用于无针递送的固体剂量制剂的制作方法

用于无针递送的固体剂量制剂发明领域1.本发明涉及新的用于无针递送治疗性药剂或预防性药剂，包括免疫原性药剂的固体剂量制剂，并且还涉及制备包含所述固体剂量制剂的片剂的方法。2.发明背景3.治疗性药剂或预防性药剂的常见施用途径是使用针和注射器通过肠胃外递送液体制剂。肠胃外递送用于通常其他途径吸收不良和/或需要快速递送的治疗性药剂或预防性药剂。4.通过针进行肠胃外递送的缺点之一是患者的相关不适感和疼痛以及使用的尖锐物品造成的健康风险。5.大部分治疗性药剂或预防性药剂溶解性差，常常导致产生次优制剂。此外，它们的水性形式的稳定性通常低于在固体剂型中的稳定性。6.固体剂量制剂已被开发作为液体制剂的供选择的方案；然而，这些通常是为口服施用而制备的，并且主要用于口服施用。7.在已开发出用于肠胃外施用的包含治疗性药剂或预防性药剂的固体剂量制剂的情况下，有时仍预期的是借助针递送它们。制备这样的固体剂量制剂的目的是实现精简制备过程和施用后受控的溶出度。因此，这样的固体剂量制剂的机械强度规格仅像过程中控制一样用于确保一致的生产，并在施用前和施用期间的运输和处理过程中保持所述固体剂量制剂。8.申请人之前已开发出用于以固体剂量制剂肠胃外递送治疗性或预防性化合物的无针装置，以克服与如上所述的肠胃外递送和液体制剂二者相关的各种缺点。这样的装置在本技术人之前的包括ep1427464、ep1545662、ep1855755和wo2016/124903的专利出版物中被公开。9.这样的无针技术的基本要求是制备固体剂型，其包含治疗性药剂或预防性药剂，并且具有穿透皮肤的足够的机械强度以及适于患者舒适感的尺寸和形状，例如在ep2129366中公开的。例如，申请人之前开发了wo2017/068351中描述的尤其包含羧甲基纤维素钠盐(cmc)的固体剂量组合物，其被确定具有至少80mpa的足够的机械强度并且当使用湿糊料挤出方法制备，接着干燥并切割成期望的几何形状时，与本技术之前提到的无针递送装置相容。10.本领域已经使用其他制备方法以试图制备具有足够的机械强度以实现肠胃外施用的固体剂量制剂，例如在ep1173151(novonordisk)和wo2011/042542(azurebio)中描述的那些。11.压片是制备适用于口服施用的固体剂量制剂的常用方法，所述固体剂量制剂的尺寸和形状通常在肠胃外施用期间不适合患者舒适度。文献中有1毫米直径片剂的实例处于试验中，但由于机械强度不足，这样的制剂通常不适合无针肠胃外递送：“developmentofmini-tabletswith1毫米and2毫米diameter”,tissen等人,internationaljournalofpharmaceutics416(2011)164-170。12.因此，仍然非常希望提供可用于制备用于无针肠胃外递送的固体剂量制剂的新方法。13.本发明是由于需要提供新的固体剂量制剂和与其改进的制备相关的方法而产生的。技术实现要素：14.本发明涉及用于无针递送的具有等于或大于80mpa的压缩强度的固体剂量制剂，所述固体剂量制剂包含：0.01至60％(w/w)的治疗性药剂和/或预防性药剂；以及至少40.0％至99.99％(w/w)的葡聚糖。15.关键地，如本技术中所述，为了适用于无针施用，固体剂型必须具有足够的机械强度，以承受皮下递送期间施加在其上的应力，从而能够成功注射在其内提供的活性物质。固体剂量制剂可以容纳组合物，该组合物尤其包含至少一种药剂。16.令人惊讶的是，本发明的组合物具有在上述范围内限定的葡聚糖百分比，该百分比远大于本领域压片制剂中通常存在的百分比，实现了无针施用所需的机械和结构完整性，即压缩强度为80mpa或更高。17.申请人认为，迄今为止，本领域的出版物几乎没有提供关于制备实现如此高的机械强度的片剂的数据，尤其是在针对本技术解决的技术问题的情况下。在典型压片/制剂中使用的赋形剂通常少量用于其预期目的时尤其如此。