麻醉组合物和麻醉眼睛的方法与流程

麻醉组合物和麻醉眼睛的方法
发明背景
1.技术领域
1.一般地，本公开的示例性实施方案涉及一种麻醉组合物和一种向患者施用该麻醉组合物的方法，特别是用于麻醉至少一部分眼睛。本公开涉及可局部施用于眼睛表面的局部麻醉组合物或制剂。本公开的某些实施方案的示例性实施方式提供了用于局部施用局部麻醉制剂例如滴剂以实现高水平的平坦部麻醉的方法，该麻醉足以允许玻璃体内注射而不会给患者带来过度不适。本公开的某些实施方案的示例性实施方式提供了用于施用包含阿替卡因的局部溶液以实现眼睛表面以及眼壁内部方面的麻醉的方法。2.发明背景
2.以治疗各种视网膜疾病和眼内炎症为目的，将药剂注入玻璃体腔已成为主流。2016年，仅cms就支付了约275万次注射的费用。在几乎所有情况下，这些注射通常是通过平坦部进行的。在针头合适定向的情况下通过平坦部注射到眼睛中，将在人晶状体或人工晶状体植入物之后，但在视网膜之前，从而避免对晶状体和视网膜的损伤。平坦部是围绕眼睛周边的环形区域，从角膜边缘延伸3.0至5.5毫米。现有的局部药物，例如丙对卡因，可以在眼睛的外表面上实现麻醉，但不会麻木或麻醉非常敏感的平坦部的内部。
3.没有已知批准的产生平坦部的内部方面的麻醉的局部麻醉剂。目前，医生首先在结膜(覆盖眼睛的组织)下注射利多卡因，然后通过平坦部进行第二次注射。在某些应用中，在进行玻璃体内注射之前使用利多卡因凝胶。这些方法中的每一种都有患者经常报告中度至重度的不适。
4.可能发生玻璃体内注射的一些并发症，包括眼内发生感染的眼内炎。眼内炎的治疗通常是成功的，但常见的是至少在一定程度上永久性视力丧失。治疗包括进一步玻璃体内注射抗生素和/或类固醇，以及玻璃体切除术。失明或眼睛丧失并不少见。尽管使用的许多麻醉剂并不总是无菌的，但眼科医生试图预防由感染引起的并发症。
5.常规地，阿替卡因仅通过注射途径使用。当前可用的局部眼科麻醉剂作用于外眼表面，但不能很好地渗透以对眼壁的内部产生足够的麻醉。该区域对穿透、压力和激光或冷冻应用非常敏感。一种常用的眼科手术是将各种药剂注射到眼睛中。为使该注射达到均匀充分的麻醉，医生首先进行麻醉剂的眼周注射，等待麻醉剂起效，然后进行眼内注射。
6.已知含有不超过4％的阿替卡因和血管收缩剂(通常是肾上腺素)的阿替卡因制剂用作注射麻醉剂，其被配制用于注射到患者的组织中。此类制剂通常用于牙科以进行牙科手术。现有的组合物通常不适合用于眼部局部给药或应用或者对眼部局部给药或应用是无效的。
7.目前没有用于眼部麻醉和玻璃体内注射制剂的标准程序。此外，没有批准的专门用于玻璃体内注射前处理眼睛的药物。平坦部是眼睛的一个独特区域。标准的局部眼科药物可实现眼睛外表面的麻醉。然而，由于注射针头穿透了平坦部的内部进入玻璃体腔，没有麻醉的患者会经历剧烈的疼痛，以至于无法完成注射。
8.虽然现有的组合物和制剂通常适用于预期目的，但仍需要改进的麻醉组合物。发明概述
9.本公开的示例性实施实施方案提供了一种含有阿替卡因的麻醉组合物。该麻醉组合物适合于局部眼科使用，通过局部施用于眼睛表面以达到足以进行玻璃体内注射和其他医疗过程的麻醉水平。麻醉组合物可以以足以允许玻璃体内注射到眼中而不会使患者感到过度不适的量给药。
10.局部眼科组合物包含足够高浓度的阿替卡因以在进行包括外科手术在内的各种医疗过程之前通过局部给药来诱导对眼睛的麻醉。该组合物特别适用于对眼睛提供麻醉，从而使得能够在对患者的造成的疼痛最小或在没有疼痛的情况下注射到或穿过眼部平坦部。
11.本公开的示例性实施方案包括制剂、和/或其变体和/或用途，其包含阿替卡因，其可以是中效、短效酰胺局部麻醉剂。由于分子结构中存在酯基，阿替卡因的代谢可能很快。阿替卡因以前通过注射给药，用于外周神经、脊髓、硬膜外、眼周或局部神经阻滞。
12.在一个实施方案中，局部眼科麻醉组合物包含有效量的阿替卡因，以向患者的眼睛提供麻醉效果，而无需将麻醉剂重复施用或注射到眼睛中。阿替卡因可以以一定的量和浓度包含在局部麻醉组合物中，以通过受控剂量提供所需的麻醉特性。基于组合物的总体积，组合物可以包含至多约13％w/v的量的阿替卡因。在一些实施方案中，基于组合物的总体积，组合物可包含约4％w/v至约12％w/v的量的阿替卡因。眼科组合物中较高浓度的阿替卡因可以以较小的剂量给药，同时为眼睛提供所需的麻醉效果。
13.在一个实施方案中，所述局部眼科麻醉组合物是含水组合物，其包含约7.0％w/v至约8.5％w/v的阿替卡因和不与阿替卡因反应或/和不促进阿替卡因分解的缓冲剂。一个实施方案中的缓冲剂可提供约ph 3.5至约ph 7.0的ph和约280至约320mosm/kg的同渗质量摩尔浓度。在一个实施方案中，所述眼科麻醉组合物具有约ph 4.5至约ph 5.0的ph。一个实施方案中的缓冲剂是从酸和糖醇获得的复合物。所述酸可选自硼酸、柠檬酸及其混合物。在一个特定的实施方案中，所述酸是硼酸。所述糖醇可以是d-甘露糖醇、山梨糖醇及其混合物。特别合适的缓冲剂是从硼酸或硼酸盐和d-甘露糖醇获得的硼酸盐/甘露糖醇复合物。基于硼酸和d-甘露糖醇的总重量，所述缓冲剂可以是从约13wt％至约17wt％硼酸和约83wt％至约88wt％d-甘露糖醇获得的复合物。实施方案中的麻醉组合物可包括三水乙酸钠、乙酸和二水乙二胺四乙酸二钠。麻醉组合物可具有约ph 4.5至约ph 7.0的ph范围。
