1.本公开内容涉及包衣(coated)药物组成物和制备包衣药物组成物的方法。
背景技术：
：：2.制药产业非常热衷于开发活性药物成分(activepharmaceuticalingredients，api)的改良制剂(formulation)。制剂能够影响api的稳定性和生物可利用性以及其他特性。制剂也能够影响药物产品(dp)制造的各个方面，例如，制造工艺的简易性和安全性。3.已经开发了许多用于包覆(encapsulate)或包衣api和dp的技术，例如，聚合物筛网包衣、锅包衣(pancoating)、气溶胶化包衣、流体化床反应器包衣、和原子层沉积包衣。技术实现要素：4.在一个方面中，提供一种制备包衣颗粒的方法，所述包衣颗粒具有含活性药物成分(api)的核心，所述核心由一个或多个金属氧化物层或无机氧化物层以及一个或多个聚合物层所包围。首先通过原子层沉积(ald)将金属氧化物层施加至所述核心。在沉积金属氧化物层之后，通过分子层沉积(mld)或混合的ald/mld沉积施加聚合物层。能够重复这些步骤，以产生具有被金属氧化物和聚合物的多层(例如，多个交替层)包围的含api的核心的颗粒。能够将这些方法应用于api的颗粒或包括一种或多种api和一种或多种赋形剂的颗粒。5.金属氧化物层很薄，并且顺应(conform)含api的核心。此层能够大幅度改善含api核心的流动性和其他调动(handling)特性。此层还能改变api的稳定性和溶解速率。聚合物层能够调整api的溶解速率(诸如对于延长释放包衣、肠溶包衣而言)，并且能够增加api的稳定性，例如能够增加对氧化和/或结晶形式改变的抵抗力。因此，包衣层能够减少api的形式从非晶形式转变成结晶形式。包衣层能够提供膨大(bulking)和/或改善可压缩性，藉此减少对赋形剂的需求。通过减少对额外赋形剂的需求，能够将包衣的颗粒用于产生有高载药量的剂型。6.本文描述一种组成物，所述组成物包括个别的颗粒，所述颗粒包括由内金属氧化物层和与所述金属氧化物层相邻的聚合物层所包围的含api核心，其中所述核心的以体积平均值计的中值粒径介于0.1μm与10μm或20μm之间，所述内金属氧化物层的平均厚度是0.01nm或0.1nm至30nm，而所述聚合物层的平均厚度是0.1nm至400nm。7.在各种实施方式中：所述内金属氧化物层顺应所述核心，并且实质上无针孔，且所述外聚合物层顺应所述内金属氧化物层，并且实质上无针孔；所述核心的以体积平均值计的中值粒径介于0.1μm与10μm或20μm之间；所述核心进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂；所述核心包括第一api和第二api；所述核心由api所组成；所述核心包括第一api和第二api；这些颗粒包括与所述聚合物层相邻的外金属氧化物层；所述金属氧化物层包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、二氧化硅、氧化镁、或氧化锌；所述聚合物层包括聚酰胺、聚酰亚胺、聚脲(polyurea)、聚氨酯(polyurethane)、聚硫脲(polythiourea)、聚酯、或聚亚胺。8.本文也描述药用组成物，所述药用组成物包括包衣颗粒，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心，所述药用组成物通过一方法制备，所述方法包括以下依序的步骤：(a)执行原子层沉积，以将金属氧化物层施加至包括api的颗粒，藉此制备包括由金属氧化物层所包围的api的颗粒；并且(b)执行分子层沉积，以将聚合物层施加至包括由金属氧化物层包围的药物的颗粒，藉此制备包衣颗粒，这些包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心。9.在各种实施方式中：执行原子层沉积的步骤包括：(a1)将包括api的颗粒装载到反应器中；(a2)将蒸汽的(vaporous)或气态的(gaseous)金属前驱物施加至反应器中的颗粒；(a3)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化(pump-purge)循环；(a4)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的颗粒；以及(a5)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。10.在各种实施方式中：在执行步骤(b)之前，执行两次或更多次步骤(a2)-(a5)，以增加金属氧化物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行5次至50次步骤(a2)-(a5)，以增加金属氧化物层的总厚度；11.在各种实施方式中：执行分子层沉积的步骤包括：(b1)将蒸汽的聚合物前驱物a施加至反应器中的包括由氧化物层包围的含api的颗粒；(b2)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(b3)将蒸汽的聚合物前驱物b施加至反应器中的颗粒；以及(b4)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。12.在各种实施方式中：执行步骤(b1)-(b4)两次或更多次以增加聚合物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)-(a5)5次至50次以增加金属氧化物层的总厚度；在步骤(a)和/或步骤(b)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a1)、步骤(a2)、和/或步骤(a4)之后，使反应器压力得以稳定；在步骤(a1)、步骤(a3)、和/或步骤(a5)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a3)和/或步骤(a5)之前，泵抽出(pumpout)蒸汽或气态内容物的一部分集合(subset)；金属氧化物层的厚度范围是0.01nm或0.1nm至20nm或30nm；聚合物层的厚度范围是0.1nm至100nm；重复步骤(a2)-(a5)两次或更多次并且在每次重复之间不从反应器中移除颗粒；重复步骤(a2)-(a5)两次或更多次，并且在步骤(a)期间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)-(b4)两次或更多次，并且在每次重复之间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)-(b4)两次或更多次，并且在步骤(b)期间不从反应器移除颗粒；包括api的颗粒进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂；在步骤(a)之前，包括api的颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与10μm或20μm之间；历经步骤(a)的颗粒包括第一api和第二api；历经步骤(a)的颗粒由api组成；历经步骤(a)的颗粒由第一api和第二api组成；历经步骤(a)的颗粒包括api和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒包括第一api、第二api和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒由api和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；历经步骤(a)的颗粒由第一api、第二api、和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；金属氧化物层包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、二氧化硅、氧化镁或氧化锌；聚合物层包括聚酰胺、聚酰亚胺、聚脲、聚氨酯、聚硫脲、聚酯或聚亚胺；聚合物层是可生物降解的；所述组成物包括内金属氧化物层、中间聚合物层、和外金属氧化物层。13.本文也描述一种制备包衣颗粒的方法，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含活性药物成分(api)核心，所述方法包括以下依序的步骤：(a)执行原子层沉积，以将金属氧化物层施加至包括api的颗粒，藉此制备包括由金属氧化物层包围的api的颗粒；随后(b)执行分子层沉积，以将聚合物层施加至包括由金属氧化物层包围的药物的颗粒，藉此制备包衣颗粒，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心。14.在各种实施方式中：执行原子层沉积的步骤包括：(a1)将包括api的颗粒装载到反应器中；(a2)将蒸汽的或气态的金属前驱物施加至反应器中的颗粒；(a3)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(a4)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的颗粒；和(a5)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。15.在各种实施方式中：在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)-(a5)两次或更多次，以增加金属氧化物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)-(a5)5次至50次，以增加金属氧化物层的总厚度。16.