8.03 (s, 1h), 7.94 (dd, j=8.38, 2.25 hz, 1h), 7.90 (s, 1h), 7.72 (s, 1h)7.43 (d, j=8.38 hz, 1h), 4.81
ꢀ‑ꢀ
4.85 (m, 1h), 3.41
ꢀ‑ꢀ
3.55 (m, 1h), 2.99
ꢀ‑ꢀ
3.13 (m, 2h), 2.90 (q, j=7.13 hz, 2h), 2.27 (br d, j=12.26 hz, 2h), 2.10 (br d, j=10.51 hz, 2h), 1.66
ꢀ‑ꢀ
1.77 (m, 2h), 1.42
ꢀ‑ꢀ
1.51 (m, 2h), 1.39 (d, j=6.88 hz, 6h), 1.25 (br d, j=6.13 hz, 6h), 1.03 (t, j=7.19 hz, 3h)。esi [m h] = 587.1。
[0584]
实施例 117. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-甲基-1h-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物141)
a) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-胍基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (0.5 g, 1 mmol, 1当量)在hcl (10 ml)中的溶液加入氰胺 (180 mg, 2 mmol, 2当量)。将混合物在60℃搅拌6 h，然后过滤。残余物通过制备型hplc (tfa条件) 纯化。柱：phenomenex luna c18 250*50mm*10 um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 20%-50%,10min以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-胍基-苯基]噻唑-2-基] 环己基]氨基甲酸异丙酯 (0.31 g, 497.85 umol, 46%收率, tfa盐)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.04
ꢀ‑ꢀ
7.94 (m, 1h), 7.82
ꢀ‑ꢀ
7.74 (m, 1h), 7.64
ꢀ‑ꢀ
7.55 (m, 2h), 4.84
ꢀ‑ꢀ
4.75 (m, 1h), 3.55
ꢀ‑ꢀ
3.40 (m, 1h), 3.14
ꢀ‑ꢀ
3.02 (m, 1h), 2.94
ꢀ‑ꢀ
2.83 (m, 2h), 2.33
ꢀ‑ꢀ
2.23 (m, 2h), 2.12
ꢀ‑ꢀ
2.04 (m, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.64 (m, 2h), 1.56
ꢀ‑ꢀ
1.38 (m, 2h), 1.25 (br d, j = 6.1 hz, 6h), 1.08
ꢀ‑ꢀ
0.98 (m, 3h)。esi [m h] = 509.1。
[0585]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-甲基-1h-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物141)向反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-胍基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲
酸异丙酯 (136 mg, 219 umol, 1.5 当量., tfa)、tea (44 mg, 438 umol, 3当量)在dmf (3 ml) 中的溶液加入1-溴丙-2-酮 (20 mg, 146 umol, 1当量)。将混合物在25℃搅拌5 h。残余物通过制备型hplc (tfa条件) 纯化。柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 10%-40%,12min以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-甲基-1h-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (98%纯度, tfa盐)(15 mg)，为淡黄色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.22
ꢀ‑ꢀ
8.08 (m, 1h), 7.86
ꢀ‑ꢀ
7.70 (m, 3h), 6.89
ꢀ‑ꢀ
6.75 (m, 1h), 5.01
ꢀ‑ꢀ
4.90 (m, 1h), 3.53
ꢀ‑ꢀ
3.41 (m, 1h), 3.11
ꢀ‑ꢀ
3.01 (m, 1h), 2.92 (q, j = 7.1 hz, 2h), 2.34
ꢀ‑ꢀ
2.20 (m, 5h), 2.10 (br d, j = 10.6 hz, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.64 (m, 2h), 1.51
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.25 (br d, j = 6.0 hz, 6h), 1.13
ꢀ‑ꢀ
0.97 (m, 3h)。esi [m h] = 547.1。
[0586]
实施例 118. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基-1h-咪唑-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物142)按照与得到化合物141相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物142。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.26
ꢀ‑ꢀ
8.14 (m, 1h), 7.85
ꢀ‑ꢀ
7.80 (m, 2h), 7.77
ꢀ‑ꢀ
7.73 (m, 1h), 6.93
ꢀ‑ꢀ
6.85 (m, 1h), 4.85
ꢀ‑ꢀ
4.81 (m, 1h), 3.53
ꢀ‑ꢀ
3.39 (m, 1h), 3.14
ꢀ‑ꢀ
2.98 (m, 1h), 2.97
ꢀ‑ꢀ
2.85 (m, 3h), 2.33
ꢀ‑ꢀ
2.24 (m, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
2.05 (m, 2h), 1.80
ꢀ‑ꢀ
1.63 (m, 2h), 1.51
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.33 (d, j = 6.8 hz, 6h), 1.25 (br d, j = 6.1 hz, 6h), 1.10
ꢀ‑ꢀ
0.99 (m, 3h)。esi [m h] = 575.1。
[0587]
实施例 119. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物143)a) 合成6-异丙烯基哒嗪-3-胺在n2气氛下，在80℃，将2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.16 g, 7 mmol, 1.2当量)、6-溴哒嗪-3-胺 (1 g, 6 mmol, 1当量)、cs2co
3 (5.6 g, 17 mmol, 3当量)、pd(dppf)cl
2 (421 mg, 575 umol, 0.1当量)在二噁烷 (20 ml)/h2o (10 ml) 中的混合物搅拌12 h，然后在减压下浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱 (sio2, 石油醚 : 乙酸乙酯=10:1至0:1) 纯化以产生6-异丙烯基哒嗪-3-胺 (550 mg, 4 mmol, 71%收
率)，为淡黄色固体。esi [m h] = 136.1。
[0588]
b) 合成6-异丙基哒嗪-3-胺向6-异丙烯基哒嗪-3-胺 (540 mg, 4 mmol, 1当量)和acoh (24 mg, 400 umol, 0.1当量)在etoac (30 ml)中的溶液加入pd/c (50 mg, 10%纯度)，混合物在h
2 (15 psi)下在25℃搅拌12 h。反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过制备型hplc (中性条件) 纯化。柱：waters xbridge prep obd c18 150*40mm*10um: 流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]； b%: 1%-15%,8min，以产生6-异丙基哒嗪-3-胺 (300 mg, 2 mmol, 55%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 7.18
ꢀ‑ꢀ
7.09 (m, 1h), 6.78
ꢀ‑ꢀ
6.69 (m, 1h), 4.91
ꢀ‑ꢀ
4.66 (m, 2h), 3.27
ꢀ‑ꢀ
3.10 (m, 1h), 1.30 (d, j = 7.0 hz, 6h)。esi [m h] = 138.2。
[0589]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物143)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和6-异丙基哒嗪-3-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.63
ꢀ‑ꢀ
8.49 (m, 1h), 7.99
ꢀ‑ꢀ
7.94 (m, 1h), 7.93
ꢀ‑ꢀ
7.88 (m, 1h), 7.75 (s, 1h), 7.62
ꢀ‑ꢀ
7.55 (m, 1h), 7.50 (d, j = 8.3 hz, 1h), 4.86
ꢀ‑ꢀ
4.82 (m, 1h), 3.48 (tt, j = 3.8, 11.5 hz, 1h), 3.31
ꢀ‑ꢀ
3.25 (m, 1h), 3.10
ꢀ‑ꢀ
2.98 (m, 1h), 2.91 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.23 (m, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.06 (m, 2h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.66 (m, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.43 (m, 2h), 1.42 (d, j = 7.0 hz, 6h), 1.25 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.07
ꢀ‑ꢀ
0.98 (m, 3h)。esi [m h] = 587.1。
[0590]
实施例 120. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[1-(2-甲基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物146)
ml x 2) 萃取。合并的有机层用na2so
4 干燥并在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc (tfa条件； 柱：phenomenex luna c18 150*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 45%-75%,10min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[1-(2-甲基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (6.1 mg, 9.6 umol, 18%收率, 92.8%纯度)，为淡黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.64 (s, 1h), 7.24 (dd, j=2.9, 5.3 hz, 2h), 6.76 (dd, j=2.4, 8.4 hz, 1h), 4.83
ꢀ‑ꢀ
4.75 (m, 1h), 4.70
ꢀ‑ꢀ
4.59 (m, 1h), 4.42
ꢀ‑ꢀ
4.29 (m, 2h), 4.10
ꢀ‑ꢀ
3.96 (m, 1h), 3.88
ꢀ‑ꢀ
3.73 (m, 1h), 3.51
ꢀ‑ꢀ
3.35 (m, 1h), 2.99 (br t, j=12.0 hz, 1h), 2.85 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.57 (td, j=6.6, 13.5 hz, 1h), 2.22 (br d, j=12.8 hz, 2h), 2.06 (br d, j=10.8 hz, 2h), 1.76
ꢀ‑ꢀ
1.60 (m, 2h), 1.47
ꢀ‑ꢀ
1.33 (m, 2h), 1.22 (br d, j=6.0 hz, 6h), 1.08 (dd, j=5.1, 6.6 hz, 6h), 1.01 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] = 592.1。
[0594]
实施例 121. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物147)a) 合成反式-3-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基-羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯胺基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基] 环己基]氨基甲酸异丙酯和3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，使用通用方法 f。 esi [m h] = 636.2。