18.申请人开发了新的制剂，其中葡聚糖提供该制剂的主要组分或物质(除了治疗性药剂和/或预防性药剂以外)。当葡聚糖以40.0至99.99％(w/w)的范围存在时，它赋予得到的固体剂型显著且有用的特性，尤其是在递送机制方面。已发现如在以上范围内限定的相对高比例的葡聚糖赋予片剂制剂，特别是微片剂制剂无针肠胃外递送所需的关键强度参数。这在无针递送中尤其如此，认为本发明对于无针递送极其有用。19.在实施方案中，葡聚糖占总组合物的40％或更多(w/w)。例如，制剂通常包含例如40-99％、49.5-99％或50-99％范围内的葡聚糖。20.特别地，可以提供占多数的葡聚糖，例如51-99％(w/w)的葡聚糖，63-99％(w/w)的葡聚糖，优选地66-99％(w/w)的葡聚糖，74-99％(w/w)的葡聚糖或82-99％(w/w)的葡聚糖。在一些情况下，制剂可以包含最高90％、95％、97％、98％、99％、99.90％或99.99％的上限范围点的葡聚糖。这可以与该范围内的任何下限点结合并且同样地公开。21.本发明人进一步得出结论，所述的技术问题可以以另一种新的和创造性的方式解决，其中包含0.01％(w/w)的至少一种治疗性药剂和/或预防性药剂的固体剂量制剂能够保持适用于无针递送的至少约80mpa的压缩强度。22.本发明人已成功证明，如果至少25.0％(w/w)的葡聚糖与至少一种不同的赋形剂或不同赋形剂的组合联合存在，则可在强度测试期间保持得到的组合物/制剂的压缩强度。然而，这需要仔细选择配制期间使用的(多种)赋形剂和组合，而不是任意选择。通常，葡聚糖和一种不同赋形剂的组合，或葡聚糖与另外赋形剂的组合的联合将占固体剂量制剂的至少90-99％，以解决相同的技术问题并产生在无针递送中具有足够的压缩强度的组合物。23.因此，本发明扩展了用于无针递送的具有至少约80mpa的压缩强度的固体剂量制剂，其包含：0.01％-75.0％(w/w)的至少一种治疗性药剂和/或预防性药剂；至少25.0％(w/w)的葡聚糖；以及至少50％(w/w)的除葡聚糖以外的至少一种不同赋形剂或两种或更多种不同赋形剂的组合。在实施方案中，除葡聚糖以外的至少一种不同赋形剂或组合的两种或更多种赋形剂在50％-74％(w/w)的范围内。换言之，不包含葡聚糖组分的不同赋形剂或不同赋形剂的总组合占组合物的50％-74％(w/w)。在实施方案中，除葡聚糖以外的一种赋形剂或多种赋形剂占约74％。这些优选地选自甘露醇和/或海藻糖和/或cmc。24.任选地，本技术中所述的任何发明的制剂可以包含至少0.5％(w/w)的润滑剂。在一些实例中，润滑剂可以选自硬脂酸镁或聚乙二醇(peg)或赖氨酸。润滑剂通常以至少0.5％至1％(w/w)提供，但可以最高达5％。润滑剂可以改善制备的容易度，例如在压片或微压片工艺过程中，以当制剂从压机中脱模(并且例如以最小的出片压力脱模)时帮助提供一致且可靠的输出。25.在实施方案中，制剂可以包含一种或多种赋形剂，其中所述(多种)赋形剂选自粘合剂、填充剂或其组合。26.在实例中，一种或多种赋形剂选自甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、柠檬酸、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、氯化钾、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、白蛋白、甘露醇、海藻糖、蔗糖、羧甲基纤维素钠盐(cmc)、乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)或聚乳酸(pla)中的任一种。选择可以包括这些赋形剂和其他赋形剂的组合，以向得到的制剂提供另外的优势。27.特别地，cmc也可以存在于制剂中。