改善药物物质溶解的方法及其产品与流程

改善药物物质溶解的方法及其产品
1.相关申请的交叉引用
2.本技术根据35 u.s.c.
§
119(e)要求2019年4月8日提交的美国临时申请序列号62/830,740的优先权，将其公开文本通过引用以其整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及改善活性药物成分(api)和含有此类api的药物组合物的溶解度和生物利用度的方法。


背景技术：

4.制药行业最具挑战性的问题之一是改善难溶性药物的溶解和因此生物利用度。绝大多数新开发的药物以及显著一部分当前的医疗药物被认为是难溶性药物。通过生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，bcs)基于药物分子的溶解度和渗透性，一般可以将药物分子分为四类：i类(高渗透性、高溶解度)、ii类(高渗透性、低溶解度)、iii类(低渗透性、高溶解度)和iv类(低渗透性、低溶解度)。难溶性ii类和iv类药物分子构成了大多数新的药物候选物。参见例如，world health organization,who technical report series,2006,第937期,附件8,第392-394页；amidon gl等人,pharmaceutics research,1995,12:413-420。
5.足够的溶解度的缺乏对药物分子的生物利用度造成显著限制，从而降低了药物的有效性或阻止了药物分子的医疗效果在安全剂量下完全实现。这些问题给高需求药物带来了严重的问题，诸如针对(仅举几例)抗肿瘤药物、癌症药物、心血管药物、抗病毒药物、抗真菌药物和一些抗微生物药物的那些。差的溶解度不仅影响通过肠内和胃肠道途径施用的药物，而且还影响胃肠外施用的药物。
6.已经开发或探索了许多策略或策略组合以改善药物溶解。例如，通过微粉化减小药物api(活性药物成分)粒度将改善溶解度，但只是在一定有限的程度上。将药物分子掺入笼状分子(诸如环糊精)内是另一种方法，但这种方法只能限于具有适当尺寸和构象的极少数分子。各种赋形剂(主要是聚合物媒介物)、表面活性剂(聚合物或小分子)和脂质也已被用作载体以增强api药物分子的溶解度。
7.api药物的纳米化是目前广泛研究的方法。传统上，亚微米或纳米药物颗粒可以通过广泛、详尽且耗时的碾磨和研磨技术生产，包括高压均化。目前，更多采用的纳米化方法是用适当的溶剂将api溶解成溶液，并且然后将药物分子沉淀或乳化成纳米颗粒，同时通过稳定赋形剂的存在进行稳定。这样，产生了纳米颗粒药物分散体。最常见地，然后将纳米分散体喷雾干燥或冷冻干燥成固体，用于下游剂型。这种技术具有一些缺点，诸如制备成本高、存在残留溶剂以及用于溶解api分子和赋形剂的溶剂的选择有限。
8.另一种广泛研究的方法是热熔挤出(hme)，其可以用于直接生产固体分散体。在这种情况下，api药物和适当的赋形剂在热熔挤出机内通过外部供应的热量热熔，其然后在冷却后形成玻璃固溶体(固体分散体)或有时形成共晶混合物，然后将其碾磨成固体微粒用于
下游剂型制备。在这种情况下，api药物通常转化为无定形状态以改善溶解度。这种方法存在少量缺点。首先，其不能应用于热敏性药物，这将引起药物降解，尤其是对于高熔点药物和热敏性生物药物。其次，它将对热熔挤出机机械提出严格的设备和操作要求，这对于某些高熔点药物可能不实用。第三，无定形固体药物(诸如通过共熔聚合物赋形剂稳定在玻璃态)是热力学不稳定的体系，尽管在有限的持续时间内具有高的溶解度增强，这将容易地重结晶并且引起溶解度和稳定性随时间降低的问题。例如，这典型地显示出独特的溶解特征曲线，即所谓的“弹簧和降落伞(spring and parachute)”效应。
9.因此，需要新的方法来改善药物物质的溶解度和生物利用度，同时在分子水平上保留其生物活性和其他所希望的特性。


技术实现要素：

10.本发明通过提供增加药物物质的溶解度和生物利用度的方法来满足前述需求，所述方法通过将活性药物成分(api)与尤其是溶解度增强赋形剂在温和条件下共磨碎进行，所述溶解度增强赋形剂在很大程度上保留了api的完整性和其他特性。
11.在一方面，本发明提供了一种增加活性药物成分(api)的溶解度的方法，其包括在低于所述api的熔点的温度下用捏合或挤出装置将api和溶解度增强赋形剂的干燥或基本干燥的混合物共磨碎，并且应用磨碎力，所述磨碎力足以增加api的溶解度。
12.在另一方面，本发明提供了一种药物组合物或剂型，其包含使用根据本文公开的任何实施方案的方法加工的api。
13.在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含活性药物成分(api)与溶解度增强赋形剂的挤出或捏合混合物。
14.在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病或障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本文公开的任何实施方案的药物组合物。
15.在另一方面，本发明提供了一种活性药物成分与溶解度增强赋形剂的共磨碎混合物，所述混合物优选通过如本文公开的挤出或捏合方法制备。
16.在另一方面，本发明涉及api与溶解度增强赋形剂的共磨碎混合物在制造用于治疗疾病或障碍的药剂的用途。所述api、共磨碎混合物及其制备方法、溶解度增强赋形剂以及疾病或障碍均如基本上本文所公开。
17.本发明还包括采用包括本发明共磨碎方法的制备方法的任何药物产品和药物剂型。
18.因此，本发明提供了一种具有增强的溶解度、生物利用度并且保留生物活性的药物组合物，其包含难溶性药物物质或热敏性药物物质的api和相容赋形剂的挤出或捏合混合物，其中api分子保持为结晶或部分结晶的，其既没有因在其熔点下或在高于其熔点下的热熔而改变，也没有因出于纳米化和再分散/喷雾干燥目的溶出在所述溶剂中而改变。
19.本发明用于加工表面功能化药物颗粒的一个特别优点是它理想地适用于热敏性难溶性药物，其中如果通过常规热熔挤出(hme)另外加工，则药物分子将在药物熔点的温度下热降解。本发明还将是一种有价值的为热敏性生物药物、用于口服或靶向递送的肽/蛋白质药物赋予表面功能层或保护层/包封的手段。
20.鉴于以下详细描述、附图和权利要求，本发明的这些和其他方面以及优点将变得
更加明显。
附图说明
21.图1展示了共磨碎对非诺贝特(fenofibrate)api的溶解度的影响。
22.图2展示了与各种赋形剂共磨碎的卡马西平api的溶解度时间特征曲线。
具体实施方式