[0595]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物147)
在25℃，将反式-3-[3-(乙基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基-氨基)环己基]噻唑-5-基]苯胺基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (150 mg, 236 umol, 1当量)在hcl/meoh (2 ml, 4m) 中的溶液搅拌2 h。浓缩该反应。残余物通过制备型hplc (tfa条件: 柱：phenomenex luna c18 250*50mm*10 um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 15%-45%,10min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (6.7 mg, 10 umol, 4.3%收率, 99.4%纯度, tfa)，为淡黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.70
ꢀ‑ꢀ
7.66 (m, 1h), 7.30 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.22 (d, j=2.5 hz, 1h), 6.71 (dd, j=2.4, 8.3 hz, 1h), 4.85 (br s, 1h), 4.25
ꢀ‑ꢀ
4.14 (m, 4h), 3.47 (ddd, j=4.1, 7.7, 11.5 hz, 1h), 3.04 (br t, j=12.0 hz, 1h), 2.86 (q, j=7.1 hz, 2h), 2.25 (br d, j=12.3 hz, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.76
ꢀ‑ꢀ
1.66 (m, 5h), 1.43 (dq, j=3.0, 12.5 hz, 2h), 1.28
ꢀ‑ꢀ
1.20 (m, 6h), 1.03 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] = 536.2。
[0596]
实施例 122. 制备反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物148)a) 合成反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-[[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1h-咪唑-2-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯
由反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-溴-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-胺，使用通用方法 f。 esi [m h] = 675.3。
[0597]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-(1h-咪唑-2-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物148)由反式-n-[4-[5-[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-[[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)-1h-咪唑-2-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯，使用通用方法 i。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.89 (d, j = 2.2 hz, 1h), 7.71 (s, 1h), 7.62
ꢀ‑ꢀ
7.48 (m, 2h), 7.11 (s, 2h), 4.84
ꢀ‑ꢀ
4.76 (m, 1h), 3.68 (t, j = 7.7 hz, 4h), 3.54
ꢀ‑ꢀ
3.38 (m, 1h), 3.04 (tt, j = 3.5, 12.1 hz, 1h), 2.27
ꢀ‑ꢀ
2.17 (m, 2h), 2.17
ꢀ‑ꢀ
2.09 (m, 2h), 2.07 (br d, j = 10.8 hz, 2h), 1.70 (dq, j = 2.9, 12.8 hz, 2h), 1.41 (dq, j = 3.1, 12.6 hz, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h)。esi [m h] =545.2。
[0598]
实施例 123. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(2h-三唑-4-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物149)a) 合成三甲基-[2-[(4-硝基三唑-2-基)甲氧基]乙基]硅烷在0℃，向4-硝基-2h-三唑 (1 g, 8.7 mmol, 1当量)在thf(20 ml)中的溶液加入
(m, 1h), 7.49
ꢀ‑ꢀ
7.44 (m, 1h), 7.41
ꢀ‑ꢀ
7.33 (m, 1h), 4.80
ꢀ‑ꢀ
4.71 (m, 1h), 3.54
ꢀ‑ꢀ
3.42 (m, 1h), 3.12
ꢀ‑ꢀ
3.03 (m, 1h), 2.99
ꢀ‑ꢀ
2.90 (m, 2h), 2.33
ꢀ‑ꢀ
2.23 (m, 2h), 2.16
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.81
ꢀ‑ꢀ
1.66 (m, 2h), 1.52
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.34
ꢀ‑ꢀ
1.20 (m, 6h), 1.12
ꢀ‑ꢀ
1.05 (m, 3h)。esi [m h] = 534.2。
[0602]
实施例 124. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[1h-咪唑-2-基(甲基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物150)a) 合成三甲基-[2-[(2-硝基咪唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷将2-硝基-1h-咪唑(9 g, 79.5 mmol, 1当量)、nah (9.55 g, 238.7 mmol, 60%纯度, 3当量)在thf (150 ml) 中的混合物脱气并用 n
2 吹扫 3 次，然后混合物在n2气氛下在0℃搅拌30 min，然后在0℃向该混合物中加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷 (15.92 g, 95.5 mmol, 16.9 ml, 1.2当量)。将混合物在25℃搅拌2 h。反应混合物通过在0℃倒入饱和nh4cl水溶液 50 ml中而猝灭，然后用h2o (50 ml) 稀释并用乙酸乙酯 450 ml (150 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 10:1 至 2:1) 纯化以产生三甲基-[2-[(2-硝基咪唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷 (13 g, 53.4 mmol, 67%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 7.34 (d, j=0.88 hz, 1h), 7.18 (d, j=0.88 hz, 1h), 5.78 (s, 2h)3.59
ꢀ‑ꢀ
3.72 (m, 2h), 0.87
ꢀ‑ꢀ
1.04 (m, 2h), 0.04
ꢀ‑ꢀ
0.02 (m, 9h)。
[0603]
b) 合成1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-胺
将三甲基-[2-[(2-硝基咪唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷 (4 g, 16.44 mmol, 1当量)、pd/c (200 mg, 10%纯度)在乙酸乙酯 (20 ml)中的混合物脱气并用 n
2 吹扫 3 次，然后将混合物在h2气氛下在25℃搅拌3 h。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩滤液，得到残余物，将其通过制备型hplc (柱：welch xtimate c18 250*50mm*10um；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]；b%: 20%-50%,23min) 纯化以产生1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-胺 (3.1 g, 14.5 mmol, 88%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 6.67 (d, j=1.63 hz, 1h), 6.48 (d, j=1.75 hz, 1h), 5.13 (s, 2h), 3.46
ꢀ‑ꢀ
3.61 (m, 2h), 0.84
ꢀ‑ꢀ
0.96 (m, 2h), 0.00 (s, 9h)。esi [m h] = 214.2。
[0604]
c) 合成n-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-胺在100℃，将1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-胺 (2 g, 9.3 mmol, 1当量)在二乙氧基甲氧基乙烷 (20 ml)中的溶液搅拌3 h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解在etoh (20 ml) 中，并在0℃将nabh
4 (1.06 g, 28.1 mmol, 3当量)分批加入到该溶液中，并在80℃搅拌2 h。在30℃，将反应混合物用h2o(10 ml)猝灭，反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，然后将混合物用h2o (20 ml) 稀释并用乙酸乙酯 90 ml (30 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过制备型hplc (柱：agela durashell c18 250*25mm*10um；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]； b%: 5%-33%,22min) 纯化以产生n-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)咪唑-2-胺 (470 mg, 2.0 mmol, 22%收率)，为淡黄色油。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 6.69 (d, j=1.71 hz, 1h), 6.44
ꢀ‑ꢀ
6.57 (m, 1h), 5.10 (s, 2h), 3.52
ꢀ‑ꢀ
3.63 (m, 2h), 2.89 (s, 3h), 0.88
ꢀ‑ꢀ
0.95 (m, 2h), 0.00 (s, 9h)。esi [m h] = 228.0。
[0605]
d) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[甲基-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和n-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)咪唑-2-胺，使用通用方法 f。 esi [m h] = 677.3。
[0606]
e) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[1h-咪唑-2-基(甲基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物150)
1,3-二酮向2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷 (5.84 g, 35.0 mmol, 1.5 当量)、2-(4h-1,2,4-三唑-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮 (5 g, 23.3 mmol, 1 当量) 的混合物加入在dmf(50 ml)中的nah (1.40 g, 35.0 mmol, 60%在油中, 1.5 当量)，然后在n2气氛下将混合物在50℃搅拌5 h。反应混合物用h2o (20 ml) 猝灭并用乙酸乙酯 180 ml (60 ml x 3) 萃取。合并的有机层用饱和nacl 水溶液100 ml (20 ml x 5) 洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]异二氢吲哚-1,3-二酮 (9 g，粗制的)，为黄色油。esi [m h] =345.2。
[0609]
c) 合成4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-胺向2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]异二氢吲哚-1,3-二酮 (8 g, 23.2 mmol, 1 当量)在thf(40 ml)和meoh (40 ml) 中的溶液加入nh
2-nh
2.
