一种马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物及其制备的片剂或胶囊剂和制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及针对慢性肝病(cld)相关血小板减少症的治疗药物，尤其涉及一种稳定的马来酸阿伐曲泊帕的制剂组合物及其制备的片剂或胶囊剂和制备方法。本发明提供了一种工艺简单、安全有效、质量稳定的马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物。


背景技术：

2.马来酸阿伐曲泊帕是第二代、每日一次的口服首个血小板生成素(tpo)受体激动剂，由akarx研发，于2018年5月21日获fda批准上市，用于治疗计划接受医疗或牙科手术的慢性肝病(cld)成人患者的低血小板计数(血小板减少症cit)，是治疗该用途的首款药品，2019年，适用于慢性免疫性血小板减少症已于美国上市。2020年4月16日，马来酸阿伐曲泊帕获得nmpa批准在国内上市，用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病(cld)相关血小板减少症的成年患者治疗。
3.基本信息：
4.马来酸阿伐曲泊帕
5.化学名称：
6.1-[3-chloro-5-[[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1
‑ꢀ
yl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid
[0007]
1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸马来酸盐。
[0008]
化学结构式：
[0009][0010]
分子式：c29h34cl2n6o3s2
·
c4h4o4
[0011]
分子量：765.73
[0012]
cas号：677007-74-8
[0013]
治疗机理：
[0014]
阿伐曲泊帕是一种可/口服的小分子促血小板生成素(tpo)受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与tpo竞争结合tpo受体，在血小板生成上与tpo具有累加效应。
[0015]
阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在5天的治疗疗程
中，治^疗开始后3至5天内观察到血小板计数增加，在10至13天后观察到峰值，随后，血小板计数逐渐减少，在35天后恢复至接近基线值。
[0016]
技术需求：
[0017]
数据显示，我国有多达700万人患有肝硬化，其中高达78％的肝硬化患者伴随不同程度的血小板减少。当慢性肝病患者合并血小板减少症时，其操作相关出血风险会显著增高，继而导致一系列临床有创性检查及治疗无法照常进行，例如肝脏穿刺活检、肝癌介入治疗等，使得临床诊治过程变得相当棘手。由此可见，在需要进行手术或其它有创检查时，cld相关血小板减少症患者对在短时间内快速提升血小板计数的需求尤为迫切。
[0018]
传统促血小板生成类药物及干预手段在治疗中存在起效慢、应答率低、风险高等弊端，如血小板输注的临床管理流程复杂、有感染以及输注无效的风险；脾切除面临感染、门脉血栓发生等风险。临床治疗迫切需要快速、强效、安全、便捷的治疗方案。
[0019]
马来酸阿伐曲泊帕是中国首个针对cld相关血小板减少症的口服创新药，与传统促血小板生成类药物及干预手段相比，新一代tpo受体激动剂阿伐曲泊帕属于小分子非肽类，不会与内源性血小板生成素(tpo)产生序列同源性和免疫原性，无抗体生成风险，并且具有叠加升血小板效应，使得血小板计数更加持久地维持在安全水平，潜在血栓风险低。不受饮食限制的口服用药方式，也提高了血小板减少症患者的生活质量。苏可欣(阿伐曲泊帕片)填补了cld相关血小板减少症治疗领域的空白，为中国患者提供“强效持久、安全方便”的治疗方案。目前，马来酸阿伐曲泊帕已成为国内唯一获得国外肝病相关指南推荐的升血小板药物。
[0020]
综上所述，基于阿伐曲泊帕的临床效果，以及cld相关血小板减少症的巨大市场，未来阿伐曲泊帕具有极大的市场潜力。
[0021]
但是，马来酸阿伐曲泊帕在水中和0.1m的盐酸中几乎不溶，在体内所有体系的ph范围内均几乎不溶。因此，如何制备溶出好、生物利用度高的制剂是十分关键。对于该技术难题，制剂工艺的开发十分重要，选择合适的制备工艺是解决制剂高生物利用度的核心。
