大环广谱抗生素
1.相关申请的交叉引用
2.本技术主张于2019年5月28日申请的美国临时专利申请号62/853,457的优先权，其内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
背景技术：
3.抗生素抗性在当代医学中是日益增长的严重现象并且作为21世纪的重大公众健康问题而出现。例如，某些抗菌化合物已在国际专利公开号wo2018/149419中进行了描述，其内容以全文引用的方式并入本文中。这些抗菌化合物中的一些在表1中示出。
4.表1
5.6.7.8.[0009][0010]
然而，仍需要其他新颖种类的广谱抗生素来治疗特定多重抗药性病原体。
技术实现要素：
[0011]
本文描述用于治疗微生物感染，诸如用于治疗细菌感染的新颖大环化合物。在各种实施例中，本发明提供用于治疗细菌感染的脂肽大环化合物。在各种实施例中，本发明提供用于治疗细菌感染的在结构上与艾瑞尔霉素(arylomycin)有关的化合物种类及亚类。在各种实施例中，大环化合物的作用在于抑制细菌1型信号肽酶(spsb)(细菌中必需的蛋白质)。在一些实施例中，信号肽酶是革兰氏阴性信号肽酶。在一些实施例中，信号肽酶是lepb。本发明化合物适用于治疗革兰氏阴性菌感染，并且尤其适用于治疗与非发酵细菌相关的感染。
[0012]
在一个方面，本文描述一种式(i)化合物，或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
[0013][0014]
其中：
[0015]
r1为h或任选地经一个、两个或三个r
1a
取代的-(c
1-c6)烷基；
[0016]
各r
1a
独立地为卤素、-cn、-ora、-sra、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-nrac(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-s(＝o)2rb、-s(＝o)rb、-s(＝o)2nrcrd、-s(＝o)nrcrd、-nras(＝o)2rb、-nras(＝o)2nrcrd、-nraora、-nrac(＝o)nraora、-o(c
1-c6)亚烷基-nrcrd、-nrac(＝nrc)ra、-c(＝nra)nrcrd、-nrac(＝nra)nrcrd、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
1a
结合在一起形成氧代；
[0017]
r2为h、-nrcrd或任选地经一个、两个或三个r
2a
取代的-(c
1-c6)烷基；
[0018]
各r
2a
独立地为卤素、-cn、-ora、-sra、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-nrac(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-s(＝o)2rb、-s(＝o)rb、-s(＝o)2nrcrd、-s(＝o)nrcrd、-nras(＝o)2rb、-nras(＝o)2nrcrd、-nraora、-nrac(＝o)nraora、-o(c
1-c6)亚烷基-nrcrd、-nrac(＝nrc)ra、-c(＝nra)nrcrd、-nrac(＝nra)nrcrd、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
2a
结合在一起形成氧代；
[0019]
r3为h、-(c
3-c6)环烷基或任选地经一个、两个或三个r
3a
取代的-(c
1-c6)烷基；
[0020]
各r
3a
独立地为卤素、-cn、-ora、-sra、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-nrac(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-s(＝o)2rb、-s(＝o)rb、-s(＝o)2nrcrd、-s(＝o)nrcrd、-nras(＝o)2rb、-nras(＝o)2nrcrd、-nraora、-nrac(＝o)nraora、-o(c
1-c6)亚烷基-nrcrd、-nrac(＝nrc)ra、-c(＝nra)nrcrd、-nrac(＝nra)nrcrd、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
3a
结合在一起形成氧代；
[0021]
r4为h或-(c
1-c6)烷基；
[0022]
x为(c
1-c6)亚烷基、(c
2-c6)亚烯基、(c
2-c6)亚炔基、(c
3-c7)亚环烷基、(c
2-c7)亚杂环烷基、亚芳基或亚芳基；其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基及亚杂芳基任选地经一个、两个或三个r
x
取代；
[0023]
各r
x
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
3-c7)环烷基或-(c
2-c7)杂环烷基；或同一碳上的两个r
x
结合在一起形成氧代；
[0024]
y为键、-o-、-s-、(c
1-c6)亚烷基、(c
2-c6)亚烯基、(c
2-c6)亚炔基、(c
3-c7)亚环烷基、(c
2-c7)亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基及亚杂芳基任选地经一个、两个或三个ry取代；
[0025]
各ry独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
3-c7)环烷基或-(c
2-c7)杂环烷基；或同一碳上的两个ry结合在一起形成氧代；
[0026]
z为h、卤素、-cn、-or
10
、-sr
10
、-nr
12r13
、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)or2、-c(＝o)nr
12r13
、-(c
1-c
12
)烷基、-(c
1-c
12
)杂烷基、-(c
1-c
12
)卤代烷基、-(c
1-c
12
)羟基烷基、-(c
1-c
12
)氨基烷基、-(c
2-c
12
)烯基、-(c
2-c
12
)炔基、-(c
3-c9)环烷基、-(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选地经一个、两个或三个rz取代；
[0027]
各rz独立地为卤素、-cn、-or
10
、-nr
12r13
、-no2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)or
10
、-c(＝o)nr
12r13
、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基或-(c
2-c7)杂环烷基；或同一碳上的两个rz结合在一起形成氧代；
[0028]
各r
10
独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基
烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个r
10a
取代；
[0029]
各r
10a
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-c(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
10a
结合在一起形成氧代；
[0030]
各r
11
独立地为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳任选独立地经一个、两个或三个r
11a
取代；
[0031]
各r
11a
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-c(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
11a
结合在一起形成氧代；
[0032]
各r
12
以及r
13
独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个r
12a
取代；
[0033]
或r
12
及r
13
与它们所连接的氮原子结合在一起以形成任选地经一个、两个或三个r
12b
取代的杂环烷基；
[0034]
各r
12a
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-c(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
12a
结合在一起形成氧代；
[0035]
各r
12b
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-c(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
12b
结合在一起形成氧代；
[0036]
各ra独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代；
[0037]
各rb独立地为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代；并且
[0038]
各rc及rd独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代；
[0039]
或rc以及rd与它们所连接的氮原子结合在一起以形成杂环烷基，其任选地经一个、两个或三个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代。
alcaligenes)、恶臭假单胞菌(pseudomonas putida)、嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(stenotrophomonas maltophilia)、嗜水气单胞菌(aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏杆菌(salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(salmonella typhi)、肠炎沙门氏菌(salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(serratia marcescens)、土拉弗朗西斯氏菌(francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(morganella morganii)、奇异变形杆菌(proteus mirabilis)、普通变形杆菌(proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)、醋酸钙不动杆菌(acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(yersinia pseudotuberculosis)、中间型耶尔森氏菌(yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(bordetella parapertussis)、支气管败血性博德特氏杆菌(bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(haemophilus ducreyi)、多杀性巴氏杆菌(pasteurella multocida)、溶血性巴氏杆菌(pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(vibrio cholerae)、副溶血弧菌(vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团杆菌(legionella pneumophila)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(neisseria meningitidis)、金氏菌(kingella)、莫拉氏菌(moraxella)、阴道加德纳氏菌(gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(bacteroides distasonis)、3452a同源群拟杆菌(bacteroides 3452a homology group)、普通拟杆菌(bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(bacteroides eggerthii)、艰难梭菌(clostridium difficile)、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、鸟型分枝杆菌(mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)、粪肠球菌
variability)之内(或在实验统计误差之内)的近似值，并且因此在一些情况下，数值或数值范围可在所陈述数值或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(及相关术语，诸如“包含(comprise/comprises)”或“具有”或“包括”)并不意欲排除在其他某些实施例中，例如本文所描述的任何主题组合物、组合物、方法或制程或其类似物的实施例“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
[0049]
除非相反说明，否则如说明书及随附权利要求书中所用，以下术语具有下文所指定的含义。
[0050]“烷基”指任选地经取代的直链或任选地经取代的分支链饱和烃单价基团，其具有一个至约十个碳原子或一个至六个碳原子。实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基及己基，以及更长烷基、诸如庚基、辛基及其类似基团。诸如“c
1-c6烷基”的数值范围在本文中不论何时出现均意指该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本发明定义还涵盖术语“烷基”的存在，其中未指定数值范围。在一些实施例中，烷基为c
1-c
20
烷基、c
1-c
10
烷基、c
1-c9烷基、c
1-c8烷基、c
1-c7烷基、c
1-c6烷基、c
1-c5烷基、c
1-c4烷基、c
1-c3烷基、c
1-c2烷基或c1烷基。除非说明书中另有特定说明，否则烷基任选地如下文所述经取代，例如经以下取代：氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基及其类似基团。在一些实施例中，烷基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施例中，烷基任选地经以下取代：氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome。在一些实施例中，烷基任选地经卤素取代。
[0051]“烯基”指任选地经取代的直链或任选地经取代的分支链烃单价基团，其具有一或多个碳-碳双键并且具有两个至约十个碳原子、更佳两个至约六个碳原子。该基团可呈关于双键的顺式或反式构形，并且应理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-ch＝ch2)、1-丙烯基(-ch2ch＝ch2)、异丙烯基[-c(ch3)＝ch2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其类似基团。诸如“c
2-c6烯基”的数值范围在本文中不论何时出现均意指该烯基由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本发明定义还涵盖术语“烯基”的存在，其中未指定数值范围。在一些实施例中，烯基为c
2-c
20
烯基、c
2-c
10
烯基、c
2-c9烯基、c
2-c8烯基、c
2-c7烯基、c
2-c6烯基、c
2-c5烯基、c
2-c4烯基、c
2-c3烯基或c2烯基。除非说明书中另有特定说明，否则烯基任选地如下文所述经取代，例如经以下取代：氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基及其类似基团。在一些实施例中，烯基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施例中，烯基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施例中，烯基任选地经卤素取代。
[0052]“炔基”指任选地经取代的直链，或任选地经取代的支链烃类单价基团，其具有一个或多个碳-碳三键并且具有二个至约十个碳原子，更佳地二个至约六个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其类似基团。诸如“c
2-c6炔基”的数值范围在本文中不论何时出现均意指该炔基由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本发明定义还涵盖术语“炔基”的存在，其中未指定数值范围。在一
些实施例中，炔基为c
2-c
20
炔基、c
2-c
10
炔基、c
2-c9炔基、c
2-c8炔基、c
2-c7炔基、c
2-c6炔基、c
2-c5炔基、c
2-c4炔基、c
2-c3炔基或c2炔基。除非说明书中另有特定说明，炔基任选地如下文所述经取代，例如经以下取代：氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基及其类似基团。在一些实施例中，炔基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施例中，炔基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施例中，炔基任选地经卤素取代。
[0053]“亚烷基”指直链或支链二价烃链。除非说明书中另有特定说明，亚烷基可任选地如下文所述经取代，例如经以下取代：氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基及其类似基团。在一些实施例中，亚烷基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施例中，亚烷基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施例中，亚烷基任选地经卤素取代。
[0054]“烷氧基”指式-ora的基团，其中ra为如本文所定义的烷基。除非说明书中另有特定说明，否则烷氧基可任选地如下文所述经取代，例如经以下取代：氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基及类似基团取代。在一些实施例中，烷氧基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施例中，烷氧基任选地经氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施例中，烷氧基任选地经卤素取代。
[0055]“芳基”指自烃环系统衍生的基团，其包含氢、6至30个碳原子以及至少一个芳环。芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基经由芳族环原子键结)或桥接的环系统。在一些实施例中，芳基是6员至10员芳基。在一些实施例中，芳基是6员芳基。芳基包括(但不限于)衍生自以下烃环系统的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、、丙二烯合茀、茀、as-二环戊二烯并苯、s-二环戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、丙烯合萘、菲、七曜烯(pleiadene)、芘以及联伸三苯。在一些实施例中，芳基为苯基。除非说明书中另有特定说明，否则芳基可任选地如下文所述经取代，例如经以下取代：卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基及其类似基团。在一些实施例中，芳基任选地经卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施例中，芳基任选地经卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施例中，芳基任选地经卤素或甲基取代。在一些实施例中，芳基任选地经卤素取代。
[0056]“环烷基”指稳定的部分或完全饱和单环或多环碳环，其可以包括稠合(当与芳基或杂芳环稠合时，环烷基经由非芳族环原子键结)或桥接的环系统。代表性环烷基包括但不限于具有三个至十五个碳原子(c
3-c
15
环烷基)、三个至十个碳原子(c
3-c
10
环烷基)、三个至八个碳原子(c
3-c8环烷基)、三个至六个碳原子(c
3-c6环烷基)、三个至五个碳原子(c
3-c5环烷基)或三个至四个碳原子(c
3-c4环烷基)的环烷基。在一些实施例中，环烷基是3员至6员环烷基。在一些实施例中，环烷基是5员至6员环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片烷基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺-十氢萘、反-十氢萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷及双环[3.3.2]癸烷，以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基。部分饱和环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基以及环辛烯基。
nh-、-n(烷基)-)、硫或其组合的烷基。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是具有一个、两个或三个选自氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-)或硫的杂原子的c
1-c6杂烷基。在一个方面，杂烷基为具有一个或两个选自氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-)或硫的杂原子的c
1-c6杂烷基。除非说明书中另有特定说明，否则杂烷基任选地如下文所述经取代，例如经以下取代：氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基及其类似基团。在一些实施例中，杂烷基任选地经以下取代：氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2。在一些实施例中，杂烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施例中，杂烷基任选地经卤素取代。
[0063]“杂芳基”指5员至14员环系统基团，其包含氢原子、一个至十三个碳原子、一个至六个选自由氮、氧、磷及硫所组成的群组的杂原子，以及至少一个芳族环。杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基经由芳族环原子键结)或桥接的环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地氧化；氮原子可任选地四级铵化。在一些实施例中，杂芳基是5员至10员杂芳基。在一些实施例中，杂芳基是5员至6员杂芳基。实例包括(但不限于)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并间二氧杂环己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、啶基、噁二唑基、2-氧代氮呯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl)(亦即，噻吩基(thienyl))。除非本说明书中另有特定说明，否则杂芳基任选地如下文所述经取代，例如经以下取代：卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基及其类似基团取代。在一些实施例中，杂芳基任选地经卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施例中，杂芳基任选地经卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施例中，杂芳基任选地经卤素或甲基取代。在一些实施例中，杂芳基任选地经卤素取代。
[0064]
术语“氧代”意指＝o。
[0065]
如本文中所使用的术语“治疗”、“预防”、“改善”及“抑制”以及源自其的字词未必暗示100％或完全治疗、预防、改善或抑制。相反，存在不同程度的一般熟习此项技术者识别具有潜在益处或治疗作用的治疗、预防、改善及抑制。就此而言，所公开的方法可提供任何量、任何水准的对哺乳动物的病症的治疗、预防、改善或抑制。例如，包括其症状或病状的病症可减少例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％或约10％。此外，由本文所公开的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可包括治疗、预防、改善或抑制病症(例如癌症或发炎性疾病)的一种或多种病状或症状。此外，出于本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”涵盖延缓病症或其症状或病状的发作。
[0066]
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”指本文所公开的化合物的施用量，其足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病状(例如癌症或发炎疾病)的一种或多种症状。在一些实施例中，结果是疾病的体征、症状或病因的减少和/或缓解，或生物学系统的任何其他所需的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状发生临床上显著减少所必需的包含如本文所公开化合物的组合物的量。在一些实施例中，使用诸如剂量递增研究的技术来确定任何个别情况下的适当“有效”量。
[0067]
如本文所使用，“个体”(如在治疗的主题中)意指哺乳动物与非哺乳动物两者。哺乳动物包括例如人类；非人类灵长类动物，例如猿和猴；以及非灵长类动物，例如狗、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。
[0068]
术语“疾病”或“病症”或“不良状况”可互换使用，并且用以指细菌spase在疾病或不良状况所涉及的生物化学机制中起作用使得通过作用于该酶可实现治疗有益作用的疾病或病状。“作用于”spase可包括结合至sp酶和/或抑制spase的生物学活性。
[0069]
如本文所使用的术语“前药”意指具有一个或多个可在活体内代谢的部分的化合物。例如，前药在活体内通过酯酶或通过其他机制代谢成活性药物。前药及其用途的实例为此项技术中熟知的(参见例如berge等人(1977)“pharmaceutical salts”,j.pharm.sci.66:1-19)。前药可在化合物的最终分离及纯化期间现场制备，或通过分别使经纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与适合的酯化剂反应。羟基可经由用甲酸处理而转化成酯。前药部分的实例包括经取代及未经取代、分支链或未分支的低碳数烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低碳数烯基酯、二低碳数烷基-氨基低碳数烷基酯(例如，二甲氨基乙基酯)、酰氨基低碳数烷基酯(例如，乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低碳数烷基酯(例如，特戊酰氧甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低碳数烷基酯(例如，苄基酯)、经(例如，甲基、卤基或甲氧基取代基)取代的芳基和芳基-低碳数烷基酯、酰胺、低碳数烷基酰胺、二低碳数烷基酰胺以及羟基酰胺。
[0070]
如本文所用的术语“基本上”意指完全或几乎完全；例如，“基本上不含”一种组分的组合物不具有该组分或含有痕量以使得该组合物的任何相关功能特性不受该痕量的存在影响，或化合物为“基本上纯的”指仅存在可忽略的痕量杂质。
[0071]
化合物
[0072]
在一个方面，本文描述式(i)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
[0073][0074]
其中：
[0075]
r1为h或任选地经一个、两个或三个r
1a
取代的-(c
1-c6)烷基；
[0076]
各r
1a
独立地为卤素、-cn、-ora、-sra、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-nrac(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-s(＝o)2rb、-s(＝o)rb、-s(＝o)2nrcrd、-s(＝o)nrcrd、-nras(＝o)2rb、-nras(＝o)2nrcrd、-nraora、-nrac(＝o)nraora、-o(c
1-c6)亚烷基-nrcrd、-nrac(＝nrc)ra、-c(＝nra)nrcrd、-nrac(＝nra)nrcrd、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
1a
结合在一起形成氧代；
[0077]
r2为h、-nrcrd或任选地经一个、两个或三个r
2a
取代的-(c
1-c6)烷基；
[0078]
各r
2a
独立地为卤素、-cn、-ora、-sra、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-nrac(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-s(＝o)2rb、-s(＝o)rb、-s(＝o)2nrcrd、-s(＝o)nrcrd、-nras(＝o)2rb、-nras(＝o)2nrcrd、-nraora、-nrac(＝o)nraora、-o(c
1-c6)亚烷基-nrcrd、-nrac(＝nrc)ra、-c(＝nra)nrcrd、-nrac(＝nra)nrcrd、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
2a
结合在一起形成氧代；
[0079]
r3为h、-(c
3-c6)环烷基或任选地经一个、两个或三个r
3a
取代的-(c
1-c6)烷基；
[0080]
各r
3a
独立地为卤素、-cn、-ora、-sra、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-nrac(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-s(＝o)2rb、-s(＝o)rb、-s(＝o)2nrcrd、-s(＝o)nrcrd、-nras(＝o)2rb、-nras(＝o)2nrcrd、-nraora、-nrac(＝o)nraora、-o(c
1-c6)亚烷基-nrcrd、-nrac(＝nrc)ra、-c(＝nra)nrcrd、-nrac(＝nra)nrcrd、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
3a
结合在一起形成氧代；
[0081]
r4为h或-(c
1-c6)烷基；
[0082]
x为(c
1-c6)亚烷基、(c
2-c6)亚烯基、(c
2-c6)亚炔基、(c
3-c7)亚环烷基、(c
2-c7)亚杂环烷基、亚芳基或亚芳基；其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基及亚杂芳基任选地经一个、两个或三个r
x
取代；
[0083]
各r
x
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-no2、-c(＝o)rb、-c(＝o)ora、-c(＝o)nrcrd、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
3-c7)环烷基或-(c
2-c7)杂环烷基；或同一碳上的两个r
x
结合在一起形成氧代；
[0084]
y为键、-o-、-s-、(c
1-c6)亚烷基、(c
2-c6)亚烯基、(c
2-c6)亚炔基、(c
3-c7)亚环烷基、
(c
1-c6)烷基取代；
[0097]
各rb独立地为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代；并且
[0098]
各rc及rd独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代；
[0099]
或rc以及rd与它们所连接的氮原子结合在一起以形成杂环烷基，其任选地经一个、两个或三个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代。
[0100]
在式(i)化合物的一些实施例中，r2为任选地经一个、两个或三个r
2a
取代的h或-(c
1-c6)烷基。在式(i)化合物的一些实施例中，r2为任选地经一个r
2a
取代的h或-(c
1-c6)烷基。在式(i)化合物的一些实施例中，r2为h或-(c
1-c6)烷基。在式(i)化合物的一些实施例中，r2为h。
[0101]
在式(i)化合物的一些实施例中，各r
2a
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-nrcc(＝o)rb、-nrcc(＝o)nrcrd、-nrcs(＝o)2rb或-nrcs(＝o)2nrcrd。在式(i)化合物的一些实施例中，各r
2a
独立地为-nrcrd或-nrcs(＝o)2nrcrd。
[0102]
在式(i)化合物的一些实施例中，r3为任选地经一个、两个或三个r
3a
取代的h或-(c
1-c6)烷基。在式(i)化合物的一些实施例中，r3为任选地经一个r
3a
取代的h或-(c
1-c6)烷基。在式(i)化合物的一些实施例中，r3为h或-(c
1-c6)烷基。在式(i)化合物的一些实施例中，r3为h。在式(i)化合物的一些实施例中，r3为-(c
1-c6)烷基。在式(i)化合物的一些实施例中，r3为甲基。
[0103]
在式(i)化合物的一些实施例中，各r
3a
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-nrcc(＝o)rb、-nrcc(＝o)nrcrd、-nrcs(＝o)2rb或-nrcs(＝o)2nrcrd。在式(i)化合物的一些实施例中，各r
3a
独立地为-nrcrd或-nrcs(＝o)2nrcrd。
[0104]
在式(i)化合物的一些实施例中，r4为h。在式(i)化合物的一些实施例中，r4为-(c
1-c6)烷基。在式(i)化合物的一些实施例中，r4为甲基。
[0105]
在式(i)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施例中，该化合物具有式(ia)的结构：
[0106][0107]
在式(i)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施例中，化合物具有式(ib)的结构：
[0108][0109]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r1为任选地经一个、两个或三个r
1a
取代的-(c
1-c6)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r1为任选地经一或两个r
1a
取代的-(c
1-c6)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r1为任选地经一个r
1a
取代的-(c
1-c6)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r1为-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhso2nh2或-ch2nhso2nh2。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r1为-ch2ch2nh2。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r1为-ch2ch2nhso2nh2。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r1为-ch2nhso2nh2。
[0110]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
1a
独立地为卤素、-cn、-ora、-nrcrd、-nrcc(＝o)rb、-nrcc(＝o)nrcrd、-nrcs(＝o)2rb或-nrcs(＝o)2nrcrd。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
1a
独立地为-nrcrd或-nrcs(＝o)2nrcrd。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
1a
独立地为-nrcrd。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
1a
独立地为-nrcs(＝o)2nrcrd。
[0111]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为(c
2-c7)亚杂环烷基或亚杂芳基，
各自任选地经一个、两个或三个r
x
取代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为(c
2-c7)亚杂环烷基或亚杂芳基，各自任选地经一个或两个r
x
取代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为(c
2-c7)亚杂环烷基或亚杂芳基，各自任选地经一个r
x
取代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为任选地经一个、两个或三个r
x
取代的(c
2-c7)亚杂环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为任选地经一或两个r
x
取代的(c
2-c7)亚杂环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为任选地经一个r
x
取代的(c
2-c7)亚杂环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为任选地经一个、两个或三个r
x
取代的亚杂芳基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为任选地经一个或两个r
x
取代的亚杂芳基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为任选地经一个r
x
取代的亚杂芳基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为任选地经一个或两个r
x
取代的伸嘧啶基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，x为任选地经一个、两个或三个r
x
取代的伸吡啶基。
[0112]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
x
独立地为卤素、-ora、-nrcrd、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
x
结合在一起形成氧代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
x
独立地为-nrcrd或-(c
1-c6)烷基；或同一碳上的两个r
x
结合在一起形成氧代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
x
独立地为-nrcrd或-(c
1-c6)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
x
独立地为cl、-cn、甲基、乙基、-cf2h、-cf3、-ch2nh2、环丙基或3-氨基氮杂环丁烷-1-基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
x
独立地为cl、-cn、甲基或-ch2nh2。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
x
独立地为cl、甲基或-ch2nh2。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
x
独立地为甲基或-ch2nh2。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，一个r
x
为3-氨基氮杂环丁烷-1-基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各r
x
独立地为甲基。
[0113]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为-(c
2-c7)亚杂环烷基或亚芳基，各自任选地经一个、两个或三个ry取代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为-(c
2-c7)亚杂环烷基或亚芳基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为-(c
2-c7)亚杂环烷基或亚芳基，各自任选地经一个或两个ry取代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为-(c
2-c7)亚杂环烷基或亚芳基，各自任选地经一个ry取代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为任选地经一个、两个或三个ry取代的亚芳基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为任选地经一或两个ry取代的亚芳基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为任选地经一个ry取代的亚芳基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为亚芳基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为任选地经一个、两个或三个ry取代的伸苯基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，y为一键。