23.在本发明中，我们发现，在显著升高的扭矩和剪切力下在没有外部添加热量的情况下捏合api药物晶体和适当选择的聚合物赋形剂的基本干燥的混合物可以提供固体或固体样药物分散体，其展现出显著改善的药物溶解增强。与基于热熔挤出(hme)的固体无定形分散体不同，本发明的方法优选或主要在显著低于api药物颗粒或晶体的熔点的温度下进行，从而避免api药物分子的热降解。此外，与热熔挤出(hme)方法不同，本发明在不热熔api药物的情况下不旨在引起api药物晶体向无定形固态的任何显著转化，从而避免热熔挤出过程经常遇到的无定形药物的热力学不稳定性。本发明可以应用于宽范围的api药物分子，所述api药物分子也包括热敏性药物和生物制药药物。
24.在一方面，本发明提供了一种增加活性药物成分(api)的溶解度的方法，其包括在低于所述api的熔点的温度下用捏合或挤出装置将api和溶解度增强赋形剂的干燥或基本干燥的混合物共磨碎，并且应用磨碎力，所述磨碎力足以增加api的溶解度。
25.在一个实施方案中，与呈纯形式的api相比，api的溶解度增加了至少10％、在一些实施方案中优选增加了至少20％、在一些实施方案中优选增加了至少30％、在一些实施方案中优选增加了至少50％、在一些实施方案中优选增加了至少75％、在一些实施方案中优选增加了至少100％、在一些实施方案中优选增加了至少125％、并且在一些实施方案中优选增加了至少150％或更高。
26.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎通过选自具有显著加强的捏合/混合作用的捏合机、捏合混合器、捏合挤出机、挤出机、和经改进的热熔挤出机的共磨碎装置进行，其中不添加外部加热并且所述api不热熔。
27.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎装置是任选地具有间接或直接冷却的同向旋转双螺杆捏合机或挤出机或其等效物。
28.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎的峰值共磨碎扭力是至少10n.m、在一些实施方案中优选是至少15n.m、在一些实施方案中优选是至少20n.m、在一些实施方案中优选是至少30n.m、在一些实施方案中优选是至少40n.m、在一些实施方案中优选是至少50n.m、在一些实施方案中优选是至少60n.m、并且在一些实施方案中优选是至少70n.m。
29.在此方面的一些实施方案中，所述api是bcs ii类或iv类难溶性药物物质。
30.在此方面的一些实施方案中，所述api是热敏性药物分子。
31.在此方面的一些实施方案中，如果用常规热熔挤出机加工，则所述热敏性药物物质将在其热熔温度下降解。
32.在此方面的一些实施方案中，所述api是具有通过常规热熔挤出机装置无法达到的高熔融温度的药物分子。
33.在此方面的一些实施方案中，在所述共磨碎过程之后的共磨碎混合物形成固体或
半固体分散体，其包含所述api的微晶或部分结晶的api颗粒。
34.在此方面的一些实施方案中，所述api是热敏性生物药物或肽和蛋白质药物物质，其中可以通过所述共磨碎过程将保护层或目标化学表面赋予到所述api上。
35.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎混合物中的api含量的范围为按重量计从5％至95％。
36.在一些实施方案中，api含量在按重量计10％至90％、20％至80％、30％至70％、或40％至60％的范围内。
37.在一些实施方案中，api含量在按重量计5％至15％、按重量计15％至25％、按重量计25％至35％、按重量计35％至45％、按重量计45％至55％、按重量计55％至65％、按重量计65％至75％、或按重量计75％至85％、或按重量计85％至95％的范围内。
38.在此方面的一些实施方案中，所述基本干燥的共磨碎混合物具有按重量计小于50％、小于40％、或优选小于30％、有时更优选小于20％并且有时更优选小于10％的水分含量。
39.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎混合物的溶解度增强赋形剂选自：聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮衍生物或共聚物(共聚维酮)、soluplus(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、交聚维酮、聚乙二醇(peg)、peg醚和酯衍生物或共聚物、泊洛沙姆(聚乙二醇-丙二醇)、羧甲基纤维素和盐(cmc)、交联cmc(交联羧甲基纤维素)、hpmcas(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、hpmc(羟丙基甲基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、聚环氧乙烷聚合物、聚乙烯醇、胶体微晶纤维素/羧甲基纤维素、微晶纤维素、hpmcp(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物或共聚物和衍生物、消胆胺树脂、polacrilex树脂、聚苯乙烯磺酸钠和共聚物、polacrilin钾、淀粉和改性的淀粉衍生物、羟丙基豌豆淀粉、麦芽糊精、海藻酸盐、果胶、角叉菜胶、黄原胶、瓜尔胶、蛋白质、糖、糖醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇)、肝素、明胶、壳聚糖、脂质、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、及其组合。
40.在此方面的一些实施方案中，所述溶解度增强和稳定赋形剂选自共加工的微晶纤维素/羧甲基纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、soluplus、hpmc及其组合。
41.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎混合物进一步包含选自以下的磨碎助剂和/或分散剂：有机和无机颗粒、水溶性盐、和水不溶性盐。
42.在此方面的一些实施方案中，所述磨碎助剂或分散剂选自碳酸钙、粘土、磷酸钙、柠檬酸钙、硅酸钙、二氧化硅、tio2、氧化铝、微晶纤维素、与其他赋形剂共加工或共混的微晶纤维素、粉末纤维素、醋酸纤维素、淀粉、几丁质和壳聚糖、滑石、微粉化或胶体金属(诸如铁颗粒、银颗粒、锌颗粒、和金颗粒)、氯化钙、乳酸钙、氯化钠、氯化钾、无机或有机铵盐及其组合。