14.在一个实施方案中，所述局部眼科麻醉组合物是至少约7.5％w/v的阿替卡因、包括由硼酸和d-甘露糖醇形成的复合物的缓冲剂、乙酸钠、乙酸、乙二胺四乙酸二钠和余量的水，其中所述组合物具有ph 4.5至约ph 5.0的ph。已发现小于约ph 5.0的ph改善了阿替卡因组合物的长期稳定性。
15.在另一个实施方案中，所述局部眼科麻醉组合物是稳定的含水组合物，其包含至少约8％w/v的量的阿替卡因，处在约ph 4.5至约ph 5.5的ph，不与阿替卡因反应并且不促进含水组合物中阿替卡因的分解的缓冲剂和赋形剂。该组合物可包含阿替卡因作为唯一的麻醉剂或化合物，并且通常不存在血管收缩剂，例如肾上腺素。在一个实施方案中，该组合物不存在焦亚硫酸钠和/或亚硫酸氢钠。该实施方案中的缓冲剂是硼酸盐/甘露糖醇复合物。
16.所述含水局部眼科麻醉组合物的特征包含约4.0％w/v至约12.0％w/v的阿替卡因，和一定量的缓冲剂以提供约ph 3.5至约ph7.0的ph，其中缓冲剂不与阿替卡因反应并稳定阿替卡因。缓冲剂可以是从硼酸和d-甘露糖醇获得的复合物。
17.在一个实施例中，所述含水眼科麻醉组合物包含约4％w/v的阿替卡因、包含naoh和hcl的缓冲剂、约ph 5.5的ph、约7.8的pka、约20-25cp的粘度、约275至1171mosm/kg的同渗质量摩尔浓度、约0.5至5.0％的张力。
18.在另一个实施方案中，所述含水局部麻醉组合物包含80mg/g盐酸阿替卡因、1.373mg/g磷酸二氢钠一水合物、1.413mg/g无水磷酸氢二钠、8.1mg/g羟丙基甲基纤维素、4mg/g peg400，并且其中所述组合物具有ph 6.0至ph 7.0的ph、743-803cp的粘度和517mosm/kg的同渗质量摩尔浓度。
19.本公开的另一个特征提供了一种用于在眼睛中的各种外科手术和/或通过针头在眼中注射期间抑制患者眼睛的疼痛和/或不适的方法。该方法将一定量的局部麻醉组合物引入眼睛以诱导对眼睛的麻醉，其中所述麻醉组合物包含有效量的阿替卡因以处理眼睛表面和表面以下的组织，包括平坦部。该方法特别适用于将物质或药物注射到眼睛中的过程，其中用包含至少4.0％w/v的阿替卡因和提供约4.5的ph至约ph 7.0且通常约ph 4.5至约ph 5.5的非反应性缓冲剂的局部组合物处理眼睛表面。在其他实施方案中，所述局部组合物具有ph4.5至约ph 5.0。
20.从以下详细描述中，这些和其他特征将变得明显。说明性实施方案的详细描述
21.提供在本说明书中举例说明的内容以帮助全面理解本公开的示例性实施方案。因此，本领域的普通技术人员将认识到，在不脱离本公开的范围和精神的情况下，可以对这里描述的实施方案进行各种改变和修改。此外，为了清楚和简洁，省略了对众所周知的功能和结构的描述。在本公开中，组合物的各种组分和特征的范围可以与其他实施方案的范围或特征组合。所描述的实施方案并非旨在限制，一个实施方案的特征可以与其他实施方案组合。
22.这里使用的措辞和术语是为了描述的目的，不应被视为限制。此处使用的“包括”、“包含”或“具有”及其变体包括其后列出的项目及其等同物以及附加项目。这些实施方案不旨在相互排斥，一个实施方案的特征可以与其他实施方案组合，只要它们不相互矛盾即可。本领域技术人员将诸如“基本上(substantially)”、“大约(about)”和“大概(approximately)”之类的程度术语理解为指围绕并包括给定值和给定值之外的范围的合理范围，例如，与实施方案的制造、组装和使用相关的通常界值。当提及结构或特征时，术语“基本上”包括大部分或全部存在于特征或结构中的特征。
23.本公开的示例性实施方案提供了使用含有阿替卡因的局部麻醉组合物或制剂的方法，具有改善的眼部麻醉效果和降低的眼部感染风险。如本文所用，术语组合物和制剂/配方可互换使用以指化合物的混合物或组合物，包括活性化合物和赋形剂的混合物或组合物。在所描述的实施方案中，所述组合物是含有阿替卡因、缓冲剂和其他赋形剂的含水混合物，以获得具有合适的ph、同渗质量摩尔浓度和阿替卡因浓度的稳定组合物，用于局部施用于眼睛。
24.局部眼科麻醉组合物是一种麻醉组合物，其包含有效量的麻醉剂以通过局部给药
来麻醉患者眼睛的表面和内部，以进行各种医疗过程，例如玻璃体内注射。在一个实施方案中，局部眼科麻醉组合物被制备为局部组合物并直接施用于眼睛表面以麻醉眼睛表面和眼睛内部。所述局部眼科麻醉组合物包含有效量的阿替卡因，以在眼内医疗过程例如玻璃体内注射或其他外科手术期间向眼睛提供麻醉作用以减轻或抑制患者的疼痛和/或不适。