[0114]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ry独立地为卤素、-ora、-nrcrd、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个ry结合在一起形成氧代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ry独立地为卤素、-ora、-nrcrd、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ry独立地为卤素、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ry独立地为f或-oh。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ry为f。
(c
3-c7)环烷基；其中烷基及环烷基任选地经一个或两个rz取代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为-or
10
、-(c
1-c
12
)烷基、-(c
1-c
12
)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基；其中烷基及环烷基任选地经一个rz取代。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为-or
10
、-(c
1-c
12
)烷基、-(c
1-c
12
)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。
[0120]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为-or
10
。
[0121]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个、两个或三个rz取代的-(c
1-c
12
)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个或两个rz取代的-(c
1-c
12
)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个rz取代的-(c
1-c
12
)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为-(c
1-c
12
)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为2,2-二甲基丙基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为叔丁基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为异丁基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，经一个rz取代的z为环丙基甲基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，经一个rz取代的z为环丁基甲基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，经一个rz取代的z为1-氟-2-甲基丙基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，经两个rz取代的z为1,1-二氟-2-甲基丙基。
[0122]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个、两个或三个rz取代的-(c
1-c
12
)卤代烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个或两个rz取代的-(c
1-c
12
)卤代烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个rz取代的-(c
1-c
12
)卤代烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为-(c
1-c
12
)卤代烷基。
[0123]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个、两个或三个rz取代的-(c
3-c9)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一或两个rz取代的-(c
3-c9)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个rz取代的-(c
3-c9)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为-(c
3-c9)环烷基。
[0124]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个、两个或三个rz取代的-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一或两个rz取代的-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为任选地经一个rz取代的-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，z为2,3-二氢-1h-茚-5-基。
[0125]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各rz独立地为卤素、-or
10
、-nr
12r13
或-(c
1-c6)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各rz独立地为-(c
1-c6)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各rz独立地为甲基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各rz独立地为f。
[0126]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
10
为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
10
为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
10
为-(c
1-c6)烷基或-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
10
为2,2-二甲基丁基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
10
为异苯基。在式(i)、(ia)或(ib)
化合物的一些实施例中，r
10
为环己基。
[0127]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
11
为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
11
为-(c
1-c6)烷基或-(c
3-c7)环烷基。
[0128]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
12
以及r
13
独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，r
12
以及r
13
独立地为h、-(c
1-c6)烷基或-(c
3-c7)环烷基。
[0129]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，-x-y-z为
[0130]
[0131][0132]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，-x-y-z为
[0133][0134]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，-x-y-z为
[0135][0136]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，-x-y-z为
[0137][0138]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，-x-y-z为
[0139][0140]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ra独立地为h、-(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ra独立地为h或-(c
1-c6)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ra为h。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ra独立地为-(c
1-c6)烷基。
[0141]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ra独立地为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各ra独立地为-(c
1-c6)烷基。
[0142]
在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各rc及rd独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各rc及rd独立地为h或-(c
1-c6)烷基。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各rc及rd为h。在式(i)、(ia)或(ib)化合物的一些实施例中，各rc及rd独立地为-(c
1-c6)烷基。
[0143]
在一些实施例中，式(i)、(ia)或(ib)化合物是选自表2中的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体。
[0144]
表2
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163][0164]
在一些实施例中，式(i)、(ia)或(ib)化合物为化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该化合物为(8s,11s,14s)-18-羟基-11-甲基-14-[甲基-[(2s)-2-[[4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-嘧啶-5-羰基]氨基]-3-(氨磺酰基氨基)丙酰基]氨基]-10,13-二氧代-3,17-双[(2r)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-六烯-8-甲酸。
[0165]
在一些实施例中，式(i)、(ia)或(ib)化合物为化合物或其药用盐、溶剂化物或立
体异构体，其中该化合物为(8s,11s,14s)-18-羟基-11-甲基-14-[甲基-[(2s)-2-[[4-甲基-2-[4-(1-甲基环丙基)苯基]嘧啶-5-羰基]氨基]-3-(氨磺酰基氨基)丙酰基]氨基]-10,13-二氧代-3,17-双[(2r)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-六烯-8-甲酸。
[0166]
在一些实施例中，式(i)、(ia)或(ib)化合物为化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该化合物为(8s,11s,14s)-18-羟基-11-甲基-14-[甲基-[(2s)-4-氨基-2-[[4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-嘧啶-5-羰基]氨基]丁酰基]氨基]-10,13-二氧代-3,17-双[(2r)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-六烯-8-甲酸。
[0167]
在一些实施例中，式(i)、(ia)或(ib)化合物为化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该化合物为(8s,11s,14s)-18-羟基-11-甲基-14-[甲基-[(2s)-4-氨基-2-[[4-甲基-2-[4-(1-甲基环丙基)苯基]嘧啶-5-羰基]氨基]丁酰基]氨基]-10,13-二氧代-3,17-双[(2r)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-六烯-8-甲酸。
[0168]
在一些实施例中，式(i)、(ia)或(ib)化合物为化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该化合物为(8s,11s,14s)-18-羟基-11-甲基-14-[甲基-[(2s)-4-氨基-2-[[2-(4-叔丁基苯基)-4-氨基-6-二氟甲基-嘧啶-5-羰基]氨基]丁酰基]氨基]-10,13-二氧代-3,17-双[(2r)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-六烯-8-甲酸。
[0169]
在一些实施例中，式(i)、(ia)或(ib)化合物为化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该化合物为(8s,11s,14s)-14-[[(2s)-2-[[4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-羰基]氨基]-3-(氨磺酰基氨基)丙酰基]-甲基-氨基]-3,17-双[(2r)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-18-羟基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-六烯-8-甲酸。
[0170]
在一些实施例中，式(i)、(ia)或(ib)化合物呈前药形式。一些实施例包括式(i)、(ia)或(ib)化合物的前药，其经由其他活体内机制转化成活性形式。在一些实施例中，本发明化合物为本文中的任一式的前药。
[0171]
本文所公开的化合物的其他形式
[0172]
异构体/立体异构体
[0173]
在一些实施例中，本文所描述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施例中，本文所描述的化合物具有一个或多个双键。本文所呈现的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、同侧(syn)、反侧(anti)、异侧(e)和同侧(z)异构体以及其相应混合物。在一些情况下，本文所描述的化合物具有一个或多个对掌性中心并且各中心以r组态或s组态存在。本文所描述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其相应混合物。在本文所提供的化合物和方法的其他实施例中，由单一制备步骤、组合或相互转化所产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物适用于本文所描述的应用。在一些实施例中，本文所描述的化合物如下以其个别立体异构体形式制备：使化合物的外消旋混合物与光学活性解析剂反应而形成非对映异构化合物对，分离非对映异构体并且回收光学纯对映异构体。在一些实施例中，较佳为可解离的复合物。在一些实施例中，非对映异构体具有不
同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且利用此等不同点进行分离。在一些实施例中，非对映异构体通过对掌性层析法分离或较佳通过基于溶解度差异的分离/解析技术分离。在一些实施例中，接着回收光学纯对映异构体以及解析剂。
[0174]
经标记的化合物
[0175]
在一些实施例中，本文所描述的化合物以其经同位素标记的形式存在。在一些实施例中，本文所公开的方法包括通过施用此类经同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施例中，本文所公开的化合物包括经同位素标记的化合物，其与本文所列举的化合物相同，除了一个或多个原子经原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子置换。可并入本文所描述的化合物、或其溶剂化物或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。某些经同位素标记的化合物，例如其中并有诸如3h和
14
c的放射性同位素的化合物，适用于药物和/或受质组织分布分析。氚化(亦即3h)和碳-14(亦即
14
c)同位素因其容易制备和可侦测性而尤佳。此外，用诸如氘(亦即2h)的重同位素取代产生某些由较大代谢稳定性产生的治疗优势，例如活体内半衰期增加或剂量需求下降。在一些实施例中，同位素标记化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体通过任何适合的方法制备。
[0176]
在一些实施例中，本文所描述的化合物通过其他方式标记，包括(但不限于)使用发色团或萤光部分、生物发光标记或化学发光标记。
[0177]
药用盐
[0178]
在一些实施例中，本文所描述的化合物以其药用盐形式存在。在一些实施例中，本文所公开的方法包括通过施用此类药用盐来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药用盐来治疗疾病的方法。
[0179]
在一些实施例中，本文所描述的化合物具有酸性或碱性基团并且因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸中的任一者反应以形成药用盐。在一些实施例中，这些盐在本文所公开的化合物的最终分离和纯化期间现场制备，或通过使呈游离形式的纯化化合物与适合的酸或碱分别反应以及分离由此形成的盐来制备。
[0180]
药用盐的实例包括由本文所描述的化合物与无机、有机酸或无机碱反应所制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、杏仁酸盐偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐十一烷
酸盐及二甲苯磺酸盐。
[0181]
此外，本文所描述的化合物可制备为通过使化合物的游离碱形式与药用无机或有机酸反应而形成的药用盐，该无机或有机酸包括(但不限于)无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其类似物；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麸胺酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
[0182]
在一些实施例中，本文所描述的包含游离酸基团的那些化合物与适合的碱(诸如药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)、氨或药用有机一级、二级、三级或四级胺反应。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐以及铝盐及其类似盐。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠、n
(c
1-4
烷基)4及其类似物。
[0183]
适用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其类似物。应了解，本文所描述的化合物还包括其所含的任何含碱性氮基团的四级铵化。在一些实施例中，通过此类四级铵化获得水或油溶性或分散性产物。
[0184]
溶剂化物
[0185]
在一些实施例中，本文所描述的化合物以溶剂化物形式存在。本发明提供通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施例中，在使用药用溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)的结晶过程期间形成。当溶剂为水时即形成水合物，或当溶剂为醇时即形成醇化物。本文所描述的化合物的溶剂化物宜在本文所描述的制程期间制备或形成。仅借助于实例，本文所描述化合物的水合物宜通过自水性/有机溶剂混合物中再结晶来制备，使用的有机溶剂包括(但不限于)二噁烷、四氢呋喃或甲醇。另外，本文所提供的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本文所提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式视为等同非溶剂化形式。
[0186]
互变异构体
[0187]
在一些情况下，化合物以互变异构体的形式存在。本文所描述的化合物包括本文所描述化学式内的所有可能的互变异构体。互变异构体为可通过氢原子迁移而互相转化的化合物，氢原子迁移伴随着单键与相邻双键的转换。在其中可能发生互变异构化的键排列中，将存在互变异构体的化学平衡。涵盖本文所揭示的化合物的所有互变异构体形式。互变异构体的确切比率视若干因素而定，包括温度、溶剂及ph。
[0188]
另一方面为前述化合物中的任一者的水合物或代谢物。另一方面为包含前述化合物中的任一者以及药用赋形剂的药物组合物。
[0189]
本文描述的另一方面为本文所描述化合物用于制造治疗患者的细菌感染的药物的用途。
[0190]
另一方面为治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，该方法包括以足以向该哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向该哺乳动物施用抗细菌有效量的任何前述化合物。在
一个实施例中，哺乳动物具有对艾瑞尔霉素(arylomycin)a2治疗具有抗性的细菌相关感染。在另一实施例中，致病菌种类的细菌感染是涉及以下的感染：铜绿假单胞菌、萤光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏杆菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、土拉弗朗西斯氏菌、摩氏摩根氏菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间型耶尔森氏菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支气管败血性博德特氏杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血弧菌、嗜肺军团杆菌、单核细胞增生李斯特氏菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌、金氏菌、莫拉氏菌、阴道加德纳氏菌、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、3452a同源群拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭菌、结核分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、细胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间型葡萄球菌、猪葡萄球菌亚属、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
[0191]
在另一实施例中，细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在此类实施例中，革兰氏阴性菌可为例如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌、沙眼披衣菌(chlamydia trachomatis)、黏膜炎莫拉氏菌(moraxella catarrhalis)、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、幽门螺杆菌、肠炎沙门杆菌、伤寒沙门氏菌、嗜肺军团杆菌、流感嗜血杆菌、霍乱弧菌、斯氏假单胞菌(pseudomonas stutzeri)、青枯雷尔氏菌(ralstonia solanacearum)或叶缘焦枯病菌(xylella fastidiosa)。
[0192]
在某些实施例中，细菌感染是涉及非发酵细菌的感染。此类非发酵细菌可为例如鲍氏不动杆菌、木糖氧化无色杆菌(achromobacter xylosoxidans)、百日咳博德特氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌(还被称作洋葱假单胞菌(pseudomonas cepacia))、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderia pseudomallei)(还被称作类鼻疽假单胞菌(pseudomonas pseudomallei))、脑膜败血伊丽莎白菌(elizabethkingia meningoseptica)(还被称作脑膜败血金黄杆菌(chryseobacterium meningosepticum))、黏膜炎莫拉氏菌(还被称作卡他布兰汉氏球菌)、铜绿假单胞菌或嗜麦芽窄食单胞菌(还被称作嗜麦芽假单胞菌(pseudomonas maltophilia))。
[0193]
在另一实施例中，细菌感染是lepb介导的感染。
[0194]
在另一实施例中，细菌感染是涉及革兰氏阳性细菌的感染。
[0195]
在另一实施例中为治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，其包含向哺乳动物施用前述治疗方法中的任一者的第二治疗剂。在另一实施例中，第二治疗剂不是spsb或lepb抑制剂。在另一实施例中，第二治疗剂是氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、β-内酰胺抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素、利福平、氯霉素、氟霉素、粘菌素、莫匹罗星、杆菌
肽、达托霉素或利奈唑胺。
[0196]
在一些实施例中是治疗患者、较佳人类的细菌感染的方法，其中治疗包括施用治疗或药理学有效量的以下的组合：1)β-内酰胺雷抗生素；和2)本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体；以及3)药用载剂。在β-内酰胺抗生素与本文所公开的化合物组合使用的实施例中，β-内酰胺抗生素可为碳青霉烯类、头孢菌素、头霉素类、单环内酰胺类或青霉素类。可用于本发明的方法中的示例性碳青霉烯类抗生素包括厄他培南、亚胺培南、比阿培南和美罗培南。适用于本发明的方法中的示例性头孢菌素抗生素包括头孢吡普、头孢洛林、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻肟和头孢曲松。适用于本发明的方法中的示例性青霉素类抗生素包括氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林和萘夫西林。在本发明的一些实施例中，β-内酰胺可与β-内酰胺酶抑制剂一起施用。在本发明的一些实施例中，碳青霉烯类可与dhp抑制剂(例如西司他汀(cilastatin))一起施用。
[0197]
在本文所公开的化合物和β-内酰胺抗生素组合使用的本发明的各种实施例中，本文所公开的β-内酰胺抗生素和化合物可依序或同时施用。较佳地，本文所公开的β-内酰胺抗生素和化合物一起施用。当同时施用时，本文所公开的β-内酰胺抗生素和化合物可以相同调配物或单独调配物形式施用。当依序施用时，可首先施用本文所公开的β-内酰胺或化合物。在施用第一化合物之后，在例如1至60分钟内，例如在1、2、3、4、5、10、15、30或60分钟内施用另一化合物。在本发明的一个方面，当使用β-内酰胺酶抑制剂时，其可单独施用或以与本文所公开的化合物和/或β-内酰胺抗生素的调配物形式施用。在本发明的一个方面，当dhp抑制剂用于改良碳青霉烯类的稳定性时，其可单独施用或以与本文所公开的化合物和/或碳青霉烯类的调配物形式施用。
[0198]
本文进一步描述包含本文所公开的化合物、药用载剂以及任选地存在的β-内酰胺抗生素的药物组合物。在使用组合的实施例中，本文所公开的β-内酰胺抗生素和化合物以使得其组合构成治疗有效量的量存在。由于本文所公开的化合物的增强作用，以组合形式存在的β-内酰胺抗生素的量可低于单独使用的β-内酰胺抗生素的量。在某些实施例中，组合物进一步包含β-内酰胺酶抗生素。
[0199]
在β-内酰胺抗生素为碳青霉烯类的其他实施例中，提供一种药物组合物，其包含碳青霉烯类抗生素、dhp抑制剂、本文所公开的化合物及药用载剂。在β-内酰胺类抗生素为碳青霉烯类的一些实施例中，碳青霉烯类抗生素较佳选自由厄他培南、亚胺培南和美罗培南所组成的群组。
[0200]
在一些实施例中为本文所公开的化合物，其用于治疗细菌感染。在一些实施例中为本文所公开的化合物与一种或多种包括β-内酰胺抗生素的其他治疗剂组合，其用于治疗细菌感染。在一些实施例中为本文所公开的化合物，其用作治疗细菌感染的药物。在一些实施例中为本文所公开的化合物与一种或多种包括β-内酰胺抗生素的其他治疗剂组合，其适用作供治疗细菌感染的药物。在一些实施例中为本文所公开的化合物，其用于制备供治疗细菌感染的药物。在一些实施例中为本文所公开的化合物与一种或多种包括β-内酰胺抗生素的其他治疗剂组合，其用于制备供治疗细菌感染的药物。
[0201]
在本文所描述的一些实施例中，本文所公开的化合物可通过诱发对抗性菌株(诸如mrsa)中的抗菌剂的易感性而增强β-内酰胺抗菌剂的活性。在一些实施例中，本文所公开的化合物可通过降低在药物敏感菌株中抗菌剂需要有治疗作用的剂量来增强β-内酰胺抗
菌剂的活性。例如，若本文所公开的化合物降低易感菌株中的抗菌剂的最低抑制浓度(mic)(其中mic为将完全抑制生长的抗菌剂的最小浓度)，则此类治疗可有利于实现所施用的抗菌剂的量的减少(可减少抗生素的副作用)或减小施用频率。在一些实施例中，本文所公开的化合物可增强抗菌剂(诸如碳青霉烯类)的活性以预防具有抗性亚群的异质细菌群中出现抗性亚群。
[0202]
可使用增效剂增强临床功效由于抗性菌株的盛行增加而受到限制的抗菌剂的活性。在本文所描述的一些实施例中，本文所公开的化合物用作增效剂，其中本文所公开的化合物可与β-内酰胺抗生素(同时或依序)一起施用以允许有效治疗涉及抗性细菌的感染，或减少治疗感染所需的抗菌剂的量。
[0203]
在一个实施例中为显示适用于治疗细菌感染的抗生素活性的本文所描述的化合物，该细菌感染诸如(仅例如)金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、枯草芽孢杆菌(b.subtilis)和大肠杆菌的各种菌株，包括对许多已知抗生素具有抗性的种类，诸如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(mrsa)、万古霉素抗性肠球菌属(vre)、多多重抗药性屎肠球菌、大环内酯抗性金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，以及利奈唑胺抗性金黄色葡萄球菌和屎肠球菌。
[0204]
甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌
[0205]
金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus(s.aureus))，一种球状细菌，是引起葡萄球菌感染的最常见原因。已知金黄色葡萄球菌可引起一系列疾病，自微小皮肤感染(诸如丘疹、脓疱、疔、蜂窝组织炎毛囊炎、疔疮、痈、烫伤样皮肤症候群、脓肿)至危及生命的疾病(诸如肺炎、脑膜炎、骨髓炎心内膜炎、中毒休克症候群和败血症)。另外，金黄色葡萄球菌还是病院感染的最常见原因之一，通常引起术后伤口感染。
[0206]
甲氧西林是在1950年代后期引入，用以治疗由青霉素类抗性金黄色葡萄球菌引起的感染。先前已报导，金黄色葡萄球菌分离株对甲氧西林具有获得性抗性(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌，mrsa)。甲氧西林抗性基因(meca)编码不存在于易感菌株中的甲氧西林抗性青霉素类结合蛋白。meca承载于可移动遗传元件上，即葡萄球菌卡匣染色体mec(sccmec)，其中已描述尺寸和基因组成不同的四种形式。甲氧西林抗性青霉素类结合蛋白允许对β-内酰胺抗生素产生抗性并且在mrsa感染期间阻止其在临床上使用。
[0207]
在一个方面，为一种治疗具有抗性细菌的个体的方法，其包含向该个体施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体。在一个实施例中，细菌是革兰氏阳性细菌。在另一实施例中，革兰氏阳性细菌是金黄色葡萄球菌。在另一实施例中，金黄色葡萄球菌对β-内酰胺抗生素具有抗性或难以用其治疗。在又另一个实施例中，β-内酰胺抗生素属于青霉素类种类。在另一实施例中，β-内酰胺抗生素是甲氧西林。在又一实施例中，个体具有甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施例中，β-内酰胺抗生素是氟氯西林(flucloxacillin)。在另一实施例中，为一种用于治疗具有双氯西林抗性细菌的个体的方法，其包含向该个体施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该个体难以用双氯西林治疗。本文还公开一种用于治疗具有甲氧西林抗性细菌的个体的方法，其包含施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中已确定该个体具有甲氧西林抗性细菌。在一个实施例中，针对甲氧西林抗性细菌筛选个体。在另一个实施例中，个体筛选经由鼻培养物进行。在另一实施例中，通过擦拭个体的鼻孔并且分离细菌
来侦测甲氧西林抗性细菌。在另一个实施例中，采用即时pcr和/或定量pcr来确定个体是否具有甲氧西林抗性细菌。
[0208]
在一个实施例中，为一种用于治疗具有第一代头孢菌素抗性细菌的个体的方法，其包含施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该个体难以用第一代头孢菌素治疗。在一个实施例中，该细菌对第一代头孢菌素具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢乙腈(cefacetrile)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢羟氨苄(cefadroxil)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢氨苄(cefalexin)具有抗性。在一个实施例中，该细菌对头孢来星(cefaloglycin)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢洛宁(cefalonium)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢噻啶(cefaloridine)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢噻吩(cefalotin)具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢匹林(cefapirin)具有抗性。在又另一个实施例中，该细菌对头孢曲秦(cefatrizine)具有抗性。在一个实施例中，该细菌对头孢氮氟(cefazaflur)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢西酮(cefazedone)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢唑啉(cefazolin)具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢拉定(cefradine)具有抗性。在又另一个实施例中，该细菌对头孢沙定(cefroxadine)具有抗性。在一个实施例中，该细菌对头孢替唑(ceftezole)具有抗性。
[0209]
在一个实施例中，为一种用于治疗具有第二代头孢菌素抗性细菌的个体的方法，其包含施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该个体难以用第二代头孢菌素治疗。在另一个实施例中，该细菌对第二代头孢菌素具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢克洛(cefaclor)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢尼西(cefonicid)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢丙烯(cefprozil)具有抗性。在一个实施例中，该细菌对头孢呋辛(cefuroxime)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢唑喃(cefuzonam)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢美唑(cefmetazole)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢替坦(cefotetan)具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢西丁(cefoxitin)具有抗性。
[0210]
在一个实施例中，为一种用于治疗具有第三代头孢菌素抗性细菌的个体的方法，其包含施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该个体难以用第三代头孢菌素治疗。在另一个实施例中，该细菌对第三代头孢菌素具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢卡品(cefcapene)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢达肟(cefdaloxime)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢地尼(cefdinir)具有抗性。在一个实施例中，该细菌对头孢托仑(cefditoren)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢克肟(cefixime)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢甲肟(cefmenoxime)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢地秦(cefodizime)具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢噻肟(cefotaxime)具有抗性。在又另一个实施例中，该细菌对头孢咪唑(cefpimizole)具有抗性。在一个实施例中，该细菌对头孢泊肟(cefpodoxime)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢特仑(cefteram)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢布坦(ceftibuten)具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢噻夫(ceftiofur)具有抗性。在又另一个实施例中，该细菌对头孢噻林(ceftiolene)具有抗性。在一个实施例中，该细菌对头孢唑肟(ceftizoxime)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢曲松
(ceftriaxone)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢哌酮(cefoperazone)具有抗性。在又另一个实施例中，该细菌对头孢他啶(ceftazidime)具有抗性。
[0211]
在一个实施例中，为一种用于治疗具有第四代头孢菌素抗性细菌的个体的方法，其包含施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该个体难以用第四代头孢菌素治疗。在另一个实施例中，该细菌对第四代头孢菌素具有抗性。在另一实施例中，该细菌对头孢克定(cefclidine)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢吡肟(cefepime)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢瑞南(cefluprenam)具有抗性。在一个实施例中，该细菌对头孢噻利(cefoselis)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢唑兰(cefozopran)具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对头孢匹罗(cefpirome)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对头孢喹肟(cefquinome)具有抗性。
[0212]
在一个实施例中为一种治疗具有碳青霉烯类抗性细菌的个体的方法，其包含施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该个体难以用碳青霉烯类治疗。在另一个实施例中，该细菌对碳青霉烯类具有抗性。在另一实施例中，该细菌对亚胺培南具有抗性。在另一实施例中，该细菌对美罗培南具有抗性。在又一实施例中，该细菌对厄他培南具有抗性。在一个实施例中，该细菌对法罗培南具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对多尼培南具有抗性。在另一个实施例中，该细菌对帕尼培南(panipenem)具有抗性。在又一实施例中，该细菌对比阿培南具有抗性。