43.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎混合物进一步包含辅助药物成分。
44.在此方面的一些实施方案中，所述辅助药物成分选自调味剂、着色剂、色素、甜味剂、掩味剂、渗透剂、稳定剂、乳化剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂、助流剂、酶屏障或抑制剂(用于蛋白质和肽药物保护)、粘合剂、崩解剂及其组合。
45.在此方面的一些实施方案中，所述方法与上游或下游药物加工方法和/或药物剂
型制造方法组合。
46.在另一方面，本发明提供了一种药物组合物或剂型，其包含使用根据本文公开的任何实施方案的方法加工的api。
47.在此方面的一个实施方案中，所述药物组合物或剂型选自抗肿瘤药物、抗癌药物、抗病毒药物、抗细菌药物、抗真菌药物、抗过敏药物、心血管药物、抗高血压药物、皮肤病药物、抗原生动物药物、抗糖尿病药物、内科医学药物、神经系统药物、心理健康药物、抗惊厥药物、抗癫痫药物、抗抑郁药物、镇痛药物、流感缓解药物、肺系统药物、呼吸系统药物、代谢药物、抗注意力障碍药物、小儿科药物、老年药物、抗衰老药物、抗肥胖药物、降胆固醇药物、抗关节炎药物、生殖系统药物、泌尿系统药物、女性保健药物、血液学药物、胃肠病学药物、化疗药物、放疗药物、激素疗法药物、免疫药物、抗艾滋病药、抗炎药物、蛋白质和肽药物、核苷酸、麻醉药物、精神药物、滥用预防药物、和器官移植抗排斥药物。
48.在此方面的一个实施方案中，所述药物组合物或剂型选自：抗癌药物(例如，尼罗替尼、紫杉醇、克拉屈滨、六甲蜜胺等)；激素药物(例如，达那唑、螺内酯、氟维司群等)；麻醉药物、精神药物、滥用预防药物(例如，阿普唑仑、奥沙西泮、卡马西平、阿立哌唑等)；抗病毒药物(例如，奈韦拉平、依法韦仑、洛匹那韦、利托那韦等)；抗真菌药物(例如，灰黄霉素、泊沙康唑、咪康唑)；抗细菌药物(例如，利福平、磺胺甲恶唑、头孢泊肟酯等)；蛋白质药物(例如，亮丙瑞林、利拉鲁肽、脱氧核糖核酸酶、超氧化物歧化酶等)；核苷酸(例如，福米韦生、哌加他尼、米泊美生等)。
49.在此方面的一个实施方案中，所述药物组合物或剂型是用于鸟类、哺乳动物、爬行动物、鱼类或甲壳类物种的兽用或动物药物产品。
50.在此方面的一个实施方案中，所述药物组合物或剂型是草药、中药或藏药应用。
51.在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含活性药物成分(api)与溶解度增强赋形剂的挤出或捏合混合物。
52.在此方面的一些实施方案中，api是难溶性药物物质和/或热敏性药物物质。
53.在此方面的一些实施方案中，所述挤出或捏合混合物中的api具有增强的溶解度和/或生物利用度并且保持生物活性。
54.在此方面的一些实施方案中，所述api分子保持为结晶或部分结晶的，其既没有因在其熔点下或在高于其熔点下的热熔而改变，也没有因出于纳米化和再分散/喷雾干燥目的溶出在所述溶剂中而改变。
55.在此方面的一些实施方案中，所述api和溶解度增强赋形剂的混合物通过根据本文公开的任一个实施方案的方法进行。
56.在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病或障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本文公开的任何实施方案的药物组合物。
57.在此方面的一些实施方案中，所述疾病或障碍选自癌症、肿瘤、病毒感染、细菌感染、真菌感染、过敏、心血管疾病、高血压、皮肤病、寄生虫疾病或病症、代谢疾病或病症、中枢神经系统疾病或病症、惊厥、癫痫、抑郁、疼痛、肺部疾病或病症、呼吸系统疾病或病症、年龄相关疾病或障碍、肥胖症、高血糖症、高胆固醇、关节炎、生殖障碍、泌尿系统疾病或障碍、胃肠病学疾病或障碍、化疗药物、激素障碍、炎症、精神障碍、和自身免疫性疾病或障碍。
58.在另一方面，本发明提供了一种活性药物成分与溶解度增强赋形剂的共磨碎混合
物，所述混合物优选通过如本文公开的挤出或捏合方法制备。
59.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎混合物的溶解度增强赋形剂选自：聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮衍生物或共聚物(共聚维酮)、soluplus(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、交聚维酮、聚乙二醇(peg)、peg醚和酯衍生物或共聚物、泊洛沙姆(聚乙二醇-丙二醇)、羧甲基纤维素和盐(cmc)、交联cmc(交联羧甲基纤维素)、hpmcas(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、hpmc(羟丙基甲基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、聚环氧乙烷聚合物、聚乙烯醇、胶体微晶纤维素/羧甲基纤维素、微晶纤维素、hpmcp(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物或共聚物和衍生物、消胆胺树脂、polacrilex树脂、聚苯乙烯磺酸钠和共聚物、polacrilin钾、淀粉和改性的淀粉衍生物、羟丙基豌豆淀粉、麦芽糊精、海藻酸盐、果胶、角叉菜胶、黄原胶、瓜尔胶、蛋白质、糖、糖醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇)、肝素、明胶、壳聚糖、脂质、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、及其组合。
60.在此方面的一些实施方案中，所述溶解度增强和稳定赋形剂选自共加工的微晶纤维素/羧甲基纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、soluplus、hpmc及其组合。
61.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎混合物进一步包含选自以下的磨碎助剂和/或分散剂：有机和无机颗粒、水溶性盐、和水不溶性盐。
62.在此方面的一些实施方案中，所述磨碎助剂或分散剂选自碳酸钙、粘土、磷酸钙、柠檬酸钙、硅酸钙、二氧化硅、tio2、氧化铝、微晶纤维素、与其他赋形剂共加工或共混的微晶纤维素、粉末纤维素、醋酸纤维素、淀粉、几丁质和壳聚糖、滑石、微粉化或胶体金属(诸如铁颗粒、银颗粒、锌颗粒、和金颗粒)、氯化钙、乳酸钙、氯化钠、氯化钾、无机或有机铵盐及其组合。