在各种实施方式中：执行分子层沉积的步骤包括：(b1)将蒸汽的聚合物前驱物a施加至反应器中的包括由金属氧化物层包围的含api的颗粒；(b2)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(b3)将蒸汽的聚合物前驱物b施加至反应器中的颗粒；和(b4)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。17.在各种实施方式中：执行步骤(b1)-(b4)两次或更多次，以增加聚合物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)-(a5)5次至50次，以增加金属氧化物层的总厚度；在步骤(a)和/或步骤(b)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a1)、步骤(a2)和/或步骤(a4)之后，使反应器压力得以稳定；在步骤(a1)、步骤(a3)和/或步骤(a5)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a3)和/或步骤(a5)之前，泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合；金属氧化物层的厚度范围是0.01nm或0.1nm至10nm或20nm；聚合物层的厚度范围是0.1nm至400nm；重复步骤(a2)-(a5)两次或更多次，并且在每次重复之间不从反应器移除颗粒；重复步骤(a2)-(a5)两次或更多次，并且在步骤(a)期间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)-(b4)两次或更多次并且在每次重复之间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)-(b4)两次或更多次，并且在步骤(b)期间不从反应器移除颗粒；包括api的颗粒进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂；在步骤(a)之前，包括api的颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与20μm之间；在步骤(a)之前，颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与5μm或10μm之间；在步骤(a)之前，颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与1000μm之间；历经步骤(a)的颗粒包括第一api和第二api；历经步骤(a)的颗粒由api组成；历经步骤(a)的颗粒由第一api和第二api组成；历经步骤(a)的颗粒包括api和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒包括第一api、第二api和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒由api和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；历经步骤(a)的颗粒由第一api、第二api和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；所述方法包括：将药用上可接受的稀释剂或载体与包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心的包衣颗粒混合；所述方法进一步包括：处理包衣颗粒以形成片剂(tablet)或胶囊，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心；所述方法进一步包括：将药用上可接受的稀释剂或载体与包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心的包衣颗粒混合，以形成混合物，处理所述混合物而形成片剂或胶囊；所述方法进一步包括执行原子层沉积，以将金属氧化物层施加至包括由金属氧化物层和聚合物层所包围的含api核心的颗粒，从而制备包括由内金属氧化物层、中间聚合物层、和外金属氧化物层所包围的api的颗粒；所述方法进一步包括：执行分子层沉积，以将聚合物层施加至包括由内金属氧化物层、中间聚合物层、和外金属氧化物层所包围的api的颗粒，从而制备包括由内金属氧化物层、内中间聚合物层、和外中间金属氧化物层、以及外聚合物层所包围的api的颗粒；且所述方法进一步包括：将药用上可接受的稀释剂或载体与包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层包围的含api核心的包衣颗粒混合；所述方法进一步包括：处理包衣颗粒以形成片剂或胶囊，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心；且所述方法进一步包括：将药用上可接受的稀释剂或载体与包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层包围的含api核心的包衣颗粒混合以形成混合物，处理所述混合物以形成片剂或胶囊。18.因此，金属氧化物沉积方法包括以下依序步骤：(a1)将api的颗粒或包括api的颗粒装载到反应器中；(a2)将蒸汽的或气态的金属前驱物施加至反应器中的颗粒；(a3)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(a4)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的颗粒；和(a5)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。这产生了包括由一个或多个金属氧化物材料包围的含api核心的药用组成物。随后将金属氧化物包衣颗粒以聚合物包衣。因此，聚合物沉积方法包括以下依序步骤：(b1)将蒸汽的或气态的前驱物a施加至反应器中的颗粒；(b2)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(b3)将蒸汽的或气态的前驱物b施加至反应器中的颗粒：和(b4)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。前驱物a和前驱物b反应，且能够形成abab型聚合物。能够使用其他前驱物形成其他类型的聚合物。例如，前驱物a、前驱物b和前驱物c。19.聚合物层可以是混合层。混合聚合物沉积方法包括以下依序步骤：(b1’)将蒸汽的或气态的前驱物a施加至反应器中的颗粒，(b2’)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环，(b3’)将蒸汽的或气态的金属氧化物前驱物施加至反应器中的颗粒，并且(b4’)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。20.在各种实施方式中：反应器内部的温度不需要超过100摄氏度、50摄氏度、40摄氏度；一种或多种金属氧化物材料可包括：氧化铝、氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、二氧化硅、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和/或二氧化锆；一种或多种金属氧化物材料可以由氧化铝和/或氧化钛组成；氧化剂可以选自水、臭氧、和有机过氧化物的组；一个或多个聚合物层可包括聚合物酰胺、聚酯、聚氨酯、聚脲、聚酰亚胺；且mld前驱物可选自任何含有双官能基团的有机分子，诸如二醇、二胺、二异氰酸酯、二氯化物、二醛。21.除非另有限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所一般理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也能够使用本领域中已知的其他合适方法和材料。这些材料、方法、和实例仅是说明性，而非意欲进行限制。22.根据下文的详细描述和附图与权利要求书，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。附图说明23.图1是旋转式反应器的示意说明图，所述反应器用于颗粒(例如，api的颗粒或包括api和赋形剂的颗粒)的ald和/或cvd包衣。24.图2是mld包衣工艺的示意说明图。25.图3是包衣的api颗粒的sem图像和包衣的api颗粒的tem截面。26.图4是曲线图，描绘了未包衣的对乙酰氨基酚(acetaminophen)颗粒、金属氧化物包衣的对乙酰氨基酚颗粒、和以金属氧化物层和聚合物(聚酰胺)层包衣的对乙酰氨基酚颗粒的溶解。27.图5是以交替的金属氧化物和聚酰胺包衣层包衣的api颗粒的截面的tem图像。具体实施方式28.有多种将api颗粒包覆在聚合物中的方法，例如热熔挤出(hotmeltextrusion)。在许多情况中，这些方法造成相对较厚的聚合物包衣。虽然这样的聚合物包衣能够赋予期望的性质，但是聚合物对api的高比例会使得难以产生其中api的体积分数(volumefraction)如期望般高的药物产品。另外，包覆api的聚合物层可能是不均匀的，而使得难以提供性质一致的制剂。持续需要能够将期望特性赋予活性药物成分和药物产品的改良包衣技术。29.本公开内容提供制备包括含api(药物)颗粒的药用组成物的方法，所述含api颗粒由一层或多层金属氧化物和一层或多层聚合物所包覆。包衣层是保形的(conformal)，且具有总计几纳米至几微米的受控厚度。待包衣的制品能够仅由api构成或是仅由api与一种或多种赋形剂的组合所构成。本文所描述的包衣工艺能够提供api下述性质：相对于未包衣的api具有增加的api的玻璃化转变温度、相对于未包衣的api而言api的非晶形式的结晶速率降低、以及相较于未包衣的api在颗粒中api分子的表面迁移率降低。