[0213]
万古霉素中介金黄色葡萄球菌和万古霉素抗性金黄色葡萄球菌
[0214]
万古霉素中介金黄色葡萄球菌和万古霉素抗性金黄色葡萄球菌是难以用万古霉素治疗进行治疗的特定类型的抗微生物抗性葡萄球菌细菌。万古霉素mic是4至8μg/ml的金黄色葡萄球菌分离株经分类为具有万古霉素中介性并且万古霉素mic≥16/ml的金黄色葡萄球菌分离株经分类为具有万古霉素抗性(美国临床及实验室标准协会(clinical and laboratory standards institute)/nccls.performance standards for antimicrobial susceptibility testing.sixteenth informational supplement.m100-s16.wayne,pa：clsi,2006)。
[0215]
如本文所使用，术语“最低抑制浓度”(mic)指在活体外抑制细菌分离株生长所需的抗生素的最低浓度。用于测定一种抗生素的mic的常用方法是制备含有抗生素连续稀释液的若干试管，接着接种目标细菌分离株。抗生素的mic是由显示无浊度(无生长)的具有最低浓度的试管测定。
[0216]
在一个方面为一种治疗具有细菌感染的个体的方法，其包含向该个体施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该细菌感染包含万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施例中，万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有介于约4至约8μg/ml之间的mic。在另一实施例中，万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约4μg/ml的mic。在又一实施例中，万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约5μg/ml的mic。在另一实施例中，万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约6μg/ml的mic。在又一实施例中，万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约7μg/ml的mic。在一个实施例中，万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约8μg/ml的mic。
[0217]
在另一方面中为一种治疗具有细菌感染的个体的方法，其包含向该个体施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该细菌感染包含万古霉素抗性
金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施例中，万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌具有约16μg/ml的mic。在另一实施例中，万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌具有约≥16μg/ml的mic。在一个实施例中，万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌具有约20μg/ml的mic。在另一实施例中，万古霉素抗性金黄色葡萄球菌细菌具有约25μg/ml的mic。
[0218]
在一个实施例中，通过本文所描述的化合物治疗的病状包括(但不限于)心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、皮肤和皮肤结构感染、泌尿生殖道感染、脓肿以及坏死性感染。在另一个实施例中，使用本文公开的化合物治疗病状，诸如(但不限于)糖尿病性足感染、褥疮溃疡、烧伤感染、动物或人类叮咬伤口感染、协同性坏死性坏疽、坏死性筋膜炎、与肠屏障破坏有关的腹内感染、与肠屏障破坏有关的盆腔感染、吸入性肺炎以及术后伤口感染。在另一个实施例中，本文中所列的病状由visa和/或vrsa的存在引起，含有visa和/或vrsa或导致visa和/或vrsa的存在。
[0219]
万古霉素抗性肠球菌
[0220]
肠球菌为通常存在于人类肠中和女性生殖道中并且通常见于该环境中的细菌。这些细菌有时会引起感染。在一些情况下，肠球菌变得对万古霉素具有抗性(还称为万古霉素抗性肠球菌或vre)。在肠球菌菌株中常见的万古霉素抗性形式涉及获得一组编码引导肽聚糖前驱物并入d-ala-d-lac代替d-ala-d-ala的蛋白质的基因。肠球菌所显示的六种不同类型的万古霉素抗性为：van-a、van-b、van-c、van-d、van-e和van-f。在一些情况下，van-a vre对万古霉素和替考拉宁具有抗性，而在其他情况下，van-b vre对万古霉素具有抗性，但对替考拉宁敏感；在其他情况下，van-c对万古霉素具有部分抗性，并且对替考拉宁敏感。
[0221]
在一个方面为一种治疗具有万古霉素抗性肠球菌的个体的方法，其包含向该个体施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该肠球菌已产生对万古霉素的抗性。在一个实施例中，该个体先前已用万古霉素治疗一段较长时间。在另一个实施例中，该个体已住院。在又一实施例中，该个体具有减弱的免疫系统，诸如特护病房中或者癌症或移植病房中的患者。在另一实施例中，该个体已经历手术治疗，诸如腹部或胸部手术。在又另一个实施例中，该个体已经vre定殖。在一个实施例中，该个体具有医疗装置，由此发生感染。在另一个实施例中，该医疗装置是尿道导管或中央静脉内(iv)导管。
[0222]
在另一实施例中为一种治疗具有万古霉素抗性肠球菌的个体的方法，其包含向该个体施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该肠球菌具有van-a抗性。
[0223]
在另一实施例中为一种治疗具有万古霉素抗性肠球菌的个体的方法，其包含向该个体施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该肠球菌具有van-b抗性。
[0224]
在另一实施例中为一种治疗具有万古霉素抗性肠球菌的个体的方法，其包含向该个体施用本文所公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中该肠球菌具有van-c抗性。
[0225]
施用和药物组合物
[0226]
本文所描述的药物组合物包含治疗有效量的本文所描述的化合物(亦即本文所公开的化合物)，其与一种或多种药用载剂一起调配。如本文所使用，术语“药用载剂”意指无毒、惰性的任何类型固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或调配助剂。可充当药用
载剂的材料的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠和醋酸纤维素钠；粉末黄蓍；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等渗生理食盐水；林格氏溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂，其根据调配者的判断还可存在于该组合物中。本文所描述的药物组合物可经口、经直肠、非经肠、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴液)、经颊或作为口腔或鼻喷雾剂，或供吸入的液体气雾剂或干粉调配物施用人类和其他动物。
[0227]
用于经口施用的液体剂型包括药用乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型任选地含有此项技术中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
[0228]
任选地根据已知技术，使用适合分散剂或润湿剂以及悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂任选地为于无毒、非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，任选地采用的为水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油习知地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何温和的不挥发性油。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，诸如油酸。
[0229]
可例如通过经由细菌持留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌。
[0230]
为延长药物作用，常常需要减缓皮下或肌肉内注射的药物吸收。此为任选地通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物吸收速率则视其溶解速率而定，而溶解速率又可视晶体大小和结晶形式而定。或者，任选地通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠施用的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质来制得可注射积存形式。视药物与聚合物的比率和所采用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。任选地通过将药物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存式可注射调配物。
[0231]
用于经直肠或阴道施用的组合物较佳为可通过将本文所描述的化合物(亦即本文所公开的化合物)与适合的非刺激赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇)混合来制备的栓剂，或在室温下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物的栓剂蜡。
[0232]
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、散剂和粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种药用惰性赋形剂或载剂，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/
或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)黏合剂，诸如羧基甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐，以及碳酸钠；e)阻溶剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如四级铵化合物；g)润湿剂，诸如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、锭剂和丸剂的情况下，该剂型任选地包含缓冲剂。
[0233]
任选地采用类似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其类似物的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充物。
[0234]
锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，诸如肠溶包衣和医药调配技术中熟知的其他包衣。其任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0235]
任选地采用类似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其类似物的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充物。
[0236]
活性化合物还可与一种或多种如上文所指出的赋形剂一起以微囊封形式存在。锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，诸如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物任选地与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在正常实践中，此类剂型任选地包含除惰性稀释剂外的额外物质，例如制锭润滑剂和其他制锭助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、锭剂和丸剂的情况下，该剂型任选地包含缓冲剂。其任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0237]
用于局部或经皮施用本文所描述的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。正如任选地所需的，在无菌条件下将活性组分与药用载剂以及任何所需防腐剂或缓冲剂混合。还涵盖眼用调配物、滴耳剂及其类似物。
[0238]
除本文所描述的活性化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
[0239]
本文所描述的组合物任选地调配成以液体气雾剂或可吸入干粉形式递送。液体气雾剂调配物任选地主要雾化成可递送至终末及呼吸性细支气管的粒度，在这些细支气管中，细菌存在于具有支气管感染(诸如慢性支气管炎和肺炎)的患者中。病原菌通常存在于整个气道向下至支气管、细支气管和肺实质，尤其终末和呼吸性细支气管中。在感染恶化期间，细菌还可存在于肺泡中。液体气雾剂及可吸入干粉调配物较佳在支气管内树至终末细支气管内递送并且最终递送至实质组织。
[0240]
本文所描述的气雾化调配物任选地使用气雾剂形成装置，诸如喷射器、振动多孔盘或超音喷雾器递送，该气雾剂形成装置较佳经选择以允许在质量介质存在下形成平均直径主要在1至5微米之间的气雾剂粒子。此外，调配物较佳具有经平衡的容积渗透浓度离子强度和氯化物浓度以及最小可气雾化体积，能够将有效剂量的本文所描述的化合物(亦即
本文所公开的化合物)递送至感染部位。另外，气雾化调配物较佳不会不利地削弱气道的功能并且不会引起不希望的副作用。
[0241]
适于施用本文所描述的气雾剂调配物的气雾化装置包括例如喷射器、振动多孔盘、超音喷雾器和供能干粉吸入器，其能够将调配物雾化成大小范围主要为1至5μ的气雾剂粒度。主要在本技术中意指所有产生的气雾剂粒子中至少70％但较佳超过90％在1至5μ范围内。射流式喷雾器通过气压将液体溶液分离成气雾剂液滴来起作用。振动多孔盘喷雾器通过使用迅速振动多孔盘产生的音波真空挤压溶剂液滴通过多孔盘来起作用。超音喷雾器通过压电晶体将液体剪切成小气雾剂液滴来起作用。多种适合的装置是可用的，包括例如aeronebtm和aerodosetm振动多孔盘喷雾器(aerogen,inc.,sunnyvale,california)、喷雾器(medic-aid ltd.,west sussex,england)、pari和pari lc射流式喷雾器(pari respiratory equipment,inc.,richmond,virginia)和aerosonictm(devilbiss medizinische produkte(deutschland)gmbh,heiden,germany)以及(omron healthcare,inc.,vernon hills,illinois)。
[0242]
在一些实施例中，本文所描述的化合物(亦即本文所公开的化合物)经调配适用作局部散剂和喷雾剂，其除了本文所描述的化合物以外还含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂任选地含有惯用推进剂，诸如氯氟烃。
[0243]
经皮贴片具有使化合物控制性递送至身体的附加优点。通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备此类剂型。还可使用吸收增强剂来增加化合物的透皮量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
[0244]
根据本文所描述的治疗方法，通过以实现所需结果所需的量和时间向患者(诸如人类或低等哺乳动物)施用治疗有效量的本文所描述的化合物来治疗或预防患者的细菌感染。本文所描述的化合物的“治疗有效量”意指足以按适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比率治疗细菌感染的化合物的量。然而，应了解，本文所描述的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断的范围内来决定。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水准将视多种因素而定，这些因素包括：所治疗的病症和该病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的特定化合物的排出速率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学技术中熟知的类似因素。
[0245]
以单次剂量或分次剂量向人类或其他哺乳动物施用的本文所描述的化合物(亦即，本文所公开的化合物)的总日剂量可呈例如0.01至50mg/kg体重或更通常0.1至25mg/kg体重的量。单次剂量的组合物可含有构成日剂量的此等量或其次倍量。一般而言，本文所描述的治疗方案包含以单次剂量或多次剂量向需要此类治疗的患者每天施用约10mg至约2000mg本文所描述的化合物。
[0246]
实例
[0247]
本文公开的化合物通过以下所示反应流程中描绘的方法制备。在一些实施例中，使用本文中提供的程序结合在此项技术中具有一般技能的合成有机化学工作者的知识来制备如本文中所公开和主张的所有化合物。
[0248]
通用程序a：
[0249][0250]
步骤1：在25℃向化合物1(51.0g，78.3mmol)、ag2so4(17.1g，54.8mmol)于meoh(250ml)和thf(250ml)中的溶液中添加i2(21.8g，86.1mmol)。在25℃将反应混合物搅拌2h并过滤。将滤液浓缩至干燥。将残余物分配于乙酸乙酯(300ml)与na2s2o3饱和水溶液(300ml)之间。分离有机相并且用盐水(2
×
300ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩至干燥，得到呈黄色固体的粗化合物2(60.0g，98.6％产率)。
[0251]
步骤2：向化合物2(60.0g，77.2mmol)和diea(38.3ml，231.0mmol)于ch2cl2(600ml)中的溶液中添加semcl(27.1ml，154.0mmol)。在25℃将反应物搅拌2h并浓缩至干燥。用乙酸乙酯(500ml)稀释残余物，用水(2
×
500ml)和盐水(2
×
500ml)洗涤，经na2so4干燥，并浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，10至40％乙酸乙酯于石油醚中)纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物3(65.0g，92.8％产率)。
[0252]
步骤3：在氮气氛围下，于80℃将化合物3(20.00g，22.0mmol)、双(频哪醇根基)二硼(8.39g，33.0mmol)、三苯膦(1.16g，4.4mmol)、三环己基膦(1.24g，4.4mmol)、pd(oac)2(0.49g，2.2mmol)和k2oac(8.65g，88.1mmol)于dmso(200ml)和水(20ml)中的混合物搅拌
1h。在冷却至室温后，用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物并过滤。用水(2
×
200ml)和盐水(200ml)洗涤滤液，经na2so4干燥并浓缩，得到呈灰色固体的粗化合物4(20.00g，97％产率)(在此阶段合并三个平行批次)。
[0253]
步骤4：向化合物4(60.0g，66.0mmol)于meoh(600ml)中的溶液中添加h2o2(135ml，1.3mol)。在0℃将混合物搅拌2h并且用乙酸乙酯(700ml)稀释。用nahco3饱和水溶液(2
×
200ml)、na2s2o3饱和水溶液(500ml)、盐水(2
×
200ml)洗涤混合物，经na2so4干燥并在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，10至50％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到粗产物，该粗产物通过制备型hplc(水(0.04％nh3h2o 10mm nh4hco3)-acn)进一步纯化，得到呈白色固体的化合物5(37.0g，70.1％产率)。
[0254]
步骤5：向化合物5(50.0g，62.7mmol)于乙醇(700ml)中的溶液中添加10％pd/c(14.7g,13.8mmol)和一滴氨。在氢气(50psi)下，于40℃搅拌混合物5h并过滤。浓缩滤液以获得呈白色固体的粗化合物6(35.0g，97.4％产率)。
[0255]
步骤6：在0℃向化合物6(35.0g，61.0mmol)于dma(400ml)中的溶液中逐滴添加含cbzosu(15.2g，60.9mmol)的dma(20.0ml)。添加之后，在15℃搅拌混合物14h，并且接着用乙酸乙酯(500ml)稀释。将经分离的有机相用盐水(3
×
200ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，55％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物7(21.0g，97.0％产率)。
[0256]
步骤7：向化合物7(21.0g，29.7mmol)于dmf(84.0ml)中的溶液中添加化合物8(23.1g，89.0mmol)和k2co3(24.6g，178.0mmol)。在50℃搅拌混合物16h，并且添加另一份化合物8(23.1g，89.0mmol)和k2co3(24.6g，178mmol)。在50℃搅拌反应混合物1h，用乙酸乙酯(500ml)稀释并且过滤。将滤液用盐水(2
×
300ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目、55％乙酸乙酯于石油醚中)纯化粗物质，得到呈白色固体的化合物9(20.0g，83.3％产率)。
[0257]
步骤8：向化合物9(24.0g，29.3mmol)于mecn(200ml)和水(100ml)中的溶液中添加nan3(27.3g，420mmol)和cecl3(3.6g，14.6mmol)。在75℃搅拌混合物16h。用乙酸乙酯(700ml)稀释反应混合物并且过滤。将滤液用盐水(2
×
200ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。将残余物溶解于dmf(200ml)中，添加k2co3(16.2g，117mmol)和mei(12.5g，87.8mmol)。在25℃搅拌反应物1h，用乙酸乙酯(600ml)稀释并且过滤。将滤液用盐水(3
×
300ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。
[0258]
将残余物溶解于thf(480ml)中并且添加pph3(46.1g，176mmol)和h2o(6.33g，351mmol)。在35℃搅拌溶液16h。
[0259]
将boc2o(14.7g，67.3mmol)添加至上文所提及的反应混合物中。在30℃再搅拌反应物1h并且浓缩至干燥。用乙酸乙酯(700ml)稀释残余物，用盐水(2
×
300ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，17％丙酮于石油醚中并且接着为85％乙酸乙酯于石油醚中)纯化粗物质，获得呈白色固体的化合物10(24.4g，79.2％产率)。
[0260]
通用程序b：
[0261][0262]
步骤1：在氢气(50psi)下于35℃将化合物10(5.00g，4.74mmol)和10％钯/碳(1.51g，1.42mmol)于乙醇(100ml)中的混合物搅拌2h并且过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体的粗化合物11(4.30g，98.5％产率)。
[0263]
步骤2：在0℃向化合物11(4.30g，4.67mmol)和化合物12(2.54g，6.08mmol)于thf(43ml)中的溶液中添加diea和hatu(2.13g，5.61mmol)。在添加之后，在25℃搅拌反应混合物3h并且通过添加甲醇(1ml)淬灭。浓缩反应混合物并且接着用乙酸乙酯(100ml)稀释。用na2co3饱和水溶液(150ml)、盐水(150ml
×
2)洗涤溶液，经na2so4干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，50％至70％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物13(6.00g，97.3％产率)。
[0264]
步骤3：向化合物13(150mg，0.11mmol)和一滴nh3·
h2o于乙醇(15.0ml)中的溶液中添加10％pd/c(36.3mg，0.03mmol)。在h2氛围(15psi)下于30℃搅拌反应物2h并且过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体的化合物14(135mg，63.0％产率)。
[0265]
用于lcms分析的方法如下：lcms(方法5-95ab，esi)：esi，使用经0.7min自5％accn/h2o至95％accn/h2o的梯度溶离化合物。保持此浓度0.4min。流速1.5ml/min，使用merck rp-18e，2
×
25mm管柱。tfa以0.05％存在于所有层析溶剂中；lcms(方法5-100ab，7min)：仪器：waters acquity uplc，使用保持于40℃的2.1
×
30mm csh1.8μm c18管柱和esi电离。使用经5.2min自溶离剂a中的5％b至100％b的梯度溶离化合物。此浓度保持1.8min并且总运行时间为7分钟。流动速率为0.9ml/min，并且溶离剂为：(a)ph＝3.8的milli-q水 10mm甲酸铵和(b)mecn。
[0266]
实例1：
[0267][0268][0269]
步骤1：在0℃向1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸(46.5mg，0.17mmol)(实例17中提供的合成)于dmf(1.00ml)和二氯甲烷(8.00ml)中的溶液中添加diea(159ul，0.91mmol)和hatu(104mg，0.27mmol)。5min之后，添加化合物14(135mg，0.11mmol)。在20℃搅拌反应物2h并且通过添加甲醇(0.50ml)淬灭。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物分配于乙酸乙酯(30ml)与水(20ml)之间。用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取水相。将经合并的有机层用盐水(3
×
80ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过制备型tlc(10％甲醇于二氯甲烷中)纯化粗物质，获得呈黄色固体的化合物16(80.0mg，48.8％产率)。
[0270]
步骤5：向化合物16(80.0mg，0.06mmol)于甲醇(1.00ml)中的溶液中添加hcl(4n于甲醇中，0.08ml，0.32mmol)。在30℃搅拌混合物0.5h并且通过添加nahco3(70.0mg，
0.83mmol)淬灭。浓缩混合物，并且随后添加thf(5ml)、水(1ml)和boc2o(0.01ml，0.06mmol)。在30℃搅拌混合物0.5h并且用水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释。用乙酸乙酯(2
×
20ml)洗涤经分离的水相。将经合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩。通过制备型tlc(10％甲醇于二氯甲烷中)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物17(50.0mg，68.7％产率)。
[0271]
步骤6：向化合物17(50.0mg，0.04mmol)于thf(4.00ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(4.8mg，0.11mmol)于水(1ml)中的溶液。在20℃搅拌反应物1h并且浓缩。用水(20ml)稀释残余物并且通过添加5％khso4水溶液调节至ph＝4。用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取混合物。经合并的有机层经na2so4干燥并且浓缩，获得呈白色固体的粗化合物18(49.0mg，99.1％产率)。
[0272]
步骤7：在35℃将化合物18(49mg，0.04mmol)于含5％tfa的hfip(3ml，2.01mmol)中的混合物搅拌3h并且浓缩。用甲醇(5ml)稀释残余物并且用nahco3中和。过滤之后，通过制备型hplc(乙腈19至29％/0.2％甲酸水溶液)纯化滤液，得到呈白色固体的标题化合物(12.6mg，32.9％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.39(s,1h),8.47-8.30(m,2h),7.57-7.50(m,5h),7.05-6.73(m,5h),6.36-6.22(m,2h),5.13-5.01(m,1h),4.64(s,1h),4.22-3.99(m,10h),3.25-2.67(m,12h),1.32-1.06(m,12h).lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.789min,[m h]
＝995.8。
[0273]
实例2：
[0274][0275]
步骤1：在135℃将丙二酸二乙酯(8.00g，50.00mmol)、正乙酸三乙酯(24.30g，150.00mmol)、zncl2(2.01mg，0.01mmol)和ac2o(1.00ml，4.32mmol)的溶液加热6h，同时每
30min添加额外ac2o(1.00ml，4.32mmol)。使反应混合物冷却至室温并且分配于(200ml)与乙酸乙酯(200ml)之间。将有机层用na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，10％至20％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈黄色固体的2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯(9.00g，78.3％产率)。
[0276]
步骤2：在0℃将lhmds(1n于thf中，50.2ml，50.2mmol)添加至4-(叔丁基)苯甲腈(4.00g，25.1mmol)于thf(30ml)中的溶液中。在20℃搅拌反应物16h。在0℃通过添加hcl水溶液(4m，20ml)淬灭混合物，并且随后通过添加naoh水溶液(4m)调节至ph》8。用二氯甲烷(3
×
30ml)萃取经分离的水层。将经合并的有机层用na2so4干燥并且浓缩至干燥，得到呈棕色固体的粗4-(叔丁基)苯甲脒(3.30g，74.5％产率)。
[0277]
步骤3：将钠(470mg，20.4mmol)添加至乙醇(10ml)中并且搅拌30min。将此新鲜制备的乙醇钠溶液添加至2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯(4.23g，18.4mmol)和4-(叔丁基)苯甲脒(1.80g，10.2mmol)于乙醇(30ml)中的溶液中。在50℃搅拌反应混合物16h并且用nh4cl饱和水溶液(30ml)淬灭。用乙酸乙酯(100ml)萃取混合物。用盐水(30ml)洗涤有机层并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，获得呈白色固体的2-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，31.1％产率)。
[0278]
步骤4：在110℃将pocl3(5.00ml，50.6mmol)和2-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，3.2mmol)的混合物搅拌2h。真空浓缩混合物并且用乙酸乙酯(100ml)稀释。将溶液用nahco3饱和水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至10％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的2-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.90g，85.0％产率)。
[0279]
步骤5：在70℃将2-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，3.00mmol)和氨(4m于meoh中，25.0ml，100.0mmol)的混合物搅拌16h。将反应物浓缩至干燥并且用乙酸乙酯(100ml)稀释。用水(2
×
30ml)、盐水(30ml)洗涤溶液，用na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油醚中)纯化粗物质，得到呈白色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(900mg，95.6％产率)。
[0280]
步骤6：在80℃将4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(900mg，3.0mmol)和naoh(601mg，15.0mmol)于水(5ml)和meoh(15ml)中的混合物搅拌3h并且在减压下浓缩。通过添加1m hcl将残余物酸化至ph《5，并且用乙酸乙酯(2
×
80ml)萃取。在减压下浓缩经合并的有机层，得到呈白色固体的粗4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸(850mg，99.1％产率)。
[0281]
如实例1中所描述，用第一步骤的4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备(甲酸盐)。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.36-8.10(m,3h),7.63-7.34(m,2h),7.27-6.28(m,6h),5.28-5.10(m,1h),4.74-4.45(m,2h),4.42-3.90(m,6h),3.87-3.35(m,3h),3.29-2.89(m,8h),2.87-2.37(m,3h),1.49-1.15(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.610min,[m h]
＝1008.4。
[0282]
实例3：
[0283][0284]
步骤1：在80℃将4-羟基苯甲腈(5.0g，42.0mmol)、1-溴-3,3-二甲基丁烷(10.4g，63.0mmol)和k2co3(17.4g，126mmol)于dmf(20ml)中的混合物搅拌2h。在冷却至室温之后，用水(500ml)稀释反应混合物并且用乙酸乙酯(3
×
300ml)萃取。将经合并的有机层用水(2
×
300ml)、盐水(200ml)洗涤，经mgso4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，10％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，以获得呈无色油状物的4-(3,3-二甲基丁氧基)苯甲腈(8.0g，93.8％产率)。
[0285]
步骤2：在0℃将lhmds(1n于thf中，30.0ml，30.0mmol)添加至含4-(3,3-二甲基丁氧基)苯甲腈(3.0g，14.8mmol)的thf(30ml)中。在20℃搅拌反应物16h并且通过添加4m hcl淬灭直至ph＝2为止。随后通过添加4m naoh将混合物调节至ph＝12并且用氯仿(3
×
100ml)萃取。将经合并的有机层经na2so4干燥并且浓缩至干燥，得到呈黄色固体的粗4-(3,3-二甲基丁氧基)苯甲脒(3.0g，92.3％产率)。
[0286]
步骤3：向4-(3,3-二甲基丁氧基)苯甲脒(4.70g，20.4mmol)和etona(1.85g，27.2mmol)于乙醇(20ml)中的溶液中添加2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸酯(3.00g，13.6mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3h并且浓缩至干燥。将残余物分配于乙酸乙酯(100ml)与水(100ml)之间。用盐水(50ml)洗涤经分离的有机层，经mgso4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，30％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色
固体的2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.70g，34.8％产率)。
[0287]
步骤4：在110℃将2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.70g，4.74mmol)于pocl3(30.0ml，325mmol)中的混合物搅拌3h并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至10％乙酸乙酯于石油醚中)纯化粗物质，得到呈白色固体的4-氯-2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.40g，78.3％产率)。
[0288]
步骤5：在70℃将4-氯-2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.20g，3.18mmol)和氨(4m于meoh中，30.0ml，120mmol)的混合物搅拌16h并且浓缩至干燥。将残余物分配于乙酸乙酯(200ml)与水(100ml)之间。用盐水(100ml)洗涤经分离的有机层，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0％至20％乙酸乙酯于石油醚中)纯化粗物质，得到呈白色固体的4-氨基-2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，87.9％产率)。
[0289]
步骤6：在80℃将4-氨基-2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，2.80mmol)和naoh(560mg，14.0mmol)于meoh(15ml)和水(10ml)中的混合物搅拌22h并且浓缩。通过添加1m hcl将残余物调节至ph＝5。通过过滤收集固体并且干燥，得到呈白色固体的4-氨基-2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸(800mg，86.8％产率)。
[0290]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.34(s,1h),8.20(d,j＝8.4hz,2h),7.12-7.04(m,1h),6.95(d,j＝8.8hz,2h),6.92-6.84(m 1h),6.84-6.74(m,2h),8.56(s,1h),6.44(s,1h),5.23-5.13(m,1h),4.83-4.79(m,2h),4.54-4.42(m,1h),4.26-4.20(m,1h),4.18-3.97(m,7h),3.65-3.56(m.1h),3.40-3.33(m,4h),3.28-3.13(m,3h),3.12-2.94(m,5h),2.45(s,3h),1.80-1.68(m,3h),1.34(d,j＝6.0hz,3h),1.01(s,9h)；lcms(方法5-95ab)：r
t
＝0.823min,[m h]
＝1052.4
[0291]
实例4:
[0292]
[0293][0294]
步骤1：向4-溴苯酚(7.16g，43.4mmol)于dmf(30.0ml)中的溶液中添加1-溴-3,3-二甲基丁烷(5.00g，28.9mmol)和k2co3(10.0g，72.2mmol)。在50℃搅拌反应混合物16h并且冷却至室温。过滤混合物并且用乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)稀释滤液。用盐水(3
×
80ml)洗涤经分离的有机层，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，5％甲醇于二氯甲烷中)纯化残余物，得到呈白色固体的1-溴-4-(3,3-二甲基丁氧基)苯(6.10g，82.1％产率)。
[0295]
步骤2：在n2氛围下于80℃将1-溴-4-(3,3-二甲基丁氧基)苯(6.10g，23.7mmol)、pd(dppf)cl2(1.74g，2.37mmol)、双(频哪醇根基)二硼(9.04g，35.6mmol)和乙酸钾(7.00g，71.2mmol)于dmf(60ml)中的混合物加热4h并且随后过滤。将滤液分配于乙酸乙酯(100ml)与水(100ml)之间。用盐水(3
×
150ml)洗涤经分离的有机层，经na2so4干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200网目，2％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(6.30g，87.3％产率)。
[0296]