25.包含阿替卡因的局部眼科麻醉组合物可具有各种ph范围和各种阿替卡因量，这取决于麻醉组合物中包含的缓冲剂和稳定剂。在本发明的麻醉组合物的实施方案中，缓冲剂和稳定剂提供有效的局部麻醉组合物，其中缓冲剂和稳定剂能够实现不同的ph范围以稳定组合物并保持合适的组合物同渗质量摩尔浓度。
26.在各种实施方案中，所述局部眼科麻醉组合物在稳定阿替卡因的ph值和最小化患者不适的ph值下包含约4.0％w/v至约13％w/v的阿替卡因。还可以制备含有至少6％w/v阿替卡因的合适的麻醉组合物。所述实施方案中的组合物是含水眼科麻醉组合物。在一个实施方案中，基于组合物的总体积，所述局部眼科麻醉组合物包含至少约7.0％w/v和通常至少约8.0％w/v的阿替卡因的量的阿替卡因。在另一个实施方案中，局部眼科麻醉组合物包含至少约8.5％w/v阿替卡因的量的阿替卡因。如本文所用，w/v是指每100ml组合物的克数。眼科组合物通常包含至少约4％w/v的阿替卡因和至多约8.5％w/v的阿替卡因。在一个实施方案中，局部用组合物包含至少约7.0％且通常至少约8.0％w/v的阿替卡因。用于局部组合物的阿替卡因通常由盐酸盐制备。
27.在一个实施方案中，局部眼科组合物包含至少约4％w/v的量的阿替卡因和缓冲剂以将ph控制在所需范围内。在一个实施方案中，局部用组合物具有在ph 4.5至ph 7.0范围内的ph。其他实施方案可具有约ph 6.0至约ph 7.0的ph。在其他实施方案中，局部用组合物的可以具有小于ph 5.0的ph。该缓冲剂在ph 4.0至ph 7.0下与阿替卡因不发生反应，以抑制阿替卡因的分解并提供储存稳定的组合物。局部眼科组合物可包含大于约4.0％w/v的量的阿替卡因和缓冲剂，以在约ph 6.0或更低的ph值下提供稳定混合物，其中缓冲剂不与阿替卡因反应。
28.通常调节局部眼科组合物的ph值以维持所需的阿替卡因长期稳定性并在局部施用于眼睛表面时使患者的不适最小化。ph值通常在约ph 4.5至约ph 7.0的范围内。对于包含大于约4.0％且通常大于约6.0％w/v的量的阿替卡因的组合物，阿替卡因组合物的特别合适的ph为约ph 4.5至约ph 5.5。一种含有至少7.0％w/v或更高的合适组合物具有约ph 4.5至约ph 5.5的ph范围，并且发现该组合物中的阿替卡因在室温下表现出长期储存数月的稳定性。ph 5.0或以下的组合物提供了阿替卡因的长期储存以抑制阿替卡因在储存期间的分解。具有约ph 4.5至约ph 5.0的组合物提供优异的长期储存稳定性，并且当局部施用时不会使患者感到不适。
29.含有阿替卡因的局部眼科麻醉组合物包括缓冲剂以调节、改变和/或维持ph和同渗质量摩尔浓度在所需范围内，以稳定阿替卡因而不与阿替卡因相互作用或在储存期间引起组合物中的阿替卡因分解。局部眼科麻醉组合物中的缓冲剂和其他赋形剂能够使阿替卡因的浓度达到7.5％w/v和高达8.5％w/v或更高，而没有阿替卡因的分解，同时将阿替卡因保持在溶液或悬浮液中，并且当将组合物局部施用于眼睛表面时，对患者的不适感最小。根据本发明所述组合物的实施方案的缓冲剂提供了在现有组合物中不存在的更高浓度的阿替卡因下的稳定组合物。
30.阿替卡因能够抑制某些细菌的生长，例如铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、奇异变形杆菌(proteus mirabilis)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和大肠杆菌(escherichia coli)。抗菌作用的机制被理解为是通过抑制细胞壁合成或胞质膜变形来介导的。
31.所述的局部眼科麻醉组合物是一种稳定的组合物，它可以局部施用于眼睛表面而没有副作用。局部眼科麻醉组合物可以以滴剂的形式直接施用于眼睛表面。局部眼科麻醉组合物包含一定量的阿替卡因，该量的阿替卡因能够通过对眼睛表面的单一剂量提供对眼睛的麻醉效果。根据组合物中阿替卡因的最终浓度和其他缓冲剂、ph调节剂和其他赋形剂选择剂量以提供所需的麻醉效果。在一个实施方案中，局部组合物以约2μl至约30μl的单滴剂量以约8.0mg/g麻醉组合物的阿替卡因浓度施用。液滴尺寸的一个实例是大约15μl。在一个实施方案中，对于包含约8％w/v的阿替卡因的眼科组合物而言，合适的剂量为约0.5μl。在其他实施方案中，可以通过向眼表面滴约3-5滴来给予阿替卡因组合物以提供约20μl或单位至约100μl的剂量。在另一个实施方案中，所述局部眼科麻醉组合物以3-8滴，通常约3-5滴的剂量施用于眼睛表面，以提供约40μl至约80μl的含有约8％w/v阿替卡因的组合物的剂量。