认为当使用葡聚糖百分比范围的下限点，约40％或更高时，可以通过包含与葡聚糖组合的一定百分比的cmc，例如50％的cmc来维持制剂的最低压缩强度(80mpa)。28.制剂可以包含较低水平的cmc，例如10％至50％(w/w)；在使用例如至少49.5％(w/w)的较高水平的葡聚糖的情况下，存在一种或多种其他赋形剂，例如甘露醇。当葡聚糖以50％(w/w)或更多存在时，葡聚糖和cmc的组合是特别有利的。在一些情况下，以特定比例添加另外的赋形剂，例如甘露醇，也可以允许保持压缩强度。在至少使用10％-50％的cmc的实例中。29.在一些实例中，固体剂量制剂提供单一单位剂量。因此，该制剂确保每次都能实现一致的给药，消除由施用者的技术引起的可变性。30.此外，已经用不同等级的葡聚糖制备了组合物。测试了这些(平均分子量(mw)范围从1kda到110kda)对压缩强度的影响。特别地，所使用的葡聚糖可以选自平均分子量为10kda或更大，在10kda和110kda之间或优选地约70kda的等级，因为这些实施方案保持至少80mpa的压缩强度。因此，所有这些等级都可以用于制备由本技术中所述类型的无针递送装置递送的固体剂量制剂。31.特别的优势在于，当将尺寸调整为理想的尺寸以用于最佳的无针递送时，这样的固体剂型能够可靠地保持所需的强度。在实施方案中，固体剂型是微片剂，并且可以完全保留无针递送技术的益处而不必超出本技术的公开范围增加剂型的尺寸或改变其组成。在实施方案中，固体剂量制剂是细长的；优选地，长宽比在6:1至2:1的范围内。这样的比例允许更容易地递送的固体制剂。在实施方案中，固体剂量制剂的宽度为2毫米或更小，优选0.85毫米和/或其中固体剂量制剂的长度为2至6毫米，优选4毫米。32.在一些实施方案中，固体剂型的形状包括具有22.5°至90°的内角的尖锐尖端以进一步提高递送的容易度。在大多数实施方案中，固体剂量制剂的总质量为7毫克或更小。33.在优选的实施方案中，所述的药剂是用于免疫的生物制剂，例如抗原或其他免疫刺激性生物组分。34.在实施方案中，所述的至少一种药剂可以选自载体、蛋白质、蛋白质亚基、dna、rna、类毒素或多糖-抗原缀合物和检查点抑制剂。35.在优选的实施方案中，制剂因此可以包含疫苗。疫苗的类型可以选自减毒(活)疫苗、灭活疫苗、类毒素疫苗、亚单位或纯化抗原疫苗、结合疫苗、新抗原疫苗、rna疫苗、dna疫苗、异源“琴纳”疫苗、同源疫苗和重组载体疫苗。36.在制剂包含疫苗的情况下，制剂还可以包含一种或多种佐剂，其可帮助刺激免疫应答并使疫苗更有效。在传统的减毒疫苗制剂中添加佐剂旨在增强、加速和延长对抗原性药剂的特异性免疫应答。使用生物合成重组体的纯化亚单位或合成疫苗可以包含佐剂以激发期望的免疫应答。37.稳定剂可以用于帮助疫苗在储存直至施用期间保持其有效性。疫苗稳定性至关重要，尤其是在冷链不可靠的情况下。不稳定会导致抗原性丧失。影响疫苗稳定性的一些因素是温度和酸度或碱度(ph)。由于蛋白质和碳水化合物分子的水解和聚集，细菌疫苗会变得不稳定。稳定剂可以包括mgcl2(用于opv)、mgso4(用于麻疹疫苗)、乳糖-山梨糖醇和山梨糖醇-明胶。38.在一些实施方案中，通过冷冻干燥或喷雾干燥将一种(或多种)赋形剂与葡聚糖共混或组合以首先形成适用于随后加工成固体剂型例如片剂的粉末。39.在另外的方面，本发明涉及根据任何上述实施方案的制剂，其用作治疗或预防病症、疾病或障碍的药物。40.在一些实施方案中，所述制剂用于治疗与hpv病毒癌症相关或由hpv病毒癌症引起的癌症，包括女性的肛门癌、口咽癌、宫颈癌、外阴癌和阴道癌以及男性的阴茎癌。41.在一些实例中，制剂包含疫苗，或用于建立疫苗接种以预防或治疗人类或动物疾病、病症或感染。