步骤3：向2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(6.30g，20.7mmol)于丙酮(60ml)中的溶液中添加乙酸铵(83ml，82.7mmol)和naio4(13.3g，62.0mmol)。在40℃搅拌反应物16h并且浓缩至干燥。用水(100ml)稀释残余物并且用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，2％甲醇于二氯甲烷)纯化残余物，以获得呈黄色固体的(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)硼酸(4.50g，20.3mmol，产率98.0％)。
[0297]
步骤4：在20℃将(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)硼酸(200mg，0.90mmol)、二乙酸铜(32.7mg，0.18mmol)和6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(146mg，0.95mmol)于二氯甲烷(6ml)和吡啶(1ml)中的混合物搅拌16h。用乙酸乙酯(80ml)稀释反应混合物并且过滤。用盐水(50ml)洗涤滤液并且浓缩至干燥。通过制备型tlc(33％乙酸乙酯于石油醚中，rf＝0.3)纯化残余物，得到呈绿色固体的1-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(235mg，79.0％产率)。
[0298]
步骤5：在80℃将1-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(235mg，0.71mmol)和naoh(71.1mg，1.78mmol)于meoh(10ml)和水(3ml)中的混合物搅
拌1h。用hcl(1m于水中)将反应混合物调节ph＝5并且用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。将经合并的有机层经na2so4干燥并且浓缩至干燥，得到呈黄色固体的粗1-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸(220mg，97.8％产率)。
[0299]
如实例1中所描述，用1-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ(ppm)9.33(s,1h),8.46(s,1h),8.35-8.34(m,2h),8.02(s,1h),7.57(s,1h),7.50-7.47(m,2h),7.07-7.05(m,3h),6.90-6.66(m,8h),6.36(s,1h),6.22(s,1h),5.05-5.02(m,2h),4.67-4.64(m,2h),4.10-3.92(m,8h),3.25-3.23(m,6h),3.08-3.07(m,3h),2.97-2.95(m,3h),2.85-2.83(m,4h),2.68(s,1h),1.68(t,j＝6.8hz,2h).1.16(d,j＝6.4hz,3h),0.98(s,9h)。lcms(方法5-95ab,esi),r
t
＝0.830min,[m h]
＝1039.3。
[0300]
实例5:
[0301][0302]
步骤1：在n2下于0℃向ph3p
mebr(201g，563mmol)于thf(500ml)中的溶液中添加n-buli(2.5n于己烷中，225ml，563mmol)。在室温搅拌混合物直至溶液变澄清，随后逐滴添加1-(4-溴苯基)乙-1-酮(70g，352mmol)于thf(200ml)中的溶液。添加之后，在70℃加热混合物20h并且通过添加nh4cl饱和水溶液(1000ml)淬灭。用乙酸乙酯(2
×
1000ml)萃取所得溶液。将经合并的有机层经na2so4干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，石油醚)纯化残余物，得到呈无色油状物的1-溴-4-(丙-1-烯-2-基)苯(50g，72.1％产率)。
[0303]
步骤2：在n2氛围下于0℃向1-溴-4-(丙-1-烯-2-基)苯(20.0g，101mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加znet2(1m于甲苯中，507ml，507mmol)和ch2i2(81.9ml，1010mmol)。将混合物加热至70℃，持续72h并且浓缩至干燥。将残余物分配于水(500ml)与石油醚(500ml)之间。将有机层用盐水(3
×
100ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。随后
通过制备型hplc(乙腈55至85％/0.225％fa水溶液)纯化残余物，得到呈无色油状物的1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯(201g，60.7％产率)。
[0304]
步骤3：在n2氛围下于80℃将1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯(28.8g，136mmol)、双(频哪醇根基)二硼(36.3g，143mmol)、koac(40.1g，408mmol)和pd(dppf)2cl2(9.97g，13.6mmol)于dmf(200ml)中的混合物加热6h。用乙酸乙酯(600ml)稀释反应物并且过滤。将滤液用水(2
×
200ml)、盐水(3
×
200ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0％至10％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧硼(30g，85.2％)。
[0305]
步骤4：在n2下，于100℃将4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧硼(20.0g，77.5mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(15.4g，77.5mmol)、na2co3(24.6g，232mmol)和pd(dppf)2cl2(5.67g，7.75mmol)于1,4-二噁烷(400ml)和水(20.0ml)中的混合物加热16h。将滤液浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0％至5％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，得到呈白色固体的4-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(26.0g，56.4％产率)。
[0306]
步骤5：在80℃将4-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(26.0g，79.0mmol)和naoh(9.47g，237mmol)于meoh(260ml)和水(26ml)中的混合物搅拌16h并且浓缩。用水(100ml)稀释残余物并且用hcl(1m)调节至ph＝4。过滤混合物并且将滤液浓缩至干燥，得到呈白色固体的粗4-甲基-2-4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸(28.0g，100％产率)。
[0307]
如实例1中所描述，用化合物4-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.86(s,1h),8.18(d,j＝8.4hz,2h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),6.90-6.87(m,2h),6.78(m,2h),6.39(s,2h),5.29-5.26(m,1h),4.80-4.75(m,1h),4.60(d,j＝9.2hz,1h),4.36-4.32(m,1h),4.27-4.19(m,2h),4.11-4.05(m,3h),3.65-3.60(m,1h),3.45-3.34(m,1h),3.28-3.13(m,4h),3.06(s,3h),3.00-2.86(m,1h),2.77-2.72(m,10h)2.65(m,3h),1.48(s,3h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),0.97-0.95(m,2h),0.89-0.88(m,2h)。lcms(方法5-95ab,esi),r
t
＝0.802min,[m h]
＝991.2。
[0308]
实例6：
[0309][0310]
步骤1：在n2氛围下，于120℃将1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯(5.20g，24.6mmol)、pd(pph3)4(2.80g，2.46mmol)和zn(cn)2(6.47g，55.1mmol)于dmf(50ml)中的混合物加热16h。冷却至室温之后，用乙酸乙酯(500ml)稀释混合物并且过滤。将滤液用盐水(2
×
200ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至0.5％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的4-(1-甲基环丙基)苯甲腈(14.0g，92.1％产率)。
[0311]
步骤2：在30℃将4-(1-甲基环丙基)苯甲腈(5.00g，31.8mmol)和lhmds(1n于thf中，63.6ml，63.6mmol)于thf(50ml)中的混合物搅拌16h并且通过添加1m hcl(50ml)淬灭。通过添加1m naoh将经分离的水层调节至ph＝8并且用乙酸乙酯(5
×
100ml)萃取。干燥经合并的有机层并且浓缩，得到呈黄色固体的粗4-(1-甲基环丙基)苯甲脒(4.80g，86.6％产率)。
[0312]
步骤3：在50℃将4-(1-甲基环丙基)苯甲脒(1.80g，10.3mmol)、2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸酯(12.0ml，18.6mmol)和新鲜制备的乙醇钠(20.7mmol)于乙醇(40ml)中的混合物加热16h。冷却至室温之后，用hcl(1m，100ml)淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯(4
×
100ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，30％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，以获得呈黄色固体的4-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2.50g，77.5％产率)。
[0313]
步骤4：在110℃将4-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(6.5g，20.8mmol)于pocl3(69.3ml，743mmol)中的混合物加热2h并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，5％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，以获得呈黄色油
状物的4-氯-6-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(6.1g，88.6％产率)。
[0314]
步骤5：在50℃将4-氯-6-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(6.10g，18.4mmol)于氨(10n于meoh中，60ml，600mmol)中的混合物加热16h并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，20％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的4-氨基-6-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3.00g，52.2％产率)。
[0315]
步骤6：在80℃将4-氨基-6-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.85g，5.94mmol)和naoh(0.95g，23.8mmol)于meoh(20ml)和水(10ml)中的混合物加热2h。冷却至室温之后，过滤混合物。干燥滤饼，得到呈白色固体的粗4-氨基-6-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸(1.68g，100％产率)。
[0316]
如实例1中所描述，用4-氨基-6-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.12(d,j＝8.4hz,2h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.21-7.15(m,1h),7.02(d,j＝8.4hz,1h),6.93-6.86(m,1h),6.85-6.80(m,1h),6.5(s,1h),6.4(s,1h),5.25-5.17(m,1h),4.85-4.77(m,2h),4.32-4.25(m,1h),4.24-4.14(m,3h),4.12-4.04(m,2h),3.66-3.59(m1h),3.58-3.43(m,1h),3.41-3.38(m.1h),3.37-3.31(m,2h),3.29-3.28(m,1h),3.28-3.20(m,1h),3.19-3.14(m,1h),3.13-3.07(m,2h),3.1(s,3h),2.75(s,1h),2.7(s,12h),2.63(s,3h),1.48(s,3h),1.42-1.28(m,3h),1.03-0.97(m,2h),0.94-0.90(m,2h)。lcms(方法10-80ab,elsd),r
t
＝1.412min,[m h]
＝1006.7。
[0317]
实例7：
[0318][0319]
如实例1中所描述，用2-(4-(叔丁基)苯基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.89(d,j＝7.6hz,1h),8.55(d,j＝8.8hz,1h),8.21(d,j＝8.0hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.05-6.97(m,2h),6.77(s,1h),6.45(s,1h),5.43-5.39(m,1h),4.81-4.76(m,2h),4.27-4.21(m,3h),4.10-4.05(m,3h),3.63-3.59(m,1h),3.37-3.33(m,1h),3.28-3.20(m,2h),3.12-3.07(m,6h),2.97-2.90(m,1h),2.46(s,6h),1.38(s,9h),1.37(s,3h)。lcms(方法10-80ab,elsd),r
t
＝0.652min,[m h]
＝1007.5。
[0320]
实例8：
[0321][0322]
如实例1中所描述，用2-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.84(s,1h),8.381(s,1h),8.34-8.25(m,2h),7.55-7.47(m,1h),7.07-6.93(m,1h),6.89-6.74(m,2h),6.66-6.56(m,1h),6.51(s,1h),5.33-5.03(m,1h),4.83-4.81(m,2h),4.47(s,1h),4.37-3.95(m,6h),3.65-3.50(m,1h),3.49-3.34(m,1h),3.28-3.07(m,4h),3.07-2.94(m,4h),2.66(s,3h),1.40-1.32(m,12h)。lcms(方法5-95ab,elsd),r
t
＝0.667min,[m h]
＝993.4。
[0323]
实例9：
[0324][0325]
步骤1：在0℃向4-溴苯酚(5.00g，28.9mmol)、pph3(22.7g，86.7mmol)和环己醇(8.68g，86.7mmol)于thf(75.0ml)中的溶液中缓慢添加diad(17.2ml，86.7mmol)。在20℃搅拌反应混合物3h并且浓缩。用水(70ml)稀释残余物并且随后用乙酸乙酯(3
×
60ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，100％石油醚)纯化残余物，获得呈白色固体的1-溴-4-(环己氧基)苯(6.24g，85.0％产率)。随后使用与实例4中所用的程序类似的程序将其转化为1-(4-(环己氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸。
[0326]
如实例1中所描述，用1-(4-(环己氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ(ppm)9.33(s,1h),8.44-8.34(m,2h),8.06(s,1h),7.55(d,j＝1.6hz,1h),7.47-7.43(m,1h),7.06-7.04(m,2h),6.89-6.67(m,6h),6.36(s,1h),6.22(s 1h),5.02(s,1h),4.66(s,1h),4.40(s,1h),4.05-3.98(m,7h),3.25(s,2h),3.12-2.97(m,6h),2.83(s,3h),1.98-1.93(m,2h),1.73-1.72(m,2h),1.53-1.15(m,9h)。lcms(方法5-95ab,elsd),r
t
＝0.815min,[m h]
＝1037.5。
[0327]
实例10：
[0328][0329][0330]
步骤1：在50℃将化合物1(2.50g，11.0mmol)和化合物2(4.20g，26.0mmol)的混合物搅拌48h。使反应混合物再升温至70℃，持续1小时以完成反应。随后将混合物倒入冰水(100ml)中并且用二氯甲烷(3
×
50ml)萃取。将经合并的有机层用水(50ml)洗涤，用na2so4干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0％至5％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，以获得呈黄色油状物的化合物3(177mg，5.8％产率)。
[0331]
步骤2：在n2氛围下于80℃将双(频哪醇根基)二硼(177mg，0.70mmol)、乙酸钾(125mg，1.27mmol)和化合物3(158mg，0.63mmol)于dmf(3.00ml)中的混合物搅拌14h。用乙
酸乙酯(20ml)稀释反应混合物并且过滤。真空浓缩滤液，得到呈棕色油状物的粗化合物4(138mg，0.47mmol)。
[0332]
步骤3：在n2下于100℃将化合物4(138mg，0.47mmol)、化合物5(102mg，0.51mmol)、碳酸钠(98.8mg，0.93mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(34.1mg，0.05mmol)于水(0.5ml)和1,4-二噁烷(5ml)中的混合物加热16h。冷却至室温之后，用乙酸乙酯(80ml)稀释反应混合物。将溶液用水(40ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至10％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，获得呈浅色油状物的化合物6(60.0mg，38.5％产率)。
[0333]
步骤4：在80℃将化合物6(60.0mg，0.18mmol)和氢氧化钠(14.4mg，0.36mmol)于甲醇(1.5ml)和水(1.5ml)中的混合物搅拌2h并且浓缩。用5％khso4将水性残余物调节至ph＝5并且用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，干燥并且浓缩，获得呈白色固体的粗化合物7(45.8mg，83.3％产率)。
[0334]
如实例1中所描述，用化合物7替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.88(s,1h),8.50-8.43(m,2h),8.40(s,1h),7.58-7.52(m,2h),7.02(s,1h),6.89-6.79(m,2h),6.60-6.48(m,2h),5.29-5.16(m,1h),4.81-4.75(m,3h),4.46(s,1h),4.28-3.91(m,6h),3.69-3.53(m,1h),3.43-3.35(m,1h),3.28-3.11(m,4h),3.07(s,3h),3.01-2.98(m,1h),2.81-2.60(m,4h),2.49-2.34(m,1h),1.41-1.30(m,3h),1.04-1.00(m,6h)。lcms(方法5-95ab,esi),r
t
＝0.771min,[m h]
＝1029.7。
[0335]
实例11：
[0336][0337]
步骤1：在60℃将3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(5.0g，32.7mmol)和m-cpba(10.6g，49.0mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液搅拌16h。冷却至室温之后，用二氯甲烷(250ml)稀释反应混合物并过滤。将滤液浓缩至干燥并且将残余物溶解于含10％乙酸乙酯的石油醚(200ml)中。在25℃搅拌所得混合物1h并且过滤。收集固体并且干燥，得到呈黄色固体的粗2-氨基-3-(甲氧基羰基)吡嗪1-氧化物(5.5g，99.6％产率)。
[0338]
步骤2：在100℃将2-氨基-3-(甲氧基羰基)吡嗪1-氧化物(5.50g，32.5mmol)和pocl3(15.2ml，163mmol)于dmf(30ml)中的混合物16h。冷却至室温之后，用h2o(300ml)稀释混合物并且用固体nahco3调节至ph＝7。用乙酸乙酯(2
×
200ml)萃取所得混合物。将经合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，10％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，获得3-氨基-5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(940mg，15.4％产率)。
[0339]
步骤3：在n2氛围下，于90℃将(4-(叔丁基)苯基)硼酸(937mg，5.26mmol)、3-氨基-5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(940mg，5.01mmol)、k3po4(2.08g，15.0mmol)和pd(dppf)cl2(367mg，0.50mmol)于dmf(10.0ml)中的混合物加热16h。冷却至室温之后，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物并过滤。将滤液用盐水(2
×
100ml)洗涤，干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，15％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，获得粗物质(两种异构体)。该粗物质通过sfc进一步分离，得到呈黄色固体的3-氨基-5-(4-(叔丁基)苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(120mg，8.4％产率)。
[0340]
步骤4：在80℃将3-氨基-5-(4-(叔丁基)苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(120mg，0.42mmol)和naoh(42.1mg，1.05mmol)于甲醇(5ml)和水(1ml)中的混合物加热16h。浓缩混合物并且通过添加1m hcl将水性残余物调节至ph＝2。用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取所得混合物。干燥经合并的有机层并且浓缩，得到呈黄色固体的粗3-氨基-5-(4-(叔丁基)苯基)吡嗪-2-甲酸(110mg，96.4％产率)。
[0341]
如实例1中所描述，用3-氨基-5-(4-(叔丁基)苯基)吡嗪-2-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.55-8.42(m,1h),8.37(br s,1h),8.09-7.91(m,2h),7.63-7.46(m,2h),7.12-6.99(m,1h),6.95-6.62(m,3h),6.48-5.93(m,2h),5.19-4.89(m,1h),4.70-4.51(m,1h),4.32-3.85(m,5h),3.41-3.12(m,5h),3.07-2.63(m,8h),1.39-1.25(m,9h),1.24-1.04(m,3h)。(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.689min,[m h]
＝994.4。
[0342]
实例12：
[0343][0344]
步骤1：在60℃将4-(叔丁基)哌啶盐酸盐(1.00g，5.60mmol)、1h-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.82g，5.63mmol)和diea(1.45g，11.3mmol)于dmf(5.00ml)中的混合物搅拌16h并且用mtbe(60ml)稀释。搅拌所得悬浮液10min并且过滤。收集固体，得到呈白色固体的粗4-(叔丁基)哌啶-1-甲脒(1.00g，97.0％产率)。
[0345]
步骤2：在50℃将4-(叔丁基)哌啶-1-甲脒(1.00g，5.46mmol)、naoet(742mg，10.9mmol)和2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯(1.88g，8.18mmol)于乙醇(20.0ml)中的混
合物加热20h并且浓缩至干燥。将残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐水(2
×
30ml)洗涤，干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至10％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(350mg，20.0％产率)。
[0346]
步骤3：在90℃将2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(350mg，1.09mmol)与pocl3(10ml，108mmol)的混合物加热20h并且浓缩至干燥。通过制备型tlc(20％乙酸乙酯于石油醚中，rf＝0.8)纯化残余物，得到呈浅色油状物的2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(270mg，73.0％产率)。
[0347]
步骤4：在60℃将2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(170mg，0.50mmol)和nh
3.
h2o(2.00ml，55.1mmol)于meoh(5ml)中的混合物加热60h。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，干燥并且浓缩。通过制备型tlc(10％乙酸乙酯于石油醚中，rf＝0.4)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(130mg，81.1％产率)。
[0348]
步骤5：在80℃将4-氨基-2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(130mg，0.41mmol)和naoh(40.6mg，1.01mmol)于meoh(5ml)和水(1ml)中的混合物加热16h并且浓缩。用1m hcl将水性残余物调节至ph＝2并且用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。浓缩经合并的有机层，得到呈白色固体的粗4-氨基-2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸(100mg，84.3％产率)。
[0349]
使用实例1的程序，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备呈白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)＝8.30(s,1h),7.17-7.14(m,1h),6.95(s,1h),6.89-6.76(m,2h),6.64-6.54(m,1h),6.50(s,1h),5.12-5.22(m,1h),4.75-4.71(m,2h),4.55(s,1h),4.28-4.04(m,5h),3.62-3.57(m,1h),3.41-3.33(m,2h),3.32-3.35(m,2h),3.21-3.10(m,2h),3.10-3.04(m,3h),3.01(s,1h),2.94-2.82(m,1h),2.81-2.74(m,2h),2.74-2.64(m,1h),2.42-2.33(m,3h),1.85-1.73(m,2h),1.40-1.28(m,4h),1.26-1.13(m,2h),0.91(s,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.747min,[m/2 h]
＝508.5。
[0350]
实例13：
[0351][0352]
步骤1：在氮气氛围下，于100℃将4-异丙氧基苯基硼酸(29.6g，164mmol)、2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(30.0g，150mmol)、na2co3(31.7g，299mmol)和pd(dppf)cl2(10.9g，15.0mmol)于水(15ml)和1,4-二噁烷(150ml)中的混合物加热16h并且随后过滤。将滤液浓缩至干燥。将残余物分配于乙酸乙酯(500ml)与水(500ml)之间。用乙酸乙酯(500ml)萃取水层。将经合并的有机层用盐水(3
×
500ml)洗涤，干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的2-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶基-5-甲酸甲酯(42.0g，93.5％产率)。
[0353]
步骤2：在80℃将2-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(21.0g，69.9mmol)和naoh(8.39g，210mmol)于meoh(100ml)和水(10ml)中的混合物加热22h并浓缩。通过添加1m hcl将水性残余物调节至ph＝5并且过滤。干燥所收集的固体，得到呈白色固体的粗2-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸(19.0g，95.0％产率)。
[0354]
使用实例1的程序，用2-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备呈白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.47(s,1h),8.30-8.28(m,2h),7.02-6.94(m,2h),6.82-6.70(m,4h),6.57(s,1h),6.43(s,1h),5.33-5.32(m,1h),4.69-4.66(m,2h),4.35-4.09(m,6h),3.57-3.56(m,1h),3.39-3.37(m,1h),3.25-3.00(m,9h),2.54(s,6h),1.35-1.33(m,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.608min,[m h]
＝1009.5。
[0355]
实例14：
[0356][0357]
步骤1：在氮气氛围下，于100℃将2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(30.0g，150mmol)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(28.3g，157mmol)、碳酸钠(31.7g，299mmol)和pd(dppf)cl2(10.9g，15.0mmol)于水(30ml)和1,4-二噁烷(300ml)中的混合物加热16h。将反应物冷却至室温，并且用乙酸乙酯(300ml)稀释混合物并过滤。将滤液用盐水(100ml)洗涤，干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，2％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，以获得呈白色固体的2-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(32.5g，72.4％产率)。
[0358]
步骤2：在80℃将2-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(32.5g，108mmol)与氢氧化钠(21.6g，541mmol)于meoh(150ml)和水(15ml)中的混合物搅拌3h并且浓缩。用2m hcl将水性残余物调节至ph＝5并且过滤。用水(3
×
50ml)洗涤滤饼并且干燥，得到呈白色固体的粗2-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(28.0g，95.0％产率)。
[0359]
使用实例1的程序，用2-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.82(br s,1h),8.35(d,j＝8.8hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,1h),6.99(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.0hz,1h),6.86-6.76(m,2h),6.59(br s,1h),6.45(s,1h),5.27-5.16(m,1h),4.75-4.66(m,2h),4.65-4.45(m,2h),4.37-4.19(m,1h),4.17-4.00(m,5h),3.71-3.54(m,1h),3.50-3.44(m,1h),3.42-3.35(m,1h),3.29-3.09(m,5h),3.06(s,3h),2.69(s,3h),1.33-1.38(m,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.609min,[m h]
＝996.7。
[0360]
实例15：
[0361][0362]
步骤1：在氮气氛围下，于100℃将4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧硼(4.67g，18.1mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶-甲酸乙酯(3.30g，16.5mmol)、碳酸钠(3.49g，32.9mmol)和pd(dppf)cl2(1.20g，1.64mmol)于水(3ml)和1,4-二噁烷(30ml)中的混合物加热16h。将反应物冷却至室温，并且用乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物并过滤。将滤液用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥，浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至10％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的4,6-二甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.10g，43.1％产率)。
[0363]
步骤2：在80℃将4,6-二甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.10g，7.09mmol)和氢氧化钠(567mg，14.2mmol)于meoh(30ml)和水(3ml)中的混合物搅拌4h并且浓缩。用1m hcl将水性残余物调节至ph＝5并且用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥并且浓缩。用含10％乙酸乙酯的石油醚(10ml)使粗物质再结晶，得到呈白色固体的4,6-二甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸(1.10g，55％产率)。
[0364]
使用实例1的程序，用4,6-二甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ(ppm)8.27(d,j＝8.4h,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.17-7.06(m,1h),7.04-6.90(m,1h),6.87-6.70(m,2h),6.44(s,1h),6.30(m,1h),5.39-5.05(m,1h),4.75-4.58(m,1h),4.48-4.35(m,1h),4.18-3.90(m,6h),3.31-3.13(m,3h),3.06-2.95(m,5h),2.93-2.64(m,3h),2.44(s,6h),1.42(s,3h),1.21(d,j＝6.4hz,3h),0.93-0.86(m,2h),0.85-0.77(m,2h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.631min,[m h]
＝1006.3。
[0365]
实例16：
[0366][0367][0368]
步骤1：向4-溴苯酚(14.3g，86.7mmol)于dmf(100ml)中的溶液中添加1-溴-3,3-二甲基丁烷(10.0g，57.8mmol)和碳酸钾(20.0g，145mmol)。在50℃搅拌反应混合物16h。将反应物冷却至室温，并且用乙酸乙酯(500ml)稀释混合物并过滤。将滤液用盐水(400ml)洗涤并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0％至2％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，以获得呈白色固体的1-溴-4-(3,3-二甲基丁氧基)苯(14.5g，97.5％产率)。
[0369]
步骤2：在氮气氛围下，于80℃将1-溴-4-(3,3-二甲基丁氧基)苯(10.0g，38.9mmol)、双(频哪醇根基)二硼(10.4g，40.8mmol)、乙酸钾(11.5g，116.7mmol)和pd(dppf)2cl2(2.85g，3.89mmol)于dmf(100ml)中的混合物加热16h并且过滤。用水(500ml)稀释滤液并且用乙酸乙酯(3
×
500ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，2％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，获得呈无色油状物的2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(16.0g，52.6mmol)。
[0370]
步骤3：在100℃将2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.00g，3.29mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(692mg，3.45mmol)、碳酸钠(697mg，6.57mmol)和pd(dppf)cl2(240mg，0.33mmol)于水(1ml)和1,4-二噁烷(10ml)中的混合物加
热16h，并且用乙酸乙酯(100ml)稀释。过滤所得混合物，并且将滤液用水(2
×
40ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥并浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至2％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，获得呈无色油状物的2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(460mg，40.9％产率)。
[0371]
步骤4：在80℃将2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(460mg，1.34mmol)和氢氧化钠(269mg，6.72mmol)于meoh(10ml)和水(10ml)中的混合物搅拌16h并且浓缩。用1m hcl将水性残余物调节至ph＝5并且过滤。干燥滤饼，得到呈白色固体的粗2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸(400mg，94.7％产率)。
[0372]
使用实例1的程序，用2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.80(s,1h),8.27(d,j＝8.8hz,2h),7.06-7.05(m,1h),6.93(d,j＝8.8hz,2h),6.85-6.86(m,1h),6.69-6.66(m,2h),6.49(s,1h),6.37(s,1h),5.23-5.21(m,1h),4.55-4.50(m,2h),4.23-4.05(m,1h),3.60-3.58(m,1h),3.50-3.38(m,1h),3.26-3.24(m,2h),3.17-3.11(m,2h),3.18-2.99(m,4h),2.64(s,3h),1.76-1.70(m,2h),1.35(d,j＝6.4hz,3h),0.99(s,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.844min,[m h]
＝1037.4。
[0373]
实例17：
[0374]
[0375][0376]
步骤1：向化合物10(200mg，0.19mmol)和一滴nh
3.