重要的是，能够通过控制保形聚合物层的厚度、组成和官能基团，而改变api颗粒的溶解度。因为包衣相对地薄，所以能够获得高载药量的药物产品。最后，由于能够在相同反应器中施加多个包衣，所以在成本和易于制造方面都有所益处。30.术语“药物”广义上包括所有小分子(例如，非生物性)api。所述药物能够选自由下述各项组成的组：止痛药、麻醉药、抗炎药、驱虫药、抗心律不整药、抗哮喘药、抗生素、抗癌药、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、止咳药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗氧化剂、退烧药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药镇静剂、安眠药、抗精神病药、收敛剂、抑菌剂、β肾上腺素受体阻断剂、血液产品、血液替代品、支气管扩张药、缓冲剂、心脏正性肌力药、化疗药、显影剂、皮质类固醇、咳嗽抑制剂、祛痰药、粘液溶解药、利尿剂、多巴胺剂、抗帕金森病药、自由基清除剂、生长因子、止血剂、免疫药、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、副甲状腺素降钙素、双磷酸盐、前列腺素、放射性药物、激素、性激素、抗过敏剂、食欲刺激剂、厌食药、类固醇、拟交感神经药、甲状腺药、疫苗、血管扩张药、和黄嘌呤。31.小分子药物的示例性类型包括(但不限于)对乙酰氨基酚、克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、布洛芬(ibuprofen)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、沙美特罗(salmeterol)、盐酸帕唑帕尼(pazopanibhcl)、帕博西尼(palbociclib)、和阿莫西林克拉维酸钾(amoxicillinpotassiumclavulanate)。32.术语“金属氧化物材料”在广义上包括由被认为是金属的元素与基于氧的氧化剂的反应所形成的所有材料。示例性金属氧化物材料包括(但不限于)氧化铝、二氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和二氧化锆。示例性氧化剂包括(但不限于)水、臭氧、和无机过氧化物。33.原子层沉积是一种薄膜沉积技术，其中依序添加元素或化合物的自限式(self-limiting)单层允许沉积厚度和均匀性控制在原子或分子单层水平的膜。自限是指一次仅形成单一原子层，并且需要后续的处理步骤以再生该表面且允许进一步沉积。34.分子层沉积类似于原子层沉积，但使用有机前驱物且形成完全有机的薄膜。在典型的mld工艺期间，使用两种同双官能性(homo-bifunctional)前驱物(图2)。将第一前驱物引入腔室中。第一前驱物的分子通过相应的连接化学(1inkingchemistry)与基材表面上的反应性基团反应，以在基材表面上添加有新的反应位点的第一前驱物的分子层。净化后，引入第二前驱物，且所述第二前驱物的分子与第一前驱物提供的新的反应位点反应，从而生成连接到第二前驱物的第一前驱物的分子层。在这之后是另一个净化循环。使用己二酰氯(adipolychloride，ac)和1，6-己二胺(hd)作为前驱物，能将化学反应描绘如下：35.第一前驱物反应[0036][0037]第二前驱物反应[0038][0039]琥珀酰氯和1，3-二胺基丙烷是另一对合适的第一前驱物和第二前驱物。[0040]能够使用mld以产生各种生物相容性的聚合物包衣，包括：疏水性聚合物包衣(例如，聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸(poly(glycolide))、和上述各项的共聚物)；亲水性聚合物(例如，聚醚酯)；以及对ph敏感(ph-responsive)的聚合物(例如，有羧酸侧基的聚醚酯和聚醚酰胺)。能够用在第一前驱物反应中的前驱物包括：酰氯(例如，琥珀酰氯、戊二酰氯、和己二酰氯)。能够用在第二前驱物反应中的前驱物包括：二醇(例如，二乙二醇)；疏水性二胺(例如，乙二胺)；亲水性二胺(2，2′‑(乙二氧基)双(乙胺))。也能够包括交联的酰氯(例如，均苯三甲酰氯(1，3，5-苯三羰基三氯化物))。[0041]混合mld/ald层沉积类似于原子层沉积和分子层沉积，使用一种mld前驱物和一种金属氧化物前驱物，且形成具有两种有机无机组成的混合层。在典型的mld/ald混合工艺中，使用了两种同双官能性前驱物。将第一前驱物引入腔室中。第一前驱物的分子通过相应的连接化学与基材表面上的反应性基团反应，以在基材表面上添加有新的反应位点的第一前驱物的分子层。净化后，引入第二前驱物，其为金属氧化物前驱物，并且第二前驱物的分子与由第一前驱物所提供的新的反应位点反应，从而生成由与第二前驱物连接的第一前驱物构成的混合层。在这之后是另一净化循环。使用tma和1，2-乙二醇作为前驱物，能将化学反应描绘如下：[0042][0043]其他有用的前驱物对包括：琥珀酰氯和1，3-二胺基丙烷。[0044]术语“反应器系统”广义上包括能够用于执行ald或混合ald/cvd或cvd的所有系统。在图1中说明示例性反应器系统，且在下文的ald反应的上下文中进一步描述所述示例性反应器系统。能够使用相同或相似的反应器系统来执行mld、混合mld/ald。[0045]图1说明用于以薄膜包衣执行颗粒包衣的反应器系统10。反应器系统10能够使用ald和/或混合、和/或mld包衣条件执行包衣。反应器系统10允许包衣工艺(ald或mld或混合)在较高的处理温度(超过50摄氏度，例如50摄氏度至100摄氏度)或较低的处理温度(例如低于50摄氏度，例如在35摄氏度或低于35摄氏度)执行。例如，反应器系统10能够主要藉由ald在22至35摄氏度(例如，25至35摄氏度、25至30摄氏度、或30至35摄氏度)的温度下在颗粒上形成薄膜金属氧化物。一般来说，颗粒能够维持或保持在这样的温度下。这能够通过使反应气体和/或反应器腔室的内表面(例如下文讨论的腔室20和滚筒(drum)40)维持或被保持在这样的温度而实现。[0046]再次，说明ald工艺，反应器系统10包括静态的真空腔室20，所述腔室20通过真空管件22耦接至真空泵24。真空泵24能够是足以建立小于1托(例如，1至100毫托，例如50毫托)的压力的工业用真空泵。真空泵24允许腔室20维持在期望的压力，并允许移除反应副产物和未反应的处理气体。[0047]在操作中，反应器10通过将包衣的气态前驱物引入腔室20中而执行ald薄膜包衣工艺。将气态前驱物交替地尖峰递送(spike)至反应器中。这允许ald工艺是无溶剂工艺。ald工艺的半反应是自限式的，这能够提供对沉积的埃级(angstromlevel)控制。此外，ald反应能够在低温条件下执行，诸如低于50摄氏度，例如低于35摄氏度。[0048]腔室20也耦接至化学品输送系统30。化学品输送系统20包括三个或更多个气源32a、32b、32c，这些气源通过各自的输送管34a、34b、34c和可控制阀36a、36b、36c耦接至真空腔室20。化学品输送系统30能够包括限流器、气体流量控制器、压力传感器、和超声波流量计的组合，以提供进入腔室20的各种气体的可控制的流率(flowrate)。化学品输送系统30也能够包括一个或多个温度控制部件，例如热交换器、电阻加热器、加热灯等，以在各种气体流进腔室20之前加热或冷却这些气体。虽然图1说明对于每一气源而言平行延伸至腔室的分开的气体管线，但是在组合的管线抵达腔室20之前，这些气体管线的两者或更多者能够接合(例如，藉由一个或多个三通阀)。此外，尽管图1说明三个气源，但是使用四个气源能够原位形成具有两种不同金属氧化物的交替层的层压结构(laminatestructure)。[0049]这些气源的其中二者提供了用于包衣工艺的两种化学上不同的气态反应物至腔室20。适用于ald方法的反应物包括下述各项的任何一种或组合：单体蒸汽、金属有机物、金属卤化物、氧化剂(诸如臭氧或水蒸汽)、以及聚合物或纳米颗粒气溶胶(干或湿)。例如，第一气源32a能够提供气态三甲基铝(tma)或四氯化钛(ticl4)，而第二气源32b能够提供水蒸汽。[0050]气源之一能够提供净化气体。尤其，第三气源能够提供对反应物、包衣、和受处理的颗粒而言呈化学惰性的气体。例如，净化气体能够是n2或稀有气体，诸如氩气。[0051]可旋转的包衣滚筒40保持在腔室20内。所述滚筒40能够通过驱动轴42连接至马达44，所述驱动轴42延伸穿过腔室20的侧壁中的密封端口(sealedport)。马达44能够以1至100rpm的速度旋转滚筒。或者，滚筒能够通过旋转接头(rotaryunion)直接连接至真空源。[0052]将待包衣的颗粒(显示为颗粒床50)放置在滚筒40的内部容积46中。滚筒40和腔室20能够包括可密封端口(未示出)，以允许将颗粒放入和移出滚筒40。[0053]滚筒40的主体由多孔材料、实心(solid)金属、和穿孔金属中的一种或多种提供。穿过滚筒40的圆柱形侧壁的孔隙的尺寸能够为10μm。[0054]在操作中，当滚筒40旋转时，这些气体之一从化学品输送系统30流入腔室20。在包衣滚筒中的孔隙(1-100微米)、孔(0.1-10毫米)、或大开口的组合发挥作用限制包衣滚筒中的颗粒，同时允许快速输送前驱物化学物质和泵抽副产物或未反应的物质。由于滚筒40中的孔隙之故，气体能够在滚筒40的外部(即反应器腔室20)和滚筒40的内部之间流动。此外，滚筒40的旋转会搅动颗粒以保持它们分开，从而确保大表面积的颗粒维持暴露。这允许颗粒表面与处理气体快速、均匀地相互作用。[0055]在一些实施方式中，一个或多个温度控制部件集成到滚筒40中，以允许控制滚筒40的温度。例如，电阻加热器、热电冷却器、或其他部件能够位于滚筒40的侧壁中或侧壁上。[0056]反应器系统10也包括控制器60，所述控制器60耦接至各种可控制的部件，例如真空泵24、气体分配系统30、马达44、温度控制系统等，以控制反应器系统10的操作。