用于治疗眼病的化合物和方法与流程

用于治疗眼病的化合物和方法
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2019年4月18日提交的第62/835,963号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。


背景技术：

2.restasis(0.05％环孢菌素a，allergan)已获得美国食品和药物管理局(fda)的批准，用于增加据推测因干燥性角结膜炎相关的眼部炎症而导致泪液产生受到抑制的患者的泪液产生。(lifitegrast眼用溶液)5％用于治疗干眼病(ded)的体征和症状。


技术实现要素：

3.在某些实施方案中，本文提供了化合物、药物(例如，眼科)组合物和治疗方法。在具体的实施方案中，本文提供的治疗方法包括治疗眼部和/或眼周适应症或异常。在一些实施方案中，通过或应用本文提供的组合物或化合物治疗的眼部和/或眼周适应症或异常是具有多因素病因和/或相互作用的适应症或异常。在某些实施方案中，本文提供了例如当在眼内或眼周围施用(例如，施用至眼表、眼睑，如睑缘或眼睑的内表面等)时具有多功能功效的化合物(和包含此类化合物的组合物)。
4.在某些实施方案中，本文提供的方法涉及治疗睑板腺功能障碍(mgd)的方法。
5.目前没有被批准用于治疗mgd的药物剂。认识到由睑板腺上导管上皮的角化过度引起的末端导管阻塞是睑板腺功能障碍(mgd)的核心机制，这与证明mgd的有效治疗需要解决导管阻塞和清除腺体内容物的临床经验是一致的(nichols等人，2011；lane等人，2012；blackie等人，2015)。热敷和热/机械装置(例如，lipiflow)用于尝试将睑板腺的内部温度升高到睑脂的正常熔点(即32℃至40℃)以上，以尝试解决末端导管阻塞(lane等人，2012)。遗憾的是，对于熔点可能》40℃的严重阻塞的腺体，热敷无法实现这种益处。目前用于去除睑板腺角化阻塞的技术还包括物理去除方法(例如，清创术和腺体探通)，这对患者来说是非常痛苦的。
6.在一段时间的mgd之后，经常观察到眼表炎性或细菌性疾病的各个阶段，因为睑板腺阻塞会导致一连串事件，包括由于分泌腺中的睑脂淤积引起的腺体进一步恶化(knop，iovs，2011)，来自腺体阻塞的机械压力和应力，以及与细菌脂肪酶、毒性介质和/或炎症介质的下游释放相关的细菌生长增加。所有这些因素都会降低腺体可以释放的睑脂的质量和/或数量，继而导致结膜、角膜和眼睑组织的慢性机械创伤，这将导致进一步的组织损伤和炎症介质的释放。因此，许多患有mgd的患者还患有影响他们的结膜、角膜、泪腺、眼睑或杯形细胞的炎性疾病，从而导致诸如干眼综合征或睑缘炎等共病，其医疗需求尚未得到满足。
7.例如，术语后睑缘炎和mgd在文献中如同义词一样使用，但这些术语不能互换。后睑缘炎描述了后睑缘的炎性状况，其中mgd只是一种可能的原因。在其最早阶段，mgd可能与后睑缘炎特有的临床指征无关。在这个阶段，受影响的个体可能有症状，但也可能没有症
o-、-s-、卤代、烷基(亚烷基)、杂烷基(亚杂烷基)、二硫化物、酯和羰基(》c＝o)。在一些实施方案中，每个连接体基团选自键、-o-、-s-、卤代、烷基(亚烷基)、杂烷基(亚杂烷基)和酯。在一些实施方案中，每个连接体基团选自烷基(亚烷基)和杂烷基(亚杂烷基)，该烷基(亚烷基)或杂烷基(亚杂烷基)任选地被取代。在一些实施方案中，l’为被氧代以及烷基和杂烷基中的一个或多个所取代的烷基(亚烷基)。在一些实施方案中，该烷基或杂烷基被一个或多个卤代、烷基或卤代烷基所取代。在一些实施方案中，该烷基或杂烷基被一个或多个烷基或卤代烷基所取代。在一些实施方案中，l’为键、-o-、-s-、卤代、(c＝o)、-(c＝o)烷基-、-(c＝o)杂烷基-、-(c＝o)o-、-(c＝o)o烷基-、-(c＝o)o杂烷基-、-(c＝o)s-、-(c＝o)s烷基-、-(c＝o)s杂烷基-、亚烷基或亚杂烷基，其中每个烷基、杂烷基、亚烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，l’为(c＝o)、-(c＝o)烷基-、-(c＝o)杂烷基-、-(c＝o)o-、-(c＝o)o烷基-、-(c＝o)o杂烷基-、-(c＝o)s-、-(c＝o)s烷基-、-(c＝o)s杂烷基-、亚烷基或亚杂烷基。
12.在一些实施方案中，所述连接体包含式(a)的结构：其中：z为键、-o-、-s-或任选取代的氨基；g1和g2各自独立地为氢、卤代、烷基、杂烷基或环烷基，其中该烷基或环烷基任选地被取代；且g为1-20。
13.在一些实施方案中，所述化合物包含超过一个式(a)的连接体。在一些实施方案中，z为键或-o-。在一些实施方案中，z为键且g1和g2各自独立地为氢、烷基或环烷基，其中该烷基或环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，z为-o-且g1和g2各自独立地为氢、烷基或环烷基，其中该烷基或环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，z为键或-o-且g1为氢且g2为烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，z为键或-o-且g1为氢且g2为甲基。在一些实施方案中，z为键或-o-且g1和g2各自独立地为氢。在一些实施方案中，z为键且g1为氢且g2为甲基。在一些实施方案中，z为键且g1和g2各自独立地为氢。在一些实施方案中，z为-o-，g1为氢且g2为甲基。在一些实施方案中，z为-o-且g1和g2各自独立地为氢。
14.在一些实施方案中，g为1-20。在一些实施方案中，g为1-10。在一些实施方案中，g为1-5。在一些实施方案中，g为2。在一些实施方案中，g为1。
15.在一些实施方案中，g为1或2，z为键且g1为氢，且g2为甲基。在一些实施方案中，g为1或2，z为键，且g1和g2各自独立地为氢。在一些实施方案中，g为1或2，z为-o-，g1为氢，且g2为甲基。在一些实施方案中，g为1或2，z为-o-，且g1和g2各自独立地为氢。
16.在一些实施方案中，所述连接体选自由键、-o-、亚甲基、、亚甲基、组成的组中的一个或多个。
17.在一些实施方案中，所述连接体为键、亚甲基、在一些实施方案中，所述连接体为键、亚甲基、
18.在一些实施方案中，d选自烷基和杂烷基，该烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，d为被氧代以及一个或多个选自取代的烷基和取代的杂烷基的基团所取代的烷基。在一些实施方案中，该烷基被一个或多个选自-sh、-oh、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂烷基、或者取代或未取代的杂环烷基的基团所取代。在一些实施方案中，d为被氧代以及一个或多个选自取代的烷基和取代的杂烷基的基团所取代的杂烷基。在一些实施方案中，该杂烷基被一个或多个选自-sh、-oh、或者取代或未取代的杂烷基的基团所取代。在一些实施方案中，该杂烷基被一个或多个选自-sh、-oh、烷基、(c＝o)烷基、(c＝o)杂烷基和-nh(c＝o)烷基的基团所取代。
19.在一些实施方案中，d选自下组中的一个或多个：-ch2oh、-ch(ch3)oh、-ch2(och2ch2)4oh、-ch2ch2(och2ch2)4oh、
20.在一些实施方案中，d为-ch2oh、-ch(ch3)oh、-ch2(och2ch2)4oh、-ch2ch2(och2ch2)4oh、
21.在一些实施方案中，d为
22.在一些实施方案中，d为
23.在一些实施方案中，d或角质溶解剂为
24.在一些实施方案中，d为“角质溶解剂”基团，其在释放、水解或其他机制时代谢或以其他方式产生(例如，当施用于个体或患者时，例如在眼睛内或周围，如睑缘)活性角质溶解剂。在一些情况下，在释放(例如，通过水解或其他机制)时，d产生多种活性角质溶解剂。在一些情况下，该活性角质溶解剂包含-sh、-oh、cooh(或coo-)或二硫化物中的一种或多种。在一些实施方案中，该活性角质溶解剂为羧酸。在一些实施方案中，该活性角质溶解剂选自乙酸、乙醇酸、乳酸、硫辛酸、特戊酸、异丁酸、丁酸、丙酸、甲酸和碳酸。在一些实施方案中，该活性角质溶解剂为硫醇。
25.在一些实施方案中，l通过键连接至d。
26.在某些情况下，抗炎和/或抗微生物部分(例如，具有本文提供的任何通式的结构，减去r’)与角质溶解部分(例如，由d表示和/或具有d的结构)的组合。在某些实施方案中，这样的部分是通过作为键的连接体连接的基团，其中角质溶解部分可水解以产生(1)抗炎剂和/或抗微生物剂，和(2)一种或多种活性角质溶解剂。在一些实施方案中，这样的部分是通过可水解的连接体连接的基团，其中可水解的连接体是可水解的，使得(1)抗炎剂和/或抗微生物剂和(2)一种或多种活性角质溶解剂得到释放(例如，在体内，例如在治疗性(例如，局部)递送至眼睛和/或皮肤之后)。
27.在某些实施方案中，本文提供了具有式(ia)结构的化合物：其中r1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；r2、r3和r4各自独立地为h、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；r5为-l-r
5a
，其中l为键、烷基或杂烷基且r
5a
为不存在，环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；r6为h、烷基或杂烷基；每个r7独立地为h、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0-6；且
r为被至少一个氧代所取代的烷基或杂烷基，且进一步任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.在一些实施方案中，r1为任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。在一些实施方案中，r1为任选取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，r1为杂芳基。在一些实施方案中，r1为苯并呋喃。在一些实施方案中，r1为
29.在一些实施方案中，r2和r4各自独立地为h、卤代、烷氧基或烷基。在一些实施方案中，r2和r4各自独立地为h、卤代或烷基。在一些实施方案中，r2和r4为卤代。在一些实施方案中，r2和r4各自独立地为氯代。在一些实施方案中，r3为h、烷基、卤代、杂烷基或环烷基。在一些实施方案中，r3为h、烷基或卤代。在一些实施方案中，r3为h。在一些实施方案中，r2和r4各自独立地为氯代且r3为h。
30.在一些实施方案中，l为键。在一些实施方案中，l为键且r
5a
为任选取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，l为烷基且r
5a
不存在。在一些实施方案中，l为烷基且r
5a
为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，r5为任选取代的芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基。在一些实施方案中，r5为任选取代的芳基-烷基或杂芳基-烷基。在一些实施方案中，r5为取代的芳基-烷基或杂芳基-烷基。在一些实施方案中，r5为取代的芳基-烷基。在一些实施方案中，r5为磺酰基取代的芳基-烷基。在一些实施方案中，r5为单磺酰基取代的芳基-烷基。在一些实施方案中，该磺酰基取代基为甲基砜。在一些实施方案中，r5为
31.在一些实施方案中，r6为杂烷基。在一些实施方案中，r6为-(c＝o)烷基或-(c＝o)杂烷基。在一些实施方案中，r6为烷基。在一些实施方案中，r6为h。
32.在一些实施方案中，每个r7独立地为h、卤代、烷基、杂烷基或环烷基。在一些实施方案中，每个r7独立地为h、卤代或烷基。在一些实施方案中，n为1且r7为卤代或烷基。在一些实施方案中，n为2且r7独立地为卤代或烷基。在一些实施方案中，n为0。
33.在一些实施方案中，r1为杂芳基，r2和r4各自独立地为卤代，且r5为取代的芳基-烷基。在一些实施方案中，r1为杂芳基，r2和r4各自独立地为卤代、r3为h，r5为取代的芳基-烷基，r6为h或烷基，且n为0。在一些实施方案中，r1为苯并呋喃，r2和r4各自独立地为卤代、r3为h，r5为磺酰基取代的芳基-烷基，r6为h，且n为0。在一些实施方案中，r1为苯并呋喃，r2和r4各自为氯代，r3为h，r5为磺酰基单取代的芳基-烷基，r6为h，且n为0。在一些实施方案中，r1为：r2和r4各自为氯代，r3为h，r5为：
r6为h，且n为0。
34.在一些实施方案中，所述化合物具有式(ib)的结构：或其药学上可接受的盐。
35.在一些实施方案中，r的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中该杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、卤代和氧代的取代基所取代)。在一些实施方案中，r的烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、氧代、杂烷基、卤代烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物和杂环烷基。
36.在一些实施方案中，r为：x为-o-或键；r8为氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；r9为烷基或杂烷基，该烷基或杂烷基任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
37.在一些实施方案中，x为-o-且r8为烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，x为-o-且r8为烷基。在一些实施方案中，x为-o-且r8为甲基。在一些实施方案中，x为键且r8为烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，x为键且r8为烷基。在一些实施方案中，x为键且r8为甲基。
38.在一些实施方案中，所述化合物具有式(ic)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.在一些实施方案中，x为键。在一些实施方案中，x为-o-。在一些实施方案中，x为键或-o-且r9的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、酯、羧酸、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中该杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、砜、酰胺、酯、卤代和氧代的取代基所取代)。在一些实施方案中，r9的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、酯、氧代和杂环基。
40.在一些实施方案中，x为-o-且r9为c
1-6
烷基、-(crdre)
p
(c＝o)o(c
1-c
6-烷基)、-(crdre)
p
碳环基、-(crdre)
p
杂环基或且rd和re各自独立地为h、卤代、烷基、烷氧基、羟基、硫醚、硫化物、硫醇、二硫化物、硒基、杂烷基、碳环基、碳环基烷基、碳环基烷氧基、羧基、杂环基、杂环基烷基或杂环基烷氧基；r
10
为h、-(c＝o)c
1-6
烷基，或者每个r
10
组合起来形成任选取代的杂环烷基；p为1至6；且其中c
1-6
烷基任选地被卤代、烷基、杂烷基、烷氧基、羟基、硫醇、二硫化物、硒化物、二硒化物、酰胺、杂环基或杂环基烷基所取代。
41.在一些实施方案中，x为-o-且r9为c
1-6
烷基。在一些实施方案中，该c
1-6
烷基任选地被烷基、杂烷基、烷氧基、羟基、杂环基或杂环基烷基所取代。
42.在一些实施方案中，x为-o-且r9为
43.在一些实施方案中，每个r
10
独立地为氢或-(c＝o)c
1-6
烷基。在一些实施方案中，每个r
10
为氢。在一些实施方案中，每个r
10
为-(c＝o)c
1-6
烷基。在一些实施方案中，-(c＝o)c
1-6
烷基的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，-(c＝o)c
1-6
烷基的烷基为甲基。在一些实施方案中，-(c＝o)c
1-6
烷基的烷基为乙基。在一些实施方案中，-(c＝o)c
1-6
烷基的烷基为丙基。在一些实施方案中，-(c＝o)c
1-6
烷基的烷基为异丙基。在一些实施方案中，-(c＝o)c
1-6
烷基的烷基为叔丁基。
44.在一些实施方案中，每个r
10
合在一起形成任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，每个rd和re独立地为氢、卤代或烷基。在一些实施方案中，每个rd和re为氢。在一些实施方案中，p为1-5。在一些实施方案中，p为1-3。在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，所述杂环烷基为2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷、2-甲基-1,3-二氧杂环己烷或1,3-二氧杂环己烷。
45.在一些实施方案中，x为键且r9为c
1-6
烷基、杂烷基或杂环基烷基，其中该c
1-6
