大环广谱抗生素的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：其中：r1为h或任选地经一个、两个或三个r
1a
取代的-(c
1-c6)烷基；各r
1a
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-sr
a
、-nr
c
r
d
、-no2、-c(＝o)r
b
、-nr
a
c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝o)nr
c
r
d
、-s(＝o)2r
b
、-s(＝o)r
b
、-s(＝o)2nr
c
r
d
、-s(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
s(＝o)2r
b
、-nr
a
s(＝o)2nr
c
r
d
、-nr
a
or
a
、-nr
a
c(＝o)nr
a
or
a
、-o(c
1-c6)亚烷基-nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝nr
c
)r
a
、-c(＝nr
a
)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝nr
a
)nr
c
r
d
、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
1a
结合在一起形成氧代；r2为h、-nr
c
r
d
或任选地经一个、两个或三个r
2a
取代的-(c
1-c6)烷基；各r
2a
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-sr
a
、-nr
c
r
d
、-no2、-c(＝o)r
b
、-nr
a
c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝o)nr
c
r
d
、-s(＝o)2r
b
、-s(＝o)r
b
、-s(＝o)2nr
c
r
d
、-s(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
s(＝o)2r
b
、-nr
a
s(＝o)2nr
c
r
d
、-nr
a
or
a
、-nr
a
c(＝o)nr
a
or
a
、-o(c
1-c6)亚烷基-nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝nr
c
)r
a
、-c(＝nr
a
)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝nr
a
)nr
c
r
d
、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
2a
结合在一起形成氧代；r3为h、-(c
3-c6)环烷基或任选地经一个、两个或三个r
3a
取代的-(c
1-c6)烷基；各r
3a
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-sr
a
、-nr
c
r
d
、-no2、-c(＝o)r
b
、-nr
a
c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝o)nr
c
r
d
、-s(＝o)2r
b
、-s(＝o)r
b
、-s(＝o)2nr
c
r
d
、-s(＝o)nr
c
r
d
、-nr
a
s(＝o)2r
b
、-nr
a
s(＝o)2nr
c
r
d
、-nr
a
or
a
、-nr
a
c(＝o)nr
a
or
a
、-o(c
1-c6)亚烷基-nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝nr
c
)r
a
、-c(＝nr
a
)nr
c
r
d
、-nr
a
c(＝nr
a
)nr
c
r
d
、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳上的两个r
3a
结合在一起形成氧代；r4为h或-(c
1-c6)烷基；x为(c
1-c6)亚烷基、(c
2-c6)亚烯基、(c
2-c6)亚炔基、(c
3-c7)亚环烷基、(c
2-c7)亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基及亚杂芳基任选地经一个、两个或三个r
x
取代；各r
x
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-nr
c
r
d
、-no2、-c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
3-c7)环烷基或-(c
2-c7)杂环烷基；或同一碳上的两个r
x
结合在一起形成氧代；
y为键、-o-、-s-、(c
1-c6)亚烷基、(c
2-c6)亚烯基、(c
2-c6)亚炔基、(c
3-c7)亚环烷基、(c
2-c7)亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基及亚杂芳基任选地经一个、两个或三个r
y
取代；各r
y
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-nr
c
r
d
、-no2、-c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
3-c7)环烷基或-(c
2-c7)杂环烷基；或同一碳上的两个r
y
结合在一起形成氧代；z为h、卤素、-cn、-or
10
、-sr
10
、-nr
12
r
13
、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)or2、-c(＝o)nr
12
r
13
、-(c
1-c
12
)烷基、-(c
1-c
12
)杂烷基、-(c
1-c
12
)卤代烷基、-(c
1-c
12
)羟基烷基、-(c
1-c
12
)氨基烷基、-(c
2-c
12
)烯基、-(c
2-c
12
)炔基、-(c
3-c9)环烷基、-(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选地经一个、两个或三个r
z
取代；各r
z
独立地为卤素、-cn、-or
10
、-nr
12
r
13
、-no2、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)or
10
、-c(＝o)nr
12
r
13
、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基或-(c
2-c7)杂环烷基；或同一碳上的两个r
z
结合在一起形成氧代；各r
10
独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个r
10a
取代；各r
10a
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-nr
c
r
d
、-c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
10a
结合在一起形成氧代；各r
11
独立地为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳任选独立地经一个、两个或三个r
11a
取代；各r
11a
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-nr
c
r
d
、-c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
11a
结合在一起形成氧代；各r
12
及r
13
独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个r
12a
取代；或r
12
及r
13
与它们所连接的氮原子结合在一起以形成任选地经一个、两个或三个r
12b
取代的杂环烷基；各r
12a
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-nr
c
r
d
、-c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
12a
结合在一起形成氧代；各r
12b
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-nr
c
r
d
、-c(＝o)r
b
、-c(＝o)or
a
、-c(＝o)nr
c
r
d
、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
12b
结合在一起形成氧代；各r
a
独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一
个、两个或三个卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代；各r
b
独立地为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代；并且各r
c
及r
d
独立地为h、-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基、-(c
1-c6)杂烷基、-(c
1-c6)羟基烷基、-(c
1-c6)氨基烷基、-(c
2-c6)烯基、-(c
2-c6)炔基、-(c
3-c7)环烷基、(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选独立地经一个、两个或三个卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代；或r
c
以及r
d