h2o (1.74 g, 34.8 mmol, 98%纯度，1.5 当量,)，然后在n2气氛下将混合物在25℃搅拌10 h。将混合物浓缩并通过柱色谱(sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1:1至0:1) 纯化以产生4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-胺 (2 g, 9.3 mmol, 40%收率)，为白色固体。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.11-8.25 (m, 1h), 5.25 (br s, 2h), 3.51-3.69 (m, 2h), 0.81-1.00 (m, 2h),
ꢀ‑
0.10-0.10 (m, 9h)。esi [m h] = 215.1。
[0610]
d) 合成反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯由(反式-4-(5-(4-氨基-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯，使用通用方法 l。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.26 (d, j = 2.2 hz, 1h), 7.83
ꢀ‑ꢀ
7.76 (m, 2h), 7.41 (d, j = 8.2 hz, 1h), 4.85
ꢀ‑ꢀ
4.78 (m, 1h), 3.52
ꢀ‑ꢀ
3.39 (m, 1h), 3.03 (tt, j = 3.6, 12.0 hz, 1h), 2.28
ꢀ‑ꢀ
2.18 (m, 2h), 2.12
ꢀ‑ꢀ
2.02 (m, 2h), 1.70 (dq, j = 2.6, 12.9 hz, 2h), 1.46
ꢀ‑ꢀ
1.34 (m, 2h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.09 (s, 9h)。
[0611]
e) 合成反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯在ar气氛下，在100℃，将反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (150 mg, 268.5 umol, 1当量)、4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-胺 (86 mg, 402.8 umol, 1.5当量)、cs2co
3 (175 mg, 537.1 umol, 2当量)、brettphos (14 mg, 26.8 umol, 0.1当量)和pd2(dba)
3 (24 mg, 26.8 umol, 0.1当量)在t-buoh (1.5 ml)和甲苯(1.5 ml) 中的混合物搅拌12 h。将反应混合物浓缩，并通过制备型tlc (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 1: 1) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (205 mg，粗制的)，为黄色固体。esi [m h] = 692.3。
[0612]
f) 合成反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4h-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物151)将反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (80 mg, 115.6 umol, 1当量)和tsoh
.
h2o (32 mg, 173.4 umol, 1.5当量)放入具有 meoh (3 ml) 的微波管中。在微波下，将密封的管在100℃加热0.5 h。反应混合物在减压下浓缩并通过制备型hplc (tfa条件: 柱：nano-micro kromasil c18 80*25mm 3um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 24%-58%,7min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4h-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (7 mg, 13.3 umol, 12%收率, 100%纯度) ，为淡黄色固体。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 9.74 (s, 1h), 8.40 (d, j = 2.4 hz, 1h), 8.30 (br s, 1h), 7.68 (dd, j = 2.3, 8.5 hz, 1h), 7.62 (s, 1h), 7.30 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.00 (br d, j = 7.7 hz, 1h), 6.79 (s, 1h), 4.72 (td, j = 6.2, 12.5 hz, 1h), 3.30 (td, j = 3.6, 7.4 hz, 1h), 2.87 (tt, j = 3.4, 11.9 hz, 1h), 2.11 (br d, j = 11.7 hz, 2h), 1.90 (br d, j = 10.4 hz, 2h), 1.55 (dq, j = 2.6, 12.7 hz, 2h), 1.37
ꢀ‑ꢀ
1.25 (m, 2h), 1.14 (d, j = 6.4 hz, 6h), 1.07 (s, 9h)。esi [m h] =562.3。
[0613]
实施例 126. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(4h-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物152)a) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[4-(2-三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基] 氨基甲酸异丙酯在n2气氛下，在100℃，将反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (0.13 g, 245.0 umol, 1当量)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)-1,2,4-三唑-3-胺 (105 mg, 490.1 umol, 2当量)、pd2(dba)
3 (22 mg, 24.5 umol, 0.1当量)、cs2co
3 (159 mg, 490.1 umol, 2当量)和二环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷 (13 mg, 24.5 umol, 0.1当量)在甲苯(2 ml)和t-buoh (2 ml)中的混合物搅拌12h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其通过制备型tlc (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 0:1) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (120 mg, 180.7 umol, 74%收率)，为黄色固体。esi [m h] = 664.3。
[0614]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(4h-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物152)反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (95 mg, 143.0 umol, 1
当量)和tsoh
.
h2o (40 mg, 214.6 umol, 1.5当量)的混合物放入具有 meoh (2 ml) 的微波管中。在微波下，将密封的试管在100℃加热0.5 h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其通过制备型hplc (tfa条件: 柱：phenomenex luna c18 100*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 15%-50%,12min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-(4h-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (38 mg, 72.9 umol, 51%收率)，为黄色胶质。1h nmr (400 mhz, dmso-d6)δ = 9.94
ꢀ‑ꢀ
9.78 (m, 1h), 8.44
ꢀ‑ꢀ
8.33 (m, 2h), 7.85
ꢀ‑ꢀ
7.80 (m, 1h), 7.75
ꢀ‑ꢀ
7.71 (m, 1h), 7.45
ꢀ‑ꢀ
7.40 (m, 1h), 7.38
ꢀ‑ꢀ
7.33 (m, 1h), 7.15
ꢀ‑ꢀ
7.06 (m, 1h), 4.84 (td, j = 6.2, 12.4 hz, 1h), 3.45
ꢀ‑ꢀ
3.35 (m, 1h), 3.04
ꢀ‑ꢀ
2.90 (m, 3h), 2.27
ꢀ‑ꢀ
2.19 (m, 2h), 2.05
ꢀ‑ꢀ
1.97 (m, 2h), 1.71
ꢀ‑ꢀ
1.60 (m, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.26 (d, j = 6.3 hz, 6h), 1.12
ꢀ‑ꢀ
1.04 (m, 3h)。esi [m h] = 534.3。
[0615]
实施例 127. 制备反式-[4-[5-[4-(噁唑-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (153)a)合成反式-n-[4-[5-(4-溴-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯由反式-n-[4-[5-(4-氨基-2-吡咯烷-1-基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯，使用通用方法 l。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.23 (d, j=2.00 hz, 1h), 7.86 (dd, j=8.19, 2.06 hz, 1h), 7.76 (s, 1h), 7.46 (d, j=8.13 hz, 1h), 4.80
ꢀ‑ꢀ
4.86 (m, 1h), 3.47 (tt, j=11.44, 3.63 hz, 1h), 3.02
ꢀ‑ꢀ
3.09 (m, 1h), 2.97 (br t, j=6.63 hz, 4h), 2.19
ꢀ‑ꢀ
2.25 (m, 2h), 2.09 (br d, j=10.26 hz, 2h), 1.77
ꢀ‑ꢀ
1.82 (m, 4h), 1.64
ꢀ‑ꢀ
1.75 (m, 2h), 1.41
ꢀ‑ꢀ
1.46 (m, 2h), 1.24 (br d, j=
2h), 1.22 (br d, 6h, j=6.0 hz), 0.9-1.0 (m, 3h)。esi [m h] = 575.2。
[0621]