h2o于乙醇(15ml)中的溶液中添加10％pd/c(60.6mg，0.06mmol)。在h2氛围(15psi)下于30℃搅拌反应混合物2h并且过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体的粗化合物11(174mg，100％产率)。
[0377]
步骤2：在0℃向化合物11(174mg，0.19mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加diea(0.13ml，0.76mmol)和(s)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(134mg，0.38mmol)，接着添加hatu(86.8mg，0.23mmol)于dmf(1ml)中的溶液。在20℃搅拌混合物2h并且用meoh(0.5ml)淬灭。用水(10ml)稀释混合物并且用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(3
×
30ml)洗涤，干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，5％meoh于二氯甲烷中)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物19(200mg，83.8％产率)。
[0378]
步骤3：向化合物19(200mg，0.16mmol)和一滴氢氧化铵于乙醇(15ml)中的溶液中添加10％pd/c(76.4mg，0.07mmol)。在h2氛围(15psi)下于40℃搅拌反应混合物6h并且过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体的粗化合物20(178mg，100％产率)。
[0379][0380]
步骤1：在25℃将6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸(2.00g，14.3mmol)和hcl(4m于meoh中，15.0ml，60.0mmol)的混合物搅拌24h并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，30％至60％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(1.00g，45.5％产率)。
[0381]
步骤2：在25℃将(4-(叔丁基)苯基)硼酸(118mg，0.65mmol)、6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(500mg，3.24mmol)、乙酸铜(ii)(24mg，0.13mmol))和吡啶(2ml)于二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌24h并且浓缩。用乙酸乙酯(80ml)稀释残余物并且用盐水(2
×
30ml)洗涤，干燥并浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，33％乙酸乙酯于石油醚中)纯化粗物质，得到呈白色固体的1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(770mg，82.9％产率)。
[0382]
步骤3：在25℃将1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(770mg，2.69mmol)和水合氢氧化锂(247mg，10.8mmol)于thf(10ml)和水(2ml)中的混合物搅拌2h并且浓缩。用1m hcl将残余物调节至ph＝3并且用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。干燥经合并的有机层并且浓缩，得到呈白色固体的粗1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸(730mg，99.7％产率)。
[0383]
使用实例1的程序，用化合物20替代化合物14来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ(ppm)8.43(s,1h),8.38-8.28(m,2h),8.14-8.07(m,1h),7.60-7.44(m,5h),7.10-7.04(m,1h),6.93-6.91(m,1h),6.78(s,2h),6.35(s,1h),6.24(s,1h),5.05-4.94(m,1h),4.67-4.65(m,3h),4.35(s,1h),4.12-3.93(m,11h),3.3-3.27(m,2h),3.17-3.10(m,3h),2.99-2.97(m,4h),2.80(s,4h),2.67-2.64(m,1h),2.12-2.03(m,2h),1.33-1.28(m,9h),1.17-1.00(m,3h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.797min,[m h]
＝929.4。
[0384]
实例18：
[0385][0386]
使用实例1的程序，由化合物20使用4-氨基-2-(4-(异戊氧基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.41(s,1h),8.23(d,j＝8.8hz,2h),7.18-7.04(m,1h),6.97(d,j＝8.8hz,2h),6.93-6.87(m,1h),6.84(s,1h),6.81(s,1h),6.60(s,1h),6.46(s,1h),4.87-4.73(m,2h),4.52-4.41(m,1h),4.24-4.01(m,8h),3.27-2.97(m,11h),2.45(s,3h),2.31-2.11(m,2h),1.75(t,j＝6.8hz,2h),1.34(d,j＝6.8hz,3h),1.02(s,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.767min,[m h]
＝987.8。
[0387]
实例19：
[0388][0389]
使用实例1的程序，由化合物20使用2-(4-(叔丁基)苯基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.34(s,1h),8.28(d,j＝8.4hz,2h),7.48(d,j＝8.8hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝8.8hz,1h),6.81-6.80(m,1h),6.66(s,1h),6.55(s,1h),6.56(s,1h),5.21-5.18(m,1h),4.81-4.76(m,1h),4.41-4.39(m,1h),4.24-4.06(m,6h),3.27-3.22(m,2h),3.19-3.12(m,4h),3.10-3.07(m,1h),3.03(s,3h),2.99-2.95(m,1h),2.51(s,6h),2.30-2.17(m,2h),1.37(s,9h),1.34(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.622min,[m h]
＝942.4。
[0390]
实例20：
[0391][0392]
使用实例1的程序，由化合物20使用2-(4-(异丙氧基苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.89(s,1h),8.23(d,j＝8.8hz,2h),7.05-6.92(m,4h),6.87-6.82(m,1h),6.66(s,1h),6.51(s,1h),6.42(s,1h),5.20-5.11(m,1h),4.83-4.72(m,2h),4.69-4.59(m,1h),4.40-4.03(m,6h),3.40-3.32(m,1h),3.29-3.07(m,6h),2.99(s,3h),2.97-2.80(m,1h),2.70(s,12h),2.68(s,3h),2.39-2.15(m,2h),1.47-1.30(m,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.732min,[m h]
＝930.7。
[0393]
实例21：
[0394][0395]
使用实例1的程序，由化合物20使用4-氨基-6-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.36(s,1h),8.18-8.15(m,2h),7.33-7.31(m,2h),7.11(s,1h),6.93-6.91(m,1h),6.86-6.81(m,2h),6.58-6.46(m,3h),5.04-5.03(m,1h),4.82(s,2h),4.54(s,1h),4.22-4.05(m,6h),3.18-2.98(m,10h),2.46(s,3h),2.25-2.18(m,2h),1.44(s,3h),1.34(d,j＝6.4hz,2h),0.93-0.91(m,2h),0.82-0.80(m,2h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.58min,[m h]
＝941.5。
[0396]
实例22：
[0397][0398]
使用实例1的程序，由化合物20使用1-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.08(s,1h),7.45-6.85(m,9h),6.60(s,1h),6.31(s,1h),5.03-5.01(m,1h),4.74-4.71(m,1h),4.37(s,1h),4.25(s,1h),4.11-4.06(m,4h),3.91-3.90(m,1h),3.38-3.31(m,3h),3.30-3.12(m,3h),2.99-2.90(m,7h),2.18(s,2h),1.76-1.73(m,2h),1.37-1.35(m,3h),1.02(s,2h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.660min,[m h]
＝974.6。
[0399]
实例23：
[0400][0401]
使用实例1的程序，由化合物20使用2-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.72(s,1h),8.34(m,1h),8.26-8.24(d,j＝8.0hz,1h),7.47-7.45(d,j＝8.0hz,2h),6.92-6.91(d,j＝4.0hz,1h),6.81-6.79(d,j＝8.0hz,2h),6.61(s,1h),6.47(s,2h),5.10-5.09(m,1h),4.80-4.76(m,2h),4.48-4.46(m,1h),4.29-4.27(d,j＝8.0hz,1h),4.18-4.12(m,4h),4.03-4.02(d,j＝4.0hz,1h),3.26(s,1h),3.20-3.15(m,4h),3.10-3.14(m,1h),2.97(s,3h),2.92-2.89(d,j＝12.0hz,1h),2.76-2.67(m,1h),2.62-2.60(m,3h),2.29-2.23(m,3h),1.35-1.32(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.769min,[m h]
＝928.8。
[0402]
实例24：
[0403][0404]
使用实例1的程序，由化合物20使用4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.24(s,1h),8.23-8.17(m,2h),7.54-7.48(m,1h),7.21-7.14(m,1h),7.02-6.92(m,1h),6.88(s,1h),6.85(s,1h),6.59(s,1h),6.45(s,1h),5.30-5.01(m,1h),4.83-4.79(m,2h),4.66-4.52(m,1h),4.25-4.04(m,6h),3.25-2.99(m,10h),2.52-2.43(m,3h),2.33-2.08(m,2h),1.40-1.33(s,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.592min,[m h]
＝943.4。
[0405]
实例25：
[0406][0407]
使用实例1的程序，由化合物20使用4-氨基-2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)7.27-7.21(m,1h),7.04(d,j＝8hz,1h),6.92-6.87(m,2h),6.55(m,1h),6.38(s,1h),5.04-5.01(m,1h),4.72(m,2h),4.28-4.07(m,6h),3.52-3.34(m,2h),3.31-3.04(m,8h),2.99(s,3h),2.95-2.86(m,2h),2.40(s,3h),2.28-2.12(m,2h),1.85(m,2h),1.44-1.33(m,4h),1.30-1.19(m,2h),0.92(s,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.731min,[m/2 h]
＝479.5。
[0408]
实例26：
[0409][0410]
使用实例1的程序，由化合物20使用1-(4-(环己基氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸替代，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.34-8.14(m,1h),7.48-7.33(m,1h),7.19-6.62(m,9h),6.35-6.30(m,1h),5.01-4.90(m,1h),4.73-4.71(m,1h),4.37-3.92(m,7h),3.36-3.30(m,4h),3.18-2.91(m,9h),2.28-2.18(m,2h),2.18-1.98(m,2h),1.82-1.80(m,2h),1.55-1.43(m,6h),1.36-1.35(m,3h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.696min,[m/2 h]
＝485.9。
[0411]
实例27：
[0412][0413]
使用实例1的程序，由化合物20使用2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.79(s,1h),8.37(d,j＝8.4hz,2h),7.07-7.00(m,3h),6.87-6.83(m,2h),6.72(s,1h),6.58(s,1h),6.47(s,1h),4.84-4.83(m,2h),4.41(s,1h),4.27-4.03(m,8h),3.32-2.99(m,11h),2.74-2.68(m,3h),2.32-2.19(m,2h),1.78-1.75(m,2h),1.39-1.34(m,3h),1.04(s,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.825min,[m h]
＝973.0。
[0414]
实例28：
[0415][0416]
使用实例1的程序，由化合物20使用4-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.79(s,1h),8.20(d,j＝8.4hz,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.00-6.80(m,3h),6.88(s,1h),6.44(s,1h),6.40(s,1h),5.18-5.10(m,1h),4.84-4.71(m,1h),4.65-4.53(m,1h),4.37-4.30(m,1h),4.28-4.17(m,2h),4.16-3.97(m,3h),3.27-3.08(m,6h),3.06-2.73(m,5h),2.70(s,12h),2.62(s,3h),2.37-2.15(m,2h),1.47(s,3h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),1.02-0.92(m,2h),0.91-0.82(m,2h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.763min,[m h]
＝926.3。
[0417]
实例29：
[0418]
[0419][0420]
步骤1：在25℃将4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧硼(8.0g，31.0mmol)、高碘酸钠(33.1g，155mmol)和乙酸铵(11.9g，155mmol)于丙酮(80ml)和水(80ml)中的混合物搅拌16h并且过滤。浓缩滤液并且用乙酸乙酯(2
×
150ml)萃取水性残余物。浓缩经合并的有机层。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至25％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈白色固体的(4-(1-甲基环丙基)苯基)硼酸(5.4g，99.0％产率)。
[0421]
步骤2：在25℃将(4-(1-甲基环丙基)苯基)硼酸(1.00g，5.68mmol)、乙酸铜(ii)(0.21g，1.14mmol)、6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(0.92g，5.97mmol)于二氯甲烷(10ml)和吡啶(1ml)中的混合物搅拌16h。用1m hcl(50ml)稀释混合物，并且随后用二氯甲烷(2
×
100ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥并且浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至25％乙酸乙酯于石油醚中)纯化残余物，得到呈黄色固体的1-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(1.00g，61.7％)。
[0422]
步骤3：在80℃将1-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(6.0g，21.1mmol)和氢氧化钠(2.1g，52.76mmol)于meoh(50ml)和水(20ml)中的混合物加热2h并且浓缩。用1n hcl将水性残余物调节至ph＝5并且用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将经合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥并且浓缩，得到呈淡黄色固体的粗1-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸(5.30g，92.9％产率)。
[0423]
使用实例1的程序，由化合物20使用1-(4-(1-甲基环丙基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.32(d,j＝2.0hz,1h),7.53(d,j＝2.0hz,1h),7.39-7.32(m,4h),7.15-7.13(m,1h),7.02-7.00(m,1h),6.90(s,1h),6.68(s,1h),6.50(s,1h),6.41(s,1h),4.87-4.78(m,2h),4.36-4.34(m,1h),4.20-4.04(m,6h),3.37-3.30(m,3h),3.21-3.05(m,5h),2.87(s,3h),2.71(s,12h),3.33-3.21(m,2h),1.43(s,3h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),0.91-0.88(m,2h),0.81-0.78(m,2h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.739min,[m h]
＝928.4。
[0424]
实例30：
[0425][0426]
使用实例22的程序，用(s)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸替代(s)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸，并且随后使用通用程序b，用2-(4-(叔丁基)苯基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.43(s,1h),8.33(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.4hz,1h),6.83(s,1h),6.76(s,1h),6.61(s,1h),6.39(s,1h),5.33-5.30(m,1h),4.38-4.36(m,2h),4.21-4.03(m,2h),3.49-3.44(m,6h),3.26-2.96(m,10h),2.57(s,6h),1.38(s,9h),1.34(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(方法5-95ab,esi),r
t
＝0.611min,[m h]
＝928.5。
[0427]
实例31：
[0428][0429]
使用实例22的程序，用(s)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸替代(s)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸，并且随后使用通用程序b，用2-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)：δ(ppm)8.91(s,1h),8.35(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),7.08-7.00(m,1h),6.96-6.80(m,2h),6.71-6.60(m,1h),6.54(s,1h),6.41-6.27(m,1h),5.50-5.25(m,1h),4.76-4.58(m,1h),4.54-4.41(m,1h),4.26-3.95(m,6h),3.57-3.48(m,1h),3.41-3.35(m,1h),3.28-2.84(m,9h),2.71-2.66(m,3h),1.42-1.30(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.770min,[m h]
＝914.8。
[0430]
实例32：
[0431][0432][0433]
使用来自chem.eur.j.2018,24,1311-1316的程序进行用于合成4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈的通用程序。
[0434]
步骤1：在n2下，于-30℃将三氟化硼合二乙醚(2.68ml，21.71mmol，1.05当量)于乙腈(19.2ml)中的溶液搅拌15min。添加含1,1,2,2-四氟-n,n-二甲基-乙胺(3.0g，20.68mmol，1.0当量)的乙腈(27ml)并且搅拌混合物5min。使反应物返回至室温。在惰性氛围下于25℃将丙二腈(1.37g，20.68mmol，1.0当量)于无水乙腈(19.2ml)中的溶液添加至该溶液中，接着快速添加n,n-二异丙基乙胺(5.4ml，31.01mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。通过添加硅胶来淬灭反应物。在减压下浓缩溶液，得到黄色固体残余物，其通过管柱层析(硅胶，100至200目，10至50％etoac于庚烷中)纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(二甲氨基)-2,2-二氟-亚乙基]丙二腈(1.68g，9.816mmol，48％产率)。
[0435]
步骤2：将2-[1-(二甲基氨基)-2,2-二氟-亚乙基]丙二腈(150mg，0.8800mmol，1.0当量)和(4-叔丁基苯甲酰亚氨基)氯化铵(372.87mg，1.75mmol，2.0当量)溶解于无水乙醇(2.9214ml，0.3m)中并且在微波小瓶中封端。在微波照射下将反应物加热至70℃并且搅拌30分钟。冷却至室温之后，在减压下浓缩反应混合物。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至50％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到呈白色固体的4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(175mg，0.5789mmol，66％产率)。
[0436]
步骤3：将4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(160mg，0.5300mmol，1.0当量)溶解于无水etoh(2.6ml)中。添加4m氢氧化钾水溶液(0.66ml，2.65mmol，5.0当量)并且将反应混合物加热至70℃，持续18h。将反应混合物冷却至室温，添加1n khso4溶液并且用etoac(20ml)稀释反应混合物。分离各相并且用etoac(2
×
20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(2
×
20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲酸(170mg，0.53mmol，99％粗产率)，其未经进一步纯化即使用。
[0437]
使用实例1的程序，由化合物20使用4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.25(d,5.6hz,1h),8.85(d,j＝8.1hz,1h),8.32(d,j＝7.6hz,1h),8.21(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.7hz,2h),7.19(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.01(d,j＝8.6hz,1h),6.83(s,1h),6.73(s,1h),6.66-6.75(m,2h),6.26-6.33(m,2h),4.80(m,1h),4.73-4.60(m,2h),4.08-3.88(m,6h),3.28(d,j＝15.1hz,1h),3.03-2.78(m,11h),2.35(s,3h),2.09-1.99(m,1h),1.97-1.86(m,1h),1.29(s,9h),1.17(d,j＝6.7hz,3h)。lcms(方法5-100ab,6min)：r
t
＝1.66min,[m h]
＝979.3。
[0438]
实例33
[0439][0440]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(2-氟-4-(叔戊基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.49(s,1h),7.77-7.73(m,1h),7.29-7.27(m,1h),7.20-7.05(m,3h),6.86-6.77(m,2h),6.61-6.48(m,2h),5.30-5.20(m,1h),4.36-4.14(m,8h),3.63-3.60(m,1h),3.40-3.36(m,1h),3.21-3.01(m,9h),2.48(s,3h),1.74-1.71(m,2h),1.33(s,9h),0.74-0.70(m,3h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.752min,[m h]
＝1040.5。
[0441]
实例34
[0442][0443]
如实例54中所描述，用2-(4-(环丙基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替代2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶来制备4-氨基-2-(4-(环丙基甲基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸。如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(环丙基甲基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.18(d,j＝7.6hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.12-7.04(m,1h),6.90-6.74(m,3h),6.59(s,1h),6.52-6.42(m,1h),5.22-5.13(m,1h),4.82-4.80(m,2h),4.27-3.91(m,6h),3.63-3.54(m,1h),3.25-3.14(m,3h),3.06(s,3h),3.03-2.95(m,2h),2.59(d,j＝6.8hz,2h),2.47(s,3h),1.40-1.29(m.3h),1.07-0.95(s,1h),0.57-0.50(m,2h),0.26-0.19(m,2h)ppm。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.750min,[m h]
＝1006.3。
[0444]
实例35
[0445][0446]
使用与用于制备wo2017084630中所述的2-氨基-6-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基烟碱酸的程序类似的方法产生2-氨基-6-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)-4-甲基烟碱酸，wo2017084630的内容以全文引用的方式并入本文中。如实例1中所描述，用2-氨基-6-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)-4-甲基烟碱酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备呈甲酸盐形式的标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.38(s,2h),7.70-7.68(m,1h),7.30-7.18(m,2h),7.03-6.55(m,6h),5.21(m,1h),4.39-3.99(m,8h),3.62-3.38(m,3h),3.18-2.86(m,9h),2.32-2.28(m,3h),1.35(s,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.783min,[m h]
＝1025.5。
[0447]
实例36
[0448][0449]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-丁基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)8.45(s,1h),8.14(d,j＝8.4hz 1h),7.28(d,j＝8.4hz 1h),7.12-7.10(m,1h),6.91-6.86(m,2h),6.79(s,1h),6.59(s,1h),6.44(s,1h),5.19-5.16(m,1h),4.32-4.04(m,7h),3.64-3.59(m,1h),3.23-3.07(m,10h),2.69-2.65(m,3h),2.47(s,3h),1.38-1.35(m,5h),0.97-0.93(m,3h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.781min,[m h]
＝1008.5。
[0450]
实例37
[0451][0452]
使用来自j.med.chem.2013,56,1023-1040的程序进行用于合成6-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯烟碱酸甲酯的通用程序。
[0453]
步骤1：在室温将4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(3072mg，14.91mmol，1.05当量)和pd(pph3)4(820mg，0.71mmol，0.05mmol)在二乙二醇二甲醚(13ml)中搅拌15min。随后向此悬浮液中添加含4-叔丁基苯硼酸(2528mg，14.2mmol，1.0当量)的ipa(15ml)和2.0m k2co3水溶液(13.14ml，26.27mmol，1.85当量)。在95℃搅拌混合物2h。将反应物冷却至室温并且在减压下浓缩。将nahco3饱和水溶液和dcm添加至粗反应混合物中。分离各相，用额外dcm(2
×
40ml)萃取水层并且合并有机层。随后将有机层用盐水(2
×
30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。随后将固体再溶解于dcm中并且添加硅胶(20g)，并且在减压下浓缩所获得的混合物，得到一包干燥黄色固体。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至30％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到呈澄清油状物的6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(2950mg，9.711mmol，68.4％产率)。
[0454]
步骤2：将6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(5000mg，16.46mmol，1.0当量)溶解于dcm(54.8ml)中，并且添加70wt.％的3-氯过苯甲酸(m-cpba)(8521mg，
24.69mmol，1.5当量)。在rt搅拌反应混合物36h。用nahco3饱和溶液稀释反应混合物并且用dcm(3
×
40ml)萃取。合并有机相，用水(1
×
40ml)、盐水(1
×
40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，10至80％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到呈米色固体的6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-1-氧代-吡啶-3-甲酸甲酯(3100mg，9.6942mmol，59％产率)。
[0455]
步骤3：将6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-1-氧离子基-吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯(3100mg，9.69mmol，1.0当量)溶解于dmso(19.4ml)中并且添加叠氮化钠(1891mg，29.08mmol，3.0当量)。在50℃搅拌反应混合物30min。将反应混合物冷却至rt并且倒入水中，并用etoac(3
×
40ml)萃取。合并有机相，用水(1
×
40ml)、盐水(1
×
40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，经烧结漏斗过滤，并且在减压下浓缩，得到呈浅橙色固体的4-叠氮基-6-(4-叔丁基苯基)-1-氧离子基-吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯(2052mg，6.29mmol，64.9％产率)，其未经纯化即用于下一步骤。
[0456]
使用来自org.lett.2015,17,2948-2951的程序进行用于合成6-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯烟碱酸甲酯的通用程序。
[0457]
步骤4：向经火焰干燥的氮气冲洗烧瓶中添加4-叠氮基-6-(4-叔丁基苯基)-1-氧离子基-吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯(500mg，1.53mmol，1.0当量)的dcm(4.7ml)。将反应混合物冷却至-70℃并且添加et3n(0.43ml，3.06mmol，2.0当量)，接着添加乙二酰氯(0.26ml，3.06mmol，2.0当量)。随后经3小时自-70℃至rt搅拌反应物。添加nahco3饱和水溶液并且用etoac(30ml)稀释反应物。分离各相并且用更多etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(2
×
20ml)洗涤，经na2so4干燥，经烧结漏斗过滤并且在减压下浓缩。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至50％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到呈黄色固体的4-叠氮基-6-(4-叔丁基苯基)-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(280mg，0.812mmol，53％产率)。
[0458]
步骤5：将三苯膦(197.8mg，0.750mmol，1.0当量)添加至4-叠氮基-6-(4-叔丁基苯基)-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(260mg，0.750mmol)于thf(7.54ml)中的搅拌溶液中。在rt搅拌反应物2小时，接着添加h2o(2ml)。在rt搅拌反应物12小时。添加nahco3饱和水溶液和etoac(20ml)并且分离各相。用更多etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(2
×
20ml)洗涤层，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩滤液。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至100％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到呈白色粉末的4-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(180mg，0.565mmol，74.9％产率)。
[0459]
步骤6：将4-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(180mg，0.5600mmol)溶解于thf(5.65ml)中，并且添加1.0m氢氧化锂水溶液(0.62ml，0.620mmol，1.1当量)，并且在rt搅拌反应物24小时。添加1n khso4(40ml)和etoac(40ml)并且分离各相。用etoac(2
×
40ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(3
×
40ml)洗涤，经na2so4干燥，经烧结漏斗过滤，并且在减压下浓缩滤液，得到分离为白色固体的4-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-2-氯-吡啶-3-甲酸(180mg，0.5906mmol，104％产率)，其未经纯化即用于下一步骤。
[0460]
如实例1中所描述，用4-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-2-氯-吡啶-3-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ8.31(s,1h),7.79(d,j＝8.6hz,2h),7.47(d,j＝8.6hz,2h),7.08(s,1h),7.09-7.04(m,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.74-6.64(m,2h),6.34(s,1h),6.24(s,1h),4.94-4.85(m,1h),4.60-4.58(m,1h),4.18-3.87(m,7h),3.34-3.31(m,1h),3.27-3.19(m,1h),
3.17-3.09(m,1h),3.05-2.76(m,8h),1.27(s,9h),1.16(d,j＝7.0hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.85min,[m h]
＝1027.5。
[0461]
实例38
[0462][0463]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.42-8.34(m,3h),7.61-7.49(m,2h),7.21-7.03(m,1h),6.97-6.72(m,3h),6.68-6.56(m,1h),6.47(s,1h),5.20-5.10(m,1h),4.84-4.73(m,2h),4.41-4.00(m,6h),3.75-3.32(m,3h),3.27-2.91(m,8h),2.64-2.30(m,4h),1.45-1.25(m,3h),1.00(d,j＝6.8hz,6h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.645min,[m h]
＝1045.0。
[0464]
实例39
[0465][0466]
向2-(4-(叔丁基)-2-甲酰基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(140mg，0.30mmol)于thf(2.00ml)和nh
3.