控制器60也能够耦接至各种传感器，例如压力传感器、流量计等，以提供对腔室20中的气体压力的闭环(closedloop)控制。[0057]一般来说，控制器60能够根据“配方(recipe)”来操作反应器系统10。配方针对每一可控制元件指定一操作值，所述操作值与时间呈函数相关。例如，配方能够指定真空泵24要操作的时间、每一气源32a、32b、32c的时间和流率，马达44的转速等。控制器60能够接收配方以作为计算机可读的数据(例如，存储在非暂时性计算机可读介质上)。[0058]本文描述的系统的控制器60及其他计算装置部件能够以数字电子电路或以计算机软件、固件或硬件的方式实现。例如，控制器能够包括处理器，以执行存储在计算机程序产品中(例如存储在非暂时性机器可读存储介质中)的计算机程序。这样的计算机程序(也称为程序、软件、软件应用、或编码)能够以任何形式的编程语言(包括编译或直译的语言)编写，并且能够以任何形式进行部署，包括作为独立程序或作为模块、部件、子程序或其他适用于计算环境的单元。在一些实施方式中，控制器60是通用可编程计算机。在一些实施方式中，能够使用专用逻辑电路，例如fpga(现场可编程门阵列(fieldprogrammablegatearray))或asic(专用集成电路)来实施控制器。[0059]操作[0060]以ald工艺说明该操作，但是对于mld或混合式而言，该操作相似。一开始，将颗粒装载到反应器系统10中的滚筒40中。颗粒能够具有包括药物(例如上述药物之一)的实心核心。一旦任何进出端口被密封，控制器60会根据配方操作反应器系统10，以在颗粒上形成薄膜金属氧化物层。[0061]尤其，两种反应物气体交替地供应到腔室20，供应反应物气体的每一步骤之后是净化循环，在所述净化循环中，将惰性气体供应到腔室20，以排出前一步骤中使用的反应物气体和副产物。再者，能够以脉冲的形式供应一种或多种气体(例如，反应物气体和/或惰性气体)，在所述脉冲中，将使气体填充腔室20达到指定压力，允许经过一段延迟时间，并且在下一脉冲开始前，由真空泵24将腔室抽空。[0062]具体地，控制器60能够以下述方式操作反应器系统10。[0063]在第一反应物半循环中，当马达44旋转滚筒40以搅动颗粒50时：[0064]i)操作气体分配系统30以使第一反应气体(例如tma)从源32a流入腔室20，直到达到第一指定压力为止。所述指定压力能够是0.1托至反应物气体的饱和压力的一半。[0065]ii)停止第一反应物的流动，并且允许经过指定的延迟时间(例如通过控制器中的计时器测量)。这允许第一反应物流过滚筒40中的颗粒床且与滚筒40内的颗粒50的表面反应。[0066]iii)真空泵50将腔室20抽空，例如降至低于1托的压力，例如1到100毫托，例如50毫托。[0067]能够重复这些步骤(i)-(iii)达配方所设定的次数，例如2至10次，例如6次。[0068]接着，在第一净化循环中，当马达44旋转滚筒以搅动颗粒50时：[0069]iv)操作气体分配系统30以使惰性气体(例如n2)从源32c流入腔室20，直到达到第二指定压力为止。第二指定压力能够为1到100托。[0070]v)停止惰性气体的流动，并允许经过指定的延迟时间，例如由控制器中的计时器测量。这允许惰性气体流过滚筒40中的孔隙并且扩散通过颗粒50，以驱离(displace)反应物气体和任何气态副产物。[0071]vi)真空泵50将腔室20抽空，例如降至低于1托的压力，例如1到500毫托，例如50毫托。[0072]能够重复这些步骤(iv)-(vi)达配方所设定的次数，例如6到20次，例如16次。[0073]在第二反应物半循环中，当马达44旋转滚筒40以搅拌颗粒50时：[0074]vii)操作气体分配系统30以使第二反应气体(例如h2o)从源32a流入腔室20，直到达到第三指定压力为止。第三压力可为0.1托至反应物气体的饱和压力的一半。[0075]viii)停止第二反应物的流动，并且允许经过指定的延迟时间，例如由控制器中的计时器测量。这允许第二反应物流过滚筒40中的孔隙且与滚筒40内的颗粒50的表面反应。[0076]ix)真空泵50将腔室20抽空，例如降至低于1托的压力，例如1至500毫托，例如50毫托。[0077]能够重复这些步骤(vii)-(ix)达由配方所设定的次数，例如2至10次，例如6次。[0078]接着，执行第二净化循环。此第二净化循环能够与第一净化循环相同，或者能够具有步骤(iv)-(vi)的不同重复次数和/或不同的延迟时间和/或不同的压力。[0079]能够重复第一反应物半循环、第一净化循环、第二反应物半循环、和第二净化循环的循环达由配方设定的次数，例如1至10次。[0080]如上文所记载的，包衣工艺能够在低处理温度下进行，例如低于50摄氏度，例如在35摄氏度或低于35摄氏度。具体的是，在上述的所有步骤(i)-(ix)期间，颗粒能够维持或保持在这样的温度下。通常，在步骤(i)-(ix)期间，反应器腔室内部的温度不超过35摄氏度。这可以通过在各个循环期间在这样的温度下将第一反应物气体、第二反应物气体、和惰性气体注入腔室中来实现。此外，若需要，能够例如使用冷却系统(例如热电冷却器)将腔室的腔室的实体部件维持或保持在这样的温度。[0081]用于制备包括由一层或多层金属氧化物包覆的药物的药用组成物的工艺[0082]提供了两种用于制备药用组成物的示例性方法，所述药用组成物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药物核心。第一示例性方法包括以下依序步骤：(a)将包括药物的颗粒装载到反应器中；(b)将蒸汽的或气态的金属前驱物施加至反应器中的基材；(c)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(d)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的基材；和(e)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。在第一示例性方法的一些实施方式中，视情况任选地将依序的步骤(b)-(e)重复一次或多次，以增加包围包衣颗粒的实心核心的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。在一些实施方式中，使反应器压力得以在步骤(a)、步骤(b)、和/或步骤(d)之后稳定。在一些实施方式中，在步骤(b)、步骤(c)、和/或步骤(e)之前和/或期间搅拌反应器内容物。在一些实施方式中，在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵抽出蒸汽或气体内容物的一部分集合。[0083]第二示例性方法包括以下依序步骤(例如，由以下依序步骤组成)：(a)将包括药物的颗粒装载到反应器中，(b)将反应器压力降低至小于1托，(c)通过添加蒸汽的或气态的金属前驱物而使反应器加压，(d)使反应器压力稳定，(e)搅拌反应器内容物，(f)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，并且根据反应器中内容物的分析确定何时停止泵抽，所述内容物包括金属前驱物以及金属前驱物与基材或颗粒表面上暴露的羟基残留物反应的副产物，(g)使用惰性气体执行反应器的一系列泵抽-净化循环，(h)通过添加蒸汽的或气态的氧化剂而使反应器加压，(j)使反应器的压力稳定，(k)搅拌反应器内容物，(1)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，并且根据反应器中内容物的分析确定何时停止泵抽，所述内容物包括金属前驱物、金属前驱物与基材或颗粒表面上暴露的羟基残留物反应的副产物、以及未反应的氧化剂，以及(m)使用惰性气体执行反应器的一系列泵抽-净化循环。在第二示例性方法的一些实施方式中，视情况任选地将依序步骤(b)-(m)重复一次或多次，以增加包围包衣颗粒的实心核心的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。[0084]药用上可接受的赋形剂、稀释剂、和载体[0085]药用上可接受的赋形剂包括(但不限于)：[0086](1)界面活性剂和聚合物，包括：聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、交聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、卡波姆(carbomer)及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；[0087](2)粘结剂，诸如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；[0088](3)填充剂，诸如乳糖单水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；[0089](4)润滑剂，诸如作用于被压缩的粉末的流动性的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氧化硅胶体；[0090](5)甜味剂，诸如任何天然或人工甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素(cyclamate)、阿斯巴甜、和乙酰磺胺酸钾；[0091](6)调味剂；[0092](7)防腐剂，诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯类(诸如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(诸如乙醇或苯甲醇)、酚类化学物质(诸如苯酚)、或四元化合物(诸如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride))；[0093](8)缓冲剂；[0094](9)稀释剂，诸如药用上可接受的惰性填充剂，诸如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或前述任何一种的混合物；[0095](10)润湿剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉、和改性淀粉、及上述各项的混合物；[0096](11)崩解剂；诸如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、乙醇酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)；和[0097](12)泡腾剂(effervescentagent)，诸如泡腾剂对(effervescentcouple)，诸如有机酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸与酸酐和酸盐)或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸甘氨酸钠、l-赖氨酸碳酸盐、和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)。