烷基可以是直链或支链的，并且任选地被卤代、烷基、杂烷基、烷氧基、羟基、硫醇、二硫化物、硒化物、二硒化物、酰胺、杂环基或杂环基烷基所取代。在一些实施方案中，x为键且r9为杂烷基。在一些实施方案中，x为键且该杂烷基为-(c＝o)烷基，其中该烷基任选地被-oh或杂环烷基所取代。在一些实施方案中，该杂环烷基为二噻戊环。
46.在一些实施方案中，x为键或-o-且r9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
47.在一些实施方案中，x为键且r9为-ch2oh、-ch(ch3)oh、-ch2(och2ch2)4oh、-ch2ch2(och2ch2)4oh。
48.在一些实施方案中，x为-o-且r9为
49.在一些实施方案中，r9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2oh、oh、
50.一个实施方案提供了具有式(i)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
51.一个实施方案提供了具有式(i’)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
52.一个实施方案提供了具有式(ii)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
53.一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含本文提供的任何化合物，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。另一个实施方案提供了药物组合物，其中该药物组合物适合于眼科给药。另一个实施方案提供了药物组合物，其中该药物组合物适合于局部眼科给药。在一些实施方案中，局部眼科给药是在眼睛内和/或眼睛周围给药，如施用到眼睑边缘。在一些实施方案中，局部眼科给药是向眼表给药和向眼睑的内表面给药。
54.在一些实施方案中，包含本文提供的任何化合物，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐的化合物或药物组合物基本上是水解稳定的(例如，在水性组合物(例如，溶液)，如缓冲液溶液或眼科上可接受的水性组合物中稳定)。在一些实施方案中，该化合物或药物组合物被配制在水性媒介物中。在一些实施方案中，该化合物或药物组合物被配制并储存在水性媒介物中。在一些情况下，本文提供的组合物或制剂在水性组合物中是化学和/或物理稳定的。
55.在一些实施方案中，本文提供的化合物，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐被水解为活性药物剂(例如，式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)的基团的游离形式，例如其中r为负电荷或h)和角质溶解剂。在一些实施方案中，该化合物或药物组合物在眼间隙中水解为活性药物剂和角质溶解剂。在一些实施方案中，该化合物或药物组合物在眼间隙中被酯酶水解为活性药物剂和角质溶解剂。在一些实施方案中，该活性药物剂为抗炎剂。在一些实施方案中，该抗炎剂为lifitegrast。在一些实施方案中，该角质溶解剂为羧酸。在一些实施方案中，该羧酸选自乙酸、乙醇酸、乳酸、硫辛酸、特戊酸、异丁酸、丁酸、丙酸、甲酸和碳酸。在一些实施方案中，该活性角质溶解剂为硫醇。
56.在一些实施方案中，一种化合物或药物组合物，其包含本文提供的任何化合物，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该组合物进一步包含一定量的式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)等中任一个的基团的游离形式(例如其中该游离形式为基团，其中r为负电荷或h)。在一些实施方案中，本文提供的组合物中本文提供的化合物与式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)的基团或其药学上可接受的盐的游离形式(例如，其中r为负电荷或h)的(例如，重量或摩尔)比为约1:99至约100:0(例如，相对于该基团的游离形式加上缀合物的总量，该基团的游离形式的量为0％(重量或摩尔)至99％)。在一些实施方案中，该基团的游离形式的相对量为0％至约50％，如0％至约20％、0％至约10％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、小于5％、小于2.5％、小于2％等(百分比是重量/重量或摩尔/摩尔
百分比)。在一些情况下，此类水性组合物是预先制备的或在应用时制备，以保持化合物相对于其基团的游离形式的高浓度。在一些实施方案中，此类浓度的化合物在水性组合物中(例如在水性组合物，如hepes缓冲液中，如在本文如表2和表3中所述的条件下)在组合物中存在至少45分钟。实施例的表2和表3说明了本文提供的组合物的良好稳定性，并且将这些引述并入其公开内容中。此外，在一些情况下，例如当施用于个体(例如，眼部(例如，眼周)或皮肤施用)时，本文提供的化合物释放式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)化合物的基团的游离形式(例如，其中r为负电荷或h)。在更具体的情况下，当施用于个体中存在酯酶的位置时，快速释放式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)的基团的活性(游离)形式(例如，其中r为负电荷或h)(以及角质溶解剂和/或进一步产生活性角质溶解剂的药剂)(例如，通过其进一步水解))。
57.一个实施方案提供了一种在有需要的患者中治疗眼科疾病或病症的方法，其包括向该患者施用包含本文提供的任何化合物，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(i)、式(i’)或式(ii)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐的组合物。另一个实施方案提供了这样的方法，其中所述眼科疾病或病症选自干眼症、眼睑刷上皮病变(lwe)、接触镜不适(cld)、接触镜不适、干眼综合征、蒸发性干眼综合征、水液缺乏性干眼综合征、睑缘炎、角膜炎、睑板腺功能障碍、结膜炎、泪腺病症、眼睛前表面炎症、眼睛前表面感染、眼睑感染、蠕形螨眼睑侵染、眼睑刷上皮病变和眼睛前表面的自身免疫性病症。
58.在某些实施方案中，本文提供了一种治疗眼部(例如眼周)或皮肤适应症(例如，与角质溶解活性、炎症和/或微生物浸润相关)的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供的组合物(例如，用于本文提供的方法中)以在眼睛、周围组织或皮肤中的治疗有效量(例如，以有效治疗角化病/角质溶解活性、炎症和/或微生物浸润的浓度)包含本文提供的化合物。在某些实施方案中，本文提供的(例如，药物和/或眼用)组合物包含约0.1wt.％至约10wt.％的本文提供的化合物。
59.眼部和/或皮肤病症包括眼睑炎性病况(例如，睑腺炎(麦粒肿)、睑缘炎和睑板腺囊肿)、眼表炎性病况(例如，干眼病和前葡萄膜炎)和眼后炎性病况(例如，后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、眼周腺异常(例如，睑板腺功能障碍(mgd))、变态反应型病况(例如，湿疹、特应性皮炎、局部类固醇治疗难治性特应性角结膜炎和春季角结膜炎)、手术并发症(例如，角膜移植排斥、角膜移植后青光眼、继发于有晶状体角膜移植的白内障、角膜移植术患者的真菌感染和lasik术后干眼症和/或屈光结果差)、角膜异常(例如，炎性角膜溃疡、类风湿性角膜溃疡和thygeson表层点状角膜炎)、结膜异常(例如，虹膜睫状体炎、木样结膜炎)、全身治疗引起的眼部并发症和/或眼睛前表面的自身免疫性疾病(例如，少关节幼年型类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和舍格伦综合征)和/或感染性疾病。本文提供了用于治疗已知具有多因素病因和相互作用的眼部和眼周异常的组合物和方法。
60.一个实施方案提供了具有式(iii)结构的化合物：
x为键或-o-；r8为氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；r9为烷基或杂烷基，该烷基或杂烷基任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
61.在一些实施方案中，r8为氢、烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，r8为c
1-c4烷基。在一些实施方案中，r8为甲基。
62.在一些实施方案中，x为键。在一些实施方案中，r9为任选地被一个或多个取代基所取代的烷基，每个取代基独立地选自-oh和任选取代的烷基。在一些实施方案中，该烷基被烷基或杂环烷基所取代。在一些实施方案中，该杂环烷基进一步任选地被取代。在一些实施方案中，r9为被-oh取代的烷基。在一些实施方案中，r9为被-oh和烷基取代的烷基。在一些实施方案中，r9为被二噻戊环取代的烷基。在一些实施方案中，r9为c
1-c4烷基。
63.在一些实施方案中，r9为c
1-c4烷基、-ch(ch3)oh、-ch2oh或
64.在一些实施方案中，x为-o-。在一些实施方案中，r8为甲基且r9为进一步任选地被一个或多个取代基所取代的烷基，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基(例如，羟基甲基或酯)和杂环烷基，其中该杂烷基(例如，羟基甲基或酯)或杂环烷基进一步任选地被取代。在一些实施方案中，r9为进一步被任选取代的1,3-二氧杂环己烷所取代的烷基。在一些实施方案中，r9为进一步被1,3-二氧杂环己烷所取代的烷基。在一些实施方案中，r9为进一步被2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷或2-甲基-1,3-二氧杂环己烷所取代的烷基。在一些实施方案中，r9为进一步被一个或多个杂烷基取代基所取代的烷基。在一些实施方案中，该杂烷基取代基为-ch2oh或-o(c＝o)c
1-c4烷基。在一些实施方案中，r9为进一步被烷基取代的烷基，其中该烷基进一步被酯取代，该酯进一步被烷基取代，其中该烷基进一步任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自-oh和烷基。在一些实施方案中，r9为c
1-c4烷基。在一些实施方案中，r9为进一步被甲基和-o(c＝o)c
1-c4烷基所取代的烷基。
65.在一些实施方案中，r9为c
1-c4烷基、
66.在一些实施方案中，c
1-c4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
67.在某些实施方案中，本文描述了一种在有需要的个体中治疗(例如，眼科或皮肤)疾病或病症(例如，本文所述的任何疾病或病症)的方法，其包括向该个体施用(例如，局部施用至眼睛和/或皮肤)包含本文提供的任何化合物如式(iii)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的组合物(例如，本文所述的任何组合物)。援引并入
68.本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。
具体实施方式
某些定义
69.如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而该数字或数值范围可在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除以下情形：在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
70.如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括在慢性或急性治疗场景中降低、缓解、减退、改善、减轻或减少与疾病、疾病状态或适应症(例如，mgd)相关的症状。在一个实施方案中，治疗包括减少末端导管阻塞。此外，本文所述的疾病或疾病状态的治疗包括这样的化合物或组合物用于治疗此类疾病、疾病状态或适应症的用途的公开。
71.术语“疏通”是指(至少部分)清通阻塞的睑板腺管道或孔口，以及/或者维持睑板腺管道或孔口的通畅。
72.如本文所用的术语“角质溶解剂”和/或“角质塑化剂”是指软化、破坏、溶解、增溶或松弛角质化阻塞或防止形成角质化阻塞的药剂。具体地，术语“角质溶解剂”是指用于促
进角蛋白软化和溶解的药剂，而术语“角质塑化剂”是指用于减少角蛋白产生的药剂。
[0073]“氨基”是指-nh2基团。
[0074]“氰基”是指-cn基团。
[0075]“硝基”是指-no2基团。
[0076]“氧杂”是指-o-基团。
[0077]“氧代”是指＝o基团。
[0078]“硫代”是指＝s基团。
[0079]“亚氨基”是指＝n-h基团。
[0080]“肟基”是指＝n-oh基团。
[0081]“肼基”是指＝n-nh2基团。
[0082]“烷基”通常是指仅由碳原子和氢原子组成，例如具有1-15个碳原子(例如，c
1-c
15
烷基)的直链或支链的烃链基团。除非另有说明，否则烷基是饱和的或不饱和的(例如，烯基，其包含至少一个碳-碳双键)。除非另有说明，否则本文提供的“烷基”的公开旨在包括对饱和“烷基”的独立引述。本文所述的烷基通常是一价的，但也可以是二价的(其在本文中也可以被描述为“亚烷基”基团)。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，c
1-c
13
烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，c
1-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，c
1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，c
1-c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，c
1-c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，c
1-c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，c
5-c
15
烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，c
5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5个碳原子(例如，c
2-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，c
3-c5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1,1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与该分子的其余部分连接。通常，烷基各自独立地被取代或未被取代。除非另有说明，否则本文提供的“烷基”的每次引述都包括对不饱和“烷基”基团的具体和明确的引述。类似地，除非在说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-s(o)
t
ra(其中t为1或2)和-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
[0083]“烷氧基”是指式-o-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。
[0084]“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2至12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。烯基如针对“烷基”基团所述任选地被取代。
[0085]“亚烷基”或“亚烷基链”通常是指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烷基，例如具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则亚烷基链如本文针对烷基所述任选地被取代。
[0086]“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(h
ü
ckel)理论包含环状、离域的(4n 2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
[0087]“芳烷基”或“芳基-烷基”是指式-r
c-芳基的基团，其中rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
[0088]“碳环基”或“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。该碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基或环烷基是饱和的(即仅包含单一c-c键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。饱和环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取
代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