在一些实例中，所述疾病或病症选自以下项目、与以下项目相关或由以下项目引起：癌症、黄热病、狂犬病、白喉、破伤风、b型流感嗜血杆菌(hib)、百日咳、肺炎球菌病、脑膜炎球菌病、人乳头瘤病毒(hpv)、htv、hsv2/hsv1、流感(甲型、乙型和丙型)、副流感、脊髓灰质炎、rsv、鼻病毒、轮状病毒、甲型肝炎、获得性免疫缺陷综合征(aids)、炭疽、肠胃炎、肠道病毒疾病、麻疹、腮腺炎、水痘带状疱疹、腺热、呼吸道疾病、风疹、i型人t细胞淋巴瘤(htlv-i)、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、痘病毒病、霍乱、日本脑炎、寨卡病毒、基孔肯雅病、蝙蝠狂犬病毒、q热病、裂谷热、亨德拉病毒、兔热病、尼帕病毒、拉沙热、伤寒、克里米亚-刚果出血热、埃博拉病毒、鼠疫和志贺氏菌，或针对兽医疾病，如口蹄疫(包括血清型o、a、c、sat-1、sat-2、sat-3和asia-1)、冠状病毒、蓝舌病、猫白血病病毒、禽流感、亨德拉和尼帕病毒、瘟病毒、犬细小病毒和牛病毒性腹泻病毒。42.在一些实施方案中，疫苗是多价疫苗或联合疫苗。例如，本发明可以用于治疗由两种或更多种不同类型的疾病或病毒引起的感染，例如麻疹、腮腺炎和风疹(例如mmr疫苗)。43.在一些实施方案中，疫苗选自减毒(活)疫苗、灭活疫苗、类毒素疫苗、亚单位或纯化抗原疫苗、结合疫苗、新抗原疫苗、rna疫苗、dna疫苗和重组载体疫苗。适合的载体的实例包括腺病毒、麻疹病毒、牛痘病毒、痘病毒、甲病毒、水疱性口炎病毒(vsv)和慢病毒载体。44.在优选的实施方案中，其中所述药剂是预防性药剂，所述预防是针对病症、疾病或障碍的免疫。45.其他感兴趣的疾病可以包括mers(呼吸系统)、拉沙热、尼帕病毒病(nipah)、裂谷热、基孔肯雅热、鼠疫、寨卡病毒病(zika)、志贺氏菌病(shigella)和流感。46.本发明的疫苗可以用于预防或治疗病毒引起的感染，所述病毒包括人乳头瘤病毒(hpv)、htv、hsv2/hsv1、流感病毒(甲型、乙型和丙型)、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒、rsv病毒、鼻病毒、轮状病毒、甲型肝炎病毒、诺沃克病毒、肠病毒、星状病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、eb病毒、腺病毒、风疹病毒、i型人类t细胞淋巴瘤病毒(htlv-i)、乙型肝炎病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)、丁型肝炎病毒、痘病毒和牛痘病毒中的一种或多种。47.所述疫苗还可以用于提供针对多种兽医疾病的合适的免疫应答，所述兽医疾病例如口蹄疫(包括血清型o、a、c、sat-1、sat-2、sat-3和asia-1)、冠状病毒、蓝舌病、猫白血病病毒、禽流感、亨德拉和尼帕病毒、瘟病毒、犬细小病毒和牛病毒性腹泻病毒。48.在一些实施方案中，疫苗是亚单位疫苗、结合疫苗或多价疫苗或联合疫苗。49.本发明还涉及治疗或预防病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如前述权利要求中任一项所定义的制剂。在一些实施方案中，例如当组合物是疫苗并且药剂是预防性药剂时，预防疾病的方法包括免疫。因此，有用的是，本发明实现了一种新的有效率且有效的手段，通过该手段可以进行患者依从性疫苗接种。治疗方法可以包括针对本技术中所列举的疾病中的任一种或针对与所述疾病相关的病毒中的任一种的疫苗接种。50.更进一步，本技术中所述的发明还涉及一种制备片剂的新方法，该方法保留了当用于无针递送时所需的特征要求。特别地，本发明涉及通过以下步骤制备包含根据任一前述权利要求的固体剂量制剂的片剂的方法：将固体剂量制剂的组分以干燥粉末形式合并；直接在模具中压缩粉末；将固体剂量制剂在25℃至40℃的温度下干燥至少24小时。51.在实施方案中，上述方法用于制备微片剂，优选细长的微片剂。在实施方案中，模具被配置用于制备直径为0.5至2毫米，优选地0.75毫米至2毫米且最优选地0.85毫米的尺寸的片剂。