[0022]
中国专利cn112022825a中提出了采用干法制粒的制剂生产工艺进行马来酸阿伐曲泊帕片的制备。由于活性成分水溶性差，原料通常采用微粉化处理，但由于静电聚集作用，微粉化的原料制成制剂后，在长期稳定性放置过程中，溶出度将逐渐下降，加速考察3～6个月，溶出度下降10～15％。
[0023]
基于常规工艺的弊端，本发明新开发了工艺稳定、溶解度稳定的共研磨工艺，制剂中间产品颗粒，可以用于压片或胶囊填充，产品稳定性好，在长期及加速稳定性考察过程中，溶出曲线、含量稳定，杂质水平低。


技术实现要素：

[0024]
本发明的目的在于提供一种马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物。
[0025]
本发明的目的还在于提供上述马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物制备的片剂或胶囊剂。
[0026]
本发明的目的还在于提供上述马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物制备的片剂或胶囊剂的制备方法。
[0027]
本发明制备的组合物可制备马来酸阿伐曲泊帕片或胶囊，制剂批内溶出度均一，
货架期期间，溶出度稳定，能够为马来酸阿伐曲泊帕制剂的国内普及提供有效可行的生产工艺。
[0028]
本发明的技术方案如下：
[0029]
一种马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物，所述组合物包括活性成分马来酸阿伐曲泊帕和填充剂，填充剂包括乳糖和微晶纤维素，活性成分与填充剂的质量比为1： 1～1：5；活性成分与填充剂通过共研磨得到所述制剂组合物。
[0030]
进一步地，采用球磨机进行所述共研磨，研磨方法为干法研磨。
[0031]
进一步地，所述球磨机进行干法共研磨的技术参数包括：公转速度为50～200rpm，自传速度为100～300rpm，研磨时间为60～200min。
[0032]
进一步地，所述乳糖和微晶纤维素的质量比为4：1～1：1。
[0033]
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂或胶囊剂，上述任意之一所述的制剂组合物进一步制备成所述片剂或胶囊剂。
[0034]
进一步地，所述制剂组合物中加入粘合剂、崩解剂、润滑剂混合，再通过干法制粒后压片，或填充胶囊，制得所述片剂或胶囊剂。
[0035]
进一步地，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种；润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。
[0036]
所述活性成分占所述片剂或胶囊剂的总质量的2.5％～20％；所述崩解剂、粘合剂、润滑剂分别占所述片剂或胶囊剂的总质量的3～5％、1～4％、0.1～1％。
[0037]
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂或胶囊剂的制备方法，包括：
[0038]
(1)将马来酸阿伐曲泊帕与填充剂混合并共研磨；
[0039]
(2)将共研磨混合物与粘合剂、崩解剂、润滑剂通过三位运动混合机混合，通过干法制粒机制粒；
[0040]
(3)将干法制备的颗粒加入崩解剂、润滑剂，在三位运动混合机中混合，制得片剂或胶囊剂。
[0041]
进一步地，所述步骤(2)，在共研磨混合物中中加入占所述片剂或胶囊剂总质量10-30％的填充剂。如填充剂为占所述片剂或胶囊剂总质量0～10％的乳糖、占所述片剂或胶囊剂总质量5～30％的微晶纤维素。
[0042]
本发明与现有技术相比，具有以下优势特点：
[0043]
1、采用球星研磨机共研磨工艺，混合效果更好，api粒径分布更均一，均匀度更好；
[0044]
2、通过共研磨处理后的物料，在进行干法制粒时，颗粒粒径分布更窄，压片或填充胶囊时，片重差异更小。
[0045]
3、通过本工艺制备的产品溶出稳定性更高；
[0046]
4、本发明所述的制备工艺，未使用增溶剂、表面活性剂，安全性好，临床使用风险小。
附图说明
[0047]
图1为实施例1、实施例5干法制颗粒粒径分布图；
[0048]
图2为实施例1、实施例5产品的0天溶出曲线检测结果；
[0049]