实施例 131. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-羟基嘧啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物156)a) 合成反式-n-[4-[5-[4-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物155)向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (200 mg, 429 umol, 1.0当量)在i-proh (2 ml)中的溶液加入2,4-二氯嘧啶 (127 mg, 857 umol, 2.0当量)和hcl (12 m, 一滴)，并将混合物在25℃搅拌1 h。然后在减压下浓缩反应混合物，以产生反式-n-[4-[5-[4-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (350 mg，粗制的)，为黄色油。40 mg的粗产物通过制备型hplc (柱：phenomenex luna c18 150*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 45%-65%,10min) 纯化，得到纯化合物cyt-2056 (2.93 mg, 86.4%纯度)，为灰色固体。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.50 (d, j=2.20 hz, 1h), 8.20 (d, j=5.87 hz, 1h), 7.90-8.00 (m, 1h), 7.77 (s, 1h), 7.48-7.52 (m, 1h), 6.80 (d, j=5.99 hz, 1h), 4.82-4.84 (m, 1h), 3.48 (ddd, j=3.55, 7.83, 11.74 hz, 1h), 3.03 (q, j=7.30 hz, 3h), 2.27 (br d, j=12.23 hz, 2h), 2.05-2.15 (m, 2h), 1.73 (dq, j=3.12, 12.82 hz, 2h), 1.44 (dq, j=3.36, 12.53 hz, 2h), 1.25 (br d, j=6.11 hz, 6h), 1.10 (t, j=7.21 hz, 3h)。esi [m h] =579.2。
[0622]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-羟基嘧啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物156)
在70℃，将反式-n-[4-[5-[4-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (250 mg, 432 umol, 1.0当量)在甲酸 (2.5 ml) 中的混合物搅拌12 h。反应混合物在减压下浓缩，然后通过制备型hplc (柱：phenomenex luna c18 200*40mm*10um；流动相: [水(0.2�)-acn]；b%: 1%-30%,8min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-羟基嘧啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (7 mg, 13 umol, 3%收率, 97%纯度)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.82 (s, 1h), 7.94 (dd, j=2.14, 8.38 hz, 1h), 7.74 (s, 1h), 7.59 (d, j=7.09 hz, 1h), 7.48 (d, j=8.31 hz, 1h), 6.09 (d, j=7.09 hz, 1h), 4.76-4.83 (m, 1h), 3.42-3.55 (m, 1h), 2.93-3.08 (m, 3h), 2.26 (br d, j=12.23 hz, 2h), 2.10 (br d, j=10.39 hz, 2h), 1.65-1.79 (m, 2h), 1.37-1.51 (m, 2h), 1.25 (br d, j=6.11 hz, 6h), 1.13 (t, j=7.21 hz, 3h)。esi [m h] =561.2。
[0623]
实施例 132. 制备反式-n-[4-[5-[4-[(6-乙基哒嗪-3-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物157)a) 合成6-乙烯基哒嗪-3-胺在n2气氛下，在80℃，将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.1 g, 6.9 mmol, 1.2当量)、6-溴哒嗪-3-胺 (1 g, 5.8 mmol, 1.0当量)、cs2co
3 (5.6 g, 17.3 mmol, 3.0当量)和pd(dppf)cl
2 (420 mg, 575 umol, 0.1当量)在二噁烷 (20 ml)/h2o (10 ml) 中的混合物搅拌3 h。反应混合物在减压下浓缩，然后通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=10:1至0:1) 纯化以产生6-乙烯基哒嗪-3-胺 (0.3 g, 2.5 mmol, 43%收率)，为淡黄色固体。esi [m h] =122.0。
[0624]
b) 合成6-乙基哒嗪-3-胺在n2下，向6-乙烯基哒嗪-3-胺 (0.3 g, 2.5 mmol, 1.0当量)和acoh (15 mg, 248 umol, 0.1当量)在etoac (20 ml)中的溶液加入pd/c (100 mg, 10%纯度)。在真空下使该悬浮液脱气并用h2吹扫3次，然后在25℃在h
2 (15 psi) 下搅拌2 h。将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩，然后通过制备型hplc (柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3um；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]；b%: 1%-15%,10min) 纯化以产生6-乙基哒嗪-3-胺 (220 mg, 1.8 mmol, 72%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.30
ꢀ‑ꢀ
7.24 (m, 1h), 6.96
ꢀ‑ꢀ
6.86 (m, 1h), 2.80
ꢀ‑ꢀ
2.69 (m, 2h), 1.33
ꢀ‑ꢀ
1.19 (m, 3h)。esi [m h] =124.2。
[0625]
c) 合成反式-n-[4-[5-[4-[(6-乙基哒嗪-3-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物157)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基] 氨基甲酸异丙酯和6-乙基哒嗪-3-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.61
ꢀ‑ꢀ
8.53 (m, 1h), 8.11
ꢀ‑ꢀ
8.02 (m, 1h), 7.95
ꢀ‑ꢀ
7.88 (m, 1h), 7.87
ꢀ‑ꢀ
7.79 (m, 1h), 7.79
ꢀ‑ꢀ
7.74 (m, 1h), 7.56
ꢀ‑ꢀ
7.49 (m, 1h), 4.86 (br d, j = 6.8 hz, 1h), 3.53
ꢀ‑ꢀ
3.41 (m, 1h), 3.12
ꢀ‑ꢀ
3.00 (m, 3h), 2.94
ꢀ‑ꢀ
2.84 (m, 2h), 2.32
ꢀ‑ꢀ
2.19 (m, 2h), 2.15
ꢀ‑ꢀ
1.94 (m, 2h), 1.78
ꢀ‑ꢀ
1.57 (m, 2h), 1.53
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 5h), 1.29
ꢀ‑ꢀ
1.18 (m, 6h), 1.09
ꢀ‑ꢀ
0.92 (m, 3h)。esi [m h] =573.2。
[0626]
实施例 133. 制备反式-n-[4-[5-[4-[(5-乙基哒嗪-3-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物158)
a) 合成3,6-二氯-4-乙基-哒嗪将agno
3 (570 mg, 3.4 mmol, 0.1当量)、丙酸(3.0 g, 40.3 mmol, 1.2当量)和tfa (0.1 ml)以此顺序加入到3,6-二氯哒嗪 (5.0 g, 34.0 mmol, 1.0当量)在 h2o (50 ml) 中的溶液中。将反应溶液加热到70℃，然后缓慢加入(nh4)2s2o
8 (15.3 g, 68 mmol, 2.0当量)。将反应混合物在70℃搅拌12 h，然后用二氯甲烷 (90 ml, 30 ml
ꢀ×ꢀ
3) 萃取, 合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=10:1 至 5:1) 纯化以产生3,6-二氯-4-乙基-哒嗪 (3.1 g, 17.5 mmol, 52%收率)，为黄色油，将其直接用于下一步中。
[0627]
b) 合成6-氯-n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-哒嗪-3-胺向3,6-二氯-4-乙基-哒嗪 (3.1 g, 17.5 mmol, 1当量)在n-buoh (50 ml) 中的溶液加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (4.4 g, 26.3 mmol, 1.5当量)和k2co
3 (4.8 g, 35.0 mmol, 2.0当量)。将混合物在100℃搅拌12 h，然后在减压下浓缩，并通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=3:1至1:1) 纯化以产生6-氯-n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-哒嗪-3-胺 (700 mg, 2 mmol, 13%收率)，为淡黄色油。
[0628]
c) 合成n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-哒嗪-3-胺
在n2气氛下，在80℃，将6-氯-n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-哒嗪-3-胺 (600 mg, 2.0 mmol, 1.0当量)、pd/c (10 mg, 10%纯度)、tea (20 mg, 195 umol, 0.1当量)和hcoonh
4 (3.7 g, 58.5 mmol, 30当量)在etoh (40 ml) 中的混合物搅拌1 h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以除去溶剂。残余物用h2o (10 ml) 稀释，用etoac (60 ml, 20 ml x 3) 萃取，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生n-[(2,4-二甲氧基-苯基)甲基]-5-乙基-哒嗪-3-胺 (700 mg，粗制的)，为黄色油。esi [m h] =274.1。
[0629]
d) 合成5-乙基哒嗪-3-胺在25℃，将n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-哒嗪-3-胺 (600 mg, 2 mmol, 1.0当量)在dcm (6 ml)/tfa (2 ml) 中的混合物搅拌1 h。将反应混合物在减压下浓缩，然后通过制备型hplc (柱：phenomenex luna c18 250*50mm*10 um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 1%-20%,10min) 纯化以产生5-乙基哒嗪-3-胺 (250 mg, 2 mmol, 92%收率)，为白色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.34 (d, j=1.4 hz, 1h), 7.26 (s, 1h), 2.77 (q, j=7.4 hz, 2h), 1.32 (t, j=7.5 hz, 3h)。esi [m h] =124.0。
[0630]
e) 合成反式-n-[4-[5-[4-[(5-乙基哒嗪-3-基)氨基]-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物158)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和5-乙基哒嗪-3-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.94 (s, 1h), 8.52 (d, j=2.4 hz, 1h), 7.95 (dd, j=2.4, 8.4 hz, 1h), 7.78 (s, 1h), 7.61 (s, 1h), 7.55 (d, j=8.4 hz, 1h), 4.87