63.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎混合物进一步包含辅助药物成分。
64.在此方面的一些实施方案中，所述辅助药物成分选自调味剂、着色剂、色素、甜味剂、掩味剂、渗透剂、稳定剂、乳化剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂、助流剂、酶屏障或抑制剂(用于蛋白质和肽药物保护)、粘合剂、崩解剂及其组合。
65.在此方面的一些实施方案中，所述共磨碎混合物中的api含量的范围为按重量计从5％至95％。
66.在一些实施方案中，api含量在按重量计10％至90％、20％至80％、30％至70％、或40％至60％的范围内。
67.在一些实施方案中，api含量在按重量计5％至15％、按重量计15％至25％、按重量计25％至35％、按重量计35％至45％、按重量计45％至55％、按重量计55％至65％、按重量计65％至75％、或按重量计75％至85％、或按重量计85％至95％的范围内。
68.在另一方面，本发明涉及api与溶解度增强赋形剂的共磨碎混合物在制造用于治疗疾病或障碍的药剂的用途。所述api、共磨碎混合物及其制备方法、溶解度增强赋形剂以及疾病或障碍均如基本上本文所公开。
69.对包含api药物颗粒和与这些api药物颗粒化学相容的适当赋形剂的干燥混合物或基本干燥的混合物进行共磨碎。共磨碎过程是显著改善药物溶解度的关键因素，其中共磨碎的药物颗粒也将在溶液中在足以实现药物作用的延长时间内是稳定的。
70.选择能够实现足够的机械剪切力和/或压实力的适当共磨碎装置是至关重要的。例如，可以使用在高扭力下操作的同向旋转双螺杆捏合机或挤出机。另一个例子将是常规热熔挤出机，其中不对热熔api药物从外部供应热量，并且捏合/混合作用被显著加强或被改进到超过常规药物热熔挤出的正常操作范围。共磨碎装置也可以在经适当地重新配置或改进时通过其他干燥磨碎机械装置诸如高压压机(辊或平板)或超压延装置进行。
71.共磨碎装置优选是捏合机、捏合混合器装置、捏合挤出机装置、或挤出机装置。优选地，共磨碎或捏合装置可以实现至少30n.m的峰值扭力并且更优选至少50n.m的峰值扭矩。共磨碎装置的一个具体例子是同向旋转双螺杆捏合机或挤出机。此外，所述共磨碎装置也可以是从常规热熔挤出机(hme)改进而来的，其中不从外部供应热量和/或不超过api药物晶体的熔点(不熔融)，并且其中混合和捏合区被显著加强以超过通常用于生产药物无定形固体分散体的常规热熔挤出机扭矩和力传递水平。
72.包括任何捏合机、挤出机、压机或其他机械磨碎装置。不限于此，一个具体例子是如由kurimoto ltd销售的krc捏合机或等效物。其他非限制性例子包括挤出机和热熔挤出机(在不熔融api药物的情况下操作)，诸如来自以下型号或制造商：leistritz、milacron、xtrutech、coperion、gabler、baker perkins、davis-standard、thermo fisher、和来自当地制造商的任何其他当地类型、扩展和改进。
73.在一个实施方案中，共磨碎捏合或挤出装置可以实现至少30n.m的峰值扭力并且更优选至少50n.m的峰值扭矩。在另一个实施方案中，应用至少80n.m的峰值扭力。在又另一个实施方案中，应用至少100n.m的峰值扭力。
74.所述api药物和赋形剂的共磨碎干燥混合物可以是任何干燥材料、干燥粉末或微粒。干燥固体含量也可以是从50％固体至100％固体、优选从60％固体至100％固体、更优选从70％至100％固体，其中共磨碎混合物中的其余材料是水湿气、某些赋形剂的水溶液/分散体、溶剂或氨溶液/分散体、或液态赋形剂。在一个实施方案中，使用水喷淋或喷雾。在另一个实施方案中，使用氨或氨水。其他非限制性液态赋形剂例子包括乙二醇、液态聚乙二醇(诸如聚乙二醇、聚丙二醇、或混合物和共聚物)、各种液态乙二醇醚或酯、甘油、油和液体脂质。
75.共磨碎在不熔融api药物的情况下进行。优选地，共磨碎在适当的冷却下进行。共磨碎的冷却可以间接或直接进行。间接冷却的非限制性例子包括通过冷却夹套或通过冷却混合器叶片、轴、混合桨叶或外部捏合机/挤出机室实现的策略。任何常见的冷却介质都可以用于间接冷却，包括水、冷冻水、冷冻盐水、乙二醇、水-乙二醇混合物、氨等。在直接冷却中，冷却介质可以与捏合机/挤出机室内的共磨碎混合物直接接触。对于直接冷却，冷却介质的非限制性例子包括氨、干冰、铵盐、冰、冰水、冷冻水或溶剂、冷冻盐水、或液化气体诸如液氮。在一个实施方案中，直接冷却介质包括干冰、氨水或液氨、碳酸氢铵、和碳酸铵，它们将容易在共磨碎后蒸发，而不在混合物中留下任何显著的残留物，尤其是在干燥后。在直接冷却的一个变型中，可以共磨碎api药物和赋形剂的冷冻混合物。
76.在一个实施方案中，一种或多种共磨碎赋形剂可能被由共磨碎作用产生的热量熔化，而api药物则不熔化。
77.共磨碎装置可以分批操作或连续操作。所述操作也可以在一系列的几台捏合机或挤出机中进行，所述捏合机或挤出机按顺序或平行线的各种组合排列。共磨碎操作可以在
部分或全部返回加工流的情况下进行。如上所述，优选在共磨碎过程中应用冷却。此外，在共磨碎阶段出口之后或在中间阶段或通道的出口处，共磨碎或部分共磨碎的api/赋形剂混合物也可以任选地通过任何手段冷却，所述手段包括但不限于冷却辊、冷却混合器、冷却挤出机、冷却螺旋输送机等，其然后可以经受进一步的下游碾磨和任何药物剂型制备。
78.当适用时，本发明的方法可以任选地与任何其他常规加工方法组合，所述常规加工方法包括但不限于高压均化、乳化、离心、喷雾干燥、冻干、任何其他干燥、和常规热熔挤出等。例如，本发明的共磨碎可以与常规热熔挤出组合以进一步改善api/赋形剂的分散均匀性和溶解度。更有趣的是，如果混合物中存在两种或更多种api，其中一种api熔融温度超过常规热熔挤出机设计温度范围，则本发明的共磨碎可以于是任选地与常规热熔挤出组合以实现改善的溶解。
79.在干燥或基本干燥的共磨碎混合物中，api药物量的范围为基于干重从10％至95％、优选从10％至80％干重。在一个实施方案中，api药物的范围为基于干重从20％至80％。其余的干质量部分是赋形剂或赋形剂。对于基本干燥的混合物，基于总重量，应用到混合物中的水可以小于50％、优选小于40％、更优选小于30％。在一个实施方案中，基于总重量，应用到混合物中的水可以是从5％至15％。在干燥或基本干燥的共磨碎混合物中，液态赋形剂(水除外)将被计为如上所述的干燥赋形剂。