[0089]“碳环基烷基”是指式-r
c-碳环基的基团，其中rc为如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。
[0090]“碳环基烯基”是指式-r
c-碳环基的基团，其中rc为如上文所定义的亚烯基链。亚烯基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。
[0091]“碳环基炔基”是指式-r
c-碳环基的基团，其中rc为如上文所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。
[0092]“碳环基烷氧基”是指式-o-r
c-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中rc为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。
[0093]
如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：等。
[0094]“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
[0095]“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。
[0096]
术语“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架碳原子被杂原子取代(具有适当数目的取代基或化合价——例如，-ch
2-可以被替换为-nh-或-o-)。例如，每个取代的碳原子独立地被杂原子取代，例如其中碳被氮、氧、硒或其他合适的杂原子取代。在一些情况下，每个取代的碳原子独立地被氧、氮(例如，-nh-、-n(烷基)-或-n(芳基)-或具有本文考虑的另一取代基)或硫(例如，-s-、-s(＝o)-或-s(＝o)
2-)取代。在一些实施
方案中，杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基在该杂烷基的杂原子处连接至该分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基为c
1-c
18
杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为c
1-c
12
杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为c
1-c6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为c
1-c4杂烷基。代表性的杂烷基包括但不限于-och2ome或-ch2ch2ome。在一些实施方案中，杂烷基包括如本文所定义的烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基烷基、杂环烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基。除非说明书中另有明确说明，否则杂烷基如以上针对烷基所述任选地被取代。
[0097]“亚杂烷基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的以上定义的二价杂烷基。除非另有明确说明，否则亚杂烷基如以上针对烷基所述任选地被取代。
[0098]“杂环基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其任选地包括稠环或桥环体系。杂环基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子连接至分子的其余部分。这类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
[0099]“n-杂环基”或“n-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的氮原子。n-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的n-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
[0100]“c-杂环基”或“c-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上定义的杂环基
基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的碳原子。c-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的c-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
[0101]“杂环基烷基”是指式-r
c-杂环基的基团，其中rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处连接至烷基基团。杂环基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所述任选地被取代。
[0102]“杂环基烷氧基”是指式-o-r
c-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处连接至烷基基团。杂环基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所述任选地被取代。
[0103]“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(h
ü
ckel)理论包含环状、离域的(4n 2)π-电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任意原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳
基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
[0104]“n-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。n-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
[0105]“c-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。c-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
[0106]“杂芳基烷基”是指式-r
c-杂芳基的基团，其中rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
[0107]“杂芳基烷氧基”是指式-o-r
c-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
[0108]
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括e和z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的e或z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
[0109]
通常，任选取代的烷基各自独立地被取代或未被取代。除非另有说明，否则本文提供的任选取代的基团的每次引述包括对未取代的基团和取代的基团(例如，在某些实施方案中被取代，而在某些其他实施方案中未被取代)的独立和明确引述。除非另有说明，否则
取代的基团可以被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-s(o)
t
ra(其中t为1或2)和-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
[0110]
本文公开的化合物，提及任何原子包括提及其同位素。例如，提及h包括提及其任何同位素，如1h、2h、3h或其混合物。
[0111]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述的双重作用睑板腺功能障碍药物剂的药学上可接受的盐均意在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
[0112]“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，berge s.m等人,"pharmaceutical salts,"journal of pharmaceutical science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
[0113]“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明
(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见berge等人，同上。睑板腺
[0114]
睑板腺是位于眼睑中的大型皮脂腺，并且其有别于皮肤，未与毛发相关联。睑板腺产生泪膜的脂质层，其保护泪膜免于水相的蒸发。睑板腺孔口位于睑缘的上皮侧，并且距离粘膜侧只有几百微米。该腺体位于上眼睑和下眼睑二者上，且上眼睑上腺体的量更多。单个睑板腺由成簇的分泌腺泡组成，这些分泌腺泡在长的中央导管周围呈圆形排列，并且通过短的小导管与睑板腺连接。中央导管的末端部分内衬有向内生长的上皮，该上皮覆盖自由睑缘并形成短的排泄导管，该排泄导管在睑缘的后部、恰好在内部眼睑边界附近的粘膜皮肤接合处前方开口为孔口。由脂质组成的油性分泌物在分泌腺泡内合成。脂质分泌物在接近于体温时为液体，并且作为澄清流体(称为“睑脂”)递送到睑缘的皮肤。其在上下睑缘上形成浅储器，并且由胆固醇、蜡、胆固醇酯、磷脂以及少量甘油三酯、三酰基甘油和烃的复杂混合物组成。单独的睑板腺在上下眼睑中平行排列，且在整个睑板长度上呈单排。该腺体的范围大致对应于睑板的尺寸。
[0115]
如本文所用的术语“角质化阻塞”是指睑板腺的堵塞，不论堵塞的位置如何。在一些实施方案中，该堵塞是完全的，而在其他实施方案中，该堵塞是部分的。不论堵塞的程度如何，这样的角质化阻塞均导致睑板腺功能障碍。在一些实施方案中，角质化阻塞由角质化的材料和脂质组成。在一些实施方案中，角质化阻塞是在睑板腺孔口和排泄导管处的堵塞。在一些实施方案中，角质化阻塞由睑缘和睑板腺处上皮的角质化引起。在某些情况下，角蛋白阻塞受到干细胞的迁移或异常分化的影响。在一些实施方案中，角质化阻塞导致油向睑缘和泪膜的递送减少，并且瘀积在睑板腺内，引起压力增加、招致扩张、腺泡萎缩和低分泌。在某些情况下，睑板腺的角质化引起退行性腺体扩张和萎缩。眼表疾病或病症
[0116]
眼表疾病是一组疾病，包括但不限于干眼综合征(包括蒸发性des和/或水液缺乏性des)、睑缘炎、角膜炎、睑板腺功能障碍、结膜炎、泪腺病症、接触镜相关状况以及眼睛前表面的炎性、感染性或自身免疫性疾病或病症。如本文所用的术语“睑板腺功能障碍”是指睑板腺的慢性、弥漫性异常，其特征在于末端导管阻塞或腺分泌在性质或量上的变化，或其两者。mgd可导致泪膜的改变、眼刺激症状、炎症或眼表面疾病。mgd最突出的方面是睑板腺孔口和末端导管的阻塞以及睑板腺分泌物的改变。
[0117]
在一些情况下，睑板腺功能障碍(mgd)是睑板腺的慢性、弥漫性异常，其特征通常在于末端导管阻塞和/或腺分泌的性质/数量变化。末端导管阻塞是由导管上皮的过度角化引起的(nichols等人,inv.oph.&vis.sci.(2011)；52(4):1922-1929)。睑脂性质和挤压性的这些改变可导致泪膜改变、眼睛刺激症状和眼表疾病，如蒸发性干眼症。mgd的主要临床后果是蒸发性干眼综合征，基于大量人群的研究(即bankok研究和shihpai眼部研究)估计，超过60％的干眼综合征患者也患有mgd(schaumberg等人,investigative ophthalmology and visual science.(2011)；52(4):1994-2005)。
[0118]
mgd是干眼综合征的主要病因。干眼综合征的发生是广泛的，仅在美国就影响着约两千万名患者。干眼综合征是由眼泪产生不足或水分从眼睛表面过度蒸发引起的眼表面病症。眼泪对于角膜健康至关重要，因为角膜不含血管，而是依赖于眼泪来提供氧气和营养
物。眼泪和泪膜由脂质、水和粘液组成，破坏其中任何一种都可能引起干眼症。由角质化阻塞引起的从睑板腺流出的脂质的量不足可引起过度蒸发，从而导致干眼综合征。
[0119]
在一些实施方案中，通过用手指向睑板施加压力而物理挤压睑板腺来检测改变的睑板腺分泌。在未患mgd的受试者中，睑脂为一滩清澈的油。在mgd中，所挤出的物质的性质和挤压性都发生改变。改变的睑脂还被称为睑板排泄物，并由改变的分泌物和角质化的上皮物质的混合物组成。在mgd中，所挤出的脂质的性质在外观上从清澈流体变为含有微粒物质和稠密不透明的牙膏样物质的粘性流体。睑板孔口可显现出在眼睑表面水平之上的升高，称为填塞或凸起，并且是由末端导管的阻塞以及睑板脂质和角质化物质的混合物的挤出而引起的。
[0120]
阻塞性mgd的特征在于以下所有或部分方面：1)慢性眼睛不适，2)睑板腺孔口周围的解剖学异常(其为以下一种或多种：血管充血，粘膜皮肤接合的前或后移位，睑缘的不规则性)，以及3)睑板腺阻塞(通过裂隙灯生物显微镜检查发现腺孔阻塞(凸起、填塞或脊状突起)，适度的手指压力导致的睑脂挤出物减少)。
[0121]
目前用于评估和监测mgd症状的方法包括但不限于患者问卷、睑板腺挤压、眼泪稳定性破裂时间以及确定通过手指挤压可见的通畅(patent)腺体的数目。
[0122]
在一些实施方案中，通过询问患者一系列问题来评估患者的症状。问卷允许评估与眼部不适相关的一系列症状。在一些实施方案中，该问卷为speed问卷。speed问卷评估患者的干眼综合征的频率和严重程度。其检查在当天、过去72小时和过去三个月的症状发生。基于患者对问题的回答计算speed评分，以给出患者的症状严重程度的范围。speed问卷包括诸如下列问题：1)你正在经历什么干眼症状，以及它们何时发生？2)你多久经历一次眼睛的干燥、砂砾感或刺痒感？3)你多久经历一次眼睛的酸痛或刺激？4)你多久经历一次眼睛的灼热感或流泪？5)你多久经历一次眼疲劳？以及6)这些症状有多严重？
[0123]
任选地确定睑板腺的挤压性，以评估睑板腺功能。在正常患者中，睑脂为清澈至浅黄色的油。当用手指在腺体上施加压力时，睑脂从腺体排出。睑板腺挤压性的变化是mgd的一个潜在指标。在一些实施方案中，在挤压过程中，除了评估脂质体积和脂质数量外，还对在挤压过程中施加的物理力的量的定量进行监测。
[0124]
眼泪稳定性破裂时间(tbut)是眼泪稳定性的替代标志。泪膜不稳定性是干眼症和mgd中的核心机制。低tbut暗示着脂质层损害和mgd的可能性。任选地，通过检查荧光素破裂时间来测量tbut，其被定义为眨眼后到泪膜初次破裂的时间。任选地，通过用盐水润湿可商购获得的荧光素浸渍条带来涂敷荧光素，并涂敷于下穹或球结膜。然后让患者眨眼数次并转动眼睛。然后用裂隙灯、钴蓝色滤光器和4mm的波束宽度分析破裂。令患者眨眼，并记录从最后一次眨眼的向上运动到首次泪膜破裂或干斑形成的时间作为量度。
[0125]
用于评估mgd症状的其他方法包括但不限于schirmer试验、眼表染色、眼睑形态学分析、睑板腺成像、睑板腺测定(meibometry)、干涉测定法、蒸发测定法、泪液脂质组成分析、荧光光度测定法、meiscometry、容量摩尔渗透压浓度分析、泪膜动力学指数、蒸发和泪液更新(tear turnover)。
[0126]
目前用于mgd的治疗包括眼睑加温、眼睑按摩、眼睑保健、眼睑挤压和睑板腺探通(meibomian gland probing)。在本文所述的药物学方法之前，还没有使用药物学方法。
[0127]
眼睑保健被认为是mgd的主要治疗方法，并且由三个部分组成：1)施加热量，2)眼
睑的机械按摩，以及3)清洁眼睑。眼睑加温程序通过融化病理上改变的睑板脂质而改善睑板腺分泌。通过温热的敷布或装置实现加温。机械眼睑保健包括采用擦拭、机械挤压和用多种眼睫毛和睑缘溶液清洁。任选地，还用低变应原性条皂、稀的婴儿洗发液或商品眼睑擦拭物清洁睑缘。睑板腺的物理挤压在医师诊室中进行或由患者在家中进行。该技术从抵靠眼球轻柔按摩眼睑到有力地将眼睑相互推挤或在眼睑内表面上的刚性物体与手指、拇指或眼睑外表面上的刚性物体(如玻璃棒、棉签或金属桨)之间推挤而各不相同。在挤压期间，眼睑内表面上的刚性物体保护眼球免遭通过眼睑传递的力的伤害，并且提供稳定的抵抗力，以增加施加于腺体上的力的大小。
[0128]
眼睑加温具有局限性，因为加温融化脂质，但不能应对角质化物质的移动。此外，由于角膜变形，眼睑加温引起短暂的视觉退化。机械眼睑保健也具有局限性，因为去除阻塞所需的力可能较大，导致患者的明显疼痛。机械眼睑保健的有效性受到该程序期间患者忍受相关疼痛的能力的限制。其他用于mgd的治疗也具有局限性。
[0129]
通过睑板腺挤压进行的睑板腺阻塞的物理疏通是改善睑板腺分泌和干眼综合征的可接受的方法。另外，睑板腺管道的探通已经用于疏通阻塞的管道。然而，这两种方法(挤压和探通)均受到该程序引起的疼痛、对腺体和管道结构的可能的物理损害以及它们的短暂效果(估计为数天和数周)的限制。因此，需要这样的方法来改善患者的舒适性，其不会对睑板腺和管道造成伤害，将会降低对频繁就诊的依赖性并改善睑脂的分泌。
[0130]