32.在局部麻醉组合物的第一个实施方案中，该组合物是包含缓冲剂的含水混合物并且具有约ph 3.5至约ph 7.0的ph范围。组合物可具有小于2ppm的溶解氧含量以稳定组合物并抑制组合物中的阿替卡因和/或其他化合物的氧化。特别合适的ph范围是约ph 4.5至约ph 5.0和约580至约630mosm/kg的同渗质量摩尔浓度。组合物中合适的阿替卡因量为约7.0％至约8.5％w/v阿替卡因。该实施方案中的缓冲剂可以是从硼酸和d-甘露糖醇的混合物获得的复合物。已发现由硼酸和d-甘露糖醇形成的硼酸盐/甘露糖醇复合物稳定阿替卡因并在ph在ph 4.5至ph 5.0的范围内在阿替卡因浓度大于约4％w/v和大于7％w/v的组合物中提供阿替卡因的长期储存稳定性，并且当局部施用于眼睛表面时，对眼睛没有刺激。不打算受特定理论的束缚，硼酸盐/甘露糖醇复合物的硼酸盐组分被理解为对阿替卡因提供合适的稳定作用，使得在小于约ph值5.5的ph下提供至少7％w/v的稳定的阿替卡因浓度。缓冲剂为阿替卡因提供约ph 4.5至约ph 5.0的稳定ph范围，使得阿卡因浓度大于4％w/v而不会刺激眼睛。
33.在其他实施方案中，所述缓冲剂可以从硼酸阴离子的另一个来源获得，例如硼酸盐。硼酸盐的实例包括硼酸钠、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其他。缓冲复合物可以从硼酸、柠檬酸或其混合物与糖醇如d-甘露糖醇、山梨糖醇及其混合物的反应混合物中获得。已发现硼酸盐/甘露糖醇复合物特别适用于稳定高浓度的阿替卡因，例如8％w/v或更高的阿替卡因。硼酸盐和/或柠檬酸盐可用作反应混合物中硼酸盐和/或柠檬酸盐的来源，以形成硼酸盐/甘露糖醇复合物、柠檬酸盐/甘露糖醇复合物和/或硼酸盐/柠檬酸盐/甘露糖醇复合物。
34.在一个实施方案中，麻醉组合物包括从硼酸和糖醇如d-甘露糖醇获得的缓冲复合物，其中缓冲复合物是硼酸盐/甘露糖醇复合物。硼酸和醇糖的比率或相对量基于所需的ph、同渗质量摩尔浓度、与阿替卡因的相容性以及麻醉组合物中的阿替卡因浓度来选择。缓冲剂可以由基于硼酸和d-甘露糖醇混合物总重量的约13wt％至约15wt％的量的硼酸和约85wt％至约87wt％的量的d-甘露糖醇的混合物获得。一种实施方案中的缓冲剂可以从基于硼酸和d-甘露糖醇的组合重量的约14wt％硼酸和约86wt％d-甘露糖醇的混合物获得。基于
局部眼科麻醉组合物的总体积，形成硼酸盐/甘露糖醇复合物的局部眼科麻醉组合物中的硼酸的含量可为约0.08％w/v至约0.10％w/v，和d-甘露糖醇的含量可为0.50％w/v至约0.60％w/v。
35.局部眼科麻醉组合物中所包含的硼酸盐/甘露糖醇复合物的量基于最终组合物中稳定阿替卡因并提供眼科组合物的长期储存的阿替卡因的量。基于眼科组合物的总体积，硼酸盐/甘露糖醇复合物的量可为约0.4％w/v至约0.75％w/v。在一种实施方案中，基于眼科组合物的总体积，硼酸盐/甘露糖醇复合物的量可为约0.5％w/v至约0.75％w/v。在其他实施方案中，基于眼科组合物中的100重量份的阿替卡因，包含在最终眼科组合物中的硼酸盐/甘露糖醇复合物的量为约6.5重量份至约7.5重量份。
36.在其他实施方案中，缓冲剂复合物由酸如硼酸、柠檬酸及其混合物和糖醇如甘露糖醇、山梨糖醇及其混合物产生，其中酸与糖醇的比例范围可以从大约1:10到10:1。在所述实施方案中，糖醇的量大于酸的量，即酸与糖醇的比例在1:3至1:10的范围内。硼酸与甘露糖醇的重量比可为约1:3至约1:7。在一实施方案中，硼酸与甘露糖醇的重量比可为约1:4至约1:6。合适的硼酸与甘露糖醇比例的另一个实例可以是按重量计约1:4.5至约1:5.5。合适的缓冲复合物的另一个实例是从硼酸、柠檬酸和甘露糖醇的混合物获得的硼酸盐/柠檬酸盐/甘露糖醇复合物。
37.除了硼酸和d-甘露糖醇之外，还可以包括实施方案中的其他缓冲剂和抗氧化剂组分。另外的缓冲剂和/或抗氧化剂化合物的实例包括乙酸根阴离子，例如三水合乙酸钠。基于局部眼科麻醉组合物的总体积，可以以约0.3％至约0.5％w/v的量包含所述另外的缓冲剂和/或抗氧化剂化合物。在该实施方案中，基于局部眼科麻醉组合物的总体积，三水合乙酸钠的含量为0.33％w/v。可以与来自硼酸和d-甘露糖的复合物组合包含乙酸钠，其量为约33wt％至约35wt％并且通常约34wt％，基于包括硼酸、d-甘露糖醇和乙酸钠的缓冲剂的组合重量。
38.局部眼科麻醉组合物中的其他赋形剂包括ph调节剂或防腐剂化合物。乙酸，例如冰乙酸，是用于调节ph并具有与所述含有阿替卡因的局部眼科麻醉组合物相容的防腐性能的合适酸的实例。基于麻醉组合物的总体积，通常作为冰乙酸加入的乙酸的含量为约0.05％w/v至约0.07％w/v。其他赋形剂可包括螯合剂，例如乙二胺四乙酸二钠二水合物。