ꢀ‑ꢀ
4.82 (m, 1h), 3.48 (tt, j=4.0, 11.6 hz, 1h), 3.05 (tt, j=3.5, 12.0 hz, 1h), 2.97
ꢀ‑ꢀ
2.83 (m, 4h), 2.27 (br d, j=12.3 hz, 2h), 2.10 (br d, j=10.3 hz, 2h), 1.73 (dq, j=3.0, 12.8 hz, 2h), 1.51
ꢀ‑ꢀ
1.34 (m, 5h), 1.25 (br d, j=6.1 hz, 6h), 1.05 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] =573.2。
[0631]
实施例 134. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-氧代-1h-哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物160)
(250mm*30mm,5um)；流动相: [0.1%nh3h2o ipa]；b%: 50%-50%,min) 纯化，然后通过制备型hplc (柱：phenomenex luna c18 150*30mm*5um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 30%-60%,10min) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-氧代-1h-哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (1 mg, 2 umol, 3%收率, 97%纯度)，为淡黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.38 (d, j=2.4 hz, 1h), 7.82 (dd, j=2.5, 8.5 hz, 1h), 7.72
ꢀ‑ꢀ
7.65 (m, 1h), 7.37 (d, j=8.6 hz, 1h), 7.28 (d, j=9.7 hz, 1h), 6.95 (d, j=9.9 hz, 1h), 4.83
ꢀ‑ꢀ
4.73 (m, 1h), 3.45 (br t, j=11.6 hz, 1h), 3.05
ꢀ‑ꢀ
2.94 (m, 1h), 2.89 (q, j=7.4 hz, 2h), 2.23 (br d, j=13.2 hz, 2h), 2.07 (br d, j=10.6 hz, 2h), 1.76
ꢀ‑ꢀ
1.62 (m, 2h), 1.47
ꢀ‑ꢀ
1.35 (m, 2h), 1.29
ꢀ‑ꢀ
1.20 (m, 6h), 1.06
ꢀ‑ꢀ
0.98 (m, 3h)。esi [m h] =561.2。
[0633]
实施例 135. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-甲基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物161)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基] 氨基甲酸异丙酯和5-甲基哒嗪-3-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.86 (br s, 1h), 8.46 (d, j = 2.2 hz, 1h), 7.89 (dd, j = 2.2, 8.4 hz, 1h), 7.76 (s, 1h), 7.59
ꢀ‑ꢀ
7.49 (m, 2h), 4.84
ꢀ‑ꢀ
4.78 (m, 1h), 3.45 (tt, j = 3.9, 11.6 hz, 1h), 3.03 (tt, j = 3.3, 12.0 hz, 1h), 2.89 (q, j = 7.3 hz, 2h), 2.51 (s, 3h), 2.29
ꢀ‑ꢀ
2.19 (m, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 2h), 1.70 (dq, j = 3.0, 12.8 hz, 2h), 1.47
ꢀ‑ꢀ
1.33 (m, 2h), 1.22 (br d, j = 6.0 hz, 6h), 1.02 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] =559.3。
[0634]
实施例 136. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物162)按照与得到化合物161相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物162。1h nmr (400mhz, dmso-d6)δ = 10.08 (br s, 1h), 8.40 (d, j=2.3 hz, 1h), 8.00 (dd, j=2.3, 8.5 hz, 1h), 7.75
ꢀ‑ꢀ
7.65 (m, 2h), 7.52
ꢀ‑ꢀ
7.29 (m, 3h), 7.02 (br d, j=8.6 hz, 1h), 3.34
ꢀ‑ꢀ
3.30 (m, 1h), 3.34
ꢀ‑ꢀ
3.30 (m, 1h), 2.99
ꢀ‑ꢀ
2.78 (m, 3h), 2.58 (s, 3h), 2.60
ꢀ‑ꢀ
2.56 (m, 2h), 2.22
ꢀ‑ꢀ
2.10 (m, 2h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.50 (m, 2h), 1.45
ꢀ‑ꢀ
1.27 (m, 2h), 1.17 (d, j=6.3 hz, 6h), 0.97 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] =559.2。
[0635]
实施例 137. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基吡嗪-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物163)
a) 合成5-异丙烯基吡嗪-2-胺在n2气氛下，在80℃，将5-溴吡嗪-2-胺 (1.0 g, 5.8 mmol, 1.0当量)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.3 g, 7.5 mmol, 1.3当量)、cs2co
3 (5.6 g, 17.2 mmol, 3.0当量)和pd(dppf)cl
2 (421 mg, 575 umol, 0.1当量)在二噁烷 (20 ml)/h2o (10 ml) 中的混合物搅拌12 h。反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，然后将残余物用h2o (10 ml) 稀释并用etoac (90 ml, 30 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=10:1 至 5:1至1:1至0:1) 纯化以产生5-异丙烯基吡嗪-2-胺 (750 mg, 97%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.06 (s, 1 h), 7.90 (d, j=1.10 hz, 1 h), 5.63 (d, j=0.66 hz, 1 h), 5.00
ꢀ‑ꢀ
5.13 (m, 1 h), 2.11 (s, 3 h)。esi [m h] =136.1。
[0636]
b) 合成5-异丙基吡嗪-2-胺向5-异丙烯基吡嗪-2-胺 (490 mg, 4 mmol, 1.0当量)在etoac (20 ml)中的溶液加入acoh (22 mg, 363 umol, 0.1当量)和pd/c (100 mg, 10%纯度)。在真空下使该悬浮液脱气并用h
2 吹扫3次。混合物在h
2 (15 psi)下在25℃搅拌4 h，然后过滤并在减压下浓缩，以产生5-异丙基吡嗪-2-胺 (500 mg，粗制的)，为淡黄色油。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.87 (d, j=1.32 hz, 1 h), 7.78 (d, j=1.10 hz, 1 h), 2.91 (dt, j=13.89, 6.95 hz, 1 h), 1.23 (d, j=7.06 hz, 6 h)。esi [m h] =138.1。
[0637]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基吡嗪-2-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物163)
由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基] 氨基甲酸异丙酯和5-异丙基吡嗪-2-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.58 (d, j=2.38 hz, 1 h), 8.16 (dd, j=8.88, 1.25 hz, 2 h), 7.94 (dd, j=8.38, 2.38 hz, 1 h), 7.74 (s, 1 h), 7.42 (d, j=8.38 hz, 1 h), 4.78
ꢀ‑ꢀ
4.86 (m, 1 h), 3.43
ꢀ‑ꢀ
3.52 (m, 1 h), 3.00
ꢀ‑ꢀ
3.10 (m, 2 h), 2.97 (q, j=7.21 hz, 2 h), 2.22
ꢀ‑ꢀ
2.30 (m, 2 h), 2.06
ꢀ‑ꢀ
2.14 (m, 2 h), 1.72 (qd, j=12.84, 3.00 hz, 2 h), 1.43 (qd, j=12.57, 3.31 hz, 2 h), 1.33 (d, j=6.88 hz, 6 h), 1.25 (br d, j=6.13 hz, 6 h), 1.09 (t, j=7.25 hz, 3 h)。esi [m h] =587.2。
[0638]
实施例 138. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物164)a) 合成3,6-二氯-4-异丙基-哒嗪将agno
3 (57 mg, 336 umol, 0.1当量)、2-甲基丙酸 (355 mg, 4 mmol, 1.2当量)和tfa (0.1 ml)加入(按顺序) 3,6-二氯哒嗪 (500 mg, 3 mmol, 1.0当量)在 h2o (5 ml) 中的溶液中。将反应溶液加热到70℃，然后缓慢加入(nh4)2s2o
8 (1.5 g, 6.7 mmol, 2.0当量)。在70℃，将反应搅拌12 h，然后用二氯甲烷 (90 ml, 30 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生3,6-二氯-4-异丙基-哒嗪 (650 mg，粗
制的)，为黄色油。esi [m h] =191.0/193.0。
[0639]
b) 合成6-氯-n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-异丙基-哒嗪-3-胺向 (2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (853 mg, 4.5 mmol, 1.5当量)和3,6-二氯-4-异丙基-哒嗪 (650 mg, 3 mmol, 1.0当量)在n-buoh (30 ml) 中的溶液加入k2co
3 (1.4 g, 10.2 mmol, 3.0当量)，并将混合物在100℃搅拌12 h。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=10:1至0:1) 纯化以产生6-氯-n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-异丙基-哒嗪-3-胺 (320 mg, 994 umol, 29 %收率)，为淡黄色油，将其直接用于下一步中。
[0640]