发明名称为“用于治疗睑板腺功能障碍的组合物和方法”的专利us 9463201描述了一种治疗睑板腺功能障碍的方法，其包括局部施用在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解剂。该专利包括角质溶解剂，该角质溶解剂是无机硒(se)化合物，如二硫化硒(ses2)或有机硒化合物，如ebselen(2-苯基-1,2-苯并硒唑-3-酮)。这种药剂将治疗mgd的根本原因，但不能治疗dews关于mgd的报告所描述的“加(plus)”炎性疾病。
[0131]
炎症在mgd病因学中的作用是有争议的。术语后睑缘炎和mgd不是同义词。后睑缘炎描述了后睑缘的炎性状况，并且有多种原因，其中mgd只是一种可能的原因(nichols等人，2011)。在其最早阶段，mgd与后睑缘炎特有的临床指征无关。随着mgd的进展，可以称存在与mgd相关的后睑缘炎。mgd相关的后睑缘炎影响睑板腺和睑板腺孔口。mgd相关的后睑缘炎的特征在于菌群变化、酯酶和脂肪酶释放、脂质变化和眼睑炎症。睑板腺上皮的过度角化(腺体内衬的增厚)可能导致阻塞和睑板腺分泌物的量减少，并且可能导致mgd相关的后睑缘炎。mgd相关的后睑缘炎的诊断包括睑板腺挤压，显示挤出的分泌物的性质改变，和/或缺失腺体功能(挤压性降低或缺失)。tfos关于睑板腺疾病的报告特别指出，前睑缘炎和加重的炎性眼表疾病是mgd的“附加”疾病，其通过局部眼部类固醇来控制(nichols等人，2011)。由于这些“附加”病况可能以从早期到晚期mgd的各种严重程度存在，因此需要能够针对mgd的潜在非炎性病理生理学和与这些共病相关的炎症的治疗和/或治疗组合。
[0132]
mgd相关的炎性眼病可能包含与睑缘炎相关的mgd不同的机制。mgd相关的炎性眼病的特征在于涉及t淋巴细胞激活和迁移至发炎组织的炎性级联。t淋巴细胞浸润可能导致泪腺刺激和细胞因子上调。可能与mgd相关炎性眼病有关的示例性细胞因子包括但不限于白介素-1、白介素-4、白介素-6、白介素-8、干扰素γ、巨噬细胞炎性蛋白1α和肿瘤坏死因子α。包括促分裂原活化蛋白激酶(mapk)途径在内的激酶途径也在炎性级联中被激活。炎性过程导致产生粘蛋白的杯形细胞的损失和眼表的破坏，其可导致进一步的损伤。
[0133]
干眼综合征，也称为干燥性角结膜炎(kcs)，被认为是一种自我维持性疾病，逐渐与其最初的原因脱离。干眼综合征与眼表和眼周组织的炎症相关。炎症的特征在于t淋巴细胞的激活和迁移到发炎组织，包括结膜和泪腺中的发炎组织。炎性细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶也被确定为正在增加。
[0134]
已经建立并综述了干眼病的动物模型(barabino等人,(invest.ophthalmol.vis.sci.2004,45:1641-1646))。barabino等人(invest.ophthalmol.vis.sci.2005,46:2766-2771)描述了一种模型，其中正常小鼠暴露于受控环境室中的低湿度环境导致泪液分泌、杯形细胞密度和干眼症相关眼表指征的获得的显著改变。然而，没有单一动物模型能够充分解释导致干眼症发病机理的免疫、内分泌、神经元和环境因素。
[0135]
抗炎剂可用来治疗眼表疾病或病症，包括干眼综合征。皮质类固醇是干眼病的有效抗炎疗法。例如，在64名干眼症和泪液清除延迟患者的4周双盲随机化研究中，发现依碳酸氯替泼诺0.5％眼用混悬液(lotemax[bausch and lomb,rochester,ny])，qid，在改善某些体征和症状方面比其媒介物更有效(pflugfelder等人,am j ophthalmol(2004)；138:444-57)。tfos 2007年关于干眼病的报告甚至得出以下结论，“在美国联邦法规中，当接受类固醇使用的内在危害以获得水肿和炎症的适当减少时，接受“类别标签”的眼用皮质类固醇适用于治疗“......眼睑和球结膜、角膜和眼球前段的类固醇反应性炎性状况”，如变应性结膜炎、酒渣鼻、表层点状角膜炎、带状疱疹性角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择的感染性结膜炎。在一些情况下，kcs被包括在类固醇反应性炎性病况的这一列表中(therapy subcommittee of the international dry eye workshop,2007.management and therapy of dry eye disease:report of the management and therapy subcommittee of the international dry eye workshop(2007).2007；5:163-178)。虽然美国fda不同意这一结论，但短期类固醇，尤其是lotemax，通常用来治疗与干眼病相关的炎症。
[0136]
其他抗炎剂包括非甾体抗炎药(nsaid)。nsaid抑制包括环加氧酶-1(cox-1)和环加氧酶-2(cox-2)在内的环加氧酶的活性，它们是参与从花生四烯酸合成前列腺素和血栓烷的酶。前列腺素和血栓烷信号传导参与炎症和免疫调节。在一些情况下，nsaid通过治疗眼表炎症来治疗干眼病。
[0137]
干眼症的治疗还通过增强泪液和粘蛋白产生的药剂来完成。例如，p2y2受体的激动剂已被证明增加泪液和粘蛋白的分泌。该机制被认为涉及p2y2信号传导以提高细胞内钙并打开顶膜中的氯离子通道。p2y2受体属于嘌呤能受体家族，根据它们分别被嘌呤核苷以及嘌呤和嘧啶核苷酸的天然激动作用，将其分类为p1受体和p2受体。p2受体在生理学上进一步分为两种类型：p2x受体和p2y受体。p2y受体参与驱动信号传导，包括血小板聚集、免疫、脂质代谢和骨骼活动。多项研究还表明，包括视网膜、睫状体和晶状体在内的眼组织中存在p2x和p2y受体。这些研究表明，p2y2受体似乎是位于眼表的嘌呤能受体的主要亚型。也已证明，p2y2受体位于恒河猴的结膜上皮杯形细胞和浆液细胞以及睑板腺腺泡和导管上皮细胞的眼组织中。lifitegrast
[0138]
lifitegrast的化学名称为(s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸，其分子式为c
29h24
cl2n2o7s，分子量
为615.5。lifitegrast通常以5％眼用溶液的形式施用，ph为7.0-8.0，重量摩尔渗透压浓度范围为200-330mosmol/kg。lifitegrast的结构式为：(s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸
[0139]
lifitegrast用于治疗干眼病(ded)的体征和症状。lifitegrast与整联蛋白淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)(在白细胞上发现的细胞表面蛋白)结合，并阻断lfa-1与其同源配体细胞间粘附分子-1(icam-1)的相互作用。icam-1可以在干眼病的角膜和结膜组织中过表达。lfa-1/icam-1相互作用可有助于形成免疫突触，从而导致t细胞活化和迁移至靶组织。体外研究表明，lifitegrast可抑制人t细胞系中t细胞与icam-1的粘附，并可抑制人外周血单核细胞中炎性细胞因子的分泌。lifitegrast在干眼病中的确切作用机理尚不清楚。关于lifitegrast的更多信息可见以下美国专利：10,124,000、7,314,938、7,745,460、7,790,743、7,928,122、8,084,047、8,168,655、8,367,701、8,592,450、8,927,574、9,085,553、9,216,174、9,353,088、9,447,077和9,890,141。gw-559090
[0140]
gw-559090的化学名称为(s)-3-(4-((4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基)氧基)苯基)-2-((s)-4-甲基-2-(2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺基)戊酰胺基)丙酸，分子式为c
31h40
n4o8，分子量为596.7。gw-559090的结构式为：(s)-3-(4-((4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基)氧基)苯基)-2-((s)-4-甲基-2-(2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺基)戊酰胺基)丙酸
[0141]
gw-559090是一种有效的整联蛋白a4拮抗剂(ravensberg等人,allergy(2006)61,1097-1103)，在鼠ds模型中显示出干眼症的客观体征改善。发现有效的整联蛋白a4拮抗剂在眼表水平上局部发挥作用，这可能是通过阻止抗原呈递细胞向引流淋巴结迁移，从而导致干眼症的免疫循环中断(invest.ophthalmol.vis.sci.(2015)56(10),5888-5895)。睑板腺功能障碍和干眼病药物剂作为双重作用剂的角质溶解缀合物
[0142]
本文描述了双重作用剂，其同时解决睑板腺功能障碍的非炎性角质溶解阻塞组成
部分和与干眼病相关的炎症，包括水液不足。本文所述的角质溶解缀合物可用作急性治疗(例如，由训练有素的专业人员或医师使用)或用作慢性治疗(例如，由患者掌控，或者由训练有素的专业人员或医师使用)。在某些实施方案中，使用本文所述的测定和方法来测试角质溶解缀合物(例如，如实施例中所述)。本文所述的角质溶解缀合物代表了本领域的显著进步，因为从药剂代谢获得的一级代谢物可有效对抗干眼病的角质溶解和炎性组成部分。
[0143]
一个实施方案提供了具有式(ia)结构的化合物：其中r1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；r2、r3和r4各自独立地为h、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；r5为-l-r
5a
，其中l为键、烷基或杂烷基，且r
5a
为不存在、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；r6为h、烷基或杂烷基；每个r7独立地为h、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0-6；r为-l
’‑
d，其中：d为角质溶解剂；且l’为连接体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0144]
在一些实施方案中，l’包含一个或多个连接体基团，其中每个连接体基团选自键、-o-、-s-、烷基(亚烷基)、杂烷基(亚杂烷基)、二硫化物、酯和羰基。在一些实施方案中，该角质溶解剂包含一个或多个基团(例如，角质溶解基团)，每个基团(例如，角质溶解基团)独立地选自硫醇、二硫化物、硒(例如，硒化物、二硒化物)和羧酸。
[0145]
在某些方面，本公开提供了具有式(id)结构的化合物：其中r1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；r2、r3和r4各自独立地为h、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，
其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；r5为-l-r
5a
，其中l为键、烷基或杂烷基，且r
5a
为不存在、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；r6为h、烷基或杂烷基；每个r7独立地为h、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0-6；y为o或s；且r为被至少一个氧代所取代的烷基或杂烷基，并且进一步任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0146]
在某些方面，本公开提供了具有式(ia)结构的化合物：其中r1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；r2、r3和r4各自独立地为h、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；r5为-l-r
5a
，其中l为键、烷基或杂烷基，且r
5a
为不存在、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；r6为h、烷基或杂烷基；每个r7独立地为h、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0-6；且r为被至少一个氧代所取代的烷基或杂烷基，并且进一步任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0147]
在一些实施方案中，r的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中该杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、卤代和氧代的取代基所取代)。
[0148]
在一些实施方案中，r为x为-o-或键；r8为氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；r9为烷基或杂烷基，该烷基或杂烷基任选地被取代，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0149]
在一些实施方案中，r9的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、酯、羧酸、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中该杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、砜、酰胺、酯、卤代和氧代的取代基所取代)。
[0150]
在一些实施方案中，r6为h。在一些实施方案中，r3为h。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，r1为任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。在一些实施方案中，r1为杂芳基。在一些实施方案中，r1为苯并呋喃。在一些实施方案中，r2和r4各自独立地为h、卤代、烷氧基或烷基。在一些实施方案中，r2和r4为卤代。在一些实施方案中，r2和r4为氯代。在一些实施方案中，r5为任选取代的芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基。在一些实施方案中，r5为任选取代的芳基-烷基。在一些实施方案中，r5为取代的芳基-烷基。在一些实施方案中，r5为磺酰基取代的芳基-烷基。
[0151]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(ib)的结构：或其药学上可接受的盐。
[0152]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(ic)的结构：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0153]
在一些实施方案中，x为-o-且r9为c
1-6
烷基-(crdre)
p
(c＝o)o(c
1-c
6-烷基)、-(crdre)
p
碳环基、-(crdre)
p
杂环基或
且rd和re各自独立地为h、卤代、烷基、烷氧基、羟基、硫醚、硫化物、硫醇、二硫化物、硒基、杂烷基、碳环基、碳环基烷基、碳环基烷氧基、羧基、杂环基、杂环基烷基或杂环基烷氧基；r
10
为-(c＝o)c
1-6
烷基；p为1至6；且其中c
1-6
烷基任选地被卤代、烷基、杂烷基、烷氧基、羟基、硫醇、二硫化物、硒化物、二硒化物、酰胺、杂环基或杂环基烷基所取代。
[0154]
在一些实施方案中，x为键且r9为c
1-6
烷基、杂烷基或杂环基烷基，其中该c
1-6
烷基可以是直链或支链的，并且任选地被卤代、烷基、杂烷基、烷氧基、羟基、硫醇、二硫化物、硒化物、二硒化物、酰胺、杂环基或杂环基烷基所取代。在一些实施方案中，r9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-ch2oh、-ch(ch3)oh、-ch2(och2ch2)4oh、-ch2ch2(och2ch2)4oh、
[0155]
在一些实施方案中，r9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2oh、oh、
[0156]
一个实施方案提供了具有式(i)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0157]
一个实施方案提供了具有式(i’)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0158]
一个实施方案提供了具有式(ii)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0159]
在一个实施方案中提供了具有表1中提供的结构的角质溶解缀合物，或其药学上可接受的盐。表1