h2o(4.00ml，0.30mmol)中的溶液中添加i2(84.7mg，0.33mmol)。在20℃搅拌反应物2h。将溶液浓缩至干燥。将残余物分配于乙酸乙酯(40ml)与水(40ml)之间。用na2s2o3饱和溶液(2
×
30ml)和盐水(30ml)洗涤有机相。经
na2so4干燥有机相并且浓缩至干燥。通过制备型tlc(乙酸乙酯:石油醚＝1：10)纯化残余物，得到呈黄色固体的2-(4-(叔丁基)-2-氰基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(135mg，97.1％产率)。
[0467]
向2-(4-(叔丁基)-2-氰基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(135mg，0.29mmol)于乙腈(6.0ml)和水(3.0ml)中的溶液中添加can(646mg，1.18mmol)。在20℃搅拌反应混合物30min。将反应混合物分配于乙酸乙酯(40.0ml)与水(40.0ml)之间。将有机相用盐水(2
×
40ml)洗涤，用na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过制备型tlc(乙酸乙酯:石油醚＝2:10)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-氰基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(80.0mg，80.3％产率)。
[0468]
步骤3：向4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-氰基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(80.0mg，0.23mmol)于thf(6.0ml)和水(2.0ml)中的溶液中添加lioh
.
h2o(24.4mg，0.58mmol)。在80℃搅拌反应物1h。浓缩混合物以移除甲醇，并且随后将水(20ml)添加至反应混合物中。用1m hcl将混合物调节至ph＝2。用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取水层。将经合并的有机层浓缩至干燥，得到呈白色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-氰基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸(50mg，69.2％产率)。
[0469]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-氰基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)8.53(s,1h),8.15-8.13(m,1h),7.85-7.75(m,2h),7.07(br,1h),7.00-6.84(m,2h),8.60(s,1h),8.48(s,1h),5.20(s,1h),4.38-4.01(m,5h),3.63-3.60(m,1h),3.38-2.94(m,5h),2.50-2.45(m,3h),1.38(s,12h)。lcms(方法5-100ab,1.5min)：r
t
＝0.633min,[m h]
＝1033.7。
[0470]
实例40
[0471][0472]
步骤1：向4-叔丁基苯硼酸(500mg，2.81mmol)于1,4-二噁烷(25ml)中的混合物中添加2-氨基-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸甲酯(745mg，3.37mmol)、pd(pph3)4(162mg，0.140mmol)、k3po4(894mg，4.21mmol)和h2o(3ml)。用n2气体使反应混合物脱气，随后在60℃搅拌18h。用nahco3饱和水溶液(25ml)淬灭反应物，随后用etoac(3
×
75ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经na2so4干燥，经硅藻土过滤并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至100％etoac于庚烷中)纯化残余物，得到呈黄色固体的2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(565mg，1.77mmol)。
[0473]
步骤2：向2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(679mg，2.13mmol)于1,4-二噁烷(5.6ml)中的混合物中添加1m lioh水溶液(4.26ml，4.26mmol)。在60℃搅拌反应混合物15h，随后冷却至室温。添加二乙醚并且通过过滤收集沉淀物以得到呈浅黄色固体的2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-吡啶-3-甲酸(502mg，77.3％产率)。
[0474]
如实例1中所描述，用2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-吡啶-3-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ8.35(s,2h),7.93(d,j＝8.5hz,2h),7.48(d,j＝8.6hz,2h),7.19(s,1h),7.07(d,j＝9.7hz,1h),6.89(d,j＝8.6hz,1h),6.75(s,1h),6.71(s,1h),6.37(s,1h),6.27(s,1h),4.94-4.87(m,1h),4.67-4.58(m,1h),4.17-4.10(m,1h),4.08-3.90(m,6h),3.41-3.09(m,4h),3.07-2.76(m,7h),1.29(s,9h),1.17(d,j＝6.7hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.97min,[m h]
＝1027.5。
[0475]
实例41
[0476][0477]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-环丁基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)8.48(s,1h),8.15(d,j＝8.0hz 2h),7.35(d,j＝8.0hz 2h),7.18-7.16(m,1h),6.97-6.95(m,2h),6.89(s,1h),6.82(s,1h),6.61(s,1h),6.43(s,1h),5.23-5.19(m,1h),4.47-4.44(m,2h),4.33-4.08(m,6h),3.67-3.59(m,2h),3.42-3.36(m,1h),3.29-3.16(m,4h),3.09-3.04(m,5h),2.50(s,3h),2.40-2.38(m,2h),2.21-2.08(m,3h),1.94-1.89(m,1h),1.39(d,j＝7.2hz,3h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.737min,[m h]
＝1006.6。
[0478]
实例42
[0479][0480]
如实例1中所描述，用4-氨基-6-甲基-2-(4-新戊基苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.40(br s,1h),8.15(d,j＝8.0hz,2h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),7.15-7.06(m,1h),6.85-6.78(m,3h),6.60(br,s,1h),6.48(s,1h),5.18(s,1h),4.50-4.22(m,6h),4.22-4.01(m,6h),3.62-3.34(m,2h),3.24-2.99(m,8h),2.58-2.34(m,5h),1.38-1.35(m,3h),0.94(s,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.798min,[m h]
＝1022.3。
[0481]
实例43
[0482][0483]
使用实例1的程序，由化合物20使用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-羟基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.87(d,j＝8.1hz,1h),8.33(d,j＝7.8hz,1h),8.17(d,j＝8.4hz,1h),7.21(d,j＝8.7hz,1h),7.02(d,j＝8.6hz,1h),6.97(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),6.87(d,j＝1.9hz,1h),6.75(s,1h),6.69(d,j＝1.5hz,1h),6.33(s,1h),6.30(s,1h),4.84(dd,j＝9.6,4.1hz,1h),4.74-4.63(m,2h),4.11-3.90(m,6h),3.34-3.25(m,1h),3.12-2.79(m,10h),2.37(s,3h),2.36(s,15h),2.10-1.89(m,2h),1.27(s,9h),1.18(d,j＝6.7hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.64min,[m h]
＝959.7。
[0484]
实例44
[0485][0486]
如实例54中所描述，用2-(2-(苯甲氧基)-4-(叔丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替代2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶来制备4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-羟基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸。如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-羟基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.45(s,1h),8.29-8.19(m,1h),7.11-7.00(m,1h),6.99-6.71(m,5h),6.66-6.56(m,1h),6.50(s,1h),5.23-5.09(m,1h),4.83-4.52(m,1h),4.41(s,1h),4.31-3.94(m,6h),3.66-3.54(m,1h),3.42-3.34(m,1h),3.29-2.93(m,9h),2.51-2.36(m,3h),1.40-1.27(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.791min,[m h]
＝1024.9。
[0487]
实例45
[0488][0489]
步骤1：向4-(1,1-二甲基丙基)苯酚(1.00g，6.09mmol，1.0当量)于氮气下的经搅拌的冰冷dcm(50ml)溶液中添加吡啶(981μl，12.18mmol，2.0当量)，接着逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.23ml，7.31mmol，1.2当量)。在0℃搅拌混合物30分钟，随后使其升温至室温。将反应物用1.0m khso4水溶液(30ml)洗涤，随后用nahco3饱和水溶液(2
×
30ml)、饱和盐水水溶液(30ml)洗涤。溶液经无水mgso4干燥，过滤，并且在减压下浓缩滤液。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至100％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到呈澄清油状物的[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]三氟甲烷磺酸酯(1800mg，6.075mmol，99.7％产率)。
[0490]
步骤2：向[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]三氟甲烷磺酸酯(400mg，1.35mmol，1.0当量)于无水dmso(6ml)中的经搅拌溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(377mg，1.48mmol，1.1当量)，随后添加koac(132mg，1.35mmol，1.0当量)。搅拌混合物并且用氩气流充气1小时。随后，添加pdcl2(dppf)
·
ch2cl2(49mg，0.067mmol，0.05当量)并且继续进行氩气充气15min。
将混合物保持在氩气下并且加热至80℃，持续3小时。使反应混合物冷却至室温，用etoac(75ml)稀释，用水(50ml)和饱和盐水水溶液(4
×
25ml)洗涤。有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩滤液。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至100％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到呈白色固体的2-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(310mg，1.13mmol，83.7％产率)。
[0491]
步骤3：向经火焰干燥的氮气冲洗小瓶中添加2-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(336mg，1.23mmol，1.3当量)、k2co3(261mg，1.88mmol，2.0当量)、4-氨基-2-氯-6-甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(190mg，0.9400mmol，1.0当量)和pdcl2·
(dppf)ch2cl2(77mg，0.0900mmol，0.1当量)。将固体悬浮于1,4-二噁烷(2.36ml)和水(0.24ml)的混合物中并且用氮气脱气5分钟。密封小瓶并且加热至100℃，持续2小时。使反应物冷却至rt并且添加nahco3饱和水溶液和etoac。分离各层并且用etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(2
×
20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至60％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到呈白色固体的4-氨基-2-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]-6-甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(80mg，0.255mmol，27％产率)。
[0492]
步骤4：向配备有磁性搅拌棒的闪烁瓶中添加4-氨基-6-氯-2-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]嘧啶基-5-甲酸甲酯(70mg，0.21mmol，1.0当量)、thf(2.1ml)和1.0m氢氧化锂水溶液(0.23ml，0.2300mmol，1.1当量)。在rt搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应物，得到呈亮黄色固体的4-氨基-6-氯-2-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]嘧啶-5-甲酸锂(67mg，0.2095mmol，99.9％产率)，其未经纯化即直接使用。
[0493]
如实例1中所描述，用4-氨基-6-氯-2-[4-(1,1-二甲基丙基)苯基]嘧啶-5-甲酸锂替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ8.11(d,j＝7.9hz,2h),7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.19(d,j＝10.0hz,1h),6.99(d,j＝8.8hz,1h),6.70(s,2h),6.28(s,1h),6.20(s,1h),5.00-4.88(m,1h),4.73-4.55(m,2h),4.11-3.90(m,6h),3.37-3.23(m,2h),3.16-2.90(m,4h),2.91-2.75(m,4h),2.67-2.62(m,1h),2.42(s,3h),2.36(s,12h),1.63(q,j＝7.9hz,2h),1.25(s,6h),1.16(d,j＝6.7hz,3h),0.60(t,j＝7.4hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.83min,[m h]
＝1022.7。
[0494]
实例46
[0495][0496]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁
基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)8.81-8.72(m,1h),8.47(s,1h),8.17(d,j＝6.8hz,2h),7.47(d,j＝6.8hz,2h),7.06(s,1h),6.78-6.67(m,2h),6.48-6.40(m,2h),4.77-3.48(m,12h),3.13-2.69(m,6h),1.49-1.22(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.778min,[m h]
＝994.4。
[0497]
实例47
[0498][0499]
使用实例1的程序，由化合物20使用4-氨基-2-(1,1-二甲基茚-5-基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ8.32(s,3h),8.07-8.05(m,2h),7.22(d,j＝8.8hz,1h),7.08(d,j＝9.6hz,1h),6.89(d,j＝8.5hz,1h),6.72(s,1h),6.69(s,1h),6.37(s,1h),6.24(s,1h),4.85-4.79(m,1h),4.62-4.55(m,1h),4.11-4.06(m,1h),4.06-3.96(m,4h),3.95-3.91(m,2h),3.26-3.19(m,1h),3.02-2.80(m,12h),2.32(s,3h),2.09-1.83(m,4h),1.20(s,6h),1.16(d,j＝7.0hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.59min,[m h]
＝962.5。
[0500]
实例48
[0501]
[0502][0503]
在0℃向4-(叔丁基)-2-甲基苯酚(400mg，2.44mmol)于二氯甲烷(5.0ml)中的混合物中添加吡啶(0.39ml，4.87mmol)和tf2o(0.61ml，3.65mmol)。在0℃搅拌反应混合物2h。用二氯甲烷(30ml)稀释反应混合物。用1m hcl(10ml)、饱和nahco3(20ml)、盐水(2
×
50ml)洗涤有机层。有机层经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，获得呈无色油状物的三氟甲烷磺酸4-(叔丁基)-2-甲基苯酯(710mg，98.4％产率)。
[0504]
在氮气下于80℃将三氟甲烷磺酸4-(叔丁基)-2-甲基苯酯(710.0mg，2.4mmol)、乙酸钾(705mg，7.19mmol)、pd(dppf)cl2(178mg，0.24mmol)和双(频哪醇根基)二硼(791mg，3.11mmol)于dmf(10.0ml)中的混合物搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释，过滤并且用盐水(3
×
80ml)洗涤滤液。真空浓缩有机层。通过管柱(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，得到呈白色固体的2-(4-(叔丁基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(530mg，80.7％产率)。
[0505]
将2-(4-(叔丁基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(530mg，1.93mmol)、2-氯-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(681mg，2.03mmol)、pd(dppf)cl2(70.7mg，0.10mmol)和na2co3(615mg，5.80mmol)悬浮于1,4-二噁烷(6.0ml)和水(0.60ml)中，用n2(15psi)吹扫并且在100℃加热16h。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物。将反应混合物用盐水(2
×
20ml)洗涤，用na2so4干燥并且浓缩。通过管柱(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，得到呈无色油状物的2-(4-(叔丁基)-2-甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(500mg，57.8％产率)。
[0506]
步骤4：在空气下于80℃将2-(4-(叔丁基)-2-甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(200mg，0.45mmol)、(二乙酰氧碘基)苯(216mg，0.67mmol)、cu(otfa)2(12.9mg，0.04mmol)和pd(oac)2(5.02mg，0.02mmol)于乙酸(0.30ml)和乙酸酐(4.50ml)中的溶液搅拌24h。在真空下移除溶剂。将残余物用nahco3饱和溶液(15.0ml)稀释，用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并所有有机层并且用盐水洗涤，经na2so4干燥并且真空浓缩。使用管柱层析(硅胶，100至200目，0至20％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的2-(2-乙酰氧基-4-(叔丁基)-6-甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(110mg，48.7％产率)。
[0507]
步骤5：在75℃将2-(2-乙酰氧基-4-(叔丁基)-6-甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(110mg，0.22mmol)于三氟乙酸(3.0ml，0.22mmol)中的溶液搅拌16h。将混合物浓缩至干燥并且通过管柱(硅胶，100至200目，0至20％乙酸乙酯于石油醚中)纯化，得到呈白色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-羟基-6-甲基苯基)-6-甲基
嘧啶基-5-甲酸乙酯(74.0mg，99％产率)。
[0508]
步骤6：向4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-羟基-6-甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(74.0mg，0.22mmol)于甲醇(5.00ml)中的溶液中添加含naoh(34.5mg，0.86mmol)的水(1.00ml)。在80℃搅拌反应物1h。将混合物浓缩至干燥并且用水(30ml)稀释。用1m hcl将混合物调节至ph＝5，并且用乙酸乙酯(2
×
60ml)萃取水层。将经合并的有机层经na2so4干燥，真空浓缩，得到呈白色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-羟基-6-甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸(65.0mg，95.7％产率)。
[0509]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-羟基-6-甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)8.46(s,1h),7.10-7.00(m,1h),6.87-6.76(m,5h),6.61(s,1h),6.47(s,1h),5.19-5.16(m,1h),4.37-3.90(m,8h),3.63-3.58(m,3h),3.19-2.99(m,10h),2.51(s,3h),2.46(s,3h),1.35(d,j＝6.8hz,3h),1.30(s,9h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.670min,[m h]
＝1009.6。
[0510]
实例49
[0511][0512]
如实例1中所描述，用2-氨基-6-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基烟碱酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ8.93(d,j＝9.3hz,1h),8.37(d,j＝9.2hz,1h),7.81(d,j＝8.5hz,2h),7.60(d,j＝8.5hz,2h),7.24-7.15(m,2h),7.02(d,j＝8.9hz,1h),6.76-6.65(m,2h),6.31(s,1h),6.23(s,1h),5.02-4.92(m,1h),4.77-4.60(m,2h),4.14-3.86(m,6h),3.42-3.23(m,2h),3.18-2.76(m,9h),2.37(s,12h),1.31(s,9h),1.17(d,j＝6.7hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.77min,[m h]
＝1007.5。
[0513]
通用程序c：
[0514][0515]
步骤1：在惰性氛围下，于25℃向化合物5(2.0g，2.5mmol)(如通用程序a中所合成)于dmf(12ml)中的溶液中添加(5s)-5-[(3-硝基苯基)磺酰氧基甲基]-2-氧代-噁唑啶-3-甲酸叔丁酯(1.36g，3.38mmol)(如通用程序d中所合成，以(s)-3-氨基-1,2-丙二醇为起始物质)和碳酸钾(1.04g，7.52mmol)。在25℃搅拌反应混合物16h。在搅拌下将反应混合物逐滴倒入水/nahco3饱和水溶液(1:1)中。米色固体沉淀并且通过过滤回收。通过管柱层析(硅胶，100至200目，25至100％etoac于(1:1)dcm/庚烷混合物中)纯化固体，得到呈白色固体的化合物6(1.99g，79.6％产率)。
[0516]
步骤2：将化合物6(1.99g，2mmol)溶解于甲醇(12.7ml)中并且在添加催化剂10wt.％钯/碳(159mg，0.15mmol)之前用氮气吹扫反应烧瓶。用氢气吹扫反应混合物，并且在1atm氢气下于25℃搅拌3h。在添加cbz-o-丁二酰亚胺(0.5g，2mmol)之前，用氮气鼓泡至溶液中来吹扫反应烧瓶15分钟。在25℃搅拌反应物16h。经由硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(2
×
100ml)和盐水(2
×
100ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥，得到呈灰白色固体的化合物7(1.81g，99.8％产率)。
[0517]
步骤4：向化合物8(1.72g，1.55mmol)于甲醇(17ml)中的溶液中添加对甲苯磺酸(29mg，0.155mmol)。在25℃搅拌反应混合物16h。在搅拌下将反应混合物逐滴倒入水/nahco3饱和水溶液(1:1)中。米色固体沉淀并且通过过滤回收。将固体溶解于dcm中，用na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的粗化合物9(1.52g，100％产率)。
[0518]
步骤5：在惰性氛围(n2)下将化合物9(1.52g，1.55mmol)于dmf(15ml)和甲醇(0.565ml)中的溶液冷却至-15℃。向低温溶液中添加碳酸铯(1.07g，3.28mmol)，并且在-20至-15℃经6h搅拌反应混合物。浓缩滤液以获得呈白色固体的粗化合物6(35.0g，97.4％产率)。在-15℃用etoac(20ml)和水(20ml)稀释反应混合物。分离各相并且用水(2
×
30ml)和盐水(2
×
30ml)洗涤有机相，随后经na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100
nahco3饱和溶液(20v)。在10℃至20℃剧烈搅拌混合物30分钟。过滤所得混合物并且用水洗涤两次(1000ml
×
2)。收集湿滤饼并且将其装入圆底烧瓶中。添加水(10v，750ml)和mtbe(5v，375ml)并且剧烈搅拌所得两相悬浮液30分钟。过滤固体，用mtbe(400ml
×
2)洗涤两次。在高真空下干燥滤饼，得到呈灰白色固体的化合物4(178g，92％产率)。
[0524]
将化合物4(182.7g，604mmol)添加于具有4-二甲氨基吡啶(7.38g，60.4mmol)的5l圆底烧瓶中并且添加mecn(1.1l)。将反应混合物冷却至0℃并且添加二碳酸二-叔丁酯(237.5g，1.1mol)，保持反应温度为0℃。在0℃搅拌反应混合物1h。完成后，在减压下浓缩反应混合物。将meoh(500ml)添加至混合物中并且在减压下将其浓缩成浓稠橙色胶状物。将700ml meoh添加至混合物中。将反应烧瓶置于音波处理下，持续3分钟。形成白色沉淀物并且将其在室温下搅拌30分钟。通过过滤回收固体并且用低温meoh洗涤，得到呈白色固体的化合物5(191.4g，78.7％产率)。98.95％ee.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(t,j＝1.9hz,1h),8.56(ddd,j＝8.3,2.2,1.0hz,1h),8.25(ddd,j＝7.9,1.7,1.1hz,1h),7.85(t,j＝8.0hz,1h),4.75-4.67(m,1h),4.36(dd,j＝11.5,3.5hz,1h),4.30(dd,j＝11.5,4.2hz,1h),4.05(dd,j＝10.6,9.2hz,1h),3.82(dd,j＝10.6,6.2hz,1h),1.53(s,9h)。
[0525]
实例50
[0526][0527]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸并且通过程序c中所描述的化合物10替代化合物14来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ(ppm)δ9.28(d,j＝3.9hz,1h),8.91(d,j＝6.7hz,1h),8.31(d,j＝5.0hz,1h),8.06(d,j＝7.9hz,2h),7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.19(d,j＝7.8hz,1h),7.00(d,j＝8.7hz,1h),6.69(d,j＝6.2hz,2h),6.28(s,1h),6.17(s,1h),5.06-4.93(m,1h),4.73-4.59(m,2h),4.17-3.94(m,8h),3.41-3.33(m,1h),3.32-3.22(m,1h),3.17-3.06(m,1h),3.05-2.95(m,2h),2.92-2.76(m,1h),2.85(s,3h),2.42(s,3h),2.39(s,9h),1.29(s,9h),1.16(d,j＝6.4hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.62min,[m h]
＝1008.5。
[0528]
实例51
[0529][0530]
使用实例1的程序，由化合物20使用如实例37中所描述制备的4-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-2-氯-吡啶-3-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ8.34(s,3h),7.80(d,j＝8.5hz,2h),7.48(d,j＝8.6hz,2h),7.09(s,1h),7.06(d,j＝8.8hz,1h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.74(s,1h),6.67(s,1h),6.37(s,1h),6.24(s,1h),4.86-4.80(m,1h),4.65-4.55(m,1h),4.13-3.94(m,7h),3.26-3.21(m,1h),3.09-2.76(m,10h),2.03-1.92(m,2h),1.28(s,9h),1.15(d,j＝6.7hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.59min,[m h]
＝962.5。
[0531]
实例52
[0532][0533][0534]
步骤1：在三颈rb烧瓶中将ticl4(14.3ml，127mmol)添加至dcm(45.0ml)中，并且在氮气氛围下将温度维持于-78℃。随后，添加含1m zn(ch3)2的甲苯(127ml，127mmol)，同时维持该温度。在-78℃剧烈搅拌所获得的橙棕色溶液一小时。将5-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(4.50g，21.3mmol)于dcm(45.0ml)中的溶液逐滴添加至以上混合物。使反应溶液在-78℃下搅拌2h，随后升温至-10℃并且搅拌16h。通过逐滴添加冰冷nh4cl饱和溶液来淬灭反应混合
物。分离有机物，并且用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取水层，并用盐水(3
×
100ml)洗涤有机层。合并有机相并且经na2so4干燥，之后浓缩至干燥。随后通过急骤管柱层析(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化粗物质，得到呈黄色油状物的5-溴-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚(4.80g，99.8％产率)。
[0535]
步骤2：在n2下，于80℃将5-溴-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚(5.7g，25.3mmol)、pd(dppf)cl2(926mg，1.27mmol)、koac(7.45g，75.9mmol)和频哪醇二硼酸盐(9.64g，37.9mmol)于dmf(57.0ml)中的混合物搅拌3h。移除溶剂并且通过急骤管柱层析(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，得到呈白色固体的2-(1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(6.5g，94.3％产率)。
[0536]
步骤3：将2-(1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.95g，7.15mmol)、2-氯-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.00g，5.96mmol)、pd(dppf)cl2(0.22g，0.30mmol)和na2co3(1.89g，17.8mmol)于水(2.00ml)与1,4-二噁烷(40.0ml)的混合物中的混合物用n2(15psi)吹扫并且在100℃加热16h。过滤之后，将50.0ml乙酸乙酯添加至混合物中。用盐水(2
×
50.0ml)洗涤混合物。合并有机层并且用na2so4干燥并浓缩至干燥。通过管柱(硅胶，100至200目，0％至5％乙酸乙酯于石油中)纯化粗物质，得到呈无色油状物的2-(6-乙酰氧基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基))-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.50g，94.2％产率)。
[0537]
