吖啶类化合物的制备方法和吖啶盐类化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及吖啶类化合物的制备方法和吖啶盐类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.n,n二甲基二吖啶硝酸盐(又称光泽精，lucigenin，cas为2315-97-1)是吖啶酯类发光化合物，在碱性介质中，过氧化氢将其氧化成四元环过氧化物中间体，然后裂解生成激发态的吡啶酮产生化学发光。光泽精发光体系可以测定金属离子，抗坏血酸以及碱性磷酸酶等。
3.目前，该化合物的合成主要有以下两种方法：
4.方法1(chemische berichte，1929，62，1067)是以n-甲基吖啶酮和乙酸为原料，在催化剂锌的作用下，经过两步反应制得；该方法的合成路线如下：
[0005][0006]
方法2(journal of chemical education，1982，59(2)，163-164)是将n-甲基吖啶酮(1g，4.8mmol)，乙醇(50ml，40g)，盐酸(10ml，14eq.)，锌粉(3.2g，49mmol，10eq.)一次性加入反应器中进行缩合反应，得到中间产物，然后再将未经纯化处理的中间产物和水100ml，硝酸(60ml，12eq.)为原料，制得n,n-二甲基二吖啶硝酸盐0.6-0.9g；假设n,n-二甲基二吖啶硝酸盐的纯度为100％，收率为49-73％。
[0007][0008]
上述制备方法存在以下问题：(1)收率偏低；(2)锌粉、盐酸和硝酸的用量是n,n-二甲基二吖啶硝酸盐当量的10倍之多，而乙醇和水的用量则是n,n-二甲基二吖啶硝酸盐质量的40倍以上，物料用量过大增加了工业化生产的成本；(3)过量的锌粉与盐酸反应，产生大量氢气，降低了该制备方法的安全系数，同时增加了三废的排放量，不适合工业化生产。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于提供一种收率高、成本低和操作安全的吖啶类化合物的制备方法。
[0010]
本发明的另一个目的在于提供一种吖啶盐类化合物的制备方法。
[0011]
为了实现以上目的，本发明的吖啶类化合物的制备方法所采用的技术方案是：
[0012]
一种吖啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式i所示的化合物在还原性金属粉的作用下于酸性液相环境中进行缩合反应；所述还原性金属粉分批进入反应体系中；缩合反应过程中控制反应体系的ph值≤3；所述吖啶类化合物具有式ii所示的结构；
[0013][0014]
式i中，r为甲基、乙基或异丙基。
[0015]
本发明的吖啶类化合物的制备方法通过控制反应体系的ph值≤3，分批次加入锌粉，使式i所示的化合物发生双分子缩合反应，得到的产物的收率较高，反应效率高，成本低，且操作安全，符合现在的清洁化生产理念，具有良好的工业应用价值。通过分批加入还原性金属粉，可以保证氢气缓慢均匀的释放，有利于式i所示的化合物充分进行反应。
[0016]
反应体系由式i所示的化合物、还原性金属粉和酸性液相环境构成。还原性金属粉分批进入反应体系中，可以将式i所示的化合物和还原性金属粉同时加入酸性液相环境中，然后进行反应，也可以将式i所示的化合物先加入酸性液相环境中，然后加入还原性金属粉，再进行反应。反应开始时，加入的还原性金属粉即为第一批加入的还原性金属粉。
[0017]
优选地，所述还原性金属粉为锌粉、镁粉、铁粉中的一种或任意组合。优选地，所述式i所示的化合物和还原性金属粉的摩尔比为1:(1.2～2)。进一步优选地，所述式i所示的化合物和还原性金属粉的摩尔比为1:(1.47～2)。
[0018]
优选地，所述还原性金属粉的粒径为100～500μm。进一步优选地，所述还原性金属粉的粒径为100～300μm。控制还原性金属粉的粒径为100～500μm，可以使反应过程中还原性金属粉具有活性高、反应效率高的优点。
[0019]
优选地，缩合反应过程中控制反应体系的ph值≥1。通过控制反应体系的1≤ph值≤3，可以降低酸的用量，进而降低成本。
[0020]
优选地，所述酸性液相环境由酸性化合物、水和式i所示的化合物的良性溶剂提供。优选地，所述酸性化合物和水由无机酸提供。
[0021]
优选地，所述式i所示的化合物的良性溶剂为醇类溶剂。优选地，所述醇类溶剂为乙醇。