vch,isbn:0-471-19031-4；march,j."advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure"第4版(1992)john wiley&sons,isbn:0-471-60180-2；otera,j.(编著)"modern carbonyl chemistry"(2000)wiley-vch,isbn:3-527-29871-1；patai,s."patai's 1992guide to the chemistry of functional groups"(1992)interscience isbn:0-471-93022-9；solomons,t.w.g."organic chemistry"第7版(2000)john wiley&sons,isbn:0-471-19095-0；stowell,j.c.,"intermediate organic chemistry"第2版(1993)wiley-interscience,isbn:0-471-57456-2；"industrial organic chemicals:starting materials and intermediates:an ullmann's encyclopedia"(1999)john wiley&sons,isbn:3-527-29645-x,8卷；"organic reactions"(1942-2000)john wiley&sons,超过55卷；以及"chemistry of functional groups"john wiley&sons,73卷。
[0162]
特定的和类似的反应物任选地通过由美国化学学会(american chemical society)的化学文摘服务(chemical abstract service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(联系美国化学学会,washington,d.c.获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述双重作用睑板腺功能障碍药物剂的药用盐的制备和选择的参考文献是p.h.stahl和c.g.wermuth"handbook of pharmaceutical salts",verlag helvetica chimica acta,zurich,2002。药物组合物
[0163]
在一些实施方案中，本文所述的角质溶解缀合物具有式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(i)或式(i’)中任一个提供的结构。在一些实施方案中，本文所述的角质溶解缀合物具有式(ii)中提供的结构。在一些实施方案中，本文所述的角质溶解缀合物具有式(iii)中提供的结构。在某些实施方案中，如本文所述的角质溶解缀合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的角质溶解缀合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在remington:the science and practice of pharmacy(gennaro,第21版.mack pub.co.,easton,pa(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
[0164]
本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种角质溶解缀合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或n-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
[0165]
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含本文提供的任何化合物，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(i)或式(i’)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含本文提供的任何化合物，如式(ii)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。另一个实施方案提供了药物组合物，其中该药物组合物适合于眼科给药。另一个实施方案提供了药物组合物，其中该药物组合物适合于局部眼科给药。在一些实施方案中，局部眼科给药是在眼睛内和/或眼睛周围给药，如施用到眼睑边缘。在一些实施方案中，
局部眼科给药是向眼表给药和向眼睑的内表面给药。
[0166]
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。另一个实施方案提供了药物组合物，其中该药物组合物适合于眼科给药。另一个实施方案提供了药物组合物，其中该药物组合物适合于局部眼科给药。在一些实施方案中，局部眼科给药是在眼睛内和/或眼睛周围给药，如施用到眼睑边缘。在一些实施方案中，局部眼科给药是向眼表给药和向眼睑的内表面给药。
[0167]
在某些实施方案中，本文提供的任何化合物，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(i)、式(i’)、式(ii)或式(iii)中任一个所述的角质溶解缀合物(或其药学上可接受的盐)是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。
[0168]
合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬或软明胶、甲基纤维素或在消化道中易于溶解的另一合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒性固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，remington:the science and practice of pharmacy(gennaro,第21版.mack pub.co.,easton,pa(2005))。
[0169]
在一些实施方案中，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(i)、式(i’)、式(ii)或式(iii)中任一个所述的角质溶解缀合物被配制为用于局部施用至眼睛的溶液或悬浮液。
[0170]
在一些实施方案中，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(i)、式(i’)、式(ii)或式(iii)中任一个所述的角质溶解缀合物被配制用于通过注射给药。在一些情况下，该注射制剂是水性制剂。在一些情况下，该注射制剂是非水性制剂。在一些情况下，该注射制剂是基于诸如芝麻油等油的制剂。
[0171]
包含至少一种本文所述角质溶解缀合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况，即一般健康状态、年龄和其他因素而不同。
[0172]
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
[0173]
在其他实施方案中，本文所述的局部组合物与药学上合适或可接受的载体(例如，药学上合适(或可接受)的赋形剂，生理上合适(或可接受)的赋形剂，或生理上合适(或可接受)的载体)相组合。例如，在remington:the science and practice of pharmacy(gennaro,第21版.mack pub.co.,easton,pa(2005))中描述了示例性赋形剂。使用角质溶解缀合物的治疗方法
[0174]
一个实施方案提供了一种在有需要的患者中治疗眼科疾病或病症的方法，其包括向该患者施用本文提供的任何化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文提供的任何化合物或其药学上可接受的盐，如式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(i)、式(i’)、式(ii)或式(iii)中任一个的化合物的(例如，药物)组合物。另一个实施方案提供了这样的方法，其中所述药物组合物是适合于局部眼科给药的溶液或悬浮液的形式。在一些实施方案中，局部
眼科给药是在眼睛内和/或眼睛周围给药，如施用到眼睑边缘。在一些实施方案中，局部眼科给药是向眼表给药和向眼睑的内表面给药。
[0175]
另一个实施方案提供了这样的方法，其中所述眼科疾病或病症选自干眼症、眼睑刷上皮病变(lwe)、接触镜不适(cld)、干眼综合征、蒸发性干眼综合征、水液缺乏性干眼综合征、睑缘炎、角膜炎、睑板腺功能障碍、结膜炎、泪腺病症、接触镜相关状况以及眼睛前表面炎症、眼睛前表面感染和眼睛前表面的自身免疫性病症。
[0176]
本文描述了用于治疗有需要的患者的眼表病症的方法，其包括向该患者局部施用角质溶解缀合物。存在两种可能的给药类别。一种在医疗保健提供者的帮助下进行：该类别包括角质溶解缀合物的急性和维持使用。在一个实施方案中，急性使用需要更强的角质溶解缀合物(在药剂的浓度方面或在药剂的固有活性方面)。在一个实施方案中，维持使用允许使用更低浓度的药剂或具有更低固有活性的药剂。在一个实施方案中，维持使用涉及患者例行拜访医疗保健提供者。急性使用和维持使用都任选地涉及使用护眼装置或设备。在一个实施方案中，急性使用由医疗保健提供者进行，而维持使用由患者或非医疗保健提供者进行。第二种可能的给药类别不在医疗保健提供者的主动帮助下进行，而是涉及患者将角质溶解缀合物涂敷于他/她自己的睑缘。在一个实施方案中，这样的给药在延长的一段时间上进行；描述这种患者施用的多次给药方式的一种方式是慢性使用。通常，为慢性使用或患者施用的应用推荐角质溶解缀合物的不同或第二制剂。在一个实施方案中，所述不同或第二制剂采用更低浓度的角质溶解缀合物。在另一个实施方案中，所述第二或不同制剂采用比第一制剂具有更低活性的角质溶解缀合物。
[0177]
应当理解，本方法还包括物理去除睑板腺中的阻塞，然后慢性和/或维持施用本文所述的角质溶解缀合物。
[0178]
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的睑板腺功能障碍的方法，其包括向该患者局部施用包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用导致睑脂产生增强。
[0179]
在一些实施方案中，进行包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用，直到角质化阻塞得到减轻。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用在角质化阻塞减轻后周期性地进行。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用为单次施用。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用为周期性施用。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行一次。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行两次。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行超过两次。
[0180]
在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为溶液。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为适合于作为
滴眼剂局部施用的溶液。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为凝胶、眼部插入物、喷雾剂或其他局部眼部递送方法。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为半固体。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物是均质的。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为分散体。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物是亲水性的。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物具有油脂性基质。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物具有至少一种眼科上可接受的赋形剂。
[0181]
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的mgd的方法，其包括局部施用包含角质溶解缀合物的组合物。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每周进行一次。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每周进行两次。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每隔一天进行一次。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行一次。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行数次。
[0182]
在一些实施方案中，所述方法包括在急性治疗场景中的治疗。在另一个实施方案中，所述方法包括对未接受过治疗的患者进行的治疗。在另一个实施方案中，所述方法包括在慢性治疗场景中的治疗。在另一个实施方案中，所述方法包括在维持治疗场景中的治疗。在急性治疗场景中，角质溶解缀合物的施用剂量可以高于在慢性治疗场景或维持治疗场景中使用的角质溶解缀合物的施用剂量。在急性治疗场景中，角质溶解缀合物可以不同于在慢性治疗场景中使用的角质溶解缀合物。在一些实施方案中，疗程在初始治疗阶段以急性治疗场景开始，随后过渡为慢性治疗场景或维持治疗场景。在一些实施方案中，在急性治疗场景中施用的睑板腺疏通药物剂为角质溶解剂和/或角质塑化剂，并且在慢性治疗场景或维持治疗场景中施用的药物剂为角质溶解缀合物。
[0183]
在某些临床表现中，患者可能需要由医师或医疗保健专业人员例如通过放置本文所述的一种角质溶解缀合物的更高浓度制剂而施用的初始治疗，以初始疏通睑板腺的堵塞。在需要更高浓度制剂的情况下，其涂敷可能需要眼部防护或其他措施以使眼表面或周围组织的刺激或破坏的影响最小化。在这样的程序后，可给予患者带回家的角质溶解缀合物的不同制剂，以便定期涂敷于睑缘以维持睑板腺的通畅。根据制剂活性和期望的治疗结果概况，这样的涂敷可以每天两次、每天一次、每周一次或每月一次进行。
[0184]
本文所述的治疗方法的一个方面是组合物的局部施用位置。在一个实施方案中，施用包含角质溶解缀合物的组合物，使得不对眼产生刺激。在一个实施方案中，将包含角质溶解缀合物的组合物施用于睑缘。
[0185]
本文所述的治疗方法的另外一个实施方案是，使用为眼提供的保护性元件来避免对眼的刺激。虽然本文所述的制剂通常为非刺激性的，但在一些实施方案中(例如，高浓度药剂或当用于敏感的眼睛时)，保护性元件为患者提供了附加的安全层和舒适性。在一个实
施方案中，在施用包含角质溶解缀合物的组合物的同时，将眼防护物放置在眼上，以减少药物剂与角膜和/或结膜的接触，从而减少发生对眼的刺激。在一些实施方案中，该眼防护物是接触镜或眼遮盖物。在一些实施方案中，该眼遮盖物包含自粘附物。在一个实施方案中，在施用包含角质溶解缀合物的组合物的同时，将眼睑拉离眼球，以减少药物剂与角膜和/或结膜的接触，从而减少发生对眼的刺激。实施例i.化学合成
[0186]
溶剂、试剂和起始材料购自商业供应商并按原样使用，除非另有说明。所有反应均在室温下进行，除非另有说明。起始材料购自商业来源，或根据本文所述的方法或使用文献程序合成。缩写
[0187]
在实施例和说明书的其他部分中使用以下缩写：acoh：乙酸cd2cl2：氘化二氯甲烷cdcl3：氘代氯仿comu：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙亚基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐dcc：二环己基碳二亚胺dcm：二氯甲烷dipea：n,n-二异丙基乙胺dmf：n,n-二甲基甲酰胺dmso-d6：二甲基亚砜-d6etoac：乙酸乙酯etoh：乙醇hcl：盐酸h2o：水hplc：高效液相色谱法khso4：硫酸氢钾mecn：乙腈meoh：甲醇mgso4：硫酸镁min：分钟n2：氮气nahco3：碳酸氢钠nh4cl：氯化铵rt：保留时间r.t.：室温sat.：饱和的tfa：三氟乙酸
thf：四氢呋喃分析方法
[0188]
方法a：phenomenex gemini c18 5μm，150x 4.6mm；a＝水 0.1％甲酸；b＝meoh；40℃；％b：0.0min 5％，0.5min 5％，7.5min95％，10.0min 95％，10.1min 5％，13.0min 5％；1.5ml/min。
[0189]
方法b：phenomenex luna c18(2)3μm，50x 4.6mm；a＝水 0.1％甲酸；b＝meoh 0.1％甲酸；45℃；％b：0.0min 5％，1.0min37.5％，3.0min 95％，3.5min 95％,3.51min 5％，4.0min 5％；2.25ml/min。