80.在一个或多个共磨碎阶段期间，基本干燥的api/赋形剂混合物的水分含量可能通过排气或在空气中自然蒸发而降低。在一个实施方案中，基本干燥的混合物在一个或多个共磨碎阶段之后变得干燥。在另一个实施方案中，基本干燥的混合物在共磨碎后可以任选地通过任何干燥方法进一步在线或离线干燥。干燥方法的非限制性例子包括通风干燥、流化床干燥、红外线干燥、微波干燥、感应干燥、露天干燥、烘箱干燥、快速干燥等，然后是任选的后碾磨和任何下游药物剂型制备。后碾磨方法包括非限制性例子，诸如干磨、湿磨、球磨、气流碾磨、空气流碾磨、低温碾磨等。
81.共碾磨后的api/赋形剂混合物的物理形状可以是任何形式，诸如面条形、丸粒、颗粒物、颗粒、粉末、针状、块状、带状、线状、面包状、切片状和任何其他几何形式，取决于共磨碎装置机筒几何形状以及装置出口端板几何形状和开口形状和尺寸以及挤出混合物的物理和材料特性。形状、压实和流动特性也可能受到后碾磨策略的影响。
82.不受其束缚，据信，本发明通过将在共磨碎装置内发生的以下组合机制实现改善的药物溶解：(1)高强度的捏合和磨碎作用使api药物粒度显著降低到微粉化或亚微米颗粒的水平；(2)适当选择的赋形剂或至少一种选择的赋形剂将在极端机械力下屈服、变形和流动，并且将分散、包覆并且结合至这些api药物颗粒表面。最重要的是，将通过赋形剂的适当物理化学特性以及适当调节的干燥或基本干燥的固体内容物(对于高效的力传递)而促进的剧烈捏合作用将迫使选择的赋形剂分子结合至这些api药物颗粒；(3)这些表面功能化药物颗粒将显著改善难溶性药物的水溶性，这也将任选地与其他辅助赋形剂一起随时间进一步稳定过饱和药物溶液；(4)这些表面功能化药物颗粒也可以用适当的赋形剂适当地构建，以实现增强的目标药物吸收、渗透或生物利用度。
83.共磨碎赋形剂起到充当api药物载体、渗透剂、增溶剂、稳定剂、乳化剂、表面活性剂的功能，其中至少一种赋形剂将在磨碎过程中软化、流动或熔化(或在基本干燥的混合物的情况下溶解在应用的水中)，其将包覆或附接至共磨碎的api药物颗粒。以这种方式，api
药物的水溶性将增加并且将被稳定。至少一种共磨碎赋形剂应容易溶解或分散到水溶液中。在一个实施方案中，赋形剂可以是具有亲水部分(对水溶液的亲和性)和疏水部分(对疏水性难溶性api药物分子的亲和性)两者的两性聚合物。在其他实施方案中，可以添加一些赋形剂以起作为稳定剂的功能以在有效时间段内维持加强的api溶解度。通常，使用几种赋形剂的组合来实现此目的，在这种情况下，至少一种赋形剂将流动并且附接至共磨碎api/赋形剂干燥混合物中的api药物颗粒，或者在这种情况下，至少一种赋形剂将溶解在应用的水中并且包覆共磨碎的基本干燥的api/赋形剂混合物中的api药物颗粒。
84.与api药物颗粒共磨碎的赋形剂可以选自任何聚合物的、低聚的或化学的赋形剂，它们在强烈的捏合和挤出作用和/或其他机械力下可以变形、屈服、塑化、软化、流动或分散，并且它们可以在共磨碎作用下与共磨碎api药物颗粒表面有效地附接或结合，而同时这些赋形剂应易于溶解或分散到水溶液中。这些赋形剂包括药物载体、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、和乳化剂，其常规地被用作api药物载体以及微米或纳米药物载体，尤其是喷雾干燥纳米分散体/乳液体系所使用的那些以及药物固体无定形分散体/溶液体系(诸如热熔挤出过程中应用的那些)所使用的那些。
85.这些赋形剂的例子包括但不限于pvp(聚维酮)、pvp衍生物(共聚维酮)、soluplus(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、peg、peg衍生物和共聚物、聚乙二醇-丙二醇(泊洛沙姆)、各种纤维素醚或酯衍生物、hpmcas(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、hpmc(羟丙基甲基纤维素)、β-环糊精和衍生物、聚环氧乙烷聚合物、聚乙烯醇、胶体微晶纤维素/羧甲基纤维素、hpmcp(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、聚苯乙烯磺酸盐和共聚物、淀粉和改性的淀粉衍生物、糖和糖醇、各种水状胶体和脂质等。
86.下面列出了这些赋形剂的一些更具体的非限制性例子：各种等级和分子量的聚维酮，诸如plasdone k29/32、kollidon k30、k90；pvp衍生物(共聚维酮，诸如plasdone s-630、kollidon va64)、soluplus(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、交聚维酮、peg、peg醚和酯衍生物或共聚物、所有类型的泊洛沙姆(诸如泊洛沙姆188和407)、各种纤维素衍生物、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、hpmcas(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、hpmc(羟丙基甲基纤维素)、β-环糊精(诸如kleptose)、羟丙基β-环糊精(诸如kleptose hpb、hp)、聚环氧乙烷聚合物(诸如polyox)、聚乙烯醇、胶体微晶纤维素/羧甲基纤维素(诸如vivapur、avicel或类似胶体等级)、hpmcp(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物和衍生物(诸如所有类型的eudragit、kollicoat mae和其他kollicoat类型、carbopol和所有类型的pemulen)、消胆胺树脂(诸如duolite a143)、polacrilex树脂(诸如amberlite irp 64)、聚苯乙烯磺酸钠(诸如amberlite irp 69)、polacrilin钾(amberlite irp 88)、淀粉和改性的淀粉衍生物(诸如羟丙基豌豆淀粉)、麦芽糊精、海藻酸盐、果胶、角叉菜胶、黄原胶、糖、糖醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇)、肝素、明胶、壳聚糖、脂质、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱等。
87.共磨碎赋形剂还可以包括可有助于磨碎作用的试剂(颗粒、可溶性和不溶性盐)。
88.还包括充当或部分充当共磨碎增强剂或磨碎助剂的赋形剂。这些磨碎助剂包括有机或无机颗粒、粉末以及水溶性盐和水不溶性盐。非限制性例子包括：碳酸钙、粘土、磷酸