[0022]
优选地，所述酸性液相环境中的酸性化合物为氯化氢。
[0023]
优选地，所述式i所示的化合物和盐酸中氯化氢的摩尔比为1:(1.5～3)。进一步优
选地，所述式i所示的化合物和盐酸中氯化氢的摩尔比为1:(1.71～2.71)。
[0024]
优选地，所述式i所示的化合物与式i所示的化合物的良性溶剂的质量比为1:(15～20)。进一步优选地，所述式i所示的化合物与式i所示的化合物的良性溶剂的质量比为1:(15.5～15.8)。本发明的吖啶类化合物的制备方法中物料的浪费较少。
[0025]
优选地，所述缩合反应前将式i所示的化合物、第一批次的还原性金属粉、式i所示的化合物的良性溶剂混合后加热至回流，然后加入无机酸在回流条件下进行缩合反应，缩合反应过程中每隔一段时间向反应体系中加入一批次的还原性金属粉。可以理解的是，当分两批加入还原性金属粉时，在回流反应一段时间后，加入第二批次的还原性金属粉。在缩合反应中，无机酸中的酸性化合物和水以及式i所示的化合物的良性溶剂组成酸性液相环境。
[0026]
缩合反应在回流条件下进行，缩合反应的温度与缩合反应体系发生回流时的温度有关，优选地，所述缩合反应的温度为70～100℃。进一步优选地，所述缩合反应的温度为75～80℃。例如，所述缩合反应的温度为78℃。
[0027]
优选地，所述无机酸为盐酸。
[0028]
优选地，反应过程中任意相邻两批次还原性金属粉的加入时间的间隔为20～120min。进一步地，反应过程中任意相邻两批次还原性金属粉的加入时间的间隔为30～60min。
[0029]
优选地，金属粉进入反应体系中时，反应体系的ph值为1～3。本发明的吖啶类化合物的制备方法中采用控制酸性条件及分批加入锌粉的工艺大大减少了物料的使用量，降低了生产成本，减少了三废的排放量。
[0030]
反应开始时，反应体系中的还原性金属粉即为第一批加入的还原性金属粉，优选地，第一批进入反应体系的还原性金属粉的质量为还原性金属粉总量的50％～87％。进一步地，第一批进入反应体系的还原性金属粉的质量为还原性金属粉总量的54.5％～87％。
[0031]
优选地，还原性金属粉分2～5批进入反应体系中。
[0032]
优选地，还原性金属粉分3批进入反应体系中时，第一批还原性金属粉、第二批还原性金属粉和第三批还原性金属粉的质量比为(3～20):(1.5～2):1。
[0033]
优选地，还原性金属粉分4批进入反应体系中时，第一批还原性金属粉、第二批还原性金属粉、第三批还原性金属粉和第四批还原性金属粉的质量比为163:32:16:16。
[0034]
优选地，所述吖啶类化合物的制备方法还包括以下步骤：将缩合反应后的体系进行固液分离。优选地，所述固液分离通过过滤实现。
[0035]
本发明的吖啶盐类化合物的制备方法所采用的技术方案是：
[0036]
一种吖啶盐类化合物的制备方法，将上述的吖啶类化合物的制备方法中缩合反应后的体系进行固液分离，然后将固液分离得到的固体与硝酸进行成盐反应。
[0037]
本发明的吖啶盐类化合物的制备方法通过将缩合反应后的体系进行固液分离得到的固体与硝酸进行成盐反应，得到的产物的收率和纯度较高，反应效率高，且操作安全，符合现在的清洁化生产理念，具有良好的工业应用价值。
[0038]
优选地，所述固液分离通过过滤实现。
[0039]
优选地，所述硝酸分批加入反应体系中。将硝酸分批加入反应体系中，可以更好地提高成盐反应的效率和反应物的转化率，有助于实现n,n-二甲基二吖啶硝酸盐的工业化生
产。
[0040]
优选地，成盐反应中控制体系的ph≤4。成盐反应中通过分批加入硝酸来控制体系的ph≤4。优选地，成盐反应中控制体系的ph为3～4。
[0041]
优选地，所述式i所示的化合物与hno3的摩尔比为1:(3～5)。进一步优选地，所述式i所示的化合物与hno3的质量比为1:(3.28～4.32)。
[0042]
优选地，成盐反应包括以下步骤：将固液分离得到的固体、硝酸和水组成的反应体系进行加热。
[0043]
优选地，所述式i所示的化合物与水的质量比为1:(1.99～10)。
[0044]
优选地，所述成盐反应的温度为90～150℃。进一步优选地，所述成盐反应的温度为90～100℃。优选地，所述成盐反应的时间为1.5～4h。
[0045]
优选地，所述吖啶盐类化合物的制备方法还包括以下步骤：对成盐反应的产物进行纯化处理。