[0098]实施例[0099]下文的材料与方法用在本文提出的实例中。[0100]实施例1：制备包括由金属氧化物和聚合物层包覆的药物的颗粒[0101]在此实施例中，执行所披露的用于制备金属氧化物和聚合物包覆的药物的多种方法之一，且呈现了数据。在用于施加金属氧化物包衣的ald步骤中，蒸汽的或气态的金属前驱体是三甲基铝(tma)，在tma与颗粒上或包衣颗粒的表面上暴露的羟基反应后形成副产物气态甲烷，且氧化剂是水蒸汽。在用于施加聚合物包衣的mld步骤中，先引入己二酰氯，然后引入乙二胺。形成聚酰胺包衣。[0102]ald包衣的方法：[0103]简言之，所述方法包括以下依序步骤：[0104](a)将包括药物的颗粒装载到反应器中；[0105](b)将反应器的压力降低至小于1托(例如，低于50毫托)；[0106](c)通过添加蒸汽的或气态的tma将反应器加压到至少1托；[0107](d)使反应器压力稳定；[0108](e)搅拌反应器的内容物；[0109](f)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，所述内容物包括气态甲烷和未反应的tma，并且通过执行rga以监测反应器中气态甲烷和未反应的tma的水平而确定何时停止泵抽。[0110](g)使用氮气在反应器上进行一系列的泵抽-净化循环；[0111](h)通过添加水蒸汽将反应器加压到至少1托；[0112](i)使反应器压力稳定；[0113](j)搅拌反应器的内容物；[0114](k)泵抽出包括水蒸汽的蒸汽或气态内容物的一部分集合，并且通过执行rga监测反应器中水蒸汽的水平而确定何时停止泵抽；[0115](l)使用氮气在反应器上进行一系列的泵抽-净化循环。[0116]另外，重复步骤(b)-(1)超过一次，以增加包围药物颗粒核心的氧化铝的总厚度。[0117]混合mld/ald包衣的方法：[0118]简言之，所述方法包括以下依序步骤：[0119](a)将包括药物的颗粒装载到反应器中；[0120](b)将反应器压力降低至小于1托(例如，低于50毫托)；[0121](c)通过添加气态有机前驱物(例如1，2-乙二醇)将反应器加压到至少1托。[0122](d)使反应器压力稳定；[0123](e)搅拌反应器内容物；[0124](f)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，包括未反应的气态1，2-乙二醇，并且通过执行rga监测反应器中蒸汽hcl和未反应的1，2-乙二醇的水平而确定何时停止泵抽。[0125](g)使用氮气在反应器上执行一系列的泵抽-净化循环；[0126](h)通过添加气态金属氧化物前驱物(例如tma)将反应器加压到至少1托；[0127](i)使反应器压力稳定；[0128](j)搅拌反应器内容物；[0129](k)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，包括甲烷，并且通过执行rga监测反应器中甲烷蒸汽的水平而确定何时停止泵抽；[0130](1)使用氮气在反应器上执行一系列的泵抽-净化循环。[0131]另外，重复步骤(b)-(1)超过一次，以增加包围金属氧化物包衣的核心的混合层的总厚度。[0132]mld包衣的方法：[0133]简言之，所述方法包括以下依序步骤：[0134](a)将包括药物的颗粒装载到反应器中；[0135](b)将反应器压力降低到小于1托(例如，小于50毫托)；[0136](c)通过添加蒸汽己二酰氯将反应器加压到至少1托；[0137](d)使反应器压力稳定；[0138](e)搅拌反应器内容物；[0139](f)泵抽出蒸汽或气态内容物的的一部分集合，包括hcl蒸汽和未反应的己二酰氯，并且通过执行rga监测反应器中气态hcl和未反应的己二酰氯的水平而确定何时停止泵抽。[0140](g)使用氮气在反应器上执行一系列的泵抽-净化循环；[0141](h)通过添加蒸汽乙二胺将反应器加压到至少1托；[0142](i)使反应器压力稳定；[0143](j)搅拌反应器内容物；[0144](k)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，包括hcl蒸汽，并且通过执行rga监测反应器中hcl蒸汽的水平而确定何时停止泵抽；和[0145](1)使用氮气在反应器上执行一系列的泵抽-净化循环。[0146]另外，重复步骤(b)-(1)超过一次，以增加包围金属氧化物包衣的核心的聚合物的总厚度。[0147]图2包括用于执行聚合物层(聚酰胺)的mld沉积的代表性工艺条件。[0148]图3是基本上如上所述般包衣的api颗粒的sem图像(左侧)以及基本上如上所述般包衣的api颗粒的tem截面(右侧，并且在最右侧放大)。[0149]如在图4中能看到，ald和mld包衣的组合能够大幅度降低对乙酰氨基酚颗粒的溶解速度。在此，溶解度是在下述条件测试的：在900ml的介质中，ph5.8，50rpm，325mgapi，磷酸盐缓冲液。[0150]图5是以交替的金属氧化物和聚酰胺包衣层包衣的api颗粒的截面的tem图像。在每一情况中，执行10-20个循环。当前第1页12当前第1页12
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：：2.制药产业非常热衷于开发活性药物成分(activepharmaceuticalingredients，api)的改良制剂(formulation)。制剂能够影响api的稳定性和生物可利用性以及其他特性。制剂也能够影响药物产品(dp)制造的各个方面，例如，制造工艺的简易性和安全性。3.已经开发了许多用于包覆(encapsulate)或包衣api和dp的技术，例如，聚合物筛网包衣、锅包衣(pancoating)、气溶胶化包衣、流体化床反应器包衣、和原子层沉积包衣。技术实现要素：4.在一个方面中，提供一种制备包衣颗粒的方法，所述包衣颗粒具有含活性药物成分(api)的核心，所述核心由一个或多个金属氧化物层或无机氧化物层以及一个或多个聚合物层所包围。首先通过原子层沉积(ald)将金属氧化物层施加至所述核心。在沉积金属氧化物层之后，通过分子层沉积(mld)或混合的ald/mld沉积施加聚合物层。能够重复这些步骤，以产生具有被金属氧化物和聚合物的多层(例如，多个交替层)包围的含api的核心的颗粒。能够将这些方法应用于api的颗粒或包括一种或多种api和一种或多种赋形剂的颗粒。5.金属氧化物层很薄，并且顺应(conform)含api的核心。此层能够大幅度改善含api核心的流动性和其他调动(handling)特性。此层还能改变api的稳定性和溶解速率。聚合物层能够调整api的溶解速率(诸如对于延长释放包衣、肠溶包衣而言)，并且能够增加api的稳定性，例如能够增加对氧化和/或结晶形式改变的抵抗力。因此，包衣层能够减少api的形式从非晶形式转变成结晶形式。包衣层能够提供膨大(bulking)和/或改善可压缩性，藉此减少对赋形剂的需求。通过减少对额外赋形剂的需求，能够将包衣的颗粒用于产生有高载药量的剂型。6.本文描述一种组成物，所述组成物包括个别的颗粒，所述颗粒包括由内金属氧化物层和与所述金属氧化物层相邻的聚合物层所包围的含api核心，其中所述核心的以体积平均值计的中值粒径介于0.1μm与10μm或20μm之间，所述内金属氧化物层的平均厚度是0.01nm或0.1nm至30nm，而所述聚合物层的平均厚度是0.1nm至400nm。7.在各种实施方式中：所述内金属氧化物层顺应所述核心，并且实质上无针孔，且所述外聚合物层顺应所述内金属氧化物层，并且实质上无针孔；所述核心的以体积平均值计的中值粒径介于0.1μm与10μm或20μm之间；所述核心进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂；所述核心包括第一api和第二api；所述核心由api所组成；所述核心包括第一api和第二api；这些颗粒包括与所述聚合物层相邻的外金属氧化物层；所述金属氧化物层包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、二氧化硅、氧化镁、或氧化锌；所述聚合物层包括聚酰胺、聚酰亚胺、聚脲(polyurea)、聚氨酯(polyurethane)、聚硫脲(polythiourea)、聚酯、或聚亚胺。8.本文也描述药用组成物，所述药用组成物包括包衣颗粒，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心，所述药用组成物通过一方法制备，所述方法包括以下依序的步骤：(a)执行原子层沉积，以将金属氧化物层施加至包括api的颗粒，藉此制备包括由金属氧化物层所包围的api的颗粒；并且(b)执行分子层沉积，以将聚合物层施加至包括由金属氧化物层包围的药物的颗粒，藉此制备包衣颗粒，这些包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心。