钙、柠檬酸钙、硅酸钙、二氧化硅、tio2、微晶纤维素、粉末纤维素、淀粉、几丁质和壳聚糖、pvpp、滑石、氧化铝、微粉化或胶体金属(诸如铁颗粒、银颗粒、和金颗粒)，以及氯化钙、乳酸钙、氯化钠等。具体的例子是微晶纤维素(mcc)粘合剂，诸如avicel ph 101、102、112、105、301、302、200和各种低水分mcc等级，以及来自各种制造商的等效或类似产品。另一个例子是mcc共加工产品或共混物，诸如(仅举几例)mcc/甘露糖醇、mcc/磷酸钙、mcc/二氧化硅或prosolv。
89.在一个实施方案中，溶解度增强和稳定赋形剂包括但不限于共加工的微晶纤维素/羧甲基纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、soluplus、hpmc及其任何组合。
90.共磨碎混合物中还包括任何其他辅助成分，诸如调味剂、着色剂、色素、甜味剂、和掩味剂等。
91.包括包括本发明方法制备的任何药物和药物产品。它们包括但不限于任何抗肿瘤药物、抗癌药物、抗病毒药物、抗细菌药物、抗真菌药物、抗过敏药物、心血管药物、抗高血压药物、皮肤病药物、抗原生动物药物、抗糖尿病药物、内科医学药物、神经系统药物、心理健康药物、抗惊厥药物、抗癫痫药物、抗抑郁镇痛药物、流感缓解药物、肺系统药物、呼吸系统药物、代谢药物、抗注意力障碍药物、小儿科药物、老年药物、抗衰老药物、抗肥胖药物、降胆固醇药物、抗关节炎药物、生殖医学药物、泌尿系统药物、女性保健药物、血液学药物、胃肠病学药物、化疗药物、放疗药物、激素疗法药物、免疫药物、抗艾滋病药、抗炎药物、蛋白质和肽药物、核苷酸、麻醉药物、精神药物、滥用预防药物、和器官移植抗排斥药物等。还包括包括本发明方法制备的中药、草药和藏药的医药产品。此外，包括通过包括当前方法的方法制备的所有兽用和动物药，包括用于鸟类、哺乳动物、爬行动物、鱼类和甲壳类物种的药物。
92.虽然不限制，当适用于本发明的药物包括抗癌药物，诸如(但不限于)尼罗替尼、紫杉醇、克拉屈滨、六甲蜜胺；激素药物，诸如(但不限于)达那唑、螺内酯、氟维司群；麻醉药物、精神药物、滥用预防药物，诸如(但不限于)阿普唑仑、奥沙西泮、卡马西平、阿立哌唑；抗病毒药物，诸如(但不限于)奈韦拉平、依法韦仑、洛匹那韦、利托那韦；抗真菌药物，诸如(但不限于)灰黄霉素、泊沙康唑、咪康唑；抗细菌药物，诸如(但不限于)利福平、磺胺甲恶唑、头孢泊肟酯；蛋白质药物，诸如(但不限于)亮丙瑞林、利拉鲁肽、脱氧核糖核酸酶、超氧化物歧化酶；核苷酸，诸如(但不限于)福米韦生、哌加他尼、米泊美生；或类似物。
93.包括通过包括本发明方法，部分、全部或部分等效的策略的方法制备的所有药物剂型、中间体和成分。剂型的非限制性例子包括片剂、微片剂、丸剂、微丸剂、包衣片剂、包衣丸剂、胶囊、微胶囊、包衣胶囊、控释剂型、持续释放形式、延长释放形式、快速释放形式、口腔崩解片、口服可分散丸剂、肠溶和胃肠包衣剂型、掩味片、液体悬浮液、乳液、胃肠外剂型，诸如注射剂型、软膏、洗剂、乳膏、插入剂、贴剂和植入剂型。还包括任何剂型制备方法。例如，最常用的压片制造方法的几个非限制性例子包括直接压缩、湿法制粒和干法制粒。
94.诸如蛋白质和肽药物的生物药物呈现出不同的挑战。首先，它们的多级大分子超结构和构型(因此活性或有效性)是极其热敏感的。蛋白质和肽药物的药物剂型大多通过iv、im或sc途径施用。通过适当选择共磨碎赋形剂，本发明的共磨碎方法可以用于产生与药物分子的特定化学表面或缔合，其将改变药物表面疏水性或赋予靶亲和力。蛋白质和肽药物的口服剂型将在克服胃酸屏障、消化酶或蛋白酶屏障以及膜转运障碍方面具有另外的困难，尽管确实存在细胞转运通道的一些特殊机制。通过选择适当的共磨碎赋形剂以及伴随
的药物粒度减小(诸如微粉化和纳米化)，本发明的共磨碎方法可以用于产生特定的保护层，其与其他保护机制诸如胶囊、包封和包衣组合将增强药物的生物利用度并且实现改善的药物有效性。
95.如本文所用，术语“活性药物成分”(api)有时与术语“药物物质”、“药物”、“化合物”、“治疗剂”等可互换使用。它包括小分子，游离碱、游离酸、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；大分子，诸如肽和蛋白质、核苷、核苷酸等。
96.如本文所用，术语“水难溶性的”是指在生理ph范围内在25℃-30℃下具有小于5mg/ml、小于2mg/ml或小于1mg/ml的溶解度的物质，例如api。例如，api的溶解度可以通过在250ml的ph范围为1至7.4以涵盖gi生理条件的水溶液中添加最高剂量强度来确定。如果在250ml从1-7.4的任何ph的溶液中溶解的api少于250mg，则认为api是水难溶性的。
[0097]“药物组合物”是指api或其生理学/药学上可接受的盐或前药与其他化学组分诸如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进将化合物施用于生物体，这有利于活性成分的吸收并且因此显示出生物活性。
[0098]“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，此类盐在用于哺乳动物时是安全且有效的并且具有相应的生物活性。
[0099]
短语“治疗有效量”是指将药剂单独地或作为药物组合物的一部分并且以单一剂量或作为一系列剂量的一部分以能够当施用于受试者时对疾病、障碍或病症的任何症状、方面或特征具有任何可检测的积极作用的量施用于受试者。
[0100]
如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个、优选1至3个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包含氢键。
[0101]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适用于与患者的组织接触而不产生过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称并且对其预期用途有效的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0102]
术语“治疗”(“treat”、“treating”、“treatment”等)是指(i)抑制疾病、障碍、或病症，即阻止其发展；或(ii)减轻疾病、障碍、或病症，即引起疾病、障碍、和/或病症消退。
[0103]
术语“受试者”或“患者”是指哺乳动物。
[0104]