c) 合成n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-异丙基-哒嗪-3-胺向6-氯-n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-异丙基-哒嗪-3-胺 (300 mg, 932 umol, 1.0当量)和pd/c (300 mg, 10%纯度)在etoh (10 ml) 中的溶液加入tea (573 mg, 6 mmol, 6.0当量)和hcoonh
4 (1.8 g, 28.0 mmol, 30.0当量)。混合物在80℃搅拌1 h，然后过滤并浓缩。残余物用h2o (10 ml) 稀释并用etoac (45 ml, 15 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以产生n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-异丙基-哒嗪-3-胺 (250 mg，粗制的)，为黄色油。esi [m h] =287.9。
[0641]
d) 合成5-异丙基哒嗪-3-胺在25℃，将n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-异丙基-哒嗪-3-胺 (230 mg, 800 umol, 1.0当量)在dcm (20 ml)和tfa (7 ml) 中的溶液搅拌1 h。将混合物浓缩, 用h2o (20 ml) 稀释并用etoac (60 ml, 20 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型hplc (柱：nano-micro kromasil c18 100*40mm 10um；流动相: [水(10mm nh4hco3)-acn]；b%: 1%-20%,8min) 纯化以产生5-异丙基哒嗪-3-胺 (30 mg, 218 umol, 27%收率)，为白色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.42 (s, 1h), 7.25 (s, 1h), 3.04 (spt, j=6.9 hz, 1h), 1.33 (d, j=6.8 hz, 6h)。esi [m h] =138.0。
[0642]
e) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(5-异丙基哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物164)
由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和5-异丙基哒嗪-3-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400mhz, dmso-d6)δ = 9.90 (s, 1h), 8.84 (s, 1h), 8.40 (d, j=2.1 hz, 1h), 8.07 (dd, j=2.1, 8.4 hz, 1h), 7.69 (s, 1h), 7.47 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.39 (t, j=5.5 hz, 1h), 7.11 (s, 1h), 7.02 (br d, j=7.3 hz, 1h), 4.75 (td, j=6.2, 12.5 hz, 1h), 3.32 (br s, 1h), 3.00
ꢀ‑ꢀ
2.90 (m, 2h), 2.89
ꢀ‑ꢀ
2.80 (m, 2h), 2.16 (br d, j=11.6 hz, 2h), 1.93 (br d, j=10.0 hz, 2h), 1.67
ꢀ‑ꢀ
1.53 (m, 2h), 1.42
ꢀ‑ꢀ
1.29 (m, 2h), 1.26 (d, j=6.9 hz, 6h), 1.18 (d, j=6.3 hz, 6h), 0.99 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] =587.3。
[0643]
实施例 139. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯 (化合物165)a) 合成反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯 (2.5 g, 5.7 mmol, 1.0当量)在mecn (50 ml) 中的溶液加入cubr (981 mg, 7 mmol, 1.2当量)、[(1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸 (4.0 g, 17.1 mmol, 3.0当量)、tbab (11.0 g, 34.2 mmol, 6.0当量)和nano
2 (1.2 g, 17.1 mmol, 3当量)。将反应混合物在25℃搅拌1 h，然后用na2co
3 饱和水溶液(50 ml) 猝灭，在减压下浓缩以除去mecn。残余物用h2o (50 ml) 稀释并用etoac (300 ml, 100 ml x 3) 萃取，经
na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过反相hplc ( 0.1% tfa条件) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯 (1.4 g, 2.8 mmol, 48.9 %收率)，为黄色固体。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.21 (d, j=1.6 hz, 1h), 7.93
ꢀ‑ꢀ
7.71 (m, 2h), 7.43 (d, j=8.1 hz, 1h), 3.65 (s, 3h), 3.48 (br t, j=11.6 hz, 1h), 3.04 (br s, 1h), 2.89 (q, j=7.1 hz, 2h), 2.26 (br d, j=12.5 hz, 2h), 2.09 (br d, j=11.0 hz, 2h), 1.72 (q, j=11.9 hz, 2h), 1.51
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.04 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] =502.1/504.1。
[0644]
b) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯 (化合物165)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯和3-甲基氧杂环丁烷-3-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.60 (s, 1h), 7.20 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.11 (d, j=2.4 hz, 1h), 6.60 (dd, j=2.5, 8.3 hz, 1h), 4.79 (d, j=6.2 hz, 2h), 4.59 (d, j=6.0 hz, 2h), 3.62 (s, 3h), 3.50
ꢀ‑ꢀ
3.39 (m, 1h), 3.03
ꢀ‑ꢀ
2.92 (m, 1h), 2.85 (q, j=7.1 hz, 2h), 2.21 (br d, j=12.8 hz, 2h), 2.06 (br d, j=10.8 hz, 2h), 1.74
ꢀ‑ꢀ
1.60 (m, 5h), 1.40 (dq, j=3.1, 12.5 hz, 2h), 1.01 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] =509.2。
[0645]
实施例 140. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-吡唑-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯 (化合物166)按照与得到化合物165相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物166。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.71 (s, 1h), 7.64 (s, 2h), 7.47 (d, j=2.4 hz, 1h), 7.27 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.00 (dd, j=2.5, 8.4 hz, 1h), 3.65 (s, 3h), 3.48 (ddd, j=4.0, 7.5, 11.5 hz, 1h), 3.10
ꢀ‑ꢀ
2.99 (m, 1h), 2.88 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.25 (br d, j=13.0 hz, 2h), 2.09 (br d, j=10.5 hz, 2h), 1.78
ꢀ‑ꢀ
1.65 (m, 2h), 1.50
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.03 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] =505.2。
[0646]
实施例 141. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1h-吡唑-5-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸甲酯 (化合物167)按照与得到化合物165相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物167。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.00 (d, j=1.5 hz, 1h), 7.87 (s, 1h), 7.75
ꢀ‑ꢀ
7.62 (m, 1h), 7.52
ꢀ‑ꢀ
7.42 (m, 1h), 7.36 (d, j=8.3 hz, 1h), 6.11 (br s, 1h), 3.65 (s, 3h), 3.56
ꢀ‑ꢀ
3.42 (m, 1h), 3.13 (br t, j=11.8 hz, 1h), 2.95 (q, j=7.2 hz, 2h), 2.27 (br d, j=12.3 hz, 2h), 2.10 (br d, j=10.8 hz, 2h), 1.82
ꢀ‑ꢀ
1.65 (m, 2h), 1.54
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.07 (t, j=7.2 hz, 3h)。esi [m h] =505.2。
[0647]
实施例 142. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[(3r)-1-异丁基-2-氧
代-氮杂环丁烷-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物168)a) 合成n-[(1r)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯在0℃，历经30 min向4-甲氧基苯胺 (25.7 g, 208.7 mmol, 1.0当量)在thf (300 ml)和dcm (100 ml) 中的溶液加入(2r)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸 (10.0 g, 41.7 mmol, 0.2当量)和edci (8.0 g, 41.7 mmol, 0.2当量) 。将混合物在25℃搅拌12 h，并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 10:1至0:1) 纯化以产生n-[(1r)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基-苯胺基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯 (8.0 g, 23.2 mmol, 11%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 6.73 (d, j = 1.1 hz, 9h), 4.86
