用于治疗眼病的化合物和方法与流程

技术特征：
1.一种化合物，其具有式(ia)的结构：其中r1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；r2、r3和r4各自独立地为h、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；r5为-l-r
5a
，其中l为键、烷基或杂烷基，且r
5a
为不存在、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；r6为h、烷基或杂烷基；每个r7独立地为h、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0-6；r为-l
’‑
d，其中：d为角质溶解剂；且l’为连接体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l’包含一个或多个连接体基团，其中每个连接体基团选自键、-o-、-s-、烷基(亚烷基)、杂烷基(亚杂烷基)、二硫化物、酯和羰基。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述角质溶解剂包含一个或多个基团(例如，角质溶解基团)，每个基团(例如，角质溶解基团)独立地选自硫醇、二硫化物、硒(例如，硒化物、二硒化物)和羧酸。4.一种化合物，其具有式(ia)的结构：其中r1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；r2、r3和r4各自独立地为h、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；r5为-l-r
5a
，其中l为键、烷基或杂烷基，且r
5a
为不存在、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；
r6为h、烷基或杂烷基；每个r7独立地为h、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0-6；且r为被至少一个氧代所取代的烷基或杂烷基，并且进一步任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中该杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、卤代和氧代的取代基所取代)。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：r为x为-o-或键；r8为氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；r9为烷基或杂烷基，该烷基或杂烷基任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。7.根据权利要求6所述的化合物，其中r9的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、酯、羧酸、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中该杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、砜、酰胺、酯、卤代和氧代的取代基所取代)。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r6为h。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r3为h。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为0。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1任选地被芳基、杂芳基、环烷基或杂环基所取代。12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为杂芳基。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为苯并呋喃。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2和r4各自独立地为h、卤代、烷氧基或烷基。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2和r4为卤代。16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2和r4为氯代。17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5任选地被芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基所取代。18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5任选地被芳基-烷基所取代。19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5为取代的芳基-烷基。20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5为磺酰基取代的芳基-烷基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ib)的结构：或其药学上可接受的盐。22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ic)的结构：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。23.根据权利要求6-22中任一项所述的化合物，其中x为-o-且r9为c
1-6
烷基-(cr
d
r
e
)
p
(c＝o)o(c
1-c
6-烷基)、-(cr
d
r
e
)
p
碳环基、-(cr
d
r
e
)
p
杂环基或且r
d
和r
e
各自独立地为h、卤代、烷基、烷氧基、羟基、硫醚、硫化物、硫醇、二硫化物、硒基、杂烷基、碳环基、碳环基烷基、碳环基烷氧基、羧基、杂环基、杂环基烷基或杂环基烷氧基；r
10
为
–
(c＝o)c
1-6
烷基；p为1至6；且其中c
1-6
烷基任选地被卤代、烷基、杂烷基、烷氧基、羟基、硫醇、二硫化物、硒化物、二硒化物、酰胺、杂环基或杂环基烷基所取代。24.根据权利要求6-23中任一项所述的化合物，其中x为键且r9为c
1-6
烷基、杂烷基或杂环基烷基，其中该c
1-6
烷基可以是直链或支链的，并且任选地被卤代、烷基、杂烷基、烷氧基、羟基、硫醇、二硫化物、硒化物、二硒化物、酰胺、杂环基或杂环基烷基所取代；25.根据权利要求6-24中任一项所述的化合物，其中r9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁
基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-ch2oh、-ch(ch3)oh、-ch2(och2ch2)4oh、-ch2ch2(och2ch2)4oh、26.根据权利要求23所述的化合物，其中r9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2oh、oh、27.一种化合物，其具有结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。28.一种化合物，其具有结构：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。29.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于眼科给药。31.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于局部眼科给药。32.一种在有需要的个体中治疗(例如，眼科或皮肤)疾病或病症的方法，其包括向该个体施用包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述眼科疾病或病症选自包括眼睑炎性病况(例如，睑腺炎(麦粒肿)、睑缘炎、眼睑刷上皮病变和睑板腺囊肿)、眼表炎性病况(例如，干眼病，包括蒸发性干眼综合征和水液缺乏性干眼综合征和前葡萄膜炎)和/或眼后炎性病况(例如，后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、眼周腺异常(例如，睑板腺功能障碍(mgd)和泪腺病症)、变态反应型病况(例如，湿疹、特应性皮炎、局部类固醇治疗难治性特应性角结膜炎和春季角结膜炎)、侵染(例如，蠕形螨眼睑侵染)、手术并发症(例如，角膜移植排斥、角膜移植后青
光眼、继发于有晶状体角膜移植的白内障、角膜移植术患者的真菌感染和lasik术后干眼症和/或屈光结果差)、角膜异常(例如，炎性角膜溃疡、类风湿性角膜溃疡、接触镜不适和thygeson表层点状角膜炎和普通角膜炎)、结膜异常(例如，虹膜睫状体炎、木样结膜炎)、全身治疗引起的眼部并发症和/或眼睛前表面的自身免疫性疾病(例如，少关节幼年型类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和舍格伦综合征)和/或感染性疾病在内的病症。34.根据权利要求32所述的方法，其中所述皮肤疾病或病症选自包括皮肤炎性病况(例如，皮炎(湿疹)、酒渣鼻、脂溢性皮炎和银屑病)、皮肤角化过度(例如，毛发角化病、粉刺性痤疮和足底角化过度)、侵染(例如，蠕形螨相关的酒渣鼻和痤疮和带状疱疹)、变态反应(例如，荨麻疹、接触性皮炎和尿布疹)、损伤(例如，晒伤)和/或自身免疫性疾病(例如，白癜风)在内的病症。35.一种化合物，其具有式(iii)的结构：x为键或-o-；r8为氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；r9为烷基或杂烷基，该烷基或杂烷基任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为键。37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r8为c
1-c4烷基。38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r9为任选地被一个或多个取代基所取代的烷基，每个取代基独立地选自-oh和烷基，该烷基任选地被烷基或杂环烷基所取代，其中该杂环烷基进一步任选地被取代。39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r9为c
1-c4烷基、-ch(ch3)oh、-ch2oh或40.根据权利要求35所述的化合物，其中x为-o-。41.根据权利要求40所述的化合物，其中r8为c
1-c4烷基且r9为进一步任选地被一个或多个取代基所取代的烷基，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、酯和杂环烷基，其中该酯或杂环烷基进一步任选地被取代。42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述酯进一步被烷基取代，其中该烷基进一步任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自-oh和烷基。43.根据权利要求42所述的化合物，其中r9为c
1-c4烷基、
44.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述c
1-c4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。

技术总结
本文描述了用于治疗包括睑板腺功能障碍、睑缘炎、干眼病和眼睛前表面的其他炎性和/或感染性疾病在内的眼表病症的组合物和方法。所述组合物和方法包括显示角质溶解活性和抗炎活性或其他所需活性的角质溶解缀合物。所述组合物向睑缘或周围区域的局部施用为患有眼表病症的患者提供了治疗益处。病症的患者提供了治疗益处。


技术研发人员：伊恩
受保护的技术使用者：阿祖拉眼科有限公司
技术研发日：2020.04.16
技术公布日：2022/2/7