用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法与流程

技术特征：
1.一种具有由下式表示的结构的化合物：其中q1是n或ch并且r3是3至6元环烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或c1-c6卤代羟烷基；或其中q1是cr1并且r3是氢；r1是c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代羟烷基或由下式表示的结构：其中r
10a
、r
10b
和r
10c
中的每一者当存在时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中q2是ch或n；其中q3是ch2或nh；其中r2是c1-c6烷基、-cr
11a
r
11b
cy1或cy1；其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时独立地选自氢、c1-c5烷基和c1-c4羟烷基；或其中r
11a
和r
11b
中的每一者一起构成3元环烷基；其中cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当r1是c1-c6卤代烷基并且r2是cy1时，那么cy1不是6元碳环或9元杂芳基，并且前提条件是当r2是-cr
11a
r
11b
cy1或cy1，r
11a
和r
11b
中的一者或两者当存在时是氢，并且cy1是6元芳基或呋喃基时，那么q1是ch并且r3不是c1-c6卤代烷基，或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中q1是n并且r3是3至6元环烷基。3.如权利要求1所述的化合物，其中q1是n并且r3是c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或c1-c6卤代羟烷基。4.如权利要求1所述的化合物，其中q1是n并且r3是c1-c6卤代烷基。5.如权利要求1所述的化合物，其中q1是ch并且r3是c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或c1-c6卤代羟烷基。6.如权利要求1所述的化合物，其中q1是ch并且r3是c1-c6卤代烷基。7.如权利要求1所述的化合物，其中q1是cr1并且r3是氢。8.如权利要求1所述的化合物，其中q2是n。9.如权利要求1所述的化合物，其中q3是nh。
10.如权利要求1所述的化合物，其中r2是c1-c6烷基。11.如权利要求1所述的化合物，其中r2是丁基。12.如权利要求1所述的化合物，其中r2是-cr
11a
r
11b
cy1或cy1。13.如权利要求1所述的化合物，其中r2是-cr
11a
r
11b
cy1。14.如权利要求1所述的化合物，其中r2是cy1。15.如权利要求1所述的化合物，其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时是氢。16.如权利要求1所述的化合物，其中r
11a
和r
11b
中的每一者一起构成3元环烷基。17.如权利要求1所述的化合物，其中r
11a
是氢并且r
11b
是c1-c5烷基。18.如权利要求1所述的化合物，其中cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代的9至10元碳环。19.如权利要求1所述的化合物，其中cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代的9至10元杂环。20.如权利要求1所述的化合物，其中cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代的6元芳基。21.如权利要求1所述的化合物，其中cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代的6至10元杂芳基。22.如权利要求1所述的化合物，其中cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：其中z是o、ch2或nr
30
；其中r
30
当存在时选自-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基和c2-c4烯基；其中n是0或1；并且其中r
20a
、r
20b
、r
20c
和r
20d
中的每一者独立地选自氢、卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由选自以下的式表示的结构：25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：27.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：其中z是o、ch2或nr
30
；其中r
30
当存在时选自-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基和c2-c4烯基；其中n是0或1；其中r
20a
、r
20b
、r
20c
和r
20d
中的每一者独立地选自氢、卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；并且其中r
21
选自氢、卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。28.如权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有由选自以下的式表示的结构：
29.如权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
31.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐。32.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐。33.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐。34.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐。35.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：或其药学上可接受的盐。36.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：或其药学上可接受的盐。37.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐。38.一种选自以下的化合物：或其药学上可接受的盐。39.一种选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。40.一种化合物：或其药学上可接受的盐。41.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。42.一种调节有需要的受试者中的pink1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述调节是活化。44.一种调节至少一种细胞中的pink1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物接触。45.如权利要求44所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物的。46.如权利要求45所述的方法，其中在所述接触步骤之前所述细胞已经从哺乳动物中分离。47.如权利要求44所述的方法，其中所述细胞包含功能失调的pink1激酶活性。48.如权利要求44所述的方法，其中所述接触步骤在体外进行。49.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。50.如权利要求49所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。51.如权利要求49所述的方法，其中所述受试者是人类。52.如权利要求49所述的方法，其中在所述施用步骤之前所述受试者已被诊断为患有所述病症。53.