制备KRASG12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法与流程

技术特征：
1.一种如式(i)或(ii)化合物的制备方法，包括如下步骤：l1和l2分别独立地选自单键、-co-、-co-nh-、-nh-co-、-o-、-nr
a-、-nr
a
(ch2)
m-、-(ch2)
m-、-o-(ch2)
m-、-o-ch(r
a
)-、-ch(r
a
)-、-ch(r
a
)(ch2)
m-、和-(ch2)
m-o-；r1选自环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地至少由一个r6取代基取代(例如
–
(r6)
q1
，当q1大于1时，每个r6为相同或不同的取代基)；r2选自-nr
b
r
c
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-nr
b
r
c
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地至少由一个r6取代基取代(例如
–
(r6)
q2
，当q2大于1时，每个r6为相同或不同的取代基)；r6选自-c
1-8
烷基、卤素、羟基、氧代、-c
1-8
烷氧基、-nr
b
r
c
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述的-c
1-8
烷基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地由至少一个卤素、羟基、氨基、cn、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；或者当r6连接于环上的两个相邻的原子时，两个r6与其所连接的碳原子一起形成5-8元环，所述5-8元环包含0个、1个或2个杂原子，所述杂原子选自n、o或任选被氧化的s；r3选自氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地由卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；r3’
选自氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地由卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r4选自r5选自氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、氧代、-nr
b
r
c
、-(ch2)
m-c(o)-nr
d
r
e
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(ch2)
m-cn；每个r
a
、r
b
和r
c
各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-nr
d
r
e
或-co-nr
d
r
e
，所述-c
1-8
烷氧基、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被r
f
取代，或者(r
a
和r
b
)、(r
a
和r
c
)、(r
b
和r
c
)与其所连接的原子一起形成4-6元环，所述4-6元环任选被至少1个r
g
取代；每个r
f
选自卤素、羟基、氧代、-c
1-8
烷氧基、-nr
d
r
e
、-co-nr
d
r
e
、-nr
d-co-r
e
、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、羟基或-c
1-4
烷基取代；r
d
、r
e
和r
g
各自独立的选自氢、氘、卤素、氧代、或-c
1-8
烷基，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个卤素、氧代、-cf3或-coch3取代；pr选自boc或cbz；p独立的选自0、1、2、3或4；q1和q2独立的选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个m和n独立的选自0、1、2、3、4、5或6；r7选自h或br；选自选自选自2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1所使用的试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、卢卡斯试剂、浓盐酸和无水氯化锌的混合物、vilesmier-haack试剂、二氯亚砜、磺酰氯、氯气，优选pocl3、pcl5、socl2，更优选pocl3。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2所使用的试剂为含氮有机碱，优选为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基咪唑、哌啶、吗啉、吲哚啉、喹啉、异喹啉、二甲基氨基吡啶，更优选三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基氨基吡啶，进一步更优选二异丙基乙基胺。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中与r1cho反应的试剂为醇的碱金属盐、烷基锂化合物、胺基锂化合物，优选甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六
甲基二硅胺基锂，进一步优选为正丁基锂。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中与r
2-l2-h反应的试剂为碱金属氢化物、碱金属盐、烷基锂化合物、胺基锂化合物，优选氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂，进一步优选为氢化钠。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4中脱保护条件为催化氢化或酸性脱保护，优选为三氟乙酸与三乙基硅烷组合、bbr3、pd/c与氢气组合、三氟乙酸、盐酸、pd/c与环己二烯组合，进一步优选为三氟乙酸与三乙基硅烷组合、bbr3、pd/c与氢气组合。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5中与r4cl的反应条件为无机碱、含氮有机碱、碱金属氢化物，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基咪唑、哌啶、吗啉、吲哚啉、喹啉、异喹啉、二甲基氨基吡啶，进一步优选为碳酸氢钠。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：l1选自单键、-co-、-(ch2)
m-、-ch(r
a
)-、-ch(r
a
)(ch2)
m-、-(ch2)
m-o-，进一步优选选自-(ch2)
m-、-ch(r
a
)-；和/或l2选自单键、-o-、-o-(ch2)
m-、-o-ch(r
a
)-、-o-ch(r
a
)-(ch2)
m-；和/或r1选自选自选自和/或r2选自-nr
b
r
c
、和/或r3选自氢、卤素或-c
1-8
烷基；和/或r3’
选自氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基或-c
2-8
炔基；和/或r4选自
和/或r5选自氢、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h
11
、-(ch2)
m-c(o)-nr
d
r
e
、-(ch2)
m-cn。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：r1选自
和/或r2选自选自(例如)、(例如)、10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式(i)或(ii)化合物为

技术总结
本申请公开了制备G12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其中所述咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为G12C抑制剂用于治疗癌症。接受的盐作为G12C抑制剂用于治疗癌症。


技术研发人员：张国良 苗建壮 王策
受保护的技术使用者：百济神州（北京）生物科技有限公司
技术研发日：2020.08.05
技术公布日：2022/2/18