图3为实施例1、实施例5产品的加速3月溶出曲线检测结果；
[0050]
图4为实施例1、实施例5产品的加速6月溶出曲线检测结果。
具体实施方式
[0051]
下面的实施例可以作为对本发明进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
[0052]
马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物制备的片剂或胶囊剂通过以下方式制备：包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂，其中活性成分与定量的填充剂通过共研磨混合。共研磨成分包括活性成分马来酸阿伐曲泊帕与乳糖、微晶纤维素。
[0053]
优选地，填充剂选择一水乳糖和微晶纤维素的混合物，崩解剂选择交联聚维酮，粘合剂选择羟丙基纤维素，润滑剂选择硬脂酸镁，助流剂选择胶体二氧化硅。
[0054]
优选地，活性成分马来酸阿伐曲泊帕与填充剂的比例为1:5。
[0055]
优选地，填充剂中，比例为乳糖与微晶纤维素比例为4：1。
[0056]
优选地，崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂的比重为3～5％、1～4％、0.1～1％、 1～3％，更优选的为5％、2％、1％、2％。
[0057]
活性成分马来酸阿伐曲泊帕的结构式以及晶型与背景技术中提及的一致。
[0058]
一种稳定的马来酸阿伐曲泊帕片剂或胶囊剂，规格为20mg/片，或20mg/粒，每1000制剂单位中的处方组成如下：
[0059]
原辅料名称处方量马来酸阿伐曲泊帕(以阿伐曲泊帕计)20g一水乳糖90g微晶纤维素70g交联聚维酮10g羟丙纤维素4g硬脂酸镁2g微粉硅胶4g
[0060]
本发明涉及的马来酸阿伐曲泊帕片，如果规格为10mg/片、40mg/片等其他规格，处方等比例放大或缩小。
[0061]
本发明涉及的马来酸阿伐曲泊帕片或胶囊的具体制备工艺如下：
[0062]
a、将马来酸阿伐曲泊帕与乳糖、微晶纤维素按1：4：1比例混合，在球星研磨机中共研磨120分钟；
[0063]
b、再在共研磨物中加入总重5％的乳糖、25％的微晶纤维素、2％的羟丙甲纤维素、5％交联聚维酮、0.5％的硬脂酸镁干法制粒，整粒目数24目；
[0064]
c、制备好的颗粒加入总重0.5％硬脂酸镁，2％的微粉硅胶，在三位运动混合机中混合10分钟；
[0065]
d、将混合好的物料按每制剂单位200mg压片，片剂硬度控制100～160n；或用胶囊填充剂填充至2#胶囊。
[0066]
实施例1：
[0067]
一种稳定的马来酸阿伐曲泊帕片，规格为20mg/片的每1000片中的处方：
[0068]
原辅料名称处方量马来酸阿伐曲泊帕(以阿伐曲泊帕计)20g一水乳糖100g微晶纤维素60g交联聚维酮10g羟丙纤维素4g硬脂酸镁2g微粉硅胶4g
[0069]
制备工艺：
[0070]
a、将20g马来酸阿伐曲泊帕与80g乳糖、20g微晶纤维素预混合，在球星研磨机中共研磨200分钟；
[0071]
b、再在共研磨物中加入20g乳糖、40g微晶纤维素、4g羟丙甲纤维素、10g 交联聚维酮、1g的硬脂酸镁混合10分钟后，干法制粒，整粒目数24目；
[0072]
c、制备好的颗粒加入1g硬脂酸镁，4g的微粉硅胶，在三位运动混合机中混合10分钟；
[0073]
d、将混合好的物料按200mg/片压片，片剂硬度控制100～160n。
[0074]
实施例2：
[0075]
一种稳定的马来酸阿伐曲泊帕胶囊，规格为20mg/粒的每1000片中的处方组成如下：
[0076]
原辅料名称处方量马来酸阿伐曲泊帕(以阿伐曲泊帕计)20g一水乳糖80g微晶纤维素80g交联聚维酮10g羟丙纤维素4g硬脂酸镁2g微粉硅胶4g
[0077]
a、将20g马来酸阿伐曲泊帕与80g乳糖、20g微晶纤维素预混合，在球星研磨机中共研磨100分钟；
[0078]
b、再在共研磨物中加入60g微晶纤维素、4g羟丙甲纤维素、10g交联聚维酮、1g的硬脂酸镁混合10分钟后，干法制粒，整粒目数24目；
[0079]
c、制备好的颗粒加入1g硬脂酸镁，4g的微粉硅胶，在三位运动混合机中混合10分钟；
[0080]
d、将混合好的物料按200mg/粒，灌装至2#胶囊中。
[0081]
实施例3：
[0082]
一种稳定的马来酸阿伐曲泊帕片，规格为20mg/片的每1000片中的处方组成如下：