[0046]
优选地，所述纯化处理包括第一过滤处理、析晶处理、第二过滤处理和洗涤处理。
[0047]
优选地，将成盐反应所得体系的温度调整为70～90℃，进行第一过滤处理。
[0048]
优选地，所述析晶处理的温度为室温。
[0049]
优选地，所述洗涤采用的溶剂为有机溶剂。
[0050]
优选地，所述有机溶剂为氯仿。
附图说明
[0051]
图1为实施例4制得的n,n-二甲基二吖啶硝酸盐的核磁图；
[0052]
图2为实施例4制得的n,n-二甲基二吖啶硝酸盐的液相色谱图。
具体实施方式
[0053]
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明。需要指出的是，本实施例的目的是为了进一步对本发明进行阐述，并不是对本发明保护范围的限制。
[0054]
本发明实施例中的所有ph值均采用ph试纸检测得到。
[0055]
一、本发明的吖啶类化合物的制备方法的具体实施例如下：
[0056]
实施例1
[0057]
本实施例的吖啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0058]
在500ml反应瓶中加入n-甲基吖啶酮(10g，48mmol)、乙醇(200ml)和锌粉(3g，46mmol，平均粒径为200μm)，搅拌升温至回流，然后滴加11.5g质量分数为30％的浓盐酸，在78℃下回流反应0.5h，取样测ph《3，tlc中控，有原料n-甲基吖啶酮剩余，再补加锌粉(1.5g，23mmol，平均粒径为200μm)，继续在78℃下回流反应0.5h，取样测ph《3，tlc中控，原料n-甲基吖啶酮的含量明显变少，再补加锌粉(1g，15mmol，平均粒径为200μm)，继续在78℃下回流反应0.5h，取样检测，反应基本完全，继续在78℃下保温反应0.5h后，降温至20℃，进行过滤，即得。本实施例中所用浓盐酸中hcl的摩尔量为0.0945mol，hcl与n-甲基吖啶酮的摩尔量之比为1.97:1。
[0059]
实施例2
[0060]
本实施例的吖啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0061]
在1l反应瓶中加入n-甲基吖啶酮(20g，96mmol)、乙醇(400ml)和锌粉(8g，123mmol，平均粒径为300μm)，搅拌升温至回流，然后滴加20g质量分数为30％的浓盐酸，在78℃下回流反应1h，取样测ph《3，tlc中控，有原料n-甲基吖啶酮剩余，再补加锌粉(0.8g，12mmol，平均粒径为300μm)，继续在78℃下回流反应1h，取样测ph《3，tlc中控，原料n-甲基吖啶酮的含量明显变少，再补加锌粉(0.4g，6mmol，平均粒径为300μm)，继续在78℃下回流反应0.5h，取样检测，反应基本完全，继续在78℃下保温反应0.5h后，降温至20℃，进行过滤，即得。本实施例中所用浓盐酸中hcl的摩尔量为0.164mol，hcl与n-甲基吖啶酮的摩尔量之比为1.71:1。
[0062]
实施例3
[0063]
本实施例的吖啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0064]
在10l反应瓶中加入n-甲基吖啶酮(356g，1.7mol)、乙醇(7l)和锌粉(163g，2.5mol，平均粒径为100μm)，搅拌升温至回流，然后滴加525g质量分数为30％的浓盐酸，在78℃下回流反应1h，取样测ph《2，tlc中控，有原料n-甲基吖啶酮剩余，再补加锌粉(32g，0.5mol，平均粒径为100μm)，继续在78℃下回流反应1h，取样测ph《2，tlc中控，原料n-甲基吖啶酮的含量明显变少，再补加锌粉(16g，0.2mol，平均粒径为100μm)，继续在78℃下回流反应0.5h，取样测ph＝4，再补加35g质量分数为30％的浓盐酸(此时反应体系的ph《4)，tlc中控，有原料n-甲基吖啶酮剩余，补加锌粉(16g，0.2mol，平均粒径为100μm)，继续在78℃下回流反应0.5h，取样检测，反应基本完全，继续在78℃下保温反应0.5h后，降温至20℃，进行过滤，即得。本实施例中所用浓盐酸中hcl的摩尔量为4.6mol，hcl与n-甲基吖啶酮的摩尔量之比为2.71:1。
[0065]
二、本发明的吖啶盐类化合物的制备方法的具体实施例如下：