术语“哺乳动物”或“哺乳动物类动物”包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔和小鼠。优选的哺乳动物是人。
[0105]
如本文所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指代物，并且反之亦然，除非上下文另外明确指示。
[0106]
所有以上发明公开、描述和实施方案实施例，包括任何扩展、变化、修改和等效方法，都在此包括在本发明中。
[0107]
以下非限制性实施例进一步说明了本发明的一些方面。
[0108]
实施例
[0109]
材料
[0110]
api药物：
[0111]
对于难溶性药物，使用非诺贝特(熔点80-81c)和卡马西平(熔点189-192c)作为模型。它们是从市场上购买的。
[0112]
赋形剂：
[0113]
本研究中使用的所有赋形剂均购自市场：
[0114]
kollidon k30(由basf制造)是pvp(聚维酮)产品。
[0115]
kollidon v64(由basf制造)是共聚维酮产品。它是乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
[0116]
kolliphor p188(由basf制造)是泊洛沙姆(聚乙二醇-丙二醇共聚物)产品。
[0117]
compritol 888ato(由gattefosse制造)是二山嵛酸甘油酯产品。
[0118]
soluplus(由basf制造)是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物产品。
[0119]
vivapur mcg 811(由j.rettenmaier制造)是共加工的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(mcc/cmc)产品。
[0120]
vivapur ph 102(由j.rettenmaier制造)是制药级微晶纤维素(mcc)粘合剂产品。
[0121]
以下实施例说明了本发明赋予的溶解度增强对一些难溶性药物模型的影响。这些实施例绝不是限制性的，并且任何修改、优化和扩展都包括在本发明中。
[0122]
实施例1非诺贝特、聚维酮和mcc/cmc的共磨碎
[0123]
将300克非诺贝特、400克kollidon k30和300克vivapur mcg 811的混合物在hobart混合器中混合，同时喷洒150克di水。然后将混合物进料到krc捏合机中进行几个道次，其中通过捏合机夹套间接水冷。通过调节材料进料速度，使扭矩保持在40n.m至150n.m之间。捏合机温度保持低于api(非诺贝特)的熔点，并且大部分时间在22℃至50℃之间的范围内。捏合后，将基本干燥的挤出物通过咖啡豆研磨机碾磨成粉末用于下游测试或剂型制备。
[0124]
实施例2非诺贝特、共聚维酮和mcc的共磨碎
[0125]
将500克非诺贝特、500克kollidon va64和500克vivapur ph102的混合物在hobart混合器中混合，同时喷洒176克di水。然后将混合物进料到krc捏合机中进行几个道次，并且通过捏合机夹套间接水冷。通过调节材料进料速度，使扭矩保持在40n.m至150n.m之间。捏合机温度保持低于api(非诺贝特)的熔点，并且大多在22℃至44℃之间的范围内。捏合后，将基本干燥的挤出物通过咖啡豆研磨机碾磨成粉末用于下游测试或剂型制备。
[0126]
实施例3非诺贝特、共聚维酮和mcc的共磨碎
[0127]
将250克非诺贝特、500克kollidon va64和500克vivapur ph102的混合物在hobart混合器中混合，同时喷洒139克di水。然后将混合物进料到krc捏合机中进行几个道次，并且通过捏合机夹套间接水冷。通过调节材料进料速度，使扭矩保持在40n.m至150n.m之间。捏合机温度保持低于api(非诺贝特)的熔点，并且大多在22℃至44℃之间的范围内。捏合后，将基本干燥的挤出物通过咖啡豆研磨机碾磨成粉末用于下游测试或剂型制备。
[0128]
实施例4共磨碎的非诺贝特和赋形剂的溶解度改善
[0129]
将来自实施例1-3的所有干燥粉末样品再次碾磨并且通过80目筛。将非诺贝特api样品用作对照。
[0130]
对于溶解度测试，将给定重量的样品放入在37℃恒温水浴中放置的玻璃容器内的100ml di水中，振荡3小时。然后取给定量的溶液，通过0.8μm注射器微过滤器过滤，并且通过紫外-可见分光光度计在286nm波长下进行测试。对于参考，将api非诺贝特样品用作对照。
[0131]
如下所示的结果表明，本发明显著改善了非诺贝特溶解度。实现了非诺贝特溶解度改善了185％-2285％(参见表1和图1)。
[0132]
表1.
[0133]
样品非诺贝特在h2o中的溶解度溶解度改善了实施例13.1μg/ml)2285％实施例20.78μg/ml500％实施例30.37μg/ml185％非诺贝特api0.13μg/ml基础
[0134]
实施例5非诺贝特溶解度测试：时间效应
[0135]
在此溶解度测试中，样品制备和溶出以与实施例4中类似的方式进行。然后将溶液样品通过0.45μm注射器微过滤器过滤，并且通过紫外-可见分光光度计进行测试。测试是在37℃下的15分钟和60分钟溶出时间段测量的，其中在溶出时间段期间保持振荡和混合。
[0136]
结果在下面示出：注意，溶解时间将对溶解度值具有影响。尽管如此，再次验证了本发明对非诺贝特溶解度的增强。实现了改善了78％至1036％。
[0137]
表2.
[0138][0139]
实施例6非诺贝特、泊洛沙姆和mcc/cmc的共磨碎和溶解度测试
[0140]
将1000克非诺贝特、500克泊洛沙姆p188和500克vivapur mcg811的混合物以2:1:1的组成比率干混。然后将干燥混合物进料到krc捏合机中进行几个道次，并且通过捏合机夹套间接水冷。通过调节材料进料速度，使扭矩保持在54n.m至103n.m之间。将捏合机温度保持在26.1℃至32.5℃的范围内。捏合后，将挤出物通过咖啡豆研磨机碾磨成粉末，并且通过80目筛用于下游溶解度测试和溶出测试。
[0141]
对于溶解度测试，将给定量的以上粉末放入在配备有以100rpm搅拌的桨叶的玻璃罐容器内的500ml di水中，将其置于25℃恒温控制浴120分钟。在每个时间间隔，对给定量的溶液取样并且通过紫外-可见分光光度计在289nm下进行测试。对于参考，还测试api非诺贝特用于比较。以药物浓度(μg/ml)表示的溶解度结果在下面示出。
[0142]
表3.