ꢀ‑ꢀ
4.84 (m, 2h), 4.39
ꢀ‑ꢀ
4.31 (m, 1h), 3.86 (br d, j = 5.4 hz, 2h), 3.80
ꢀ‑ꢀ
3.75 (m, 3h)。esi [m h] =345.0。
[0648]
b) 合成n-[(3r)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯在0℃，在n2气氛下，向n-[(1r)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯 (7.0 g, 20.3 mmol, 1.0当量)在dmf (200 ml) 中的溶液加入1-咪唑-1-基磺酰基咪唑(6.0 g, 30.5 mmol, 1.5当量)。所产生的混合物在0℃搅拌另外0.5 h，然
后冷却至-20℃。在剧烈搅拌下，分批加入nah (1.2 g, 30.5 mmol, 60%纯度, 1.5当量)。在-20℃，剧烈搅拌所产生的悬浮液另外1 h。反应混合物用水 (200 ml) 猝灭。将收集到的沉淀过滤，用另外的水(100 ml)洗涤，然后在减压下干燥以产生n-[(3r)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯 (4.5 g, 13.8 mmol, 68%收率)，为淡黄色固体。1h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 7.32
ꢀ‑ꢀ
7.08 (m, 7h), 6.83
ꢀ‑ꢀ
6.72 (m, 2h), 5.70
ꢀ‑ꢀ
5.60 (m, 1h), 5.10
ꢀ‑ꢀ
5.01 (m, 2h), 4.96
ꢀ‑ꢀ
4.87 (m, 1h), 3.89
ꢀ‑ꢀ
3.78 (m, 1h), 3.70 (s, 3h), 3.53
ꢀ‑ꢀ
3.43 (m, 1h)。esi [m h] =327.1。
[0649]
c) 合成n-[(3r)-2-氧代氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯在0℃，向n-[(3r)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯 (2.3 g, 7.1 mmol, 1.0当量)在mecn (110 ml)/h2o (88 ml) 中的溶液加入can (11.6 g, 21.0 mmol, 3.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌15 min，然后通过在0℃加入饱和nahco
3 水溶液(110 ml)而猝灭。将混合物过滤，滤液用etoac (120 ml, 40 ml x 3) 萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc (柱：phenomenex luna c18 250*50mm*10 um；流动相:[水(0.1%tfa)-acn]；b%: 10%-40%,10min) 纯化以产生n-[(3r)-2-氧代氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯 (890 mg, 4 mmol, 57%收率)，为紫色固体。 1
h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 7.45
ꢀ‑ꢀ
7.33 (m, 5h), 6.08
ꢀ‑ꢀ
5.93 (m, 1h), 5.68
ꢀ‑ꢀ
5.52 (m, 1h), 5.25
ꢀ‑ꢀ
5.08 (m, 2h), 4.97
ꢀ‑ꢀ
4.82 (m, 1h), 3.76
ꢀ‑ꢀ
3.57 (m, 1h), 3.46
ꢀ‑ꢀ
3.34 (m, 1h)。esi [m h] =221.1。
[0650]
d) 合成(3r)-3-氨基氮杂环丁烷-2-酮向n-[(3r)-2-氧代氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯 (890 mg, 4 mmol, 1当量)在thf (50 ml) 中的溶液加入pd(oh)
2 (50 mg, 10%纯度)和pd/c (50 mg, 10%纯度)。将悬浮液在h
2 (50 psi)下在50℃搅拌4 h，然后过滤并在减压下浓缩，以产生(3r)-3-氨基氮杂环丁烷-2-酮 (500 mg，粗制的)，为紫色油。esi [2m h] =173.1。
[0651]
e) 合成(3r)-3-(二苄基氨基)氮杂环丁烷-2-酮向 (3r)-3-氨基氮杂环丁烷-2-酮 (500 mg, 6 mmol, 1.0当量)、苯甲醛 (555 mg, 5 mmol, 0.9当量)在meoh (20 ml) 中的溶液加入acoh (34 mg, 580 umol, 0.1当
量)和nabh3cn (1.1 g, 17.4 mmol, 3当量)。将混合物在25℃搅拌12 h，然后用nh3.h2o (5 ml) 猝灭。混合物在减压下浓缩，然后通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯=10:1 至 1:1) 纯化以产生(3r)-3-(二苄基氨基)氮杂环丁烷-2-酮 (620 mg，粗制的)，为黄色油。1h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 7.44
ꢀ‑ꢀ
7.29 (m, 10h), 6.58
ꢀ‑ꢀ
6.42 (m, 1h), 4.44
ꢀ‑ꢀ
4.31 (m, 2h), 4.26 (br d, j = 2.5 hz, 1h), 4.11 (br d, j = 13.1 hz, 2h), 3.28 (br d, j = 5.4 hz, 1h), 3.11
ꢀ‑ꢀ
3.04 (m, 1h)。esi [m h] =267.1。
[0652]
f) 合成(r)-3-(二苄基氨基)-1-异丁基氮杂环丁烷-2-酮向 (3r)-3-(二苄基氨基)氮杂环丁烷-2-酮 (600 mg, 2 mmol, 1当量)在dmf(2 ml)中的溶液加入nah (135 mg, 3 mmol, 60%在油中, 1.5当量)和1-溴-2-甲基-丙烷 (926 mg, 7 mmol, 3当量)。将混合物在25℃搅拌1 h，然后在0℃用nh4cl (10 ml) 猝灭。混合物用h2o (20 ml) 稀释并用etoac (60 ml, 20 ml x 3) 萃取。合并的有机层用盐水(30 ml) 洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc (柱：nano-micro kromasil c18 100*40mm 10um；流动相: [水(0.1%tfa)-acn]；b%: 40%-67%,8min) 纯化以产生(r)-3-(二苄基氨基)-1-异丁基氮杂环丁烷-2-酮 (220 mg, 682 umol, 30%收率)，为黄色油。1h nmr (400 mhz、cdcl3)δ = 7.53
ꢀ‑ꢀ
7.23 (m, 10h), 4.54
ꢀ‑ꢀ
4.37 (m, 2h), 4.34
ꢀ‑ꢀ
4.21 (m, 1h), 4.13 (br d, j = 13.0 hz, 2h), 3.39
ꢀ‑ꢀ
3.32 (m, 1h), 3.12
ꢀ‑ꢀ
3.02 (m, 1h), 2.99
ꢀ‑ꢀ
2.87 (m, 2h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.68 (m, 1h), 0.90
ꢀ‑ꢀ
0.76 (m, 6h)。esi [m h] =323.1。
[0653]
g) 合成(3r)-3-氨基-1-异丁基-氮杂环丁烷-2-酮向 (r)-3-(二苄基氨基)-1-异丁基氮杂环丁烷-2-酮 (220 mg, 682 umol, 1当量)在thf (50 ml)和i-proh (50 ml) 中的溶液加入pd(oh)
2 (20 mg, 10%)和pd/c (20 mg, 10%)。将悬浮液在h
2 (50 psi)下在50℃搅拌12 h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以产生(3r)-3-氨基-1-异丁基-氮杂环丁烷-2-酮 (210 mg，粗制的)，为黑色胶质。esi [2m h] =285.2。
[0654]
h) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[(3r)-1-异丁基-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物168)
由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和(3r)-3-氨基-1-异丁基-氮杂环丁烷-2-酮，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.75
ꢀ‑ꢀ
7.63 (m, 1h), 7.44
ꢀ‑ꢀ
7.36 (m, 1h), 7.33
ꢀ‑ꢀ
7.23 (m, 1h), 6.98
ꢀ‑ꢀ
6.87 (m, 1h), 4.91
ꢀ‑ꢀ
4.87 (m, 1h), 3.81
ꢀ‑ꢀ
3.75 (m, 1h), 3.53
ꢀ‑ꢀ
3.42 (m, 1h), 3.38
ꢀ‑ꢀ
3.36 (m, 1h), 3.29 (dd, j = 2.0, 5.7 hz, 1h), 3.18
ꢀ‑ꢀ
3.08 (m, 2h), 3.07
ꢀ‑ꢀ
2.96 (m, 1h), 2.94
ꢀ‑ꢀ
2.83 (m, 2h), 2.25 (br d, j = 12.5 hz, 2h), 2.14
ꢀ‑ꢀ
2.05 (m, 2h), 2.01
ꢀ‑ꢀ
1.90 (m, 1h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.60 (m, 2h), 1.49
ꢀ‑ꢀ
1.36 (m, 2h), 1.25 (br d, j = 6.1 hz, 6h), 1.04 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.99 (dd, j = 3.8, 6.7 hz, 6h)。esi [m h] =592.2。
[0655]
实施例 143. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[[(3s)-1-异丁基-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物169)按照与得到化合物168相同的方案并在相同的反应条件下制备化合物169。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 7.66 (s, 1h), 7.39 (d, j = 2.5 hz, 1h), 7.26 (d, j = 8.4 hz, 1h), 6.93 (dd, j = 2.4, 8.4 hz, 1h), 4.81 (br s, 1h), 3.79 (t, j = 5.2 hz, 1h), 3.52
ꢀ‑ꢀ
3.42 (m, 1h), 3.37 (br s, 1h), 3.29 (dd, j = 2.0, 5.6 hz, 1h), 3.18
ꢀ‑ꢀ
3.07 (m, 2h), 3.07
ꢀ‑ꢀ
2.97 (m, 1h), 2.89 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.25 (br d, j = 12.3 hz, 2h), 2.09 (br d, j = 10.3 hz, 2h), 2.01
ꢀ‑ꢀ
1.91 (m, 1h), 1.76
ꢀ‑ꢀ
1.63 (m, 2h), 1.48
ꢀ‑ꢀ
1.37 (m, 2h), 1.25 (br d, j = 6.0 hz, 6h), 1.08
ꢀ‑ꢀ
0.96 (m, 9h)。esi [m h] =592.3。
[0656]