[0190]
方法c：phenomenex luna c18(2)5μm，150x 4.6mm；a＝水 0.1％甲酸；b＝mecn；40℃；％b：0.0min 5％，0.5min 5％，7.5min 95％，10.0min 95％，10.1min 5％，13.0min 5％；1.50ml/min。
[0191]
方法d：phenomenex luna c18(2)3μm，50x 4.6mm；a＝水ph 9(碳酸氢铵10mm)；b＝meoh；45℃；％b：0.0min 5％，1.0min37.5％，3.0min 95％，3.5min 95％，3.51 5％，4.0min 5％；2.25ml/min。
[0192]
方法e：waters sunfire c18 3.5μm，50x 4.6mm；a＝水 0.1％甲酸；b＝mecn；40℃；％b：0.0min 5％，1.0min 37.5％，3.0min95％，3.5min 95％,3.51min 5％，4.0min 5％；2.25ml/min。
[0193]
方法f：phenomenex gemini nx c18 5μm，150x 4.6mm；a＝水 0.1％甲酸；b＝meoh 0.1％甲酸；40℃；％b：0.0min 5％，0.5min 5％，7.5min 95％，10.0min 95％，10.1min 5％，13.0min 5％；1.5ml/min。化学合成实施例1：
[0194]
1-((异丙氧羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0195]
向lifitegrast(250mg，0.410mmol)在无水dmf(5ml)中的搅拌溶液中加入1-氯乙基异丙基碳酸酯(81.2mg，0.490mmol)，随后加入碳酸钾(73.0mg，0.530mmol)，并将混合物在55℃下搅拌2小时。将混合物用etoac稀释，并相继用水和随后的饱和盐水溶液洗涤。将有机相干燥(mgso4)，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于dmso中，并将产物通过反相制备型hplc纯化。合并含有产物的级分，并真空浓缩至大约1/5的体积。将混合物用etoac稀释，并相继用水和随后的饱和盐水溶液洗涤。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于1:1mecn-h2o中，并将溶液冷冻。通过冻干蒸发溶剂，显示出呈灰白色固体的标题化合物(72mg，24％)。lcms(方法a)：rt＝7.87mins；[m h] ＝745.3。1h-nmr(400mhz,cd2cl2)δ7.78-7.91(m,2h),7.76(d,j＝2.1hz,1h),7.67(d,j＝7.8hz,1h),7.57-7.64(m,2h),7.49-7.56(m,1h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),6.83-6.93(m,1h),6.77(td,j＝11.1,5.5hz,1h),6.32(dd,j＝20.4,8.5hz,1h),5.17-5.28(m,1h),4.51-4.99(m,3h),3.78(s,
2h),3.17-3.49(m,2h),2.98-3.07(m,3h),2.87(s,2h),1.49-1.56(m,3h),1.25-1.34(m,6h)。化学合成实施例2：
[0196]
4-((2s)-3-(1-((异丙氧羰基)氧基)乙氧基)-2-((s)-4-甲基-2-(2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺基)戊酰胺基)-3-氧代丙基)苯基4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯
[0197]
将3-[4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基)氧基苯基]-2-[[(2s)-4-甲基-2-[[2-(2-甲基苯氧基)乙酰基]氨基]戊酰基]氨基]丙酸(80mg，0.134mmol)溶解于无水n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)中。添加1-氯乙基异丙基碳酸酯(50ml，0.327mmol)，并将混合物在60℃下搅拌24小时。添加n,n-二异丙基乙胺(80ml，0.459mmol)和1-氯乙基异丙基碳酸酯(50ml，0.327mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，并将残余物在etoac(40ml)与饱和nahco
3(水溶液)
(20ml)之间分配。分离各层，并将有机相用饱和盐水溶液(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。粗产物通过急骤色谱法纯化(biotage sp1；10gsnap柱体)，用etoac
→
20％丙酮-etoac洗脱，得到呈灰白色固体的[4-[3-(1-异丙氧羰基氧基乙氧基)-2-[[(2s)-4-甲基-2-[[2-(2-甲基苯氧基)乙酰基]氨基]戊酰基]氨基]-3-氧代-丙基]苯基]4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯(58mg，60％)。lcms(方法f)：rt＝8.36mins(98.1％)[m h] ＝727.6。化学合成实施例3：
[0198]
1-((叔丁氧羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯方法a：
[0199]
向n2气氛下的lifitegrast(20mg，0.0300mmol)、dipea(11ml，0.0650mmol)和dmf(1ml)的混合物中加入叔丁基1-氯乙基碳酸酯(7.04mg，0.0400mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。添加叔丁基1-氯乙基碳酸酯(5.9mg，0.033mmol)和dipea(8.9μl，0.065mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌4小时。添加碘化钾(5.4mg，0.0325mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌72小时。用etoac(10ml)稀释反应混合物，并相继用h2o(2x 5ml)和饱和盐水溶液(5ml)洗涤溶液。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。然后通过制备型反相hplc纯化粗产物。方法b：
[0200]
将lifitegrast(15mg，0.0244mmol)、叔丁基1-氯乙基碳酸酯(8.8mg，0.0487mmol)和碳酸铯(8.0mg，0.0244mmol)溶解于dmf(1ml)中，并将混合物在室温下搅拌72小时。使反应混合物通过注射器式过滤器，并将粗产物通过制备型反相hplc纯化。方法c：
[0201]
将lifitegrast(15mg，0.0244mmol)、叔丁基1-氯乙基碳酸酯(8.8mg，0.0487mmol)、碳酸铯(8.0mg，0.0244mmol)和碘化钾(2.0mg，0.0122mmol)的混合物溶解于dmf(1ml)中，并将混合物在室温下搅拌72小时。使反应混合物通过注射器式过滤器，并将粗产物通过制备型反相hplc纯化。方法d：将来自方法a、b和c的三个单独的样品合并(为在meoh中的溶液)，并真空蒸发溶剂。粗产物通过制备型反相hplc纯化，合并所需级分，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于1:1mecn-h2o(2ml)中，并将溶液冷冻。真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈白色固体的1-((叔丁氧羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(10.2mg，16％(合并产率))。lcms(方法f)：rt＝8.01min；[m h] ＝759.5 1
h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.15-9.20(1h,m),8.12(1h,d,j＝2.3hz),7.87(1h,br s),7.66-7.78(4h,m),7.53-7.58(1h,m),7.10-7.50(2h,br m),7.03-7.04(1h,m),6.62-6.69(1h,m),4.85-4.93(1h,m),4.60-4.84(2h,br s),3.52-3.94(2h,m),3.25-3.30(1h,m,部分被h2o峰遮蔽),3.13-3.15(3h,m),2.98-3.05(1h,m),2.76(2h,br s),1.39-1.46(12h,m)。化学合成实施例4：
[0202]
1-氯乙基((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)碳酸酯
[0203]
在1分钟内向(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(0.40ml，2.78mmol)和吡啶(0.45ml，5.56mmol)在dcm(2ml)中的冰冷溶液中逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯(0.30ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在dcm(10ml)与h2o(10ml)之间分配，并分离有机相(相分离器)。真空蒸发溶剂，粗产物通过急骤色谱法纯化，用异己烷
→
etoac洗脱，得到呈黄/绿色油状物的1-氯乙基((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)碳酸酯(508mg，72％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.47(1h,q,j＝5.8hz),4.21(2h,d,j＝7.3hz),3.88(2h,dd,j＝11.7,3.9hz),3.60(2h,j＝5.8hz,2h),1.89-1.95(1h,m),1.73(3h,d,j＝6.0hz),1.30(3h,s),1.26(3h,s)。化学合成实施例5：
[0204]
1-((((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0205]
将lifitegrast(100mg，0.162mmol)、1-氯乙基(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基碳酸酯(123mg，0.487mmol)和dipea(110ml，0.650mmol)的混合物溶解于dmf(1ml)中。将混合物在n2下于60℃搅拌18小时。将反应混合物用etoac(25ml)稀释，并相继用h2o(10ml)、饱和nahco
3(水溶液)
(10ml)和饱和盐水溶液(10ml)洗涤。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。然后尝试三种纯化策略：纯化方法a：
[0206]
将粗物质的大约四分之一溶解于mecn(2ml)中，并通过制备型反相hplc纯化。合并所需级分，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于1:1mecn-h2o(2ml)中，并将溶液冷冻。真空蒸发溶剂(冻干)。纯化方法b：
[0207]
将粗物质的大约四分之一溶解于mecn(2ml)中，并通过制备型反相hplc纯化。合并所需级分，并用etoac(2x 50ml)萃取。合并的有机物相继用h2o(50ml)和饱和盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于1:1mecn-h2o(2ml)中，并将溶液冷冻。真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈白色固体的1-((((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(10.3mg，8％)。纯化方法c：
[0208]
将剩余的粗物质加上从纯化方法a分离的物质合并为在mecn中的溶液(2ml)，然后通过制备型反相hplc纯化。合并所需级分，并用etoac(2x 50ml)萃取。合并的有机物用饱和盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于1:1mecn-h2o(2ml)中，并将溶液冷冻。真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈灰白色粘性固体的1-((((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(39.1mg,29％)。lcms(方法f)：rt＝7.78min；[m h] ＝831.6。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.18(1h,d,j＝7.8hz),8.12(1h,d,j＝2.3hz),7.88(1h,br s),7.65-7.78(4h,m),7.55(1h,td,j＝7.8,1.8hz),7.10-7.50(2h,br m),7.03-7.04(1h,m),6.68-6.73(1h,m),4.87-4.95(1h,m),4.61-4.81(2h,br s),4.19(2h,d,j＝7.3hz),3.50-4.00(6h,br m),3.27-3.31(1h,m,部分被h2o峰遮蔽),3.13-3.14(3h,m),3.00-3.06(1h,m),2.76(2h,br s),1.89-1.96(1h,br m),1.48(1.5h,d,j＝5.5hz),1.44(1.5h,d,j＝5.5hz),1.31(3h,s),1.27(3h,s)。化学合成实施例6：
[0209]
2-((((1-氯乙氧基)羰基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)
[0210]
将氯甲酸1-氯乙酯(56ml，0.519mmol)在dcm(2ml)中的溶液置于氮气氛下，并冷却至0℃。添加吡啶(56ml，0.693mmol)，随后添加[2-(2,2-二甲基丙酰基氧基甲基)-3-羟基-丙基]2,2-二甲基丙酸酯(200ml，0.346mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。添加氯甲酸1-氯乙酯(56ml，0.519mmol)和吡啶(56ml，0.693mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在dcm(10ml)与h2o(10ml)之间分配，并分离各层(相分离器)。真空蒸发溶剂，并将残余物通过急骤色谱法纯化(biotage sp1；10g柱体)，用异己烷
→
40％etoac-异己烷洗脱，得到呈无色油状物的2-((((1-氯乙氧基)羰基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)(91mg，69％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ6.40(1h,q,j＝5.8hz),4.24-4.31(2h,m),4.06-4.18(4h,m),2.43-2.52(1h,m),1.82(3h,d,j＝5.5hz),1.19(18h,s)。化学合成实施例7：
[0211]
2-((8s)-10-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,7,10-三氧代-2,4,6-三氧杂-9-氮杂癸基)丙烷-1,3-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)
[0212]
将lifitegrast(145mg，0.236mmol)、[2-(1-氯乙氧羰基氧基甲基)-3-(2,2-二甲基丙酰基氧基)丙基]2,2-二甲基丙酸酯(90mg，0.236mmol)、dipea(82ml，0.473mmol)和dmf(1ml)的混合物在密封小瓶中于60℃加热。将粗产物通过制备型反相hplc纯化。合并所需级分，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于1:1mecn-h2o(3ml)中，并将溶液冷冻。真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈白色固体的2-((8s)-10-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,7,10-三氧代-2,4,6-三氧杂-9-氮杂癸基)丙烷-1,3-二基双(2,2-二甲基丙酸酯)(81.1mg，36％)。lcms(方法f)：rt＝8.54min；[m h] ＝960.1。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(1h,d,j＝7.8hz),8.11(1h,d,j＝2.3hz),7.87(1h,br s),7.66-7.77(4h,m),7.53-7.57(1h,m),7.10-7.50(2h,br m),7.03-7.04(1h,m),6.68-6.74(1h,m),4.86-4.94(1h,m),4.72(2h,br s),4.15-4.26(2h,m),4.02-4.11(4h,m),3.50-3.90(2h,br s),3.26-3.29(1h,m,部分被h2o峰遮蔽),3.13-3.14(3h,m),2.98-3.07(1h,m),2.76(2h,br s),2.40-2.47(1h,m),1.48(1.5h,d,j＝5.3hz),1.44(1.5h,d,j＝5.3hz),1.10-1.11(18h,m)。