步骤4：在80℃将2-(6-乙酰氧基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，2.24mmol)、phi(oac)2(1.08g，3.37mmol)、cu(otfa)2(64.9mg，0.22mmol)和pd(oac)2(25.1mg，0.11mmol)于hoac(1.00ml)和ac2o(15ml)的溶液搅拌16h。在真空下移除溶剂。将残余物用nahco3饱和溶液(30.0ml)稀释，用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取，用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。使用管柱层析(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化既定粗产物，得到呈淡黄色油状物的5-(5-(乙氧基羰基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-4,6-二乙酸二酯(300mg，0.5957mmol，26.5％产率)、2-(6-乙酰氧基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(300mg，0.5957mmol，26.5％产率)、2-(4-乙酰氧基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(330mg)。
[0538]
步骤5：在75℃将5-(5-乙氧基羰基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-4,6-二乙酸二酯(330mg，0.590mmol)于tfa(5.00ml)中的溶液搅拌16h。浓缩混合物。添加乙酸乙酯(40ml)。将有机层用nahco3(水溶液，30.0ml)、盐水(30.0ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩。通过硅胶管柱(16％乙酸乙酯于石油醚中)纯化粗物质以获得呈黄色固体的4-氨基-2-(4,6-二羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(160mg，76.2％产率)。
[0539]
步骤6：向4-氨基-2-(4,6-二羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(160mg，0.450mmol)于meoh(5.00ml)和水(1.00ml)中的溶液中添加naoh(71.6mg，1.79mmol)。在80℃搅拌反应物3h。用1m hcl(水溶液)将混合物调节至ph＝2。将混合物分配于乙酸乙酯(50.0ml)和水(30.0ml)中。将有机层用盐水(40.0ml)洗涤，经na2so4干燥并且过滤。浓缩滤液以获得呈黄色固体的4-氨基-2-(4,6-二羟基-1,1-二甲基-2,3-二
甲酸(3.09g，9.50mmol)于dmf(47.5ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物15min，随后添加碘乙烷(1.91ml，23.8mmol)。在室温搅拌反应混合物16h，随后用etoac稀释。将所得混合物用水(2
×
)和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至10％etoac于庚烷中)来纯化粗物质，得到呈灰白色固体的2-(4-叔丁基苯基)-4,6-二氯-嘧啶-5-甲酸乙酯(2.95g，87.9％产率)。
[0547]
步骤5：在室温将2-(4-叔丁基苯基)-4,6-二氯-嘧啶-5-甲酸乙酯(800mg，2.26mmol)和2m氨于iproh(24.0ml，48.0mmol)中的溶液搅拌16h。随后添加h2o并且用etoac(3
×
)萃取混合物。合并有机层，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈无色油状物的4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯(765mg，定量)。该粗物质未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
[0548]
步骤6：将1n氢氧化锂水溶液(2.40ml，2.40mmol)添加至4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯(200mg，0.599mmol)于thf(6.0ml)中的溶液中。在50℃搅拌反应混合物16h，随后冷却至室温。添加1n hcl水溶液并且用chcl3/iproh的4：1溶液(3
×
)萃取所得混合物。合并有机层，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-氯-嘧啶-5-甲酸(190mg，定量)。
[0549]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-氯-嘧啶-5-甲酸替代1-(4-叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ8.34(s,1h),8.16(d,j＝8.5hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),7.07(d,j＝8.9hz,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),6.72(s,1h),6.70(s,1h),6.35(s,1h),6.25(s,1h),4.94-4.88(m,1h),4.66-4.56(m,1h),4.19-4.11(m,1h),4.08-3.99(m,3h),3.99-3.93(m,3h),3.40-3.29(m,1h),3.25-3.10(m,2h),3.07-2.98(m,2h),2.97-2.79(m,6h),1.28(s,9h),1.17(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.88min,[m h]
＝1028.2。
[0550]
实例54
[0551]
[0552]
步骤1：向5-溴吡啶-2-醇(2.00g，11.49mmol)于dmf(10.0ml)中的溶液中添加1-溴-3,3-二甲基丁烷(2.85g，17.2mmol)和ag2co3(9.51g，34.5mmol)。在110℃搅拌反应混合物2h。用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物。过滤之后，用盐水(3
×
40ml)洗涤滤液，并且经na2so4干燥。过滤之后，将滤液浓缩至干燥。通过管柱(硅胶，100至200目，0至10％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物以获得呈黄色油状物的5-溴-2-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶(1.00g，33.7％产率)。
[0553]
步骤2：在氮气下于80℃将5-溴-2-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶(1.20g，4.65mmol)、koac(1.37g，14.0mmol)、pd(dppf)cl2(345mg，0.46mmol)、双(频哪醇根基)二硼(1.77g，6.97mmol)于dmf(10.0ml)中的混合物搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，随后过滤并且用盐水(3
×
20ml)洗涤滤液。将有机层真空浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，50至100％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(480mg，33.8％产率)。
[0554]
步骤3：将2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(300mg，0.98mmol)、2-氯-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(347mg，1.03mmol)、pd(dppf)cl2(36.0mg，0.05mmol)和na2co3(312mg，2.95mmol)于1,4-二噁烷(6.0ml)与水(0.60ml)的混合物中的混合物用n2(15psi)吹扫并且在100℃加热16h。过滤之后，将20ml乙酸乙酯添加至混合物中。用盐水(2
×
20ml)洗涤混合物。将有机层用na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化粗物质，得到呈黄色固体的2-(6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-3-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(370mg，78.7％产率)。
[0555]
步骤4：向2-(6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-3-基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(175.0mg，0.37mmol)于乙腈(4.00ml)和水(2.00ml)中的溶液中添加硝酸铈铵(802mg，1.46mmol)。在20℃搅拌反应物30min。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20ml)与水(20ml)之间。将有机层用盐水(2
×
20ml)洗涤，用na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过制备型tlc(乙酸乙酯:石油醚＝1:10，rf＝0.3)纯化粗物质，得到呈黄色固体的4-氨基-2-(6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg，76.3％产率)。
[0556]
步骤5：向4-氨基-2-(6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)于甲醇(5.00ml)和水(1.00ml)中的溶液中添加naoh(44.6mg，1.12mmol)。在80℃搅拌反应混合物1h。将混合物浓缩至干燥。用hcl(1m)将混合物调节至ph 2。用乙酸乙酯(2
×
60ml)萃取水层，并且浓缩经合并的有机层，获得呈白色固体的4-氨基-2-(6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸(80mg，86.8％产率)。
[0557]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)9.04(s,1h),8.51-8.42(m,2h),7.12-6.99(m,1h),6.89-6.69(m,3h),6.55(s,1h),5.27-5.10(m,1h),4.83-4.73(m,2h),4.53-4.29(m,3h),4.18-4.07(m,3h),4.05-3.92(m,1h),3.67-3.52(m,1h),3.44-3.37(m,1h),3.36-3.33(m,1h),3.29-3.19(m,2h),3.18-3.09(m,2h),3.07(s,3h),3.00-2.91(m,1h),2.45(s,3h),1.79-1.67(m,2h),1.41-1.28(m,2h),1.00(s,9h)。lcms(方法10-80ab,esi)：r
t
＝1.868min,[m h]
＝1054.6。
[0558]
实例55
[0559][0560]
使用实例1的程序，用化合物20替代化合物14并且用实例53中所描述的4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-氯-嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ8.87(d,j＝8.0hz,1h),8.30(d,j＝7.7hz,1h),8.15(d,j＝8.1hz,2h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.19(d,j＝8.5hz,1h),7.00(d,j＝8.6hz,1h),6.71(s,2h),6.30(s,1h),6.25(s,1h),4.86-4.80(m,1h),4.73-4.58(m,2h),4.20-3.96(m,5h),3.85-3.64(m,3h),3.35-3.23(m,1h),3.15-2.77(m,11h),2.74-2.55(m,1h),2.46-2.36(m,2h),2.40(s,12h),2.38-2.20(m,1h),2.13-1.86(m,2h),1.28(s,9h),1.18(d,j＝7.1hz,3h)lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.63min,[m h]
＝963.6
[0561]
实例56
[0562][0563]
在60℃将含2-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(150mg，0.45mmol)、tea(188μl，1.35mmol)和甲胺(33.4mg，0.50mmol)的乙醇(5.00ml)搅拌1h。用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物。将有机层用盐水(2
×
30ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过制备型tlc(10％乙酸乙酯于石油醚中，rf＝0.4)纯化残余物，获得呈白色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(125mg，85.0％产率)。
[0564]
步骤5：将4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(120mg，0.37mmol)溶解于meoh(10.0ml)和水(2.0ml)中。添加naoh(58.6mg，1.47mmol)，并且在80℃搅拌混合物2h。浓缩反应混合物并且用1m hcl将ph调节至ph＝3。将反应混合物分配于乙酸乙酯(50.0ml)与水(50.0ml)之间。随后用乙酸乙酯(50.0ml*2)萃取水层。将经合并的有机层经na2so4干燥并且浓缩，得到呈白色固体的2-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酸(100mg，91％产率)。
[0565]
如实例1中所描述，用2-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)8.38(s,1h),8.24(d,j＝7.6hz,2h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),7.10-7.04(m,1h),6.50-6.77(m,2h),6.59(s,1h),6.48(s,1h),5.20-5.16(m,1h),4.37-3.97(m,8h),3.61-3.58(m,1h),3.38-3.35(m,1h),3.19-2.98(m,12h),2.44(s,3h),1.36-1.34(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.794min,[m h]
＝1022.5。
[0566]
实例57
[0567][0568]
如实例1中所描述，用使用实例52中所描述的程序制备的4-氨基-2-(6-羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.47(br s,1h),8.11(s,1h),7.02(br s,1h),6.88-6.70(m,3h),6.65(s,1h),6.59(br s,1h),6.52(br s,1h),5.18(br d,j＝8hz 1h),4.44-3.95(m,8h),3.6(br d,j＝10.4hz,1h),3.43-3.32(m,1h),3.26-2.96(m,9h),2.86-2.79(m,2h),2.44(s,3h),1.96-1.88(m,2h),1.35(br d,j＝6.4hz,3h),1.25(br s,6h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.783min,[m h]
＝1036.5。
[0569]
实例58
[0570]
[0571][0572]
步骤1：在0℃向5-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛(4.30g，24.1mmol)于dcm(60ml)中的混合物中添加吡啶(3.89ml，48.3mmol)和三氟甲磺酸酐(6.09ml，36.2mmol)。在0℃搅拌反应混合物2h。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物。将有机层依次用1m hcl(50ml)、饱和nahco3(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至20％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物，获得呈黄色油状物的三氟甲烷磺酸4-(叔丁基)-2-甲酰基苯酯(4.50g，60.1％产率)。
[0573]
步骤2：在n2(15psi)下，于80℃将三氟甲烷磺酸4-(叔丁基)-2-甲酰基苯酯(3.90g，12.6mmol)、双(频哪醇根基)二硼(4.78g，18.85mmol)、乙酸钾(3.75g，37.7mmol)、pd(pph3)cl2(882mg，1.26mmol)于dmf(40.0ml)中的混合物搅拌16h。过滤混合物并且用乙酸乙酯(80ml)稀释。将有机层用盐水(2
×
100ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。使用管柱层析(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化残余物以获得粗产物。通过制备型hplc(使用乙腈和水(含有0.225％甲酸)的梯度)纯化该粗产物，得到呈黄色固体的5-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醛(1.30g，35.9％产率)。
[0574]
步骤3：将5-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醛(300mg，1.04mmol)、2-氯-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(402mg，1.2mmol)、pd(dppf)cl2(76.2mg，0.10mmol)和na2co3(331mg，3.12mmol)于1,4-二噁烷(10.0ml)与水(1.0ml)的混合溶剂中的混合物用n2(15.0psi)吹扫并且在100℃加热16h。过滤之后，将20ml乙酸乙酯添加至反应混合物中。将混合物用盐水(2
×
30ml)洗涤，经na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至5％乙酸乙酯于石油中)纯化粗物质，得到呈白色固体的2-(4-(叔丁基)-2-甲酰基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(220mg，45.8％产率)。
[0575]
步骤4：向2-(4-(叔丁基)-2-甲酰基苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(220mg，0.48mmol)于甲醇(10.0ml)中的溶液中添加10％pd/c(101mg，0.10mmol)。在氢气(50psi)下，于40℃搅拌混合物6h。过滤混合物并且浓缩滤液，得到呈白色固体的2-(4-(叔丁基)-2-(羟基甲基)苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶5-甲酸乙酯(180mg，81.5％产率)。
[0576]
步骤5：向2-(4-(叔丁基)-2-(羟基甲基)苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(180mg，0.39mmol)于乙腈(8.0ml)和水(4.0ml)中的溶液中添加硝酸铈铵(851mg，1.55mmol)。在20℃搅拌反应物30min。将反应混合物分配于乙酸乙酯(40ml)与水(40ml)之间。将有机相用盐水(2
×
40ml)洗涤，用na2so4干燥并且浓缩至干燥。通过制备型
tlc(乙酸乙酯:石油醚＝1:10，tlc：15％etoac于石油中，rf＝0.3)纯化粗物质，得到呈黄色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-(羟基甲基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg，75％产率)。
[0577]
步骤6：向4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-(羟基甲基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)于甲醇(10.0ml)和水(3.0ml)中的溶液中添加naoh(46.59mg，1.16mmol)。在80℃搅拌反应物1h。浓缩混合物以移除甲醇。将水(20ml)添加至混合物中，并且用1m hcl将混合物调节至ph＝2。用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取水层。浓缩经合并的有机层，获得呈白色固体的4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-(羟基甲基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸(80.0mg，87.1％产率)。
[0578]
步骤7：如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-(羟基甲基)苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)8.42(s,2h),7.90(d,j＝8.4hz,2h),7.55-7.48(m,1h),7.46(br,1h),7.09-7.82(m,3h),6.63(s,1h),6.50(s,1h),5.22-5.19(m,1h),4.96-4.26(m,1h),4.25(br,1h),4.24-4.15(m,4h),3.22-3.05(m,4h),2.45-2.44(m,3h),1.39(s,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.713min,[m h]
＝1038.5。
[0579]
实例59
[0580][0581]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)8.41(s,1h),7.49-7.39(m,1h),7.36-7.26(m,2h),7.18-7.01(m,1h),6.94-6.73(m,3h),6.67-6.57(m,1h),6.49-6.28(m,1h),5.23-5.10(m,1h),4.74-4.50(m,2h),4.45-3.91(m,6h),3.66-3.31(m,3h),3.26-2.70(m,8h),2.52-2.29(m,6h),1.42-1.25(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.627min,[m h]
＝1022.8。
[0582]
实例60
[0583][0584]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-3-氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.42(br s,1h),7.46-7.36(m,1h),7.18-7.00(m,1h),6.95-6.72(m,3h),6.59(s,1h),6.46(s,1h),5.23-5.08(m,1h),4.80-4.77(m,2h),4.50-3.94(m,6h),3.68-3.33(m,3h),3.29-2.95(m,8h),2.47(s,3h),1.45-1.31(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.774min,[m h]
＝1026.6。
[0585]
实例61
[0586][0587]
步骤1：在室温向经火焰干燥的氮气冲洗烧瓶中添加dipea(16.4ml，94.17mmol，2.0当量)，接着将氯甲基甲基醚(momcl)(5.4ml，70.6mmol，1.5当量)添加至5-叔丁基-2-碘-苯酚(13.0g，47.08mmol，1.0当量)于dcm(157ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物16小时。在0℃将nahco3饱和水溶液添加至反应混合物(40ml)中。随后用dcm(3
×
40ml)萃取混合物。合并有机层，经na2so4干燥，经烧结漏斗过滤并且在减压下浓缩滤液。通过在用20％etoac/庚烷溶离的情况下经由硅胶垫(800g)过滤来纯化粗物质，得到呈黄色油状物的4-叔丁基-1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(13.8g，43.1mmol，91.5％产率)。
[0588]
向经火焰干燥的氮气冲洗烧瓶中添加4-叔丁基-1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(13.0g，40.6mmol，1.0当量)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(28.9ml，142.11mmol，3.5当量)以及无水thf(203ml)。将溶液冷却至-78℃，并且逐滴添加2.5m n-buli于庚烷中的溶液(48.7ml，121.8mmol，3.0当量)并搅拌反应物3小时。在-78℃添加nahco3饱和水溶液，使烧瓶升温至rt，并且用etoac(300ml)稀释。分离各相并且用更多
etoac(2
×
100ml)萃取水层。随后将有机层用盐水(2
×
200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至30％etoac于庚烷中)纯化粗物质，得到呈白色固体的2-[4-叔丁基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(3542mg，11.061mmol，27％产率)。
[0589]
如实例17中所描述，用如同实例37中制备的4-氨基-6-((4-叔丁基)-2-羟基苯基)-2-氯-吡啶-3-甲酸替代1-(4-叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸，用2-[4-叔丁基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替代4-叔丁基苯硼酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ8 8.32(s,2h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.21(s,1h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.95(dd,j＝8.4,1.9hz,1h),6.89(d,j＝8.3hz,1h),6.85(d,j＝1.9hz,1h),6.73(s,1h),6.70(s,1h),6.36(s,1h),6.25(s,1h),4.92-4.88(m,1h),4.64-4.53(m,1h),4.11(dd,j＝5.6,4.7hz,1h),4.05-3.91(m,6h),3.37-3.30(m,1h),3.26-3.18(m,1h),3.19-3.09(m,1h),3.02-2.88(m,6h),2.86-2.75(m,2h),1.24(s,9h),1.16(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝2.03min,[m h]
＝1043.5。
[0590]
实例62
[0591][0592]
如实例54中所描述，用2-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替代2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶来制备4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸。如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-2-氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)7.75-7.69(m,1h),7.34-7.26(m,1h),7.25-7.17(m,1h),7.12-7.01(m,1h),6.96-6.73(m,3h),6.63-6.54(m,1h),6.44(s,1h),5.21-5.10(m,1h),4.82-4.65(m,4h),4.44(s,1h),4.32-3.87(m,6h),3.66-3.48(m,1h),3.42-3.32(m,1h),3.25-2.87(m,8h),2.49-2.32(m,3h),1.39-1.29(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.769min,[m h]
＝1026.5。
[0593]
实例63
[0594][0595]
使用来自j.med.chem.2013,56,1023-1040的程序进行用于合成6-(4-(叔丁基)苯基)-4-氯-2-甲基烟碱酸乙酯的通用程序。
[0596]
步骤1：于室温将4,6-二氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(966mg，4.13mmol，1.05当量)和pd(pph3)4(227mg，0.2000mmol，0.05当量)在二乙二醇二甲醚(3.6ml)中搅拌15min。随后向此悬浮液中添加含4-叔丁基苯硼酸(700mg，3.93mmol，1.0当量)的ipa(4.2ml)，接着添加2m k2co3水溶液(3.64ml，7.27mmol，1.85当量)。在95℃搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将nahco3饱和水溶液和dcm添加至反应混合物中并且分离各层。用dcm(2
×
40ml)萃取水层并且合并有机层。随后将有机层用盐水(2
×
30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(1.02g，3.0738mmol，78.2％产率)，其未经纯化即用于下一步骤。
[0597]
步骤2：向经火焰干燥的氮气冲洗的小瓶中添加6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(350mg，1.05mmol，1.0当量)和乙酸钯(35.5mg，0.1600mmol，0.15当量)以及catacxium a(113.5mg，0.3200mmol，0.3当量)。将粉末溶解于乙二醇(2.64ml)和1,4-二噁烷(2.64ml)(1；1)中并且用氮气流对溶液充气。添加(叔丁氧基羰基氨基)甲基-三氟硼化钾(1000mg，4.22mmol，4.0当量)和dipea(735μl，4.22mmol，4.0当量)，并且在油浴中加热悬浮液至100℃。4小时之后，将反应物冷却至室温并且添加nahco3饱和水溶液和etoac。分离各相，并且用更多etoac(2
×
10ml)萃取水层并合并有机层。随后将有机层用盐水(2
×
20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到黑色残余物。通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至40％etoac于庚烷中)纯化粗物质，得到呈黏稠红色油状物的4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(175mg，0.3399mmol，32％产率)。
[0598]
步骤3：向配备有磁性搅拌棒的闪烁瓶中添加4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(145mg，0.3400mmol，1.0当量)。将其溶解于thf(1.7ml)中。随后，添加1.0m氢氧化锂水溶液(0.37ml，0.37mmol，1.1当量)。随后将反应物加热至50℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩，得到呈黄色泡沫/固体的4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸锂(135mg，0.3388mmol，产率99.7％)。此盐按原样用于下一步骤中。
[0599]
如实例1中所描述，用4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-吡啶-3-甲酸锂替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合
物。1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ7.94(d,j＝8.4hz,2h),7.84(s,1h),7.52(d,j＝8.5hz,2h),7.18(d,j＝8.9hz,1h),6.99(d,j＝8.7hz,1h),6.72(s,1h),6.67(s,1h),6.28(s,1h),6.14(s,1h),5.09-5.03(m,1h),4.71-4.58(m,2h),4.18-3.91(m,9h),3.90-3.75(m,2h),3.41-3.22(m,1h),3.12-2.95(m,3h),2.85-2.77(m,4h),2.54(s,3h),2.39(s,12h),1.27(s,9h),1.21-1.11(m,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.48min,[m h]
＝1021.6。
[0600]
实例64
[0601][0602]
如实例50中所描述，用(5s)-5-[(3-硝基苯基)磺酰基氧基甲基]-2-氧代-噁唑啶-3-甲酸叔丁酯替代步骤3中的(5r)-5-[(3-硝基苯基)磺酰基氧基甲基]-2-氧代-噁唑啶3-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ8.98-8.90(m,1h),8.40-8.31(m,1h),8.12(d,j＝8.5hz,2h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.21(d,j＝7.3hz,1h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),6.76-6.67(m,2h),6.30(s,1h),6.21(s,1h),5.00-4.96(m,1h),4.74-4.62(m,2h),4.14-3.95(m,5h),3.93-3.82(m,1h),3.40-3.24(m,2h),3.18-2.93(m,4h),2.92-2.83(m,4h),2.82-2.75(m,1h),2.46(s,3h),2.37(s,9h),1.31(s,9h),1.22-1.15(m,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.67min,[m h]
＝1008.6。
[0603]
实例65
[0604][0605]
如实例1中所描述，用4-(氨基甲基)-6-(4-(叔丁基)-2-羟基苯基)-2-甲基烟碱酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。如实例63中所描述，用2-[4-叔丁基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替代
4-叔丁基苯硼酸来制备4-(氨基甲基)-6-(4-(叔丁基)-2-羟基苯基)-2-甲基烟碱酸。1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ8.32(s,2h),8.07(s,1h),7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,1h),6.99(d,j＝8.4hz,1h),6.94-6.87(m,2h),6.74(s,1h),6.71(s,1h),6.37(s,1h),6.25(s,1h),5.08(dd,j＝8.8,4.6hz,1h),4.66-4.58(m,1h),4.21-4.12(m,1h),4.09-3.88(m,6h),3.85(s,2h),3.39-3.29(m,1h),3.27-3.19(m,1h),3.17-3.08(m,1h),3.06-2.76(m,8h),2.54(s,3h),1.27(s,9h),1.22-1.15(m,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.68min,[m h]