实施例 144. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-异丙基吡唑-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯 (化合物170)a) 合成反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在n2气氛下，在80℃，将5-氨基-n-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺 (2.8 g, 8.5 mmol, 1.4 当量)、反式-n-[4-(5-溴-噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯 (2.2 g, 6.1 mmol, 1 当量)、kf (530 mg, 9 mmol, 1.5 当量)、na2co
3 (1.9 g, 18.3 mmol, 3 当量)和pd(pph3)
4 (703 mg, 609 umol, 0.1 当量)在甲苯(30 ml)、etoh (30 ml)和h2o (10 ml)中的混合物搅拌2 h。反应混合物在减压下浓缩，然后用h2o (20 ml) 稀释并用etoac（90 ml， 30 ml x 3) 萃取，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过反相hplc (0.1% tfa 条件) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯 (2.9 g, 6.0 mmol, 99%收率)，为棕色固体。 1
h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 7.64 (s, 1h), 7.60 (br s, 1h), 7.56 (d, j=3.0 hz, 1h), 7.47 (d, j=3.4 hz, 1h), 3.46
ꢀ‑ꢀ
3.39 (m, 1h), 3.37 (s, 2h), 3.02 (tt, j=3.5, 12.1 hz, 1h), 2.19 (br d, j=13.5 hz, 2h), 2.05 (br d, j=10.1 hz, 2h), 1.66 (dt, j=10.1, 12.9 hz, 2h), 1.46 (s, 9h), 1.45
ꢀ‑ꢀ
1.34 (m, 3h), 1.23
ꢀ‑ꢀ
0.89 (m, 2h)。esi [m h] =481.2。
[0657]
b) 合成反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯 (1.0 g, 2.1 mmol, 1.0当量)在mecn (30 ml) 中的溶液加入tbab (4.0 g, 12.5 mmol, 6.0当量)、cubr (358 mg, 2.5 mmol, 1.2当量)、[(1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸 (1.5 g, 6.0 mmol, 3.0当量)和nano
2 (430 mg, 6 mmol, 3当量)。将混合物在25℃搅拌1 h，然后用饱和na2co
3 水溶液(20 ml) 猝灭。将混合物浓缩, 用h2o (20 ml) 稀释并用etoac (150 ml, 50 ml x 3) 萃取，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱 (sio2, 石油醚: 乙酸乙酯 = 3:1至1:1) 纯化以产生反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯 (500 mg, 918 umol, 44%收率)，为黄色油。1h nmr (400mhz, 甲醇-d4)δ = 8.18 (d, j=2.0 hz, 1h), 7.80 (dd, j=2.0, 8.2 hz, 1h), 7.74 (s, 1h), 7.40 (d, j=8.2 hz, 1h), 3.39 (br t, j=11.7 hz, 1h), 2.99 (tt, j=3.5, 12.0 hz, 1h), 2.85 (q, j=7.3 hz, 2h), 2.23 (br d, j=12.8 hz, 2h), 2.10
ꢀ‑ꢀ
1.99 (m, 2h), 1.75
ꢀ‑ꢀ
1.58 (m, 2h), 1.44 (s, 9h), 1.41
ꢀ‑ꢀ
1.32 (m, 2h), 1.01 (t, j=7.3 hz, 3h)。esi [m h] =544.0/546.0。
[0658]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(2-异丙基-吡唑-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯 (化合物170)
5.84 (d, j = 0.8 hz, 1h), 5.25 (t, j = 1.5 hz, 1h), 2.00 (s, 3h)。esi [m h] =136.0。
[0660]
b) 合成6-异丙基嘧啶-4-胺向6-异丙烯基嘧啶-4-胺 (330 mg, 2 mmol, 1当量)在etoac (20 ml)中的溶液加入pd/c (50 mg, 10%纯度)，并将悬浮液在25℃在h
2 (15 psi) 下搅拌2 h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以产生6-异丙基嘧啶-4-胺 (320 mg, 2 mmol, 96%收率)，为白色固体。1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.15 (d, j = 0.8 hz, 1h), 6.31 (d, j = 0.6 hz, 1h), 2.67 (td, j = 6.9, 13.9 hz, 1h), 1.13 (d, j = 7.0 hz, 6h)。esi [m h] =138.0。
[0661]
c) 合成反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(6-异丙基嘧啶-4-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物171)由反式-n-[4-[5-[4-溴-2-(乙基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯和6-异丙基嘧啶-4-胺，使用通用方法 f。 1
h nmr (400 mhz, 甲醇-d4)δ = 8.82 (s, 1h), 8.52 (d, j = 2.2 hz, 1h), 7.97 (dd, j = 2.2, 8.4 hz, 1h), 7.76 (s, 1h), 7.55 (d, j = 8.4 hz, 1h), 6.91 (s, 1h), 4.83
ꢀ‑ꢀ
4.77 (m, 1h), 3.50
ꢀ‑ꢀ
3.39 (m, 1h), 3.12
ꢀ‑ꢀ
2.96 (m, 2h), 2.89 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.16 (m, 2h), 2.13
ꢀ‑ꢀ
2.00 (m, 2h), 1.76
ꢀ‑ꢀ
1.63 (m, 2h), 1.38 (d, j = 6.8 hz, 8h), 1.22 (br d, j = 6.2 hz, 6h), 1.02 (t, j = 7.3 hz, 3h)。esi [m h] =587.3。
[0662]
实施例 146. 制备反式-n-[4-[5-[2-(乙基氨磺酰基)-4-[(1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯 (化合物172)a) 合成6-亚氨基-2-甲基-1h-哒嗪-3-酮
buffer media)、100% dmso、96孔u型底无菌培养板、250ml瓶、1.5ml不透明的琥珀色epi管、epi管架、300ml储液器、25ml储液器、25ml血清移液管吸头、5ml血清移液管吸头、p1000移液管吸头和p200移液管吸头。
[0668]
该实验所需的设备包括：viaflo 384液体处理器、eppendorf血清移液管、eppendorf p1000移液管和eppendorf p200移液管。
[0669]
daudi细胞培养也是该实验所需的。
[0670]
最后，需要待测试的化合物(例如，本技术的化合物)。
[0671]
程序所有步骤都在生物安全柜内的无菌环境中进行。
[0672]
通过在板盖的右上角写上实验编号、板编号、日期和首字母，准备96孔u型底板。使用无菌300ml储液器和25ml血清移液管，以25ml增量将蒸发缓冲介质移液至储液器中。使用液体处理器，将150ul蒸发缓冲介质从储液器中移液至96孔u型底板的a和h行以及第1和12列中。计数细胞培养物以获得每毫升的细胞密度和培养物生存力。细胞密度信息用于使用5ml血清移液管从培养物获得1,000,000个细胞到epi管内。将来自培养物的细胞密度信息用于计算在96孔u型底板中每个可用培养孔的130ul培养基中接种1250个细胞的测定所需的细胞数目和培养基体积。b至f行用于细胞(总共50个孔)，而g行留作空培养基对照。将计算高估10ml以考虑300ml储液器中的死体积。一旦计算出培养基体积，就使用25ml血清移液管将适当体积的培养基以25ml增量移液至250ml瓶中。将250ml瓶盖紧，并置于37℃水浴中2分钟。在温热培养基的同时，将10ml新鲜培养基从500ml培养基瓶中移液至无菌的25ml储液器中。使用eppendorf多通道移液管，将130ul培养基从25ml储液器中移液至96孔u型底板的g行中。一旦250ml瓶的培养基被温热，将所需体积的培养物移液至瓶中，并用25ml血清移液管轻轻混合以不产生气泡，然后将瓶的内容物移液至新的300ml储液器中。使用液体处理器，将130ul培养物从300ml储液器移液至96孔u型底板的b至f行。一旦加入培养物，将板置于37℃培养箱中直到化合物主板做好使用准备。
[0673]
通过在板盖的右上角写上主板名称来准备两个96孔u型底板。标记一个dmso主板和另一个培养基主板。从实验室冰箱获得目标化合物，并放入具有盖子的25孔储存盒中，并将盒放置在一边。在解冻后但在使用前将化合物进行涡旋。使用自动多通道移液管，将20ul 100% dmso移液至dmso主板的孔b3-b11至g3-g11中。对于主板上的每种化合物，将50ul该化合物移液至第2行的适当孔中(参考板图以确定适当孔)。通过从第2行吸取20ul并与第3行混合，开始制备系列稀释液，重复直至达到第11行。使用液体处理器，将194ul daudi培养基分配到培养基主板的孔b2-b11至g2-g11中。使用液体处理器，从dmso主板吸取6ul，并分配到培养基主板中，混合100ul两次。
[0674]
然后将来自主板的化合物加入培养板。将培养板从培养箱中取出，并放置在生物安全柜内。使用液体处理器，从主板的孔b2-b11至g2-g11吸取20 ul，并分配到培养板的孔b2-b11至g2-g11中。对每个培养板继续该设置。一旦培养板获得了它们的20 ul的化合物稀释液，将它们放回培养箱中，直到在实验的第7天对它们的读取。
[0675]
在实验的第7天，使用cell-titer glo和promega板读取器测量细胞死亡。
[0676]
通过比较化合物处理的孔与未处理的孔的细胞生存力来计算细胞死亡百分比和ec
50
值。通过从同一列中的每个孔减去培养基孔值，然后将该值除以dmso处理的细胞值，获
得标准化的rlu值。然后通过从1中减去标准化的rlu值并乘以100来计算杀伤百分比。然后计算平均的标准化杀伤百分比值和平均值标准误差。然后将杀伤值和相应的标准误差一起输入到prism中。在prism中，使用半对数刻度用数据点绘制了非线性回归线，并计算了ec
50
值。对于在daudi细胞系中显示出良好效力的化合物，使用wi-38细胞(aid阴性的)重复所述测定。
[0677]
上面测量的本技术化合物的生物学活性列于下面。
[0678]
表2.
ec
50
：a：≤0.1μm，b：0.1μm
–
1μm，c：1μm
–
10μm， d：》 10μm。
[0679]
等同物本公开的一个或多个实施方案的细节在以上所附描述中阐述。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料，但是优选的方法和材料是现在描述的。本公开的其他特征、目的和优点将从说明书和从权利要求中显而易见。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式包括复数指称对象。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常理
解的含义相同。本说明书中引用的所有专利和出版物均以引用方式并入。
[0680]
之前的描述仅出于说明的目的而呈现并且不旨在将本公开限制为所公开的精确形式，而是由所附权利要求限制。