与它们所连接的氮原子结合在一起以形成杂环烷基，其任选地经一个、两个或三个氧代、卤素、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)me、-c(＝o)oh、-c(＝o)ome、-c(＝o)nh2或-(c
1-c6)烷基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中r2为h或-(c
1-c6)烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r2为h。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r3为h或-(c
1-c6)烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r3为-(c
1-c6)烷基。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r3为甲基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r4为h。8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r4为甲基。9.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体；其中所述化合物具有式(ia)的结构：
10.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体；其中所述化合物具有式(ib)的结构：11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r1为任选地经一个、两个或三个r
1a
取代的-(c
1-c6)烷基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r1为经一个r
1a
取代的-(c
1-c6)烷基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中各r
1a
独立地为卤素、-cn、-or
a
、-nr
c
r
d
、-nr
c
(＝o)r
b
、-nr
c
c(＝o)nr
c
r
d
、-nr
c
s(＝o)2r
b
或-nr
c
s(＝o)2nr
c
r
d
。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中各r
1a
独立地为-nr
c
r
d
或-nr
c
s(＝o)2nr
c
r
d
。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中各r
1a
独立地为-nr
c
r
d
。16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，
其中各r
1a
独立地为-nr
c
s(＝o)2nr
c
r
d
。17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r1为-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhso2nh2或-ch2nhso2nh2。18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r1为-ch2ch2nh2。19.根据权利要求1至14或权利要求16中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r1为-ch2ch2nhso2nh2。20.根据权利要求1至14或权利要求16中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r1为-ch2nhso2nh2。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中x为(c
2-c7)亚杂环烷基或亚杂芳基；各自任选地经一个、两个或三个r
x
取代。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中x为任选地经一个、两个或三个r
x
取代的(c
2-c7)亚杂环烷基。23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中x为任选地经一个、两个或三个r
x
取代的亚杂芳基。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中各r
x
独立地为卤素、-or
a
、-nr
c
r
d
、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
x
结合在一起形成氧代。25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中各r
x
独立地为-nr
c
r
d
或-(c
1-c6)烷基；或同一碳上的两个r
x
结合在一起形成氧代。26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中y为-(c
2-c7)亚杂环烷基或亚芳基；各自任选地经一个、两个或三个r
y
取代。27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中y为任选地经一个、两个或三个r
y
取代的亚芳基。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中各r
y
独立地为卤素、-or
a
、-nr
c
r
d
、-(c
1-c6)烷基或-(c
1-c6)卤代烷基；或同一碳上的两个r
y
结合在一起形成氧代。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为h、卤素、-cn、-or
10
、-sr
10
、-nr
12
r
13
、-c(＝o)r
11
、-c(＝o)or2、-c(＝o)nr
12
r
13
、-(c
1-c
12
)烷基、-(c
1-c
12
)杂烷基、-(c
1-c
12
)卤代烷基、-(c
1-c
12
)羟基烷基、-(c
1-c
12
)氨基烷基、-(c
2-c
12
)烯基、-(c
2-c
12
)炔基、-(c
3-c7)环烷基、-(c
2-c7)杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选地经一个、两个或三个r
z
取代。30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为卤素、-or
10
、-nr
12
r
13
、-(c
1-c
12
)烷基、-(c
1-c
12
)杂烷基、-(c
1-c
12
)卤代烷基、-(c
1-c
12
)羟基烷基、-(c
1-c
12
)氨基烷基、-(c
3-c9)环烷基或-(c
2-c7)杂环烷基；其中所述烷基、环烷基及杂环烷基任选地经一个、两个或三个r
z
取代。31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为-or
10
、-(c
1-c
12
)烷基、-(c
1-c
12
)卤代烷基或-(c
3-c9)环烷基；其中所述烷基及环烷基任选地经一个、两个或三个r
z
取代。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为or
10
。33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为任选地经一个、两个或三个r
z
取代的-(c
1-c
12
)烷基。34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为-(c
1-c
12
)烷基。35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为任选地经一个、两个或三个r
z
取代的-(c
1-c
12
)卤代烷基。36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为-(c
1-c
12
)卤代烷基。37.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为任选地经一个、两个或三个r
z
取代的-(c
3-c9)环烷基。38.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为-(c
3-c9)环烷基。39.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为任选地经一个、两个或三个r
z
取代的-(c
3-c7)环烷基。40.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为-(c
3-c7)环烷基。41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中各r
z
独立地为卤素、or
10
、nr
12
r
13
或-(c
1-c6)烷基。42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中各r
z
独立地为-(c
1-c6)烷基。43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r
10
为-(c
1-c6)烷基、-(c
1-c6)卤代烷基或-(c
3-c7)环烷基。44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中r
10
为-(c
1-c6)烷基或-(c
3-c7)环烷基。45.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中-x-y-z为
46.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中-x-y-z为