如权利要求49所述的方法，其中所述施用通过以下方式实现：口服施用、胃肠外施用、舌下施用、经皮施用、直肠施用、经粘膜施用、局部施用、吸入、经颊施用、胸膜内施用、静脉内施用、动脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鼻内施用、鞘内施用和关节内施用，或它们的组合。54.如权利要求49所述的方法，其中所述施用包括施用约1至约2000微克本文所公开的化合物。55.如权利要求49所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病或肌萎缩侧索硬化。56.一种药盒，所述药盒包含权利要求1-40中任一项所述的化合物，以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与所述神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的所述化合物的说明书；和/或，任选地(c)关于治疗所述病症的说明书。57.一种调节有需要的受试者中的pink1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物：其中q1是n或ch并且r3是3至6元环烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或c1-c6卤代羟烷基；或其中q1是cr1并且r3是氢；
r1是c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代羟烷基或由下式表示的结构：其中r
10a
、r
10b
和r
10c
中的每一者当存在时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中q2是ch或n；其中q3是ch2或nh；其中r2是c1-c6烷基、-cr
11a
r
11b
cy1或cy1；其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时独立地选自氢、c1-c5烷基和c1-c4羟烷基；或其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代，或其药学上可接受的盐。58.如权利要求57所述的方法，其中所述调节是活化。59.一种调节至少一种细胞中的pink1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的具有由下式表示的结构的化合物接触：其中q1是n或ch并且r3是3至6元环烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或c1-c6卤代羟烷基；或其中q1是cr1并且r3是氢；r1是c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代羟烷基或由下式表示的结构：其中r
10a
、r
10b
和r
10c
中的每一者当存在时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中q2是ch或n；其中q3是ch2或nh；其中r2是c1-c6烷基、-cr
11a
r
11b
cy1或cy1；其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时独立地选自氢、c1-c5烷基和c1-c4羟烷基；或其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且
经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代，或其药学上可接受的盐。60.如权利要求59所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物的。61.如权利要求60所述的方法，其中在所述接触步骤之前所述细胞已经从哺乳动物中分离。62.如权利要求59所述的方法，其中所述细胞包含功能失调的pink1激酶活性。63.如权利要求59所述的方法，其中所述接触步骤在体外进行。64.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物：其中q1是n或ch并且r3是3至6元环烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或c1-c6卤代羟烷基；或其中q1是cr1并且r3是氢；r1是c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代羟烷基或由下式表示的结构：其中r
10a
、r
10b
和r
10c
中的每一者当存在时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中q2是ch或n；其中q3是ch2或nh；其中r2是c1-c6烷基、-cr
11a
r
11b
cy1或cy1；其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时独立地选自氢、c1-c5烷基和c1-c4羟烷基；或其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代，或其药学上可接受的盐，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。65.如权利要求64所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。66.如权利要求64所述的方法，其中所述受试者是人类。67.如权利要求64所述的方法，其中在所述施用步骤之前所述受试者已被诊断为患有
所述病症。68.如权利要求64所述的方法，其中所述施用通过以下方式实现：口服施用、胃肠外施用、舌下施用、经皮施用、直肠施用、经粘膜施用、局部施用、吸入、经颊施用、胸膜内施用、静脉内施用、动脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鼻内施用、鞘内施用和关节内施用，或它们的组合。69.如权利要求64所述的方法，其中所述施用包括施用约1至约2000微克本文所公开的化合物。70.如权利要求64所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病或肌萎缩侧索硬化。71.一种药盒，所述药盒包含具有由下式表示的结构的化合物：其中q1是n或ch并且r3是3至6元环烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或c1-c6卤代羟烷基；或其中q1是cr1并且r3是氢；r1是c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代羟烷基或由下式表示的结构：其中r
10a
、r
10b
和r
10c
中的每一者当存在时独立地选自氢和c1-c4烷基；其中q2是ch或n；其中q3是ch2或nh；其中r2是c1-c6烷基、-cr
11a
r
11b
cy1或cy1；其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时独立地选自氢、c1-c5烷基和c1-c4羟烷基；或其中r
11a
和r
11b
中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、-c(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4卤代烷基、c1-c4氰基烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基的基团取代，或其药学上可接受的盐，以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与所述神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的所述化合物的说明书；和/或(c)关于治疗所述病症的说明书。

技术总结
本公开涉及含氮杂芳基类似物、制备含氮类似物的方法以及使用这些类似物治疗与PINK1激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病。本摘要意图作为用于特定领域中的搜索目的的扫描工具，并且不意图限制本发明。并且不意图限制本发明。并且不意图限制本发明。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：麦托吉宁公司
技术研发日：2020.04.03
技术公布日：2022/2/8