9.在各种实施方式中：执行原子层沉积的步骤包括：(a1)将包括api的颗粒装载到反应器中；(a2)将蒸汽的(vaporous)或气态的(gaseous)金属前驱物施加至反应器中的颗粒；(a3)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化(pump-purge)循环；(a4)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的颗粒；以及(a5)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。10.在各种实施方式中：在执行步骤(b)之前，执行两次或更多次步骤(a2)-(a5)，以增加金属氧化物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行5次至50次步骤(a2)-(a5)，以增加金属氧化物层的总厚度；11.在各种实施方式中：执行分子层沉积的步骤包括：(b1)将蒸汽的聚合物前驱物a施加至反应器中的包括由氧化物层包围的含api的颗粒；(b2)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(b3)将蒸汽的聚合物前驱物b施加至反应器中的颗粒；以及(b4)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。12.在各种实施方式中：执行步骤(b1)-(b4)两次或更多次以增加聚合物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)-(a5)5次至50次以增加金属氧化物层的总厚度；在步骤(a)和/或步骤(b)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a1)、步骤(a2)、和/或步骤(a4)之后，使反应器压力得以稳定；在步骤(a1)、步骤(a3)、和/或步骤(a5)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a3)和/或步骤(a5)之前，泵抽出(pumpout)蒸汽或气态内容物的一部分集合(subset)；金属氧化物层的厚度范围是0.01nm或0.1nm至20nm或30nm；聚合物层的厚度范围是0.1nm至100nm；重复步骤(a2)-(a5)两次或更多次并且在每次重复之间不从反应器中移除颗粒；重复步骤(a2)-(a5)两次或更多次，并且在步骤(a)期间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)-(b4)两次或更多次，并且在每次重复之间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)-(b4)两次或更多次，并且在步骤(b)期间不从反应器移除颗粒；包括api的颗粒进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂；在步骤(a)之前，包括api的颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与10μm或20μm之间；历经步骤(a)的颗粒包括第一api和第二api；历经步骤(a)的颗粒由api组成；历经步骤(a)的颗粒由第一api和第二api组成；历经步骤(a)的颗粒包括api和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒包括第一api、第二api和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒由api和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；历经步骤(a)的颗粒由第一api、第二api、和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；金属氧化物层包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、二氧化硅、氧化镁或氧化锌；聚合物层包括聚酰胺、聚酰亚胺、聚脲、聚氨酯、聚硫脲、聚酯或聚亚胺；聚合物层是可生物降解的；所述组成物包括内金属氧化物层、中间聚合物层、和外金属氧化物层。13.本文也描述一种制备包衣颗粒的方法，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含活性药物成分(api)核心，所述方法包括以下依序的步骤：(a)执行原子层沉积，以将金属氧化物层施加至包括api的颗粒，藉此制备包括由金属氧化物层包围的api的颗粒；随后(b)执行分子层沉积，以将聚合物层施加至包括由金属氧化物层包围的药物的颗粒，藉此制备包衣颗粒，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心。14.在各种实施方式中：执行原子层沉积的步骤包括：(a1)将包括api的颗粒装载到反应器中；(a2)将蒸汽的或气态的金属前驱物施加至反应器中的颗粒；(a3)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(a4)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的颗粒；和(a5)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。15.在各种实施方式中：在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)-(a5)两次或更多次，以增加金属氧化物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)-(a5)5次至50次，以增加金属氧化物层的总厚度。16.在各种实施方式中：执行分子层沉积的步骤包括：(b1)将蒸汽的聚合物前驱物a施加至反应器中的包括由金属氧化物层包围的含api的颗粒；(b2)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(b3)将蒸汽的聚合物前驱物b施加至反应器中的颗粒；和(b4)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。17.在各种实施方式中：执行步骤(b1)-(b4)两次或更多次，以增加聚合物层的总厚度；在执行步骤(b)之前，执行步骤(a2)-(a5)5次至50次，以增加金属氧化物层的总厚度；在步骤(a)和/或步骤(b)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a1)、步骤(a2)和/或步骤(a4)之后，使反应器压力得以稳定；在步骤(a1)、步骤(a3)和/或步骤(a5)之前和/或期间，搅拌反应器内容物；在步骤(a3)和/或步骤(a5)之前，泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合；金属氧化物层的厚度范围是0.01nm或0.1nm至10nm或20nm；聚合物层的厚度范围是0.1nm至400nm；重复步骤(a2)-(a5)两次或更多次，并且在每次重复之间不从反应器移除颗粒；重复步骤(a2)-(a5)两次或更多次，并且在步骤(a)期间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)-(b4)两次或更多次并且在每次重复之间不从反应器移除颗粒；重复步骤(b1)-(b4)两次或更多次，并且在步骤(b)期间不从反应器移除颗粒；包括api的颗粒进一步包括一种或多种药用上可接受的赋形剂；在步骤(a)之前，包括api的颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与20μm之间；在步骤(a)之前，颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与5μm或10μm之间；在步骤(a)之前，颗粒的以体积平均值计的中值粒径是介于0.1μm与1000μm之间；历经步骤(a)的颗粒包括第一api和第二api；历经步骤(a)的颗粒由api组成；历经步骤(a)的颗粒由第一api和第二api组成；历经步骤(a)的颗粒包括api和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒包括第一api、第二api和一种或多种药用上可接受的赋形剂；历经步骤(a)的颗粒由api和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；历经步骤(a)的颗粒由第一api、第二api和一种或多种药用上可接受的赋形剂组成；所述方法包括：将药用上可接受的稀释剂或载体与包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心的包衣颗粒混合；所述方法进一步包括：处理包衣颗粒以形成片剂(tablet)或胶囊，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心；所述方法进一步包括：将药用上可接受的稀释剂或载体与包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心的包衣颗粒混合，以形成混合物，处理所述混合物而形成片剂或胶囊；所述方法进一步包括执行原子层沉积，以将金属氧化物层施加至包括由金属氧化物层和聚合物层所包围的含api核心的颗粒，从而制备包括由内金属氧化物层、中间聚合物层、和外金属氧化物层所包围的api的颗粒；所述方法进一步包括：执行分子层沉积，以将聚合物层施加至包括由内金属氧化物层、中间聚合物层、和外金属氧化物层所包围的api的颗粒，从而制备包括由内金属氧化物层、内中间聚合物层、和外中间金属氧化物层、以及外聚合物层所包围的api的颗粒；且所述方法进一步包括：将药用上可接受的稀释剂或载体与包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层包围的含api核心的包衣颗粒混合；所述方法进一步包括：处理包衣颗粒以形成片剂或胶囊，所述包衣颗粒包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层所包围的含api核心；且所述方法进一步包括：将药用上可接受的稀释剂或载体与包括由一个或多个金属氧化物层和一个或多个聚合物层包围的含api核心的包衣颗粒混合以形成混合物，处理所述混合物以形成片剂或胶囊。