[0083][0084][0085]
a、将20g马来酸阿伐曲泊帕与80g乳糖、20g微晶纤维素预混合，在球星研磨机中共研磨200分钟；
[0086]
b、再在共研磨物中加入10g乳糖、50g微晶纤维素、4g羟丙甲纤维素、10g 交联聚维酮、1g的硬脂酸镁混合10分钟后，干法制粒，整粒目数24目；
[0087]
c、制备好的颗粒加入1g硬脂酸镁，4g的微粉硅胶，在三位运动混合机中混合10分钟；
[0088]
d、将混合好的物料按200mg/片压片，片剂硬度控制100～160n。
[0089]
实施例4：
[0090]
一种稳定的马来酸阿伐曲泊帕包衣片，规格为20mg/片的每1000片中的处方组成如下：
[0091]
原辅料名称处方量马来酸阿伐曲泊帕(以阿伐曲泊帕计)20g一水乳糖90g微晶纤维素70g交联聚维酮10g羟丙纤维素4g硬脂酸镁2g微粉硅胶4g欧巴代ⅱ6g
[0092]
a、将20g马来酸阿伐曲泊帕与80g乳糖、20g微晶纤维素预混合，在球星研磨机中共研磨200分钟；
[0093]
b、再在共研磨物中加入10g乳糖、50g微晶纤维素、4g羟丙甲纤维素、10g 交联聚维酮、1g的硬脂酸镁，混合10分钟后，干法制粒，整粒目数24目；
[0094]
c、制备好的颗粒加入1g硬脂酸镁，4g的微粉硅胶，在三位运动混合机中混合10分钟；
[0095]
d、将混合好的物料按200mg/片压片，片剂硬度控制100～160n；
[0096]
e、将欧巴代ⅱ按15％比例配制成包衣液，包衣增重2.5mg～3mg/片。
[0097]
实施例5(普通的干法制粒工艺):
[0098]
一种稳定的马来酸阿伐曲泊帕片，规格为20mg/片的每1000片中的处方：
[0099]
原辅料名称处方量马来酸阿伐曲泊帕(以阿伐曲泊帕计)20g一水乳糖90g微晶纤维素70g交联聚维酮10g羟丙纤维素4g硬脂酸镁2g微粉硅胶4g欧巴代ⅱ6g
[0100]
a、将20g马来酸阿伐曲泊帕与90g乳糖、70g微晶纤维素预混合，再加入 4g羟丙甲纤维素、10g交联聚维酮、1g的硬脂酸镁混合10分钟
[0101]
b、将混合好的物料进行干法制粒，整粒目数24目；
[0102]
c、制备好的颗粒加入1g硬脂酸镁，4g的微粉硅胶，在三位运动混合机中混合10分钟；
[0103]
d、将混合好的物料按200mg/片压片，片剂硬度控制100～160n；
[0104]
e、将欧巴代ⅱ按15％比例配制成包衣液，包衣增重2.5mg～3mg/片。
[0105]
关于实施例1至实施例4，由于实施例1的结果比较有代表性，所以以下选用实施例1的结果与实施例5的结果进行对比。
[0106]
试验一：粒径分布分析
[0107]
将实施例1和实施例5中干法制粒后的颗粒通过筛分法进行粒径分布分析，检测结果如图1所示。根据以上结果可知，优选地实施例1粒径分布更均一。
[0108]
试验二：颗粒流动性分析
[0109]
将实施例1～实施例5中干法制粒后的颗粒进行颗粒流动性分析，检测结果见下表：
[0110]
颗粒流动性检测结果
[0111]
样品休止角(
°
)平板角(
°
)压缩度(％)凝集度(％)流动性指数实施例13858899.578实施例24062858.473实施例34263877.975实施例43960856.877实施例548737610.865
[0112]
以上结果可见，实施例1～4的颗粒流动性优于实施例5，更有利于后续压片及灌装操作。
[0113]
试验三：实施例1和实施例5溶出曲线对比
[0114]
本发明所述的马来酸阿伐曲泊帕片，溶出方法采用usp规定的桨法，50转/ 分钟，以0.05m磷酸盐缓冲液为溶出介质，在不同ph值下检测产品的溶出情况。
[0115]
ph1.0和ph6.8条件下，实施例1和实施例5的溶出曲线对比结果如下：图2为0天溶
出曲线检测结果。
[0116]
试验四：实施例1与实施例5的加速试验结果
[0117]
对实施例1和实施例5进行加速稳定性试验3、6个月考察。图3为加速3 月溶出曲线检测结果。图4为加速6月溶出曲线检测结果。
[0118]
由以上结果看出，实施例1模拟上市包装在温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5℃的条件下放置3～6个月，溶出曲线无明显变化，实施例5的样品溶出速度显著减慢。
[0119]
以上的实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。