[0143][0144]
证明了显著的溶解度浓度改善，多于898％。
[0145]
实施例7非诺贝特、泊洛沙姆和mcc/cmc的共磨碎和溶出曲线测试
[0146]
此处提供了溶出曲线的例子以证明本发明的共磨碎非诺贝特样品的非诺贝特药物溶出和释放速率。以与实施例6相同的组成比率和方法制备共磨碎非诺贝特:泊洛沙姆:mcc/cmc(2:1:1)样品。
[0147]
使用广泛接受的汉森(hanson)溶出测试仪器，并且采用与用于非诺贝特的中国药典方法相似的测试条件。它基于在1000ml介质(水)中在100rpm下桨叶搅拌60分钟，并且通过uv方法在289nm下进行测试。使用1％sds，并且将温度控制在37℃。对于参考，测试商业非诺贝特药物lipanthyl supra片剂。结果在下面示出：
[0148]
溶出和释放结果：
[0149]
表4.
[0150]
时间(min.)本发明样品参考药物00％0％569％19％1088％49％1589％74％3095％95％6097％97％
[0151]
结果证明，本发明样品实现了非常令人满意的药物溶出速率和释放量。
[0152]
实施例8卡马西平、soluplus和泊洛沙姆的共磨碎
[0153]
将600克卡马西平、200克soluplus和200克kolliphor(泊洛沙姆)p188的混合物在hobart混合器中混合。然后将干燥混合物进料到krc捏合机中并且共磨碎几个道次。在共磨碎期间，扭矩从80n.m开始并且最终达到140n.m。温度从30℃升高到超过50℃，最终达到70℃。这些挤出温度远低于卡马西平的熔点(189℃-192℃)。捏合/挤出后，收集干燥挤出物用于以下溶解度测试。
[0154]
实施例9卡马西平、聚维酮和mcc/cmc的共磨碎
[0155]
将300克卡马西平、400克kollidon k30和300克vivapur mcg 811的混合物在hobart混合器中混合，同时喷洒150克di水。然后将这种基本干燥的混合物用krc捏合机共磨碎进行若干个道次。在磨碎期间，温度从22℃逐渐升到超过70℃，并且然后通过使自来水流过捏合机/挤出机器皿外夹套将挤出物间接冷却至45℃。这些挤出温度远低于卡马西平
的熔点(189℃-192℃)。进行共磨碎，其中扭矩从60n.m开始并且最终达到180n.m。共磨碎后，收集基本干燥的挤出物用于以下溶解度测试。
[0156]
实施例10卡马西平和泊洛沙姆的共磨碎
[0157]
将1500克卡马西平和500克泊洛沙姆p188的混合物在hobart混合器中混合。将这种干燥的混合物在krc捏合机中共磨碎若干个道次。挤出温度从22℃升高到34℃，并且挤出物变软并且挤出效率降低。冷却水开始流过捏合机冷却夹套后，挤出物冷却至27.8℃并且变得稍微更硬。在捏合/挤出过程中，扭矩保持在大约80n.m，并且最终达到110n.m，伴有水(夹套)冷却和挤出物硬化。共磨碎后，收集最终挤出物用于以下溶解度测试。
[0158]
实施例11卡马西平、泊洛沙姆和表面活性剂的共磨碎
[0159]
将700克卡马西平、250克泊洛沙姆p188和50克compritol 888ato的混合物在hobart混合器中混合。然后将这种干燥混合物在krc捏合机中共磨碎进行若干个道次。共磨碎温度从23.6℃升高到60℃并且最终达到86℃。这些温度显著低于卡马西平的熔点(189℃-192℃)。磨碎过程相当高效，其中扭矩从90n.m快速增加到140n.m并且在某个时间点达到160n.m。与实施例10的情况不同，此实施例11的挤出物(存在compritol 888ato)没有变软。共磨碎后，收集最终挤出物用于以下测试。
[0160]
实施例12共磨碎卡马西平的溶解度时间特征曲线
[0161]
将来自实施例8-11的所有最终挤出物样品碾磨成粉末并且通过80目筛。然后，将给定重量的样品放入在37℃恒温水浴中放置的100ml di水容器中，固定振荡并且搅拌3小时，同时以适当的时间间隔取溶液样品用于溶解度测试。在每次采样时间时，取得溶液样品并且通过0.45μm注射器微过滤器过滤。通过紫外-可见分光光度计在285nm波长下测试滤液的卡马西平。对于参考，将api卡马西平样品用作对照。
[0162]
如下表5所示的结果表明，在实施例8和实施例9的情况下，共磨碎的卡马西平的溶解度显著改善。在实施例10和实施例11的情况下，溶解度改善不大，尽管这些样品似乎在水中容易且快速地分散。
[0163]
表5.
[0164][0165]
图2进一步展示了实施例8和实施例9相对于api对照的溶解度时间曲线。显示了实施例9似乎表现出“弹簧和降落伞”样式，这是如通过常规热熔挤出方法或通过溶剂分散/喷雾干燥方法制备的广泛研究的“无定形药物固体分散体”经常遇到的，尽管在本文中是通过
本发明的方法实现的。
[0166]
然而，令人惊讶的发现是注意到实施例8的样式，其提供了显著改善的api药物溶解度或过饱和度，同时在3小时的测试时间段内实现了非常稳定且平滑的溶解度曲线。
[0167]
实施例13卡马西平、soluplus和聚维酮的共磨碎
[0168]
将600克卡马西平、350克soluplus和250克kollidone k30的混合物在hobart混合器中混合，同时喷洒150克di水。将这种基本干燥的混合物进料到krc捏合机中进行几个道次，并且通过捏合机夹套间接水冷。通过调节材料进料速度，使扭矩保持在37n.m至150n.m之间。将捏合机温度保持在25.7℃至41.8℃的范围内。捏合后，将挤出物通过咖啡豆研磨机碾磨成粉末，并且通过80目筛用于下游溶解度测试。
[0169]
实施例14共磨碎卡马西平在25℃下的溶解度时间特征曲线
[0170]
将给定量的来自实施例13的共磨碎卡马西平粉末放入在配备有以100rpm搅拌的桨叶的玻璃罐容器内的500ml di水中，将其置于25℃恒温控制浴120分钟。在每个时间间隔，对给定量的溶液取样并且通过hplc方法进行测试。对于参考，还测试api卡马西平用于比较。以药物浓度(μg/ml)表示的溶解度结果在下面示出。
[0171]
表6.
[0172][0173]
前述实施方案和实施例被提供仅用于说明，并且不旨在限制本发明的范围。基于本公开文本，对所公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员而言将是明显的，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行此类改变和修饰。将引用的所有参考文献通过引用以其整体并入。