18.因此，金属氧化物沉积方法包括以下依序步骤：(a1)将api的颗粒或包括api的颗粒装载到反应器中；(a2)将蒸汽的或气态的金属前驱物施加至反应器中的颗粒；(a3)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(a4)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的颗粒；和(a5)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。这产生了包括由一个或多个金属氧化物材料包围的含api核心的药用组成物。随后将金属氧化物包衣颗粒以聚合物包衣。因此，聚合物沉积方法包括以下依序步骤：(b1)将蒸汽的或气态的前驱物a施加至反应器中的颗粒；(b2)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(b3)将蒸汽的或气态的前驱物b施加至反应器中的颗粒：和(b4)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。前驱物a和前驱物b反应，且能够形成abab型聚合物。能够使用其他前驱物形成其他类型的聚合物。例如，前驱物a、前驱物b和前驱物c。19.聚合物层可以是混合层。混合聚合物沉积方法包括以下依序步骤：(b1’)将蒸汽的或气态的前驱物a施加至反应器中的颗粒，(b2’)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环，(b3’)将蒸汽的或气态的金属氧化物前驱物施加至反应器中的颗粒，并且(b4’)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。20.在各种实施方式中：反应器内部的温度不需要超过100摄氏度、50摄氏度、40摄氏度；一种或多种金属氧化物材料可包括：氧化铝、氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、二氧化硅、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和/或二氧化锆；一种或多种金属氧化物材料可以由氧化铝和/或氧化钛组成；氧化剂可以选自水、臭氧、和有机过氧化物的组；一个或多个聚合物层可包括聚合物酰胺、聚酯、聚氨酯、聚脲、聚酰亚胺；且mld前驱物可选自任何含有双官能基团的有机分子，诸如二醇、二胺、二异氰酸酯、二氯化物、二醛。21.除非另有限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所一般理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也能够使用本领域中已知的其他合适方法和材料。这些材料、方法、和实例仅是说明性，而非意欲进行限制。22.根据下文的详细描述和附图与权利要求书，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。附图说明23.图1是旋转式反应器的示意说明图，所述反应器用于颗粒(例如，api的颗粒或包括api和赋形剂的颗粒)的ald和/或cvd包衣。24.图2是mld包衣工艺的示意说明图。25.图3是包衣的api颗粒的sem图像和包衣的api颗粒的tem截面。26.图4是曲线图，描绘了未包衣的对乙酰氨基酚(acetaminophen)颗粒、金属氧化物包衣的对乙酰氨基酚颗粒、和以金属氧化物层和聚合物(聚酰胺)层包衣的对乙酰氨基酚颗粒的溶解。27.图5是以交替的金属氧化物和聚酰胺包衣层包衣的api颗粒的截面的tem图像。具体实施方式28.有多种将api颗粒包覆在聚合物中的方法，例如热熔挤出(hotmeltextrusion)。在许多情况中，这些方法造成相对较厚的聚合物包衣。虽然这样的聚合物包衣能够赋予期望的性质，但是聚合物对api的高比例会使得难以产生其中api的体积分数(volumefraction)如期望般高的药物产品。另外，包覆api的聚合物层可能是不均匀的，而使得难以提供性质一致的制剂。持续需要能够将期望特性赋予活性药物成分和药物产品的改良包衣技术。29.本公开内容提供制备包括含api(药物)颗粒的药用组成物的方法，所述含api颗粒由一层或多层金属氧化物和一层或多层聚合物所包覆。包衣层是保形的(conformal)，且具有总计几纳米至几微米的受控厚度。待包衣的制品能够仅由api构成或是仅由api与一种或多种赋形剂的组合所构成。本文所描述的包衣工艺能够提供api下述性质：相对于未包衣的api具有增加的api的玻璃化转变温度、相对于未包衣的api而言api的非晶形式的结晶速率降低、以及相较于未包衣的api在颗粒中api分子的表面迁移率降低。重要的是，能够通过控制保形聚合物层的厚度、组成和官能基团，而改变api颗粒的溶解度。因为包衣相对地薄，所以能够获得高载药量的药物产品。最后，由于能够在相同反应器中施加多个包衣，所以在成本和易于制造方面都有所益处。30.术语“药物”广义上包括所有小分子(例如，非生物性)api。所述药物能够选自由下述各项组成的组：止痛药、麻醉药、抗炎药、驱虫药、抗心律不整药、抗哮喘药、抗生素、抗癌药、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、止咳药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗氧化剂、退烧药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药镇静剂、安眠药、抗精神病药、收敛剂、抑菌剂、β肾上腺素受体阻断剂、血液产品、血液替代品、支气管扩张药、缓冲剂、心脏正性肌力药、化疗药、显影剂、皮质类固醇、咳嗽抑制剂、祛痰药、粘液溶解药、利尿剂、多巴胺剂、抗帕金森病药、自由基清除剂、生长因子、止血剂、免疫药、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、副甲状腺素降钙素、双磷酸盐、前列腺素、放射性药物、激素、性激素、抗过敏剂、食欲刺激剂、厌食药、类固醇、拟交感神经药、甲状腺药、疫苗、血管扩张药、和黄嘌呤。31.小分子药物的示例性类型包括(但不限于)对乙酰氨基酚、克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、布洛芬(ibuprofen)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、沙美特罗(salmeterol)、盐酸帕唑帕尼(pazopanibhcl)、帕博西尼(palbociclib)、和阿莫西林克拉维酸钾(amoxicillinpotassiumclavulanate)。32.术语“金属氧化物材料”在广义上包括由被认为是金属的元素与基于氧的氧化剂的反应所形成的所有材料。示例性金属氧化物材料包括(但不限于)氧化铝、二氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和二氧化锆。示例性氧化剂包括(但不限于)水、臭氧、和无机过氧化物。33.原子层沉积是一种薄膜沉积技术，其中依序添加元素或化合物的自限式(self-limiting)单层允许沉积厚度和均匀性控制在原子或分子单层水平的膜。自限是指一次仅形成单一原子层，并且需要后续的处理步骤以再生该表面且允许进一步沉积。34.分子层沉积类似于原子层沉积，但使用有机前驱物且形成完全有机的薄膜。在典型的mld工艺期间，使用两种同双官能性(homo-bifunctional)前驱物(图2)。将第一前驱物引入腔室中。第一前驱物的分子通过相应的连接化学(1inkingchemistry)与基材表面上的反应性基团反应，以在基材表面上添加有新的反应位点的第一前驱物的分子层。净化后，引入第二前驱物，且所述第二前驱物的分子与第一前驱物提供的新的反应位点反应，从而生成连接到第二前驱物的第一前驱物的分子层。在这之后是另一个净化循环。使用己二酰氯(adipolychloride，ac)和1，6-己二胺(hd)作为前驱物，能将化学反应描绘如下：35.第一前驱物反应[0036][0037]第二前驱物反应[0038][0039]琥珀酰氯和1，3-二胺基丙烷是另一对合适的第一前驱物和第二前驱物。[0040]能够使用mld以产生各种生物相容性的聚合物包衣，包括：疏水性聚合物包衣(例如，聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸(poly(glycolide))、和上述各项的共聚物)；亲水性聚合物(例如，聚醚酯)；以及对ph敏感(ph-responsive)的聚合物(例如，有羧酸侧基的聚醚酯和聚醚酰胺)。能够用在第一前驱物反应中的前驱物包括：酰氯(例如，琥珀酰氯、戊二酰氯、和己二酰氯)。