化学合成实施例8：
[0213]
1-(((3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0214]
向1-((((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(36mg，0.0433mmol)在thf(1ml)中的溶液中加入2m hcl
(水溶液)
(0.50ml，1.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，并将溶液用etoac(2x 10ml)萃取。合并的有机物相继用饱和nahco
3(水溶液)
(10ml)、水(10ml)和饱和盐水溶液(10ml)洗涤。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。粗产物通过制备型反相hplc纯化。合并所需级分，并用etoac(2x 50ml)萃取。合并的有机物用饱和盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于1:1mecn-h2o(2ml)中，并将溶液冷冻。真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈白色固体的1-(((3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(9.5mg，28％)。lcms(方法f)：rt＝7.14min；[m h] ＝791.5。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16-9.21(1h,m),8.11-8.12(1h,m),7.88(1h,br s),7.66-7.78(4h,m),7.53-7.58(1h,m),7.10-7.50(2h,br m),7.03-7.04(1h,m),6.67-6.73(1h,m),4.87-4.93(1h,m),4.73(2h,br s),4.54-4.57(2h,m),4.09-4.18(2h,m),3.54-3.94(2h,br m),3.36-3.47(4h,m),3.27-3.31(1h,m,部分被h2o峰遮蔽),3.13-3.15(3h,m),2.99-3.06(1h,m),2.76(2h,br s),1.82-1.89(1h,m),1.48(1.5h,d,j＝5.3hz),1.44(1.5h,d,j＝5.3hz)。化学合成实施例9：
[0215]
2-((((1-氯乙氧基)羰基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二基二乙酸酯
[0216]
将氯甲酸1-氯乙酯(53ml，0.494mmol)在dcm(2ml)中的溶液置于n2气氛下，并冷却至0℃。添加吡啶(60ml，0.741mmol)，随后添加[2-(乙酰氧基甲基)-3-羟基-丙基]乙酸酯(200ml，0.247mmol)。将混合物在0℃下搅拌6.5小时。添加吡啶(20ml，0.250mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(26ml，0.250mmol)，并将混合物在下0℃下搅拌90分钟。添加氯甲酸1-氯乙酯(26ml，0.250mmol)，并将混合物在0℃下搅拌90分钟。将混合物用dcm(10ml)和h2o(10ml)稀释。分离各层(相分离器)，并真空蒸发有机相。粗产物通过急骤色谱法纯化(biotage sp1；10g柱体)，用异己烷
→
40％etoac-异己烷洗脱，得到呈无色油状物的2-((((1-氯乙氧基)羰
二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(28mg，39％)。lcms(方法f)：rt＝7.45min；[m h] ＝701.5。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.13-9.16(1h,m),8.09(1h,d,j＝2.3hz),7.84(1h,s),7.63-7.74(4h,m),7.51-7.55(1h,m),7.28(2h,s),7.00-7.01(1h,m),6.74-6.79(1h,m),4.82-4.88(1h,m),4.70(2h,br s),3.61(2h,br s),3.23-3.29(1h,m,部分被h2o峰遮蔽),3.11(3h,m),2.94-3.03(1h,m),2.73(2h,br s),2.01(3h,s),1.39(3h,dd,j＝17.9,5.5hz)。化学合成实施例12：
[0221]
1-(异丁酰基氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0222]
将dmf(0.90ml)中的lifitegrast(60mg，0.0975mmol)、2-甲基丙酸1-氯乙酯(22mg，0.146mmol)和dipea(34ml，0.195mmol)在密封管中于60℃加热16小时。粗产物通过制备型反相hplc纯化，得到呈棕色固体的1-(异丁酰基氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(46mg，61％)。lcms(方法f)：rt＝7.88min；[m h] ＝729.5。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.13-9.17(1h,m),8.09(1h,d,j＝2.3hz),7.84(1h,s),7.63-7.75(4h,m),7.50-7.55(1h,m),7.27-7.29(2h,m),7.01(1h,m),6.72-6.79(1h,m),4.80-4.89(1h,m),4.70(2h,br s),3.62(2h,br s),3.21-3.26(1h,m),3.11(3h,d,j＝3.4hz),2.94-3.03(1h,m),2.73(2h,br s),2.48-2.53(1h,m),1.39(3h,dd,j＝22.9,5.5hz),1.04(6h,dd,j＝7.1,2.1hz)。化学合成实施例13：
[0223]
(2r)-2-(((1-氯乙氧基)羰基)氧基)丙酸甲酯
[0224]
在5min内，向n2下的氯甲酸1-氯乙酯(339μl，3.14mmol)和吡啶(381μl，4.71mmol)在dcm(10ml)中的0℃溶液中逐滴加入在dcm(2ml)中的(r)-2-羟基丙酸甲酯(150μl，1.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时*。将混合物用dcm(30ml)稀释，并用h2o(30ml)洗涤溶液。分离有机相(相分离器)，并真空蒸发溶剂。粗产物通过急骤色谱法纯化，用异己烷
→
15％etoac-异己烷洗脱，得到呈无色油状物的(2r)-2-(((1-氯乙氧基)羰基)氧基)丙酸甲酯(275mg，75％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ6.38-6.43(1h,m),5.04-5.10(1h,m),3.77(3h,m),1.84(3h,dd,j＝6.0,4.1hz),1.54-1.56(3h,m)。
[0225]
*或者，可以将反应混合物在0℃
→
室温下搅拌至多40小时，在反应进程中以不定期间隔添加额外当量的氯甲酸酯(至多0.54)，以确保起始材料的几乎完全转化。化学合成实施例14：
[0226]
1-(((((r)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0227]
将dmf(0.90ml)中的lifitegrast(60mg，0.0975mmol)、(2r)-2-(((1-氯乙氧基)羰基)氧基)丙酸甲酯(34mg，0.146mmol)和dipea(34ml，0.195mmol)在密封管中于60℃加热16小时*。粗产物通过制备型反相hplc纯化**，得到呈灰白色固体的1-(((((r)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(30mg，37％)。lcms(方法f)：rt＝7.62min；[m h] ＝789.5。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.14-9.21(1h,m),8.08(1h,d,j＝1.8hz),7.85-7.89(1h,m),7.63-7.74(4h,m),7.50-7.55(1h,m),7.28(2h,br s),7.00-7.01(1h,m),6.64-6.70(1h,m),4.97-5.04(1h,m),4.82-4.90(1h,m),4.64(2h,br s),3.64-3.66(5h,m),3.21-3.26(1h,m),3.11(3h,m),2.96-3.07(1h,m),2.73(2h,br s),1.39-1.48(6h,m)。
[0228]
*或者，混合物可以在n2下于60℃搅拌至多18小时。
[0229]
**另外，可以合并含有所需产物的级分，并将溶液冷冻。可以真空蒸发溶剂(冻干)。化学合成实施例15：
[0230]
以下化合物通过与针对1-(((((r)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯所述的方法类似的方法合成：化学合成实施例16：
[0231]
(r)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氧基)丙酸
[0232]
将(r)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氧基)丙酸甲酯(1.00g，5.05mmol)在thf(1ml)和h2o(1ml)中的溶液冷却至0℃。添加氢氧化锂一水合物(254mg，6.06mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。添加氢氧化锂一水合物(254mg，6.06mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌23小时。添加氢氧化锂一水合物(254mg，6.06mmol)和甲醇(2ml)，并将混合物在室温下搅拌90分钟。添加氢氧化锂一水合物(254mg，6.06mmol)，并将反应混合物在40℃下加热90分钟。真空蒸发溶剂至体积约为2ml，并冷却至0℃。用1m hcl将溶液酸化至ph1，用h2o(10ml)稀释，并用etoac(2x 10ml)萃取。合并的有机物用饱和盐水溶液(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂，得到呈无色油状物的(r)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氧基)丙酸(412mg，47％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ5.88-5.97(1h,m),5.34-5.40(1h,m),5.25-5.30(1h,m),5.05(1h,q,j＝7.2hz),4.66(2h,td,j＝3.4,1.8hz),1.58(3h,d,j＝6.9hz)。化学合成实施例17：
[0233]
2-((8s)-10-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,7,10-三氧代-2,4,6-三氧杂-9-氮杂癸基)丙烷-1,3-二基(2r,2'r)-双(2-(((烯丙基氧基)羰基)氧基)丙酸酯)
[0234]
将(r)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氧基)丙酸(81mg，0.467mmol)、comu(200mg，0.467mmol)和dipea(110ml，0.654mmol)在dcm(3ml)中的溶液在室温下搅拌10分钟。添加1-(((3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(74mg，0.0935mmol)在dcm(2ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌18小时。真空蒸发溶剂，并将残余物溶解于etoac(30ml)中。相继用饱和nh4cl
(水溶液)
(30ml)、h2o(30ml)和饱和盐水溶液(30ml)洗涤溶液。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。粗产物通过制备型反相hplc纯化，得到呈白色固体的2-((8s)-10-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,7,10-三氧代-2,4,6-三氧杂-9-氮杂癸基)丙烷-1,3-二基(2r,2'r)-双(2-(((烯丙基氧基)羰基)氧基)丙酸酯)(10mg，10％)。lcms(方法d)：rt＝3.34min；[m h] ＝1103.8。化学合成实施例18：
[0235]
(3r)-1-羟基-7-((((r)-2-羟基丙酰基)氧基)甲基)-3-甲基-1,4,10-三氧代-2,
5,9,11-四氧杂十三烷-12-基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0236]
将2-((8s)-10-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,7,10-三氧代-2,4,6-三氧杂-9-氮杂癸基)丙烷-1,3-二基(2r,2'r)-双(2-(((烯丙基氧基)羰基)氧基)丙酸酯)(13mg，0.0113mmol)在dcm(2ml)中的溶液在n2下搅拌。添加苯基硅烷(5.6ml，0.0453mmol)和四(三苯基膦)钯(o)(1.3mg，0.00113mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。真空蒸发溶剂。粗产物通过制备型反相hplc纯化，合并所需级分，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解于1:1mecn-h2o(2ml)中，并将溶液冷冻。然后真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈白色固体的(3r)-1-羟基-7-((((r)-2-羟基丙酰基)氧基)甲基)-3-甲基-1,4,10-三氧代-2,5,9,11-四氧杂十三烷-12-基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(3.5mg,33％)。lcms(方法f)：rt＝7.31min；[m h] ＝935.7。1h-nmr(400mhz cdcl3)δ7.90-7.91(1h,m),7.81-7.85(1h,m),7.72(1h,m),7.61-7.67(3h,m),7.44-7.55(1h,m),7.32(1h,d,j＝7.8hz),7.13(1h,br s),6.74-6.83(2.5h,m),6.64(0.5h,d,j＝8.2hz),5.26-5.32(1h,m),4.77(2h,br s),4.36-4.46(1h,m),4.12-4.32(7h,m),3.78(2h,m),3.44-3.51(1h,m),3.26(1h,dt,j＝14.3,7.6hz),3.05(3h,d,j＝1.4hz),2.70-2.96(4h,br m),2.48-2.55(1h,m),1.57(3h,t,j＝5.5hz,部分被h2o峰遮蔽),1.37-1.41(6h,m)。化学合成实施例19：
[0237]
5-((r)-1,2-二噻戊环-3-基)戊酸1-氯乙酯
[0238]
向在n2气氛下搅拌的碳酸氢钠(122mg，1.60mmol)、四丁基硫酸氢铵(14mg，0.0400mmol)和硫辛酸(83mg，0.400mmol)在dcm(3ml)中的混合物中加入h2o(3ml)，随后加入氯磺酸1-氯乙酯(100mg，0.560mmol)在dcm(1ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。分离有机相(相分离器)，并真空蒸发溶剂，得到呈淡黄色胶状物的5-((r)-1,2-二噻戊环-3-基)戊酸1-氯乙酯(130mg)，其未进一步纯化。化学合成实施例20：
[0239]
1-(((s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酰基)氧基)乙基5-((r)-1,2-二噻戊环-3-基)戊酸酯
[0240]