39.在一个实施方案中，局部眼科麻醉组合物包含约4.5％至约8.5％w/v的量的阿替卡因、由硼酸和d-甘露糖醇形成的复合物作为缓冲剂、乙酸钠、乙酸、乙二胺四乙酸二钠、和余量水。在合适的实施方案中，基于组合物的总体积，局部眼科麻醉组合物包含约7.5％至约8.5％w/v的阿替卡因、从约0.08％w/v至约0.10％w/v硼酸和约0.5％w/v至约0.6％w/v d-甘露糖醇获得的复合物、约0.30至0.36％w/v乙酸钠、约0.05％w/v至约0.07％w/v冰乙酸、约0.05％w/v至约0.07％w/v乙二胺四乙酸二钠二水合物。局部组合物可具有约580至630mosm/kg的同渗质量摩尔浓度。在另一个实施方案中，所述组合物基本上由阿替卡因、从硼酸和d-甘露糖醇获得的缓冲剂、二乙酸钠、乙酸、乙二胺四乙酸二钠和水组成。
40.合适的局部眼科组合物的另一个合适的实例包括基于组合物的总体积约7.5％至约8.5％w/v的阿替卡因、硼酸盐/甘露糖醇复合缓冲剂和阿替卡因稳定剂化合物，其中该组合物具有约ph 4.5至ph7.0的ph、约500至700mosm/kg的同渗质量摩尔浓度和约700至850cp的粘度。
41.在另一个实施方案中，所述局部眼科麻醉组合物是包含至少4％w/v阿替卡因和缓冲剂的含水组合物，该缓冲剂与阿替卡因不反应，以提供稳定的组合物而没有阿替卡因分解并且对眼睛刺激最小。在其他实施方案中，基于组合物的总体积，局部眼科麻醉组合物包含约5.0％至8.5％w/v的量的阿替卡因。在更进一步的实施方案中，基于组合物的总体积，局部眼科麻醉组合物包含至少约8.0％w/v的量的阿替卡因。
42.选择缓冲剂与阿替卡因相容以避免与阿替卡因反应，抑制在储存期间阿替卡因的分解，并提供ph以稳定阿替卡因并在组合物中提供所需浓度的阿替卡因而对眼睛的刺激最小。缓冲剂通过稳定反应基团(例如氨基)来稳定阿替卡因。稳定剂包括抑制阿替卡因上的活性基团被氧和/或氧自由基氧化的化合物。在某些实施方案中，亚硫酸钠是抑制氧化的稳定剂的实例。其他抗氧化剂包括edta钠、焦亚硫酸钠和抗坏血酸。在一个实施方案中，局部眼科麻醉组合物具有约ph 4.5至约ph 7.0的ph和280至320mosm/kg的同渗质量摩尔浓度。在其他实施方案中，缓冲剂含有化合物以将局部眼科麻醉组合物中的ph维持在约ph 5.0至ph 7.0。取决于组合物和缓冲剂，缓冲剂还可产生具有约ph 4.7至约ph 5.5的组合物。在另一个实施方案中，局部眼科麻醉组合物可以具有至少ph 5.4的ph。ph可取决于缓冲剂和局部眼科麻醉组合物中阿替卡因的浓度。
43.局部眼科麻醉组合物可以通过获得适合局部施用于眼睛的组合物的方法或工艺制备。在含有缓冲剂复合物的实施方案中，复合物通常在与阿替卡因混合或组合之前制备以提供对阿替卡因的稳定作用。在一个实施方案中，制备组合物的方法首先通过将酸组分加入水中以形成酸溶液而在含水介质中制备复合物。酸化合物可以是硼酸、柠檬酸或其混合物。然后将糖醇，例如甘露糖醇、山梨糖醇或它们的混合物加入酸溶液中，并使其反应足够的时间以形成复合物，例如硼酸盐/甘露糖醇复合物。然后将赋形剂加入到硼酸盐/甘露糖醇复合物的溶液中以获得所需的ph值和最终组合物。赋形剂的实例包括向硼酸盐/甘露糖醇复合物的溶液中加入三水合乙酸钠直至溶解。添加乙酸，例如冰乙酸，以酸化溶液。然后加入edta二水合物以获得所需的ph值。加入阿替卡因盐酸盐并溶解得到阿替卡因组合物，从而获得具有所需阿替卡因浓度的眼科组合物。
44.可采用多种方法使用局部眼科麻醉剂阿替卡因组合物对患者的眼睛进行给药和麻醉。在一个实施方案中，将含水局部麻醉组合物以有效对眼睛提供足够的麻醉的量直接施用于眼睛表面。可将含有7％w/v或更多的局部眼科麻醉组合物逐滴施用至眼睛表面以对眼睛提供足够的麻醉。对于含有至少约7％w/v阿替卡因的组合物，合适的剂量通常为约30μl。含有少于7％w/v的阿替卡因的组合物可能需要更大的剂量或重复剂量才能将有效量的阿替卡因施用于眼睛表面以达到所需的麻醉效果。
45.在进一步的实施方案中，缓冲剂可以是硼酸盐/甘露糖醇(ph 6.0)、柠檬酸盐(ph 5.5)、乙酸盐(ph 5.5)或磷酸盐(ph 6.5、7.0、7.5)。缓冲剂可以以不大于25mm的量包含并且可以提供小于ph 7.0并且通常小于ph 5.5的ph。在其他实施方案中，缓冲剂可包括氢氧化钠和盐酸的混合物。其他合适的缓冲剂包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
46.局部麻醉组合物还可以包括任选的润滑剂和粘度调节剂。其他添加剂和赋形剂的实例可以包括聚乙二醇、甘油、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、鲸蜡醇、羟丙基b-环糊精、泊拉克斯姆(polaxmer)、泰洛沙泊(tyloxapol)和抗坏血酸盐。