直径更宽的片剂可能不是所需要的，因为它们可能增加接受者感受到的感觉；降低与该类型的施用相关的患者依从性。52.模具本身可以是细长的和/或具有0.5毫米至2毫米，优选地0.75毫米至1.2毫米的直径。更优选地，模具的直径为约0.85毫米。53.在一些实例中，干燥步骤包括在约25℃至40℃下在真空下干燥1至11天。在一些实例中，干燥在约10毫巴和/或约25℃下。在本发明方法的优选的实施方案中，合并组分可以包括在压缩步骤之前将葡聚糖与制剂的其它组分中的一种或多种一起喷雾干燥或冷冻干燥。54.本发明还涉及制备包含固体剂量制剂的片剂的新方法，所述固体剂量制剂包含至少一种治疗性药剂和/或预防性药剂、葡聚糖和至少一种赋形剂，所述方法包括：将固体剂量制剂的组分合并成干燥粉末形式，其中通过喷雾干燥将所述葡聚糖与至少一种赋形剂组合；在模具中压缩粉末；以及在约25-40℃下干燥所述固体剂量制剂至少24小时。55.因此，本发明的方法提供了特别有用的片剂，在实施方案中提供了微片剂，其具有用于无针递送的足够的机械强度。本发明还涉及治疗或预防疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本技术中所述或根据本发明制备的固体剂量制剂。56.发明描述57.现在将借助实例并参考本技术中的表格/附图来说明本发明的某些方面和实施方案。58.图1显示了当cmc含量(％)变化时，2毫米直径片剂的压缩应力(mpa)与葡聚糖含量(％)的关系图。59.图2显示了葡聚糖和cmc的百分比％(w/w)的变化如何影响得到的2毫米直径片剂的平均压缩强度(mpa)的等值线图。60.图3a、3b和3c显示了根据不同的赋形剂组合，作为组合物百分比(w/w)的葡聚糖浓度对得到的1毫米直径片剂的平均压缩强度(mpa)和出片压力(kg)的影响。61.葡聚糖与其他成分对片剂强度的影响62.当葡聚糖占组合物的百分比根据不同的赋形剂而变化时，期望了解对最终片剂的压缩强度的影响。63.为此，将含有29.7％、49.5％和99％葡聚糖的不同组合物的共混物与1％的润滑剂硬脂酰醇富马酸钠(ssf)和cmc一起压片。64.需要时，甘露醇用作赋形剂以将组合物补足至100％(w/w)。65.还测试了99％cmc和1％润滑剂的对比组合物。将得到的片剂在40℃下在10毫巴的真空烘箱中干燥24小时，然后测试压缩强度。66.数据显示，葡聚糖对组合物内的共混物产生了理想的影响，单独和在一些实例中与cmc和/或甘露醇组合一致地赋予片剂期望的压缩强度(至少80mpa)，有助于改善或保持该强度。67.99％的葡聚糖显示提供的强度148mpa远远超过本发明所需的强度(与80mpa相比)，证实了该组分带来了可用于该类型的无针固体剂量制剂的特定强度。相比之下，单独的cmc或甘露醇赋予得到的片剂的压缩强度不足，远低于该应用所需的强度。68.此外，从图形分析的外推曲线来看，单独66％的葡聚糖似乎足以保持技术上可接受的80mpa的压缩强度。69.图形分析证实，cmc(有时与甘露醇组合)可以与葡聚糖组合以保持可接受的压缩强度。然而，如果cmc和葡聚糖以特定百分比单独组合，可以保持或提高压缩强度。70.然而，这样的组合不能达到仅使用高百分比的葡聚糖所实现的干燥后强度，这强烈表明(特别是与图2相关时)cmc不是最终测试的片剂组合物中的主要强度赋予因素。71.下表列出了当从图1或图2中提供的图表中的曲线中选择期望的强度(80mpa)时，工作范围的结果和另外的外推百分比。[0072][0073][0074]葡聚糖浓度对压缩强度的影响[0075]此外，制备了具有如下表所列的以下组成的以下制剂：[0076][0077][0078]当葡聚糖浓度占组合物的百分比根据不同的赋形剂发生变化时，期望了解对压缩强度的影响。上述组合物的共混物在1毫米模具中压片。[0079]在25℃下真空干燥5天后，测试每个片剂的压缩强度。