将粗5-((r)-1,2-二噻戊环-3-基)戊酸1-氯乙酯(74mg，0.275mmol)溶解于dmf(2.5ml)中。添加lifitegrast(178mg，0.275mmol)和dipea(96ml，0.549mmol)，并将混合物在60℃下搅拌16小时。粗产物通过制备型反相hplc纯化，合并所需级分，并将溶剂体积减少至约40ml。将混合物用mecn稀释，以产生均匀混合物。将溶液冷冻，并真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈白色固体的1-(((s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酰基)氧基)乙基5-((r)-1,2-二噻戊环-3-基)戊酸酯(9.1mg，4％)。lcms(方法c)：rt＝7.97min；[m h] ＝847.1。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.81-7.89(2h,m),7.71-7.72(1h,m),7.57-7.65(3h,m),7.47-7.52(1h,m),7.28-7.31(1h,m),6.88(1h,td,j＝10.8,5.3hz),6.81(1h,m),6.27(1h,dd,j＝10.8,8.0hz),5.19-5.27(1h,m),4.75(1h,br s),3.81(1h,br s),3.39-3.58(2h,m),3.05-3.29(3h,m),3.03(3h,d,j＝4.1hz),2.87(2h,br s),2.31-2.48(3h,m),1.82-1.92(1h,m),1.38-1.74(11h,m)。化学合成实施例21：
[0241]
(r)-2-(三苯甲基氧基)丙酸甲酯
[0242]
向(r)-2-羟基丙酸甲酯(0.91ml，11.1mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(210mg，1.74mmol)和吡啶(0.70ml)在mecn(12ml)中的搅拌溶液中加入三苯基甲基氯化物(2.38g，8.55mmol)，并将混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却，并在室温下静置24小时，然后在etoac与h2o之间分配。相继用1m nahco
3(水溶液)
、饱和nahco
3(水溶液)
、饱和na2co
3(水溶液)
和饱和盐水溶液洗涤有机相。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂，得到呈淡黄色油状物的(r)-2-(三苯甲基氧基)丙酸甲酯(2.98g，77％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41-7.52(6h,m),7.18-7.35(13h,m),4.20(1h,q,j＝6.7hz),3.22(3h,s),1.37(3h,d,j＝6.9hz)。化学合成实施例22：
[0243]
(r)-2-(三苯甲基氧基)丙酸
[0244]
将(2r)-2-三苯甲基氧基丙酸甲酯(2.98g，8.60mmol)和氢氧化钠(3.08g，
77.0mmol)溶解于meoh(28ml)中，并将混合物在室温下搅拌72小时。过滤反应混合物，并将滤液用h2o(40ml)稀释。真空蒸发meoh，并将溶液用叔丁基甲基醚洗涤。通过添加5m hcl
(水溶液)
将水相酸化至ph3，并用叔丁基甲基醚萃取。将有机相用饱和盐水溶液洗涤，干燥(mgso4)，并过滤溶液。真空蒸发溶剂，得到呈淡黄色胶状物的(r)-2-(三苯甲基氧基)丙酸(1.53g，54％)。lcms(方法e)：rt＝2.87min,[m-h]-＝331.2。化学合成实施例23：
[0245]
(2r)-2-(三苯甲基氧基)丙酸1-氯乙酯
[0246]
向在n2下搅拌的(r)-2-(三苯甲基氧基)丙酸(100mg，0.301mmol)、四丁基硫酸氢铵(10mg，0.0301mmol)和nahco3(101mg，1.20mmol)在dcm(1.5ml)和水(1.5ml)中的混合物中加入在dcm(0.5ml)中的氯磺酸1-氯乙酯(75mg，0.421mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。使溶液通过相分离器，并真空蒸发滤液，得到呈淡黄色固体的粗(2r)-2-(三苯甲基氧基)丙酸1-氯乙酯(130mg)。lcms(方法e)：rt＝3.53min(无电离)。化学合成实施例24：
[0247]
1-(((r)-2-(三苯甲基氧基)丙酰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0248]
向(2r)-2-(三苯甲基氧基)丙酸1-氯乙酯(100mg，0.253mmol)在无水dmf(2ml)中的搅拌溶液中加入dipea(88ml，0.506mmol)和lifitegrast(125mg，0.193mmol)，并将混合物在n2下于55℃搅拌16h。将混合物用etoac(50ml)和饱和nahco
3(水溶液)
(20ml)稀释，并分离各层。将有机相用饱和盐水溶液(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。粗产物通过急骤柱色谱法纯化(biotage sp1；10g柱体)，用异己烷
→
etoac洗脱，得到呈白色固体的1-(((r)-2-(三苯甲基氧基)丙酰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(61mg，25％)。lcms(方法e)：rt＝3.37min；[m h] ＝973.2(弱电离)。化学合成实施例25：
[0249]
1-(((r)-2-羟基丙酰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
方法a
[0250]
向在室温和n2下搅拌的1-(((r)-2-(三苯甲基氧基)丙酰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(14mg，0.0144mmol)在无水dcm(0.5ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(110μl，0.0719mmol)，随后逐滴加入tfa (50μl)。将反应在室温下搅拌73小时。添加无水dcm(1ml)、三乙基硅烷(110μl，0.0719mmol)和tfa(50μl)，并将反应在室温下搅拌1小时。方法b
[0251]
向在室温和n2下搅拌的1-(((r)-2-(三苯甲基氧基)丙酰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(48mg，0.0493mmol)在无水dcm(1.5ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(79μl，0.493mmol)，随后逐滴加入tfa(150μl)。将混合物在室温下搅拌75分钟。方法c
[0252]
合并从方法a和b获得的两种反应混合物，用dcm(30ml)和饱和nahco
3(水溶液)
(30ml)稀释，并分离各层。用dcm(20ml)萃取水相，并将合并的有机物用饱和盐水溶液(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂。粗产物通过制备型反相hplc纯化。合并所需级分，并将溶液冷冻。真空蒸发溶剂(冻干)，并将残余物溶解于1:1mecn-h2o中，冷冻，并真空蒸发(冻干)，得到呈白色固体的1-(((r)-2-羟基丙酰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(15mg，42％)。lcms(方法c)：rt＝6.49min；[m h] ＝731.2。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.79-7.88(2h,m),7.72(1h,d,j＝2.3hz),7.57-7.68(3h,m),7.51(1h,td,j＝7.9,3.5hz),7.31(1h,d,j＝7.8hz),6.90-6.98(1h,m),6.80-6.86(1h,m),6.22-6.40(1h,m),5.24(1h,dd,j＝14.0,6.2hz),4.79(2h,s),4.24-4.37(1h,m),3.87(2h,br s),3.38-3.44(1h,m),3.21-3.32(1h,m),3.06(3h,d,j＝10.5hz),2.88(2h,s),1.55(3h,dd,j＝12.4,5.5hz),1.42(3h,dd,j＝7.1,5.7hz)。化学合成实施例26：
[0253]
以下化合物通过与以上针对1-(((r)-2-羟基丙酰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯所述的方法类似的方法来制备：
化学合成实施例27：
[0254]
1-(((s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酰基)氧基)乙基特戊酸酯
[0255]
向特戊酸1-氯乙酯(40mg，0.243mmol)在无水dmf(1.6ml)中的搅拌溶液中加入dipea(85ml，0.486mmol)和lifitegrast(130mg，0.201mmol)。将混合物在n2下于40℃搅拌72h。粗产物通过制备型反相hplc纯化，合并所需级分，并真空蒸发大约一半溶剂。将溶液冷冻，并真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈灰白色固体的1-(((s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酰基)氧基)乙基特戊酸酯(40mg，22％)。lcms(方法c)：rt＝7.66min；[m h] ＝743.1。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80-7.91(2h,m),7.71(1h,d,j＝1.8hz),7.56-7.64(3h,m),7.49(1h,td,j＝7.7,5.3hz),7.29(1h,d,j＝6.4hz),6.81-6.89(2h,m),6.32(1h,q,j＝7.8hz),5.19-5.27(1h,m),4.74(2h,br s),3.78(2h,br s),3.41(1h,dd,j＝14.4,5.7hz),3.11-3.27(1h,m),3.03(3h,d,j＝6.9hz),2.85-2.94(2h,m),1.50(3h,dd,j＝15.8,5.3hz),1.15-1.19(9h,m)。化学合成实施例28：
[0256]
1-((甲氧羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0257]
将lifitegrast(205mg，0.333mmol)和dipea(90ml，0.517mmol)溶解于无水dmf(5ml)中。添加1-氯乙基甲基碳酸酯(40mg，0.289mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时，
随后在40℃下搅拌2小时。添加dipea(50ml，0.287mmol)，并将混合物在50℃下搅拌20小时。真空蒸发溶剂，并将残余物溶解于dcm(20ml)中。将溶液用饱和nahco3
(水溶液)
(20ml)洗涤，并分离各层。真空蒸发有机相，粗产物通过急骤色谱法纯化，用异己烷
→
8:2etoac-异己烷洗脱，得到呈白色固体的1-((甲氧羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(88mg，42％)。lcms(方法c)：rt＝6.94min；[m h] ＝717.1。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.79-7.86(2h,m),7.70(1h,d,j＝1.8hz),7.57-7.64(3h,m),7.45-7.51(1h,m),7.28(1h,d,j＝7.8hz),6.75-6.80(2h,m),6.43(1h,t,j＝8.5hz),5.24(1h,s),4.72(2h,br s),3.59-4.00(5h,m),3.41(1h,dd,j＝14.7,5.5hz),3.21-3.29(1h,m),3.01(3h,d,j＝3.7hz),2.85(2h,s),1.51-1.64(4h,m)。化学合成实施例29：
[0258]
1-((乙氧羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
[0259]
向1-氯乙基乙基碳酸酯(37mg，0.243mmol)在dmf(1.6ml)中的搅拌溶液中加入dipea(85ml，0.486mmol)和lifitegrast(120mg，0.185mmol)，并将混合物在n2下于40℃搅拌16小时。添加dipea(85ml，0.486mmol)和1-氯乙基乙基碳酸酯(37mg，0.243mmol)，并将混合物在40℃下搅拌4小时。粗产物通过制备型反相hplc纯化。合并含有所需产物的级分，冷冻，并真空蒸发溶剂(冻干)，得到呈灰白色固体的1-((乙氧羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯(6.0mg，3％)。lcms(方法c)：rt＝7.15min；[m h] ＝731.1。化学合成实施例30：
[0260]
丙酸1-氯乙酯
[0261]
将丙酰氯(7.0ml，80.1mmol)置于n2气氛下，并冷却至0℃。添加氯化锌(在thf中0.7m，1.10ml，0.801mmol)，随后添加冷却的乙醛(5.40ml，96.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并真空蒸发滤液。将残余物溶解于异己烷(10ml)中，并相继用饱和nahco
3(水溶液)
(10ml)、h2o(10ml)和饱和盐水溶液(10ml)洗涤溶液。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并真空蒸发溶剂，得到呈橙色油状物的丙酸1-氯乙酯(4.54g，41％)*。
[0262]
*产物含有杂质的混合物，并且未进一步纯化-随后以粗品形式使用。化学合成实施例31：
[0263]
1-((乙氧羰基)氧基)乙基(2s)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酸酯
mecn，标记为0min、2min、5min、10min、20min和45min。盖上板以使蒸发最小化。仅对于t＝0样品，向100μl冷mecn终止溶液中加入50μl 300或900ng/μl酯酶匀浆，然后加入50μl 10μm化合物溶液。对于其余的时间点，从t＝45min行开始到t＝2min行结束，将75μl 10μm化合物溶液加入到运行板中。在适当的时间点，将100μl测定混合物加入到含有100μl冷mecn的匹配杀灭板孔中。尽可能快地通过lcms(waters xevo tq-s或micromass ultima)分析样品。
[0269]
母体缀合物和母体浓度根据适当的标准响应曲线来确定，而母体缀合物的半衰期(t
1/2
)使用对数-线性图的线性区域中每个时间点的母体缀合物的峰面积来计算。实施例化合物的水解速率表2
a：活性药物成分(api)形成百分比《25％；b：api形成百分比25％至50％；c：api形成百分比51％至75％；d：api形成百分比》75％。a：api形成速率《0.5％/min；b：api形成速率0.5-1.0％/min；c：api形成速率1.0-1.5％/min；api形成速率》1.5％/min。实施例2：水性水解稳定性测定
[0270]
测试化合物的水性稳定性的测定使用hplc-ms进行。在dmso中制备测试化合物10mm储备溶液。将10μl dmso储备溶液溶解于990μl 50mm hepes ph 7.5缓冲液或1:1(v/v)乙腈:水中，以制成100μm溶液。最终dmso浓度为1％。将溶液保持在室温，并立即注入lcms(waters xevo tq-s或micromass ultima)中。在适当的时间点进行额外的注入。母体缀合物的半衰期(t
1/2
)使用对数-线性图的线性区域中每个时间点的母体缀合物的峰面积来计算。表3
a：活性药物成分(api)形成百分比《1.5％；b：api形成百分比1.5％-4％；c：api形成百分比》4％。实施例3：实验性干眼病的小鼠模型
[0271]
雌性c57bl/6小鼠(6-8周龄)或雌性hel bcr tg小鼠(6-8周龄)是商业获得的。如niederkorn等人(j.immunol.2006,176:3950-3957)和dursun等人(invest.ophthalmol.vis.sci.2002,43:632-638)所述诱发实验性干眼症。简言之，小鼠在穿孔笼子中暴露于干燥应激，由位于两侧的风扇提供恒定气流，房间湿度保持在30％至35％。每天3次(上午8:00、中午12:00和下午5:00)皮下施用氢溴酸东莨菪碱(0.5mg/0.2ml；sigma-aldrich，st.louis，mo)的注射，交替在后胁进行以加剧疾病。小鼠暴露于干燥应激下3周。将未经处理的对照小鼠保持在相对湿度为50％至75％的非应激环境中，不暴露于强
制空气中。使测试动物暴露于测试化合物，随后获取泪液样品以确定测试化合物的稳定性，并采集组织样品以确定促炎生物标志物的存在与否。iii.药物剂型的制备实施例1：局部眼用溶液活性成分是表1的化合物或其药学上可接受的盐，并且配制成浓度为0.1-1.5％w/v的溶液。