＝1037.6。
[0606]
实例66
[0607][0608]
使用来自chem.ber.1985,118,1050的程序进行用于合成5-溴-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚的通用程序。
[0609]
步骤1：向经火焰干燥的氮气冲洗烧瓶中添加氯化钛(iv)(1.71ml，15.64mmol，2.2当量)和dcm(14.2ml)。将溶液冷却至-30℃并且搅拌5分钟。随后，逐滴添加含1m二甲基锌的甲苯(15.64ml，15.64mmol，2.2当量)，并且搅拌反应物30分钟。随后，一次性添加5-溴-1-茚酮(1500mg，7.11mmol，1.0当量)至浆液中，将浆液自-30℃至rt搅拌隔夜。接着冷却反应物0℃并且逐份添加冰块，接着添加nahco3。用etoac稀释反应物并且倾析固体，并且分离各层。用etoac(3
×
40ml)萃取水层。合并有机层，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物稀释于dcm中并且经硅胶垫(200g)过滤。用50％etoac/己烷冲洗硅胶。将溶液蒸发至干燥，得到呈半透明油状物的粗5-溴-1,1-二甲基-茚烷(1495mg，6.6409mmol，93.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
[0610]
步骤2：向经火焰干燥的氮气冲洗的小瓶中添加5-溴-1,1-二甲基-茚烷(1500mg，6.66mmol，1.0当量)和双(频哪醇根基)二硼(3384mg，13.33mmol，2.0当量)。将固体溶解于无水甲苯(22ml)中并且用氮气对溶液充气15分钟。添加koac(2.59g，19.99mmol，3.0当量)，接着添加pdcl2(dppf)
·
ch2cl2(272mg，0.330mmol，0.05当量)。用微波盖密封小瓶，并且随后将溶液加热至100℃并搅拌隔夜。将反应物冷却至rt并且用etoac(100ml)稀释。将有机层用nahco3饱和水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且经烧结漏斗过滤。添加硅胶并且将悬浮液减压蒸发成黑色固体，其通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至20％etoac于庚烷中)纯化，得到呈胶质橙色固体的2-(1,1-二甲基茚烷-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1324mg，4.8642mmol，产率73％)。
[0611]
步骤3：向经火焰干燥的密封试管中添加4-氨基-2-氯-6-甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯
(150mg，0.7400mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(3.7201ml)和水(0.3618ml)。用氮气流对溶液充气10分钟。随后，向反应物中添加2-(1,1-二甲基茚烷-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(243mg，0.8900mmol，1.2当量)、pdcl2(dppf)
·
ch2cl2(60.8mg，0.0700mmol，0.1当量)和k2co3(206mg，1.49mmol，2.0当量)。用微波盖密封试管并且在油浴中加热至95℃，持续12小时。此后，将溶液冷却至rt，添加nahco3饱和水溶液和etoac。分离各相，用etoac(2
×
10ml)萃取水层并且合并有机层。随后将有机层用盐水(2
×
20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。随后通过急骤层析(硅胶，100至200目，0至50％etoac于庚烷中)纯化粗反应混合物，得到4-氨基-2-(1,1-二甲基茚烷-5-基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(81mg，0.2601mmol，35％产率)，其分离为黄色固体。
[0612]
步骤4：将4-氨基-2-(1,1-二甲基茚烷-5-基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(180mg，0.5800mmol)溶解于thf(1.93ml)中并且添加1.0m氢氧化锂水溶液(2.31ml，2.31mmol，4.0当量)。随后在50℃加热反应物并且搅拌隔夜。冷却反应物并且添加1.0m khso4(40ml)和etoac(40ml)。分离各相并且用etoac(2
×
40ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(3
×
40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈白色固体的4-氨基-2-(1,1-二甲基茚烷-5-基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸(165mg，0.5549mmol，96％产率)，其不经纯化即直接用于下一步骤。
[0613]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(1,1-二甲基茚烷-5-基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ8.36(s,1h),8.10-8.08(m,2h),7.26-7.14(m,1h),7.03(d,j＝8.8hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),6.73(s,1h),6.69(s,1h),6.35(s,1h),6.24(s,1h),4.98-4.85(m,1h),4.69-4.50(m,1h),4.21-4.11(m,1h),4.07-3.87(m,6h),3.38-3.29(m,1h),3.24-3.08(m,2h),3.04-2.79(m,8h),2.34(s,3h),1.88(t,j＝7.1hz,2h),1.27-1.11(m,9h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.66min,[m h]
＝1020.5。
[0614]
实例67
[0615][0616]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)-3-氟-2-羟基苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.42(br s,2h),8.00(d,j＝7.6hz,1h),7.12-6.51(m,7h),5.26-5.16(m,1h),4.83-4.80(m,1h),4.49-3.94(m,7h),3.69-3.32(m,3h),3.25-2.92(m,8h),2.42(s,3h),1.43-1.33(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.792min,[m h]
＝1042.6。
[0617]
实例68
[0618][0619]
步骤1：向4-叔丁基苯硼酸(1150mg，6.46mmol，1当量)于1,4-二噁烷(58ml)中的混合物中添加2-氨基-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸甲酯(1571mg，7.11mmol，1.1当量)、pd(pph3)4(373mg，0.32mmol，0.05当量)、k3po4(2057mg，9.69mmol，1.5当量)、h2o(5ml)并且用n2气体脱气。在60℃搅拌18小时之后，用nahco3饱和水溶液(25ml)淬灭反应物并且稀释，接着用etoac(3
×
75ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，经硅藻土过滤并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，10至50％etoac于庚烷中)纯化粗物质，得到呈黄色固体的2-氨基-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸甲酯(1510mg，4.74mmol，73％产率)。
[0620]
步骤2：在110℃将2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-4-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.57mmol，1当量)、甲基硼酸(282mg，4.71mmol，3当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(115mg，0.16mmol，0.1当量)和k3po4(999mg，4.71mmol，3当量)于经n2脱气的1,4-二噁烷(7.8419ml)中的混合物搅拌1h。用nahco3饱和水溶液(10ml)淬灭反应物并且稀释，接着用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，10至50％etoac于庚烷中)纯化粗物质，得到呈黄色固体的2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(342mg，1.15mmol，73％产率)。
[0621]
步骤3：将n-碘丁二酰亚胺(396mg，1.76mmol，1.5当量)添加至2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(350mg，1.17mmol，1当量)于dmf(12ml)中的溶液中。在65℃搅拌反应混合物30h。用nahco3饱和水溶液(20ml)淬灭反应物并且稀释，接着用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至80％etoac于庚烷中)纯化粗物质，得到呈橙色固体的2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-5-碘-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(279mg，0.66mmol，56％产率)。
[0622]
步骤4：向2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-5-碘-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.47mmol，1当量)于经n2脱气的dma(4.7ml)中的混合物中添加zncn2(166mg，1.41mmol，3当量)并且在添加xphos pd g3(74mg，0.09mmol，0.2当量)之前再经n2脱气。在120℃搅拌2小时之后，用nahco3(10ml)淬灭反应物并且稀释，接着用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，经硅藻土过滤并且在减压下浓缩，得到呈橙色固体的2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-5-氰基-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(104mg，0.32mmol，产率68％)。固体未经纯化即按原样用于下一步骤。
[0623]
步骤5：将1m lioh水溶液(3.22ml，3.22mmol，10当量)添加至2-氨基-6-(4-叔丁基
苯基)-5-氰基-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(104mg，0.32mmol，1当量)于thf(3.2ml)中的溶液中并且在22℃搅拌反应混合物5h。用nacl饱和水溶液(10ml)淬灭反应物，接着用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的[2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-5-氰基-4-甲基-吡啶-3-羰基]氧基锂(101mg，0.32mmol，99％产率)。固体未经纯化即按原样用于下一步骤。
[0624]
如实例1中所描述，用[2-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-5-氰基-4-甲基-吡啶-3-羰基]氧基锂替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ8.35(s,1h),7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.09(d,j＝7.8hz,1h),6.90(d,j＝8.1hz,1h),6.73(d,j＝10.3hz,1h),6.37(s,1h),6.26(s,1h),4.95-4.91(m,1h),4.63-4.58(m,1h),4.14-4.07(m,1h),4.06-3.91(m,5h),3.38-3.34(m,1h),3.26-3.22(m,1h),3.15-3.11(m,1h),3.01-2.90(m,4h),2.87-2.76(m,2h),2.70-2.66(m,1h),2.36(s,3h),2.34-2.32(m,2h),1.30(s,9h),1.22-1.14(m,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝2.33min,[m h]
＝1032.6。
[0625]
实例69
[0626][0627]
如实例1中所描述，用4-氨基-2-(4-(叔丁基)苯基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.29(d,j＝7.6hz,2h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.11-6.96(m,1h),6.90-6.80(m,2h),6.79-6.69(m,2h),6.66-6.56(m,1h),6.53-6.41(m,1h),5.22-5.12(m,1h),4.82-4.80(m,2h),4.43-4.29(m,5h),3.63-3.53(m,1h),3.49-3.40(m,1h),3.38-3.34(m,2h),3.28-3.24(m,2h),3.24-3.12(m,3h),3.06(s,3h),3.01-2.90(m,2h),1.43-1.28(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.825min,[m h]
＝1044.4。
[0628]
实例70
[0629][0630]
如实例1中所描述，用使用实例52中所描述的程序制备的4-氨基-2-(4-羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.41(br s,1h),8.2(d,j＝8.4hz,1h),7.05(br s,1h),6.93-6.73(m,3h),6.7(d,j＝8hz,1h),6.59(s,1h),6.5(br s,1h),5.23-5.13(m,1h),4.8(br s,1h),4.43(br s,1h),4.27-3.97(m,6h),3.66-3.54(m,1h),3.41-3.32(m,1h),3.28-2.98(m,9h),2.89-2.81(m,2h),2.45(s,3h),2.00-1.91(m,2h),1.36(br d,j＝6.8hz,3h),1.26(s,6h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.795min,[m h]
＝1036.5。
[0631]
实例71
[0632][0633]
如实例1中所描述，用2-(4-(叔丁基)苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)9.21-9.13(m,2h),8.47-8.25(m,3h),7.55-7.49(m,2h),7.10-6.35(m,5h),4.30-3.37(m,10h),3.25-2.74(m,8h),1.39-1.36(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.814min,[m h]
＝979.6。
[0634]
实例72
[0635][0636]
步骤1：将乙酰基丙酮酸铜(ii)(237mg，0.905mmol)添加至乙酰乙酸叔丁酯(3.0ml，18.1mmol)和氰甲酸乙酯(1.8ml，18.2mmol)于dcm(12.1ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物48h，接着在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至60％etoac于庚烷中)纯化残余物，得到呈深灰色油状物的(e)-2-乙酰基-3-氨基-丁-2-烯二酸o1-叔丁酯o4-乙酯(1.73g，37.2％产率)(两种几何异构体的混合物)。
[0637]
步骤2：将1,1,3,3-四甲基胍(1.69ml，13.5mmol)添加至(e)-2-乙酰基-3-氨基-丁-2-烯二酸o1-叔丁酯o4-乙酯(1.73g，6.72mmol)和4-叔丁基苯甲脒(1.30g，7.40mmol)于dcm(13.4ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物16h，接着用1m khso4水溶液淬灭。用etoac(3
×
)萃取混合物。合并有机层，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至10％meoh于dcm中)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物5-叔丁氧基羰基-2-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-嘧啶-4-甲酸(1.21g，48.6％产率)。
[0638]
步骤3：在0℃将氯甲酸异丁酯(501μl，3.86mmol)添加至5-叔丁氧基羰基-2-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-嘧啶-4-甲酸(1.30g，3.51mmol)和三乙胺(538μl，3.86mmol)于thf(35ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物15min，随后冷却至0℃。添加硼氢化锂(255mg，12.3mmol)并且在室温搅拌反应混合物1h30。在0℃添加meoh(10ml)，随后添加nh4cl饱和水溶液。随后使混合物升温至室温并且用etoac(3
×
)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至10％meoh于dcm中)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-(4-叔丁基苯基)-4-(羟基甲基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸叔丁酯(679mg，54.3％产率)。
[0639]
步骤4：将四溴化碳(444mg，1.34mmol)、三苯膦(367mg，1.40mmol)和叠氮化钠(396mg，6.09mmol)添加至2-(4-叔丁基苯基)-4-(羟基甲基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸叔丁酯(434mg，1.22mmol)于dmf(8.1ml)中的溶液中。随后添加三乙胺(373μl，2.68mmol)并且在室温搅拌反应混合物1h。添加额外份的四溴化碳(444mg，1.34mmol)、三苯膦(367mg，1.40mmol)和三乙胺(373μl，2.68mmol)并且在室温搅拌反应混合物16h。用etoac稀释反应混合物，随后用nahco3饱和水溶液、水和盐水洗涤。合并有机层，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至20％etoac于庚烷中)来纯化粗物质，得到呈黄色油状物的4-(叠氮基甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸叔丁酯(315mg，67.8％产率)。
[0640]
步骤5：将茀基甲氧基羰酰氯(384mg，1.49mmol)和碳酸钠(182mg，1.71mmol)添加至4-(叠氮基甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-嘧啶-5-甲酸叔丁酯(436mg，1.14mmol)于乙醇(8.7ml)中的溶液中。用n2吹扫反应混合物5min，随后添加55％湿润的钯/碳(10％装载量)(122mg，0.114mmol)。用h2吹扫反应物5min，随后在h2(1atm)下搅拌16h。用n2吹扫反应混合物。添加额外份碳酸钠(121mg，1.14mmol)和茀基甲氧基羰酰氯(147mg，0.568mmol)。在室温搅拌反应混合物5h，随后经由硅藻土过滤。用meoh洗涤滤饼，随后在减压下浓缩滤液。通过管柱层析(硅胶，100至200目，0至30％etoac于庚烷中)纯化粗物质，得到呈无色油状物的2-(4-叔丁基苯基)-4-[(9h-茀-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-甲基-嘧啶-5-甲酸叔丁酯(487mg，73.8％产率)。
[0641]
步骤6：将三氟乙酸(6.5ml)添加至2-(4-叔丁基苯基)-4-[(9h-茀-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-甲基-嘧啶-5-甲酸叔丁酯(487mg，0.843mmol)于dcm(13ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物12h，随后在减压下浓缩。通过管柱层析(c-18，5至70％乙腈于10mm nh4hco2水溶液中)来纯化粗物质，得到呈灰白色固体的2-(4-叔丁基苯基)-4-[(9h-茀-9-基甲氧基羰基氨基)-甲基]-6-甲基-嘧啶-5-甲酸(303mg，68.9％产率)。
[0642]
如实例1中所描述，用2-(4-(叔丁基)苯基)-4-[(9h-茀-9-基甲氧基羰基氨基)-甲基]-6-甲基-嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso h2o)δ8.40(d,j＝8.4hz,2h),8.34(s,2h),7.55(d,j＝7.8hz,2h),7.09-7.00(m,1h),6.93-6.85(m,1h),6.77-6.71(m,1h),6.68(s,1h),6.38(s,1h),6.26(s,1h),5.13-5.05(m,1h),4.62(q,j＝5.6hz,1h),4.18-3.85(m,9h),3.39-3.30(m,2h),3.28-3.18(m,1h),3.18-3.09(m,1h),3.08-2.75(m,7h),2.55(s,3h),1.32(s,9h),1.17(d,j＝6.7hz,3h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.46min,[m h]
＝1022.5。
[0643]
实例73
[0644][0645]
使用实例1的程序，通过程序c中所描述的化合物10替代实例17中的化合物10，用(5s)-5-[(3-硝基苯基)磺酰基氧基甲基]-2-氧代-噁唑啶-3-甲酸叔丁酯替代步骤3中的(5r)-5-[(3-硝基苯基)磺酰基氧基甲基]-2-氧代-噁唑啶-3-甲酸叔丁酯以及用如实例5中所描述来制备的4-甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)嘧啶-5-甲酸替代1-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸来制备标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ8.91(d,j＝7.1hz,1h),8.79(s,1h),8.30(d,j＝8.5hz,2h),7.36(d,j＝8.6hz,2h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),6.74(s,1h),6.72(s,1h),6.31(s,1h),6.25(s,1h),
4.95-4.88(m,1h),4.74-4.61(m,2h),4.14-4.05(m,1h),4.05-3.95(m,4h),3.92-3.85(m,1h),3.33-3.25(m,1h),3.13-2.75(m,10h),2.62(s,3h),2.38(s,15h),2.12-1.92(m,2h),1.42(s,3h),1.18(d,j＝6.7hz,3h),0.96-0.89(m,2h),0.88-0.82(m,2h)。lcms(方法5-100ab,7min)：r
t
＝1.45min,[m h]
＝926.6。
[0646]
实例74
[0647][0648]
标题化合物使用通用程序b制备。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.83(s,1h),8.35(d,j＝8.4hz,2h),7.38(d,j＝8.4hz,2h),7.20-7.14(m,1h),7.03-6.91(m,2h),6.82(s,1h),6.61(s,1h),6.47(s,1h),5.18-5.06(m,1h),4.84-4.76(m,2h),4.61-4.50(m,1h),4.35-3.92(m,6h),3.60(s,3h),3.26-3.00(m,10h),2.77-2.67(m,3h),2.38-2.12(m,2h),1.47(s,3h),1.37(d,j＝7.2hz,3h),0.97-0.91(m,2h),0.89-0.81(m,2h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.764min,[m h]
＝940.4。
[0649]
实例75
[0650][0651]
标题化合物使用通用程序b制备。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.46(br s,1h),8.21(d,j＝8.0hz,2h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.40-7.20(m,1h),7.11(d,j＝7.6hz,1h),6.91-6.83(m,1h),6.80(s,1h),6.63(s,1h),6.57(s,1h),5.24-5.17(m,1h),4.85-4.78(m,2h),4.46-4.39(m,1h),4.38-4.28(m,1h),4.27-4.20(m,2h),4.19-4.10(m,2h),4.09-3.94(m,3h),3.70-3.56(m,2h),3.55-3.45(m,3h),3.43-3.34(m,1h),3.25-3.12(m,2h),3.10(s,3h),3.08-2.94(m,3h),2.49(s,3h),1.41-1.31(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.636min,[m h]
＝1022.6。
[0652]
实例76
[0653][0654]
标题化合物使用通用程序b制备。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ(ppm)8.34(br s,1h),8.20(d,j＝8.8hz,2h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),7.12(d,j＝9.2hz,1h),6.94-6.79(m,3h),6.60(s,1h),6.50(s,1h),5.15-5.03(m,1h),4.83-4.72(m,1h),4.52-4.42(m,1h),4.26-4.02(m,6h),3.28-3.00(m,11h),2.47(s,3h),2.23-2.06(m,1h),2.03-1.85(m,1h),1.39-1.34(m,12h)。lcms(方法5-95ab,esi)：r
t
＝0.767min,[m h]
＝1022.6。
[0655]
生物分析法
[0656]
实例b1：lepb分析
[0657]
使用临床与实验室标准学会(clinical and laboratory standards institute，clsi)批准的培养液微量稀释技术(针对有氧生长的细菌的抗微生物敏感性测试的稀释方法(methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically)；approved standard-第八版,clsi文献m07-a8.wayne,pa:clinical and laboratroy standards；2009)，通过测量最低抑制剂浓度(mic)来测定每一化合物的活体外抗微生物活性。测量针对大肠杆菌菌株atcc 25922(大肠杆菌(e.coli))、肺炎克雷伯氏菌atcc 700603(肺炎克雷伯氏菌(k.pneumoniae))、鲍氏不动杆菌atcc17978(鲍氏不动杆菌(a.baumannii))和铜绿假单胞菌pa01(铜绿假单胞菌(p.aeruginosa))的抗菌活性，其中的每一者表示临床上相关的革兰氏阴性物种。将细胞接种至mueller hinton琼脂盘上并使其在37℃生长16至18小时。通过将细胞刮擦至1ml测试培养基(mueller hinton ii阳离子调整型培养液)中并将其稀释至最终od 600nm为0.01来制备接种体悬浮液。
[0658]
在dmso中制备浓度为64μg/ml的测试化合物。在若干不同稀释型式下测试化合物。在方案1中，在96孔u形底部微量滴定培养皿中，将化合物储备液以64μg/ml浓度稀释于测试培养基中，并且在相同培养基中制备连续2倍稀释液，得到总计10种化合物浓度。在方案2中，在96孔u形底部微量滴定培养皿中，将化合物储备液以4μg/ml浓度稀释于测试培养基中并且在相同培养基中制备连续2倍稀释液，得到总计10种化合物浓度。在方案3中，将化合物储备液以0.5μg/ml浓度稀释于测试培养基中，并且如上文所描述进行连续2倍稀释。在方案4中，将化合物储备液以0.13g/ml浓度稀释于测试培养基中，并且如上文所描述进行连续2倍稀释。将接种体悬浮液添加至测试化合物的2倍连续稀释液中达到0.0005的最终od600nm密度，并在35℃培育22小时。培育之后，目测检验各盘并记录完全防止细菌生长的测试化合
物的最低浓度作为mic。为了评估在血浆蛋白存在下的抗微生物活性，还在补充有50％血清的生长培养基中测定mic。使用与上文针对标准mic分析所述相同的方案制备细菌接种体和测试化合物稀释盘，不同之处在于使用50％v/v mueller hinton ii阳离子调整型培养液与50％v/v小鼠无菌过滤血清(equitech-bio)的混合物代替100％mueller hinton ii阳离子调整型培养液。结果列于表3中(mic，ic
50
值微莫耳)。
[0659]
实例b2：耗氧量的测量
[0660]
肝脏线粒体的分离
[0661]
用过量二氧化碳使雄性史泊格多利大鼠(8至10周龄)安乐死。快速切除肝并且在分离程序之前置放于冰冷磷酸盐缓冲生理食盐水(pbs)中。使用线粒体分离套组(cayman chemical#701010,ann arbor,mi)，根据制造商的说明书分离线粒体。简言之，使用一对剪刀精细绞碎大约10至14克肝脏组织，并且用冰冷pbs重复洗涤，随后用mito分离缓冲液反复洗涤。在40ml杜恩斯均质机和光滑玻璃研磨器中用30ml mito均质化缓冲液将经绞碎组织均质化。将均质物分成两个干净的30ml聚碳酸酯管并且以1,000
×
g在4℃下离心3分钟。使上清液以10,000
×
g在4℃下进行进一步离心10分钟。丢弃上清液并且使用玻璃搅拌棒使线粒体离集结粒悬浮于mito分离缓冲液中并且储存于冰上直至使用为止。使用二喹啉甲酸蛋白质分析套组(thermo scientific,waltham,ma)测定线粒体的蛋白质浓度。
[0662]
耗氧量的测量
[0663]
如基本上由will等人的“analysis of mitochondrial function using phosphorescent oxygen-sensitive probes”，nature protocols vol.1(6)(2006)2563所描述来监测耗氧量。简言之，在黑色壁式/澄清底部384孔培养盘中，将经分离线粒体(用于抑制剂鉴别的线粒体呼吸的50μg线粒体蛋白质/状态3(s3)，用于解偶联剂鉴别的100μg/s2)用包括冰上1％dmso的25μl测量缓冲液(mb：250mm蔗糖，15mm kcl，1mm egta，5mm mgcl2，30mm k2hpo4，ph 7.4)中的化合物基进行培育，随后与25μl受质混合物混合，该受质混合物包括氧敏磷光染料(mitoxpress xtra,agilent,santa clara,ca)、麸胺酸盐(25mm,g1626,sigma,st.louis,mo)、苹果酸盐(25mm,m6413,sigma)、adp(3.3mm,a2754,sigma,仅用于s3的线粒体呼吸)、无脂肪酸bsa(0.1％,a0281,sigma)和复合ii型特异性抑制剂ttfa(2μm,t27006,sigma，用于利用麸胺酸盐/苹果酸盐评估复合i型线粒体呼吸)。使用viaflo 384通道移液管(integra,hudson,nh)将混合物用hs矿物油(agilent)覆盖。在30℃使用分光萤光计(fluostar omega,bmg labtech,cary,nc)测量耗氧量耗30min。在s3中，使用dmso媒剂对照和抗霉素a(10m)定义0％和100％抑制。在s2中，分别使用dmso媒剂和fccp(0.5至1μm)定义0％和100％解偶联。通常在0至12min(s3)或0至24min(s2)范围内的曲线下面积为用于计算。ic
50
或uc
50
(解偶联浓度)，一种引起耗氧量的50％抑制或最大(解偶联)活化的浓度，为用于评估实验品质。数据以μm为单位呈现(每50μg(s3)或100μg(s2)线粒体蛋白质)。ic
50
：《100μm(s3)和/或uc
50
：《200μm(s2)的化合物视为线粒体毒性的高风险。具有25至50％抑制和/或解偶联变化的化合物分类为中等风险，因为具有》25％变化的化合物视为反应者。
[0664]
与线粒体功能不全相关的毒性已呈现有前景的潜在抗生素以及其他类型的疗法的问题。线粒体耗氧率(ocr)分析被视为可伴随强力抗生素出现的潜在内部器官毒性问题
的可靠指标。在线粒体耗氧率(ocr)分析中，本发明的甲酸盐化合物显示相较于先前技术的“甘氨酸腈”艾瑞尔霉素类似物(参见例如wo 2018/149419)出人意料地较低的毒性。相比此类化合物，本发明化合物一般展现较好一个数量级的ocr ic50值。本发明化合物的示例性ocr值显示于表3中。
[0665]
表3
[0666]
实例#线粒体耗氧率ic
50
(μm)22617》25082814》25016331811919》25020》250232224》200272028》25030》25032》10038》10043》100444447》10050》10062》10064》10066696944704872》200
[0667]
本发明化合物针对革兰氏阴性菌有效，并且针对非发酵细菌出人意料地有效。在基于“培养液”的分析法和基于血清的分析法两者中测定化合物中的每一者mic值，因为基于血清的分析法更准确地表示化合物在生理条件下作为抗生素的效能。针对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌的代表性化合物的血清mic值显示于表4中。
[0668]
表4
[0669]
[0670]
[0671][0672]
例如，本发明化合物在血清分析法中显示针对鲍氏不动杆菌的出乎意料良好的mic值。下表5显示化合物中的每一者针对鲍氏不动杆菌的血清mic值。
[0673]
表5
[0674]
[0675]
[0676][0677]
表1的化合物针对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌的线
粒体耗氧率和血清mic值分别显示于表6和表7中。
[0678]
表6
[0679]
化合物#线粒体耗氧率ic
50
(μm)2542058210
[0680]
表7
[0681][0682]
实例c1：局部凝胶组合物
[0683]
为制备医药局部凝胶组合物，将100mg本文所公开的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10ml丙二醇、10ml十四烷酸异丙酯和100ml纯化醇usp混合。接着将所得凝胶混合物并入适用于表面施用的诸如管的容器中。
[0684]
虽然已在本文中显示并描述本发明的较佳实施例，但对于熟习此项技术者应显而易见，此类实施例仅以实例方式提供。在不脱离本发明的情况下，熟习此项技术者现将想到大量变体、变化和替代。应理解，本文中所描述的本发明实施例的各种替代方案均可用于实践本发明。预期以下权利要求书限定本发明的范围，并且因此涵盖这些权利要求及其等效物的范围内的方法和结构。
再多了解一些
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