[0080]数据显示组合物内相当大百分比的葡聚糖一致地赋予固体剂型期望的压缩强度(至少80mpa)。数据还显示在某些实施方案中，葡聚糖70的含量可以低至25％(w/w)并赋予足够的机械强度。在图3中可以看到明显的趋势，显示无论与葡聚糖组合的第二赋形剂如何，平均出片压力(kg)随着葡聚糖含量的增加而降低。[0081]加工中的赋形剂选择[0082]出片压力是将压缩的片剂从压片机中顶出所需的力。顶出包括破坏模具壁和压块表面之间的粘附力。当片剂从压片机中脱模时通过片剂和模具壁之间的摩擦产生热量。吸收该热量导致键形成。润滑对于减少出片压力和降低出片后片剂缺陷的风险是必要的。为了向人肠胃外施用合适的无针固体剂量制剂，有必要找到肠胃外可接受的压片润滑剂。确定的润滑剂是硬脂酸镁(mgs)。需要将与mgs共混的葡聚糖70与硬脂富马酸钠(ssf)(压片过程中最常用的润滑剂之一)(从模具中)的出片压力进行比较。润滑剂的测试量占以其他方式包含纯葡聚糖的总共混物的0.5％至5.0％。将得到的制剂的共混物在2毫米模具中压片并测量得到的片剂的出片压力。[0083][0084]包含mgs的片剂的出片压力与使用ssf制备的片剂的出片压力相当，因此mgs被认为代表了适用于制备类型和目的的有用的替代品。这些结果表明，在所示百分比范围内，mgs是特别适合的用于压片制备的润滑剂。[0085]葡聚糖的等级[0086]葡聚糖是在由酶葡聚糖蔗糖酶催化的反应中由蔗糖的α-d-吡喃葡萄糖基部分通过聚合而制备的糖多糖家族的统称。共同特征是(1→6)-连接的α-d-吡喃葡萄糖基单元占优势。[0087]葡聚糖可以多种不同等级获得。以上已经显示，平均分子量为70kda的葡聚糖提供了良好的压缩强度。在该实例中，测试了葡聚糖的另外的等级。[0088]由葡聚糖和1％硬脂酸镁组成的制剂以2毫米的直径压片，并在40℃下干燥24小时。干燥后进行压缩强度测试。[0089][0090]结果显示，除了平均分子量为1kda的葡聚糖以外，所有测试的等级都能够达到期望的至少约80mpa的压缩强度。[0091]加工技术[0092]此外，为了检查加工步骤，例如组合制剂组分的方法对强度的影响，另外两个实例制备如下，但使用喷雾干燥的步骤将它们组合。[0093][0094]基础固体剂量组合物包含葡聚糖和海藻糖或溶菌酶以及另外的1％(w/w)的润滑剂。形成了直径为0.85毫米的片剂。将得到的片剂在40℃下在10毫巴的真空烘箱中干燥5天。[0095]在这些实例中测试了平均压缩强度并认为该平均压缩强度是优异的，表明当在压片工艺过程期间将赋形剂与葡聚糖组合时，喷雾干燥可能具有非常积极的影响。[0096]压缩强度、干燥和含水量[0097]由平均分子量为70kda的葡聚糖和1％硬脂酸镁组成的制剂以2毫米的直径压片。[0098]将得到的片剂置于各种干燥条件下：[0099]·室温[0100]·在25℃下在10毫巴的真空烘箱中[0101]·在40℃下在10毫巴的真空烘箱中[0102]·在25℃下在具有干燥剂的密封容器中[0103]在以下时间点评价了每种干燥条件下的得到的压缩强度和含水量：[0104]·1天[0105]·5天[0106]·11天[0107][0108]结果显示，在所有测试条件下，片剂的含水量与其压缩强度之间存在明显的相反关系。对于2毫米片剂，在所有干燥条件下干燥5天和11天都得到具有足够的压缩强度的片剂。[0109]此外，将由平均分子量为70kda的葡聚糖和1％硬脂酸镁组成的制剂以1.2毫米的直径压片。将得到的片剂在40℃下在10毫巴的真空烘箱中干燥24小时，发现其压缩强度在80mpa以上。[0110][0111]结果清楚地表明，在该类型的固体剂量片剂的制备过程中，温度、干燥时间和模式在给定的干燥过程中是相关的；如果不选择适合的条件，得到的压缩强度可能受到不利影响。[0112]片剂尺寸[0113]申请人还使用不同直径的模具制备了片剂。