[0066]
实施例4
[0067]
本实施例的吖啶盐类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0068]
将实施例1过滤所得的滤饼加入500ml反应瓶中，然后在反应瓶中加入100ml水，再滴加15.1g质量分数为65％的硝酸溶液，此时反应体系的ph＜1，滴加完成后，将反应体系升温至100℃，回流反应1h，取样测ph＝2～3，然后向反应体系中补加5g质量分数为65％的硝酸溶液，取样测ph＜2，将反应体系继续在100℃下保温反应0.5h，得到红棕色溶液，然后将红棕色溶液降温至90℃，进行第一过滤处理，将第一过滤处理得到的滤液降温至20℃析晶1h，再进行第二过滤处理，将第二过滤处理得到的滤饼使用100ml氯仿打浆洗涤2次，最后将洗涤后的滤饼在60℃下烘干，得产品23.1g，纯度为98.7％，收率为93％，本实施例制备的n,n-二甲基二吖啶硝酸盐的核磁图如图1所示，制备过程中的有机滤液进行回收处理，水相滤液作为酸性废水进行处理，剩余废料作为有机废料进行处理。通过液相色谱分析对本实施例制备的吖啶盐类化合物进行表征，测试结果如图2所示，液相色谱分析得到的实验数据如表1所示。本实施例中所用硝酸溶液中hno3的摩尔量为0.207mol，hno3与实施例1中所用n-甲基吖啶酮的摩尔比为4.32:1。
[0069]
表1 通过液相色谱分析对实施例4制备的吖啶盐类化合物进行表征得到的实验数据
[0070]
[0071][0072]
实施例5
[0073]
本实施例的吖啶盐类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0074]
将实施例2过滤所得的滤饼加入1l反应瓶中，然后在反应瓶中加入200ml水，再滴加25g质量分数为65％的硝酸溶液，此时反应体系的ph＜1，滴加完成后，将反应体系升温至100℃，回流反应2h，取样测ph＝3～4，然后向反应体系中补加8.9g质量分数为65％的硝酸溶液，取样测ph＜3，将反应体系继续在100℃下保温反应1h，得到红棕色溶液，然后将红棕色溶液降温至90℃，进行第一过滤处理，将第一过滤处理得到的滤液降温至20℃析晶1h，再进行第二过滤处理，将第二过滤处理得到的滤饼使用500ml氯仿打浆洗涤2次，最后将洗涤后的滤饼在60℃下烘干，得产品45.5g，纯度为98.1％，收率为91％，制备过程中的有机滤液进行回收处理，水相滤液作为酸性废水进行处理，剩余废料作为有机废料进行处理。本实施例中所用硝酸溶液中hno3的摩尔量为0.35mol，hno3与实施例2中所用n-甲基吖啶酮的摩尔比为3.64:1。
[0075]
实施例6
[0076]
本实施例的吖啶盐类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0077]
将实施例3过滤所得的滤饼加入2l反应瓶中，然后在反应瓶中加入710ml水，再滴加420g质量分数为65％的硝酸溶液，此时反应体系的ph＜1，滴加完成后，将反应体系升温至90℃，回流反应3h，取样测ph＝3～4，然后向反应体系中补加120g质量分数为65％的硝酸溶液，取样测ph＝2～3，将反应体系继续在90℃下保温反应1h，取样测ph＝3～4，得到红棕色溶液，然后将温度为90℃的红棕色溶液进行第一过滤处理，将第一过滤处理得到的滤液降温至20℃析晶1h，再进行第二过滤处理，将第二过滤处理得到的滤饼使用500ml氯仿打浆洗涤2次，最后将洗涤后的滤饼在60℃下烘干，得产品777.8g，纯度为99.3％，收率为89％，制备过程中的有机滤液进行回收处理，水相滤液作为酸性废水进行处理，剩余废料作为有机废料进行处理。本实施例中所用硝酸溶液中hno3的摩尔量为5.57mol，hno3与实施例3中所用n-甲基吖啶酮的摩尔比为3.28:1。
[0078]
对比例
[0079]
将实施例1过滤所得的滤饼加入500ml反应瓶中，然后在反应瓶中加入250ml水，再滴加7.1g质量分数为65％的硝酸溶液，滴加完成后，将反应体系升温至100℃，回流反应4h，得到红棕色溶液，然后将红棕色溶液降温至90℃，进行第一过滤处理，第一过滤处理得到的滤液降温降至20℃析晶1h，再进行第二过滤处理，将第二过滤处理得到的滤饼使用100ml氯仿打浆洗涤2次，最后将洗涤后的滤饼在60℃下烘干，得产品17.4g，纯度为96％，收率为68％。