47.本公开的示例性实施方案提供了一种局部眼科麻醉剂，其包含独特制剂，具有所
需阿替卡因浓度、ph、粘度、解离常数和添加剂，例如抗氧化剂、缓冲剂、增粘剂，例如甲基纤维素，以实现功效和安全性。本公开的示例性实施方案包括包含液体、凝胶、软膏或胶囊化形式的制剂。
48.本公开的进一步示例性实施方式可以考虑根据示例性实施方案的制剂的制造的实用性。例如，在包括眼科溶液的示例性实施方式的情况下，可以添加不同量的甲基纤维素以增加粘度并由此增加与外眼表面的接触时间，增加阿替卡因的功效。合适的粘度调节剂不会与阿替卡因产生不利的相互作用或使阿替卡因不稳定。其他粘度调节剂包括聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素。
49.局部眼科麻醉组合物的另一个示例性实实施方式包括约4％至约8.0％w/v的阿替卡因与1:100,000的肾上腺素一起提供作为用于通过眼科滴剂局部施用的无菌组合物。该组合物可以局部施用以处理眼睛，为玻璃体内注射做准备。局部用组合物可以单滴或多次施用以在眼中提供所需的麻醉效果。局部眼科组合物可以作为滴剂施用，施用3至6次，施用之间的间隔时间为3-5分钟。在另一个实施方案中，局部组合物可以作为单滴施用或给药并且在2-5分钟后重新施用3-5次。
50.另一个示例性实施方案提供了一种局部眼科麻醉组合物，其包含作为局部眼科麻醉剂的阿替卡因，包括4％至8.0％w/v的阿替卡因，其具有约ph 4.5至约ph 5.5的ph和约7.0至约8.5的pka。含水麻醉组合物的实例包括约4％w/v至约5w/v的阿替卡因，具有ph 5.5，pka 7.8，20-25cp(厘泊)的粘度，275-1171mosms/kg的同渗质量摩尔浓度，0.5％-5.0％的张力、naoh缓冲剂和hcl缓冲剂。
51.合适的含水局部眼科组合物的另一个实例包括约4％w/w至约13％w/v的阿替卡因和通常至少约7％w/v的阿替卡因、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠、粘度增强剂，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，具有约ph 6.0至约ph 7.0的ph。麻醉组合物的实例包括80mg/g盐酸阿替卡因、1.373mg/g磷酸二氢钠一水合物、1.413mg/g无水磷酸氢二钠、8.1mg/g羟丙基甲基纤维素、4mg/g peg400，并且其中所述组合物具有ph 6.0至ph 7.0的ph、743-803cp的粘度、517mosm/kg的同渗质量摩尔浓度。
52.以一剂或两剂施用的含有4％w/v阿替卡因的局部组合物没有提供完全的麻醉效果。然而，观察到3次或更多剂，每次施用1滴，间隔3-5分钟会产生有效的麻醉。此外，患者没有抱怨灼热、瘙痒、发红或眼表面刺激的其他表现，这是目前使用的局部眼科麻醉剂常见的副作用。
53.本公开的一个特征是通过局部施用或递送局部麻醉眼科组合物至眼睛来为眼睛提供麻醉的方法。在手术(例如眼内注射、玻璃体切除术等)之前局部施用所述麻醉剂。
54.通常，医生施用注射麻醉剂来麻醉眼睛，然后必须等待合适的一段时间以使麻醉剂起效，然后开始手术。根据本公开的示例性实施方式的局部方法的益处是通过局部施用组合物而不需要将麻醉剂注射到眼睛中而易于施用麻醉剂。
55.阿替卡因用作注射麻醉剂的有效性和安全性已被充分确立，例如在牙科工业中。阿替卡因hcl，分子式为4-甲基-3(2-[丙基氨基]丙酰氨基)-2-噻吩甲酸甲基酯盐酸盐，分子量为320.84g/mol，与蛋白质高度结合，pka为7.8。阿替卡因是一种含酰胺的麻醉剂，含有一个噻吩环和一个额外的酯基团。与其他含酰胺麻醉剂相比，噻吩环增加了阿替卡因的脂溶性。当注射给药时，阿替卡因具有高度扩散性并能有效渗透组织和骨骼。酰胺基团和酯键
的存在最大限度地减少了毒性反应，因为在血浆(通过血浆酯酶水解)和肝脏(微粒体酶)中都发生生物转化。代谢是通过酯基水解产生游离羧基而引发的。阿替卡因酸是主要代谢物。已检测到少量其他无活性代谢物。5％至10％以原形经肾脏排出，89％以代谢物形式排泄。注射形式的阿替卡因通常在牙科中用作麻醉剂。
[0056]
阿替卡因通过阻断组织中的钠通道来抑制神经传导而起作用。阿替卡因通过与神经内电压门控钠通道的α亚基可逆结合而起作用。这减少了钠流入，从而不会达到神经的阈值电位，从而停止冲动传导。阿替卡因是一种短效、起效快、组织穿透性局部麻醉剂。阿替卡因已在注射组合物中与肾上腺素联合使用，以引起局部血管收缩，增加吸收，并增加作用持续时间。在注射应用中，阿替卡因通常以4％w/v的浓度使用。市售可注射制剂包括盐酸阿替卡因(4％)和1:1000,000(0.01mg/ml)的肾上腺素。
[0057]