47.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中-x-y-z为48.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中-x-y-z为49.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中-x-y-z为50.一种化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其选自由以下项组成的组：
及51.根据权利要求50所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其选自由以下项组成的组：
及及52.根据权利要求50所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其选自由以下项组成的组：
及
53.根据权利要求50所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其选自由以下项组成的组：
及54.根据权利要求50所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其选自由以下
项组成的组：项组成的组：及55.根据权利要求50所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物为(8s,11s,14s)-18-羟基-11-甲基-14-[甲基-[(2s)-2-[[4-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-嘧啶-5-羰基]氨基]-3-(氨磺酰基氨基)丙酰基]氨基]-10,13-二氧代-3,17-双[(2r)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-六烯-8-甲酸。56.根据权利要求50所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物为(8s,11s,14s)-18-羟基-11-甲基-14-[甲基-[(2s)-2-[[4-甲基-2-[4-(1-甲基环丙基)苯基]嘧啶-5-羰基]氨基]-3-(氨磺酰基氨基)丙酰基]氨基]-10,13-二氧代-3,17-双[(2r)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-六烯-8-甲酸。
sonnei)、阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(serratia marcescens)、土拉弗朗西斯氏菌(francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(morganella morganii)、奇异变形杆菌(proteus mirabilis)、普通变形杆菌(proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)、醋酸钙不动杆菌(acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(yersinia pseudotuberculosis)、中间型耶尔森氏菌(yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(bordetella parapertussis)、支气管败血性博德特氏杆菌(bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(haemophilus ducreyi)、多杀性巴氏杆菌(pasteurella multocida)、溶血性巴氏杆菌(pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(vibrio cholerae)、副溶血弧菌(vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团杆菌(legionella pneumophila)、单核细胞增生李斯特氏菌(listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(neisseria meningitidis)、金氏菌(kingella)、莫拉氏菌(moraxella)、阴道加德纳氏菌(gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(bacteroides distasonis)、3452a同源群拟杆菌(bacteroides 3452a homology group)、普通拟杆菌(bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(clostridium difficile)、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、鸟型分枝杆菌(mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)、屎肠球菌(enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(staphylococcus saprophyticus)、中间型葡萄球菌(staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌亚属(staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(staphylococcus saccharolyticus)。66.根据权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是涉及鲍氏不动杆
菌、肺炎克雷伯氏菌或铜绿假单胞菌的感染。67.根据权利要求63至66中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是涉及鲍氏不动杆菌的感染。68.根据权利要求63或64所述的方法，其中所述细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。69.根据权利要求63至68中任一项所述的方法，其进一步包括施用第二治疗剂。70.根据权利要求69所述的方法，其中所述第二治疗剂不是spsb抑制剂或lepb抑制剂。71.根据权利要求70所述的方法，其中所述第二治疗剂是氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、β-内酰胺抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素、利福平(rifampicin)、氯霉素(chloramphenicol)、氟霉素(fluoramphenicol)、粘菌素(colistin)、莫匹罗星(mupirocin)、杆菌肽(bacitracin)、达托霉素(daptomycin)或利奈唑胺(linezolid)。72.根据权利要求70所述的方法，其中所述第二治疗剂是β-内酰胺抗生素。73.根据权利要求72所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素选自青霉素类、单环内酰胺类、头胞菌素类、头霉素类以及碳青霉烯类。74.根据权利要求73所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素选自阿洛西林(azlocillin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、多尼培南(doripenem)、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、头孢孟多(cefamandole)、亚胺培南(imipenem)、美洛西林(mezlocillin)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢丙烯(cefprozil)、哌拉西林(piperacillin)/他唑巴坦(tazobactam)、羧苄西林(carbenicillin)、头孢克洛(cefaclor)、先锋霉素(cephalothin)、厄他培南(ertapenem)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢吡肟(cefepime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢他啶(ceftazidime)、苯唑西林(oxacillin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢克肟(cefixime)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、法罗培南(faropenem)、美西林(mecillinam)、甲氧西林(methicillin)、拉氧头孢(moxalactam)、替卡西林(ticarcillin)、托莫培南(tomopenem)、头孢吡普(ceftobiprole)、头孢洛林(ceftaroline)、氟氧头孢(flomoxef)、头孢匹罗(cefiprome)以及头孢唑兰(cefozopran)。75.根据权利要求63至74中任一项所述的方法，其进一步包括施用β-内酰胺酶抑制剂。

技术总结
本发明提供抗菌化合物，其中一些实施方案中的所述化合物具有广谱的生物学活性。在各种实施方案中，所述化合物通过细菌1型信号肽酶SpsB和/或LepB的抑制起作用，所述SpsB和/或LepB是细菌中必需的蛋白质。本发明还提供药物组合物以及使用本文所述的化合物进行治疗的方法。方法。


技术研发人员：迈克尔
受保护的技术使用者：豪夫迈
技术研发日：2020.05.27
技术公布日：2022/2/7