[0114]在2毫米(对照)、1.2毫米(参见以上实例)或0.85毫米的模具中压制了片剂。然后将片剂在10毫巴和所说明的温度下干燥24小时。[0115]在干燥前和干燥后测定了片剂的压缩强度。[0116][0117]测试的上示两个直径的压缩强度仍在80mpa以上。因此观察到，在低于2.0毫米的直径范围内，特别是在0.85至2.0毫米的范围内，可以获得具有足够压缩强度的片剂，这表明该组合物可以用于制备保持无针递送注射适用性的微片剂。[0118]在实施方案中，具有增加的葡聚糖含量的组合物赋予降低的出片压力，这在片剂制备工艺中是有利的。高出片压力与出片后片剂缺陷的更高风险相关，可用作确定和减轻这些风险的量度。此外，高出片压力表明该制剂有粘着和/或粘连的风险。它是衡量制剂润滑程度的量度；润滑不良会导致片剂缺陷，例如粘着、粘连和顶裂，而过度润滑会降低片剂硬度。最后，高出片压力会导致机械磨损增加。[0119]在实例中，可以在范围的下限提供葡聚糖，例如25-49％(w/w)的葡聚糖，片剂的主体可以由不同的赋形剂，例如，选自海藻糖、甘露醇或cmc的赋形剂和/或在至少50-74％(w/w)的范围内构成。[0120]在其中制剂包含小于40％或小于30％的葡聚糖并且赋形剂与葡聚糖组合的实例中，认为该比例维持或巩固机械强度以实现无针递送固体组合物所需的最小压缩强度。[0121]在一些情况下，如图3a和3b中所示，例如包含低于40％(w/w)的葡聚糖的制剂在以适当的比例存在至少25％(w/w)的不同赋形剂时仍然可以表现出足够的机械强度。当不同的赋形剂选自海藻糖和甘露醇时，尤其说明了这一点。在这样的实例中，第二赋形剂构成具有葡聚糖的主体组合物的大部分。[0122]在实例中，制剂包含至少27％的葡聚糖，更特别地，至少28％(w/w)的葡聚糖和至少70％(w/w)的所述第二赋形剂。如图3a中所示，选择的赋形剂可以是海藻糖，以实现至少80mpa的压缩强度。[0123]在实例中，制剂包含至少25％(w/w)的葡聚糖和至少73％(w/w)的另外的赋形剂。例如，如图3b所示，当选择的赋形剂是甘露醇时，可以实现至少80mpa的压缩强度。[0124]在实例中，赋形剂可以另外地或可替代地是稳定剂，例如mgcl2、mgso4、乳糖-山梨糖醇、山梨糖醇-明胶或tris-edta，粘合剂，例如聚维酮、淀粉、明胶或藻酸盐，或填充剂，例如甘露醇、蔗糖、cmc、海藻糖、plga、pvp、pva或pla。[0125]在一些情况下，如图3c中所证实的，示例制剂包含低至49％的葡聚糖并且当与其他赋形剂以适当比例组合时仍然表现出足够的机械强度，已特别表明了这一点，其中第二赋形剂(除了葡聚糖以外)是cmc。[0126]使用配制的api组合物的压缩强度测试[0127]必需了解所述至少一种治疗性药剂和/或预防性药剂对压缩强度的影响，如果有影响的话。[0128]为了评价该性质是否因包含api而改变，用0.125％、0.250％和0.625％(w/w)的api(疫苗)配制的不同组合物的共混物与89％(w/w)葡聚糖和1％(w/w)润滑剂一起压片。制备这些制剂涉及在压片工艺之前冷冻干燥包括疫苗在内的总粉末的10％。[0129]如下表中所列示制备了具有以下组成的以下制剂。[0130][0131]得到的片剂直径为1毫米，使用100kg的压缩力制备。所有片剂在25℃和10毫巴下干燥5天，发现其压缩强度大于80mpa。[0132]数据显示，0.125％-0.625％(w/w)范围内的疫苗对压缩强度没有可辨别的影响，其中主体葡聚糖含量为89％(w/w)，甘露醇含量为2.0％(w/w)，pvp含量为0.20％(w/w)，蔗糖含量为1％(w/w)，mgs含量为1％(w/w)。[0133]申请人因此得出结论：本发明的组合物中的任意一种都可以成功地与api，例如基于疫苗的api一起配制，以产生适用于无针递送的固体剂型，因为其能够保持压缩强度。当前第1页12当前第1页12