对于市售注射形式的阿替卡因，没有报道严重的不良反应。过敏反应很少见，尽管亚硫酸氢钠在一些商业制剂中作为防腐剂可能会引起一些患者的过敏反应，如水肿、荨麻疹、红斑和过敏性休克。阿替卡因与高铁血红蛋白的增加无关。对含酰胺麻醉剂和焦亚硫酸盐过敏的患者禁用阿替卡因。磺胺过敏患者不禁忌阿替卡因，因为阿替卡因噻吩环的硫醇基团与磺胺类药物之间没有交叉过敏性。
[0058]
提供以下实施例以说明合适的组合物和方法，但不旨在限制本说明书的范围。
[0059]
实施例1
[0060]
在荷兰束带兔(dutch belted rabbits)上进行一项研究的两个子部分，即眼耐受性研究，然后是眼部生物分布研究。
[0061]
在眼耐受性研究中，将总共十二只雄性荷兰束带兔随机分为四组，分别给予磷酸盐缓冲盐水(pbs)的安慰剂或4％、8％或12％的阿替卡因。剂量通过双侧局部给药(两滴35μl/眼)施用。剂量耐受性研究中的兔子在处理后24小时内观察药物不良反应的任何迹象/症状。在给药前和在每只眼睛中第二次滴眼给药后5、10和20分钟，以及1、2、4和24小时，使用改进的hackett-mcdonald评分系统对剂量耐受性动物(第1至第4组)进行眼科检查。在改进的hackett-mcdonald评分之后，通过cochet-bonnet感觉测量法在给药前和在每只眼睛中第二次滴眼给药后大约5、10和20分钟以及1小时监测每只眼睛的局部麻醉效果。在浓度高达12％w/v下，阿替卡因滴眼液在所有动物中耐受性良好，未发现与处理相关的不良反应。阿替卡因的局部眼部给药在给药后20分钟内提供了麻醉效果，没有明显的耐受性问题。
[0062]
在眼部生物分布研究中，在完成眼部耐受性研究至少72小时后，将12只兔子重新分配到第5组进行眼部生物分布研究。加入第6组，由3只幼兔组成。将第6组包括进来以评估在处理后72小时内阿替卡因的潜在残留效应。第5组和第6组动物分别给予8％和12％w/v的阿替卡因。剂量通过双侧局部给药(两滴35μl/眼)施用。第5组动物在处理后10分钟和1、4和8小时处死(每个时间点n＝3)。在处理后24、48和72小时处死第6组兔子(每个时间点n＝1)。就在处死之前，从每只动物采集血样。然后对动物实施安乐死并收集房水、结膜(眼睑膜和球结膜)、晶状体、角膜、玻璃体液、虹膜睫状体[icb]、视神经、泪腺、视网膜和脉络膜。分析了血浆、房水、结膜(眼睑膜和延髓膜)、晶状体、角膜、icb、脉络膜和泪腺组织的阿替卡因(活性母体)和阿替卡因酸(非活性代谢物)的浓度，其余组织冷冻保存以备可能未来分析。在局部眼部给药8％制剂后，阿替卡因浓度显示出典型特征；在检查的最早时间点(0.167小时)最高，然后在较晚的时间点(1、4和8小时)下降。除了房水中浓度从0.167小时到1小时增
加，然后在稍后的时间点(4和8小时)下降之外，所有基质中的阿替卡因酸浓度都遵循类似的特征。在给药后24、48和72小时检查的所有眼部基质中，在12％的阿替卡因局部眼部给药后检测到低残留浓度的阿替卡因和阿替卡因酸(脉络膜中的阿替卡因酸除外)。除角膜外，所有眼部基质中的阿替卡因浓度均高于阿替卡因酸。正如预期的那样，在所有眼部基质和血浆中检查的第一个时间点(0.167小时)观察到阿替卡因局部眼部给药后的tmax。阿替卡因的cmax在虹膜-睫状体中最高(294,000ng/g)，其次是睑结膜(131,000ng/g)、脉络膜(103,000ng/g)、球结膜(94,000ng/g)和角膜(53,500ng/g)。血浆cmax为457ng/ml，是所有检测基质中最低的。表示基质暴露于阿替卡因的auc值通常遵循着与在cmax值中所看到的相同的从最高(即虹膜-睫状体)到最低(即血浆)的顺序。眼基质中阿替卡因的t1/2(半衰期)范围为1.95至3.83小时，眼睑结膜除外，t1/2为6.31小时，这可能与给药后下眼睑局部剂量汇集有关。血浆中阿替卡因的t1/2约为0.5小时。阿替卡因酸的cmax在睑结膜(71,100ng/g)中最高、角膜(53,500ng/g)、球结膜(29,100ng/g)和虹膜-睫状体(12,600ng/g)。血浆cmax为217ng/ml，是所有检测基质中最低的。表示基质暴露于阿替卡因酸的auc值通常遵循与阿替卡因相同的从高到低的顺序，但显著低于阿替卡因的auc值，角膜和血浆除外。正如auco-最后的(last)阿替卡因酸与auco-最后的(last)阿替卡因的比率所指出的那样，对于角膜和血浆两者而言，该比率约为2，表明在这两种基质中，暴露于阿替卡因酸的程度高于暴露于阿替卡因的情况。在所有其他基质中，该比率《0.7。大多数眼部基质中的阿替卡因酸的t1/2(半衰期)为1.70至3.29小时。血浆中阿替卡因酸的t1/2约为1.5小时。
[0063]
总之，阿替卡因的局部眼部给药在给药后20分钟内提供了麻醉效果而没有显著的耐受性问题。在所有被检查的眼基质中都检测到了阿替卡因和阿替卡因酸，在虹膜睫状体、球结膜和睑结膜以及角膜中发现的暴露量最高。鉴于眼组织中存在酯酶活性，预计阿替卡因会快速代谢为阿替卡因酸。全身性暴露，如血浆auc所示，是最小的。
[0064]
本研究的目的是确定安慰剂和4、8和12％(w/v)的浓度的盐酸阿替卡因眼科溶液在局部滴眼给药后的耐受性，并在8％盐酸阿替卡因眼科溶液在局部滴眼给药后确定阿替卡因和阿替卡因酸眼部药代动力学和生物分布。兔子是一种标准的非啮齿动物物种，用于新化学实体和不同测试制品配方的临床前药代动力学研究，包括眼部药代动力学研究。动物的数量被认为是恰当执行这种耐受性和眼部生物分布研究所需的适当数量，并解释了动物之间的变异性，并允许生成描述性统计分析。选择局部途径是因为这是人类的预期给药途径。由赞助商选择的眼部制剂剂量水平被设计为实现测试制品的治疗性眼部组织浓度。测试制品的单次剂量通常用于确定药代动力学。
[0065]
在人类中进行了使用批准的含水阿替卡因制剂的研究，并且非常有利的初始结果证实了兔研究的结果。
[0066]
实施例2
[0067]
制备含有浓度为8.0％w/v的盐酸阿替卡因的局部眼科麻醉组合物，如表1中所示。
[0068]
表1：1l批次的组成
*相当于8.0％的阿替卡因，作为游离碱
[0069]
通过将硼酸加入含有一定体积水的混合容器中直至溶解来制备组合物。然后加入甘露糖醇并混合直至溶解并搅拌以形成硼酸盐/甘露糖醇缓冲剂复合物。然后加入乙酸钠三水合物并搅拌直至溶解，然后加入冰乙酸。添加edta二水合物以获得约ph 4.5至ph 5.2的ph。加入阿替卡因盐酸盐并搅拌直至溶解。所得组合物具有ph 4.7至ph 4.9的ph和580至630mosm/kg的同渗质量摩尔浓度。
[0070]
实施例3
[0071]
制备具有下表2中所示组成的局部眼科组合物。在这里systane和systane 8％阿替卡因盐酸盐被包含进来仅仅是因为它们被用作粘度比较，但不是本制剂研究的一部分。
[0072]
表2:制剂组成
[0073]
评价制剂c和f在5℃、25℃和45℃下储存的容器中8周期间制剂的稳定性。
[0074]
在5℃、25℃和45℃下储存的结果显示可接受的杂质水平、稳定的ph、粘度和同渗质量摩尔浓度。基于分解水平证明配方f是有用的。peg400似乎与阿替卡因具有高度反应性。建议使用ph值尽可能低且患者仍能耐受的缓冲剂。硼酸/甘露糖醇缓冲剂达到了所需的稳定性。
[0075]
在一个实施方案中，该组合物由35mm乙酸盐、ph 4.8、15mm硼酸盐-甘露糖醇复合物和0.055％edta(二钠，脱水盐)组成。乙酸盐可由乙酸、乙酸钠或其混合物获得。该制剂配方表现出稳定的ph，并且展现出每周形成约0.04％的阿替卡因酸的低的水解速率，在40℃下的4周内(8周内总计1.53％)，并且25℃下水解率为0.061％/周(8周内总计0.49％)。这比现有已知的制剂慢4倍以上。
[0076]
在实验中以100-g的规模确定了该方法的几个方面，然后放大到500-g以进行确认。
[0077]
当这两种赋形剂在不存在其他赋形剂或缓冲剂的情况下组合时，比单独的硼酸(pka 9.14)酸性强得多的硼酸盐-甘露糖醇复合物容易形成，导致ph值约为4.2。就添加顺序而言，这两种赋形剂先添加，然后使制剂混合以使复合物完全形成。
[0078]
乙酸钠与乙酸的合适摩尔比为70:30(24.5mm至10.5mm)，以避免在阿替卡因盐酸
盐溶解后需要任何的ph调节。当使用此比率时，添加90.2mg/ml阿替卡因盐酸盐(等于80mg/ml游离碱的阿替卡因)后的最终ph值可重现地约为ph 4.80
±
0.05。
[0079]
该方法很容易放大到500ml，最终ph值为4.80，最终同渗质量摩尔浓度为622mosm/kg。后来，还将其放大到1l，过滤后最终制剂的ph值为4.85，同渗质量摩尔浓度为597mosm/kg。
[0080]
然后将在工艺开发实验中制备的药物产品用于过滤研究，以确认pvdf是否是该制剂的合适过滤材料，并确定合适的过滤器尺寸。
[0081]
没有api与pvdf过滤材料结合的迹象，因为过滤前后的药物浓度是一致的，在早期的等分试样中没有浓度损失。因此，不需要丢弃量。
[0082]
vmax研究显示流速随时间几乎没有降低，表明过滤器结垢不是该制剂的问题，并且相对小的过滤面积可用于过滤1-l批次的药物产品。因此，过滤器的尺寸主要可以根据需要的流量来选择，也可以通过使用更高的压力来调整。
[0083]
虽然已经参考本公开的某些示例性实施方案示出和描述了本公开，但是本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上做出各种改变。
[0084]
本文件全文中引用的出版物在此通过引用整体并入。在此描述的每个特征以及这些特征中的两个或更多个的每种组合都包括在本公开的范围内，只要包括在这种组合中的特征不是相互排斥的。