能够用在第二前驱物反应中的前驱物包括：二醇(例如，二乙二醇)；疏水性二胺(例如，乙二胺)；亲水性二胺(2，2′‑(乙二氧基)双(乙胺))。也能够包括交联的酰氯(例如，均苯三甲酰氯(1，3，5-苯三羰基三氯化物))。[0041]混合mld/ald层沉积类似于原子层沉积和分子层沉积，使用一种mld前驱物和一种金属氧化物前驱物，且形成具有两种有机无机组成的混合层。在典型的mld/ald混合工艺中，使用了两种同双官能性前驱物。将第一前驱物引入腔室中。第一前驱物的分子通过相应的连接化学与基材表面上的反应性基团反应，以在基材表面上添加有新的反应位点的第一前驱物的分子层。净化后，引入第二前驱物，其为金属氧化物前驱物，并且第二前驱物的分子与由第一前驱物所提供的新的反应位点反应，从而生成由与第二前驱物连接的第一前驱物构成的混合层。在这之后是另一净化循环。使用tma和1，2-乙二醇作为前驱物，能将化学反应描绘如下：[0042][0043]其他有用的前驱物对包括：琥珀酰氯和1，3-二胺基丙烷。[0044]术语“反应器系统”广义上包括能够用于执行ald或混合ald/cvd或cvd的所有系统。在图1中说明示例性反应器系统，且在下文的ald反应的上下文中进一步描述所述示例性反应器系统。能够使用相同或相似的反应器系统来执行mld、混合mld/ald。[0045]图1说明用于以薄膜包衣执行颗粒包衣的反应器系统10。反应器系统10能够使用ald和/或混合、和/或mld包衣条件执行包衣。反应器系统10允许包衣工艺(ald或mld或混合)在较高的处理温度(超过50摄氏度，例如50摄氏度至100摄氏度)或较低的处理温度(例如低于50摄氏度，例如在35摄氏度或低于35摄氏度)执行。例如，反应器系统10能够主要藉由ald在22至35摄氏度(例如，25至35摄氏度、25至30摄氏度、或30至35摄氏度)的温度下在颗粒上形成薄膜金属氧化物。一般来说，颗粒能够维持或保持在这样的温度下。这能够通过使反应气体和/或反应器腔室的内表面(例如下文讨论的腔室20和滚筒(drum)40)维持或被保持在这样的温度而实现。[0046]再次，说明ald工艺，反应器系统10包括静态的真空腔室20，所述腔室20通过真空管件22耦接至真空泵24。真空泵24能够是足以建立小于1托(例如，1至100毫托，例如50毫托)的压力的工业用真空泵。真空泵24允许腔室20维持在期望的压力，并允许移除反应副产物和未反应的处理气体。[0047]在操作中，反应器10通过将包衣的气态前驱物引入腔室20中而执行ald薄膜包衣工艺。将气态前驱物交替地尖峰递送(spike)至反应器中。这允许ald工艺是无溶剂工艺。ald工艺的半反应是自限式的，这能够提供对沉积的埃级(angstromlevel)控制。此外，ald反应能够在低温条件下执行，诸如低于50摄氏度，例如低于35摄氏度。[0048]腔室20也耦接至化学品输送系统30。化学品输送系统20包括三个或更多个气源32a、32b、32c，这些气源通过各自的输送管34a、34b、34c和可控制阀36a、36b、36c耦接至真空腔室20。化学品输送系统30能够包括限流器、气体流量控制器、压力传感器、和超声波流量计的组合，以提供进入腔室20的各种气体的可控制的流率(flowrate)。化学品输送系统30也能够包括一个或多个温度控制部件，例如热交换器、电阻加热器、加热灯等，以在各种气体流进腔室20之前加热或冷却这些气体。虽然图1说明对于每一气源而言平行延伸至腔室的分开的气体管线，但是在组合的管线抵达腔室20之前，这些气体管线的两者或更多者能够接合(例如，藉由一个或多个三通阀)。此外，尽管图1说明三个气源，但是使用四个气源能够原位形成具有两种不同金属氧化物的交替层的层压结构(laminatestructure)。[0049]这些气源的其中二者提供了用于包衣工艺的两种化学上不同的气态反应物至腔室20。适用于ald方法的反应物包括下述各项的任何一种或组合：单体蒸汽、金属有机物、金属卤化物、氧化剂(诸如臭氧或水蒸汽)、以及聚合物或纳米颗粒气溶胶(干或湿)。例如，第一气源32a能够提供气态三甲基铝(tma)或四氯化钛(ticl4)，而第二气源32b能够提供水蒸汽。[0050]气源之一能够提供净化气体。尤其，第三气源能够提供对反应物、包衣、和受处理的颗粒而言呈化学惰性的气体。例如，净化气体能够是n2或稀有气体，诸如氩气。[0051]可旋转的包衣滚筒40保持在腔室20内。所述滚筒40能够通过驱动轴42连接至马达44，所述驱动轴42延伸穿过腔室20的侧壁中的密封端口(sealedport)。马达44能够以1至100rpm的速度旋转滚筒。或者，滚筒能够通过旋转接头(rotaryunion)直接连接至真空源。[0052]将待包衣的颗粒(显示为颗粒床50)放置在滚筒40的内部容积46中。滚筒40和腔室20能够包括可密封端口(未示出)，以允许将颗粒放入和移出滚筒40。[0053]滚筒40的主体由多孔材料、实心(solid)金属、和穿孔金属中的一种或多种提供。穿过滚筒40的圆柱形侧壁的孔隙的尺寸能够为10μm。[0054]在操作中，当滚筒40旋转时，这些气体之一从化学品输送系统30流入腔室20。在包衣滚筒中的孔隙(1-100微米)、孔(0.1-10毫米)、或大开口的组合发挥作用限制包衣滚筒中的颗粒，同时允许快速输送前驱物化学物质和泵抽副产物或未反应的物质。由于滚筒40中的孔隙之故，气体能够在滚筒40的外部(即反应器腔室20)和滚筒40的内部之间流动。此外，滚筒40的旋转会搅动颗粒以保持它们分开，从而确保大表面积的颗粒维持暴露。这允许颗粒表面与处理气体快速、均匀地相互作用。[0055]在一些实施方式中，一个或多个温度控制部件集成到滚筒40中，以允许控制滚筒40的温度。例如，电阻加热器、热电冷却器、或其他部件能够位于滚筒40的侧壁中或侧壁上。[0056]反应器系统10也包括控制器60，所述控制器60耦接至各种可控制的部件，例如真空泵24、气体分配系统30、马达44、温度控制系统等，以控制反应器系统10的操作。控制器60也能够耦接至各种传感器，例如压力传感器、流量计等，以提供对腔室20中的气体压力的闭环(closedloop)控制。[0057]一般来说，控制器60能够根据“配方(recipe)”来操作反应器系统10。配方针对每一可控制元件指定一操作值，所述操作值与时间呈函数相关。例如，配方能够指定真空泵24要操作的时间、每一气源32a、32b、32c的时间和流率，马达44的转速等。控制器60能够接收配方以作为计算机可读的数据(例如，存储在非暂时性计算机可读介质上)。[0058]本文描述的系统的控制器60及其他计算装置部件能够以数字电子电路或以计算机软件、固件或硬件的方式实现。例如，控制器能够包括处理器，以执行存储在计算机程序产品中(例如存储在非暂时性机器可读存储介质中)的计算机程序。这样的计算机程序(也称为程序、软件、软件应用、或编码)能够以任何形式的编程语言(包括编译或直译的语言)编写，并且能够以任何形式进行部署，包括作为独立程序或作为模块、部件、子程序或其他适用于计算环境的单元。在一些实施方式中，控制器60是通用可编程计算机。在一些实施方式中，能够使用专用逻辑电路，例如fpga(现场可编程门阵列(fieldprogrammablegatearray))或asic(专用集成电路)来实施控制器。[0059]操作[0060]以ald工艺说明该操作，但是对于mld或混合式而言，该操作相似。一开始，将颗粒装载到反应器系统10中的滚筒40中。颗粒能够具有包括药物(例如上述药物之一)的实心核心。一旦任何进出端口被密封，控制器60会根据配方操作反应器系统10，以在颗粒上形成薄膜金属氧化物层。[0061]尤其，两种反应物气体交替地供应到腔室20，供应反应物气体的每一步骤之后是净化循环，在所述净化循环中，将惰性气体供应到腔室20，以排出前一步骤中使用的反应物气体和副产物。再者，能够以脉冲的形式供应一种或多种气体(例如，反应物气体和/或惰性气体)，在所述脉冲中，将使气体填充腔室20达到指定压力，允许经过一段延迟时间，并且在下一脉冲开始前，由真空泵24将腔室抽空。[0062]具体地，控制器60能够以下述方式操作反应器系统10。[0063]在第一反应物半循环中，当马达44旋转滚筒40以搅动颗粒50时：[0064]i)操作气体分配系统30以使第一反应气体(例如tma)从源32a流入腔室20，直到达到第一指定压力为止。所述指定压力能够是0.1托至反应物气体的饱和压力的一半。[0065]ii)停止第一反应物的流动，并且允许经过指定的延迟时间(例如通过控制器中的计时器测量)。这允许第一反应物流过滚筒40中的颗粒床且与滚筒40内的颗粒50的表面反应。[0066]iii)真空泵50将腔室20抽空，例如降至低于1托的压力，例如1到100毫托，例如50毫托。[0067]能够重复这些步骤(i)-(iii)达配方所设定的次数，例如2至10次，例如6次。[0068]接着，在第一净化循环中，当马达44旋转滚筒以搅动颗粒50时：[0069]iv)操作气体分配系统30以使惰性气体(例如n2)从源32c流入腔室20，直到达到第二指定压力为止。第二指定压力能够为1到100托。[0070]v)停止惰性气体的流动，并允许经过指定的延迟时间，例如由控制器中的计时器测量。这允许惰性气体流过滚筒40中的孔隙并且扩散通过颗粒50，以驱离(displace)反应物气体和任何气态副产物。[0071]vi)真空泵50将腔室20抽空，例如降至低于1托的压力，例如1到500毫托，例如50毫托。[0072]能够重复这些步骤(iv)-(vi)达配方所设定的次数，例如6到20次，例如16次。[0073]在第二反应物半循环中，当马达44旋转滚筒40以搅拌颗粒50时：[0074]vii)操作气体分配系统30以使第二反应气体(例如h2o)从源32a流入腔室20，直到达到第三指定压力为止。第三压力可为0.1托至反应物气体的饱和压力的一半。[0075]viii)停止第二反应物的流动，并且允许经过指定的延迟时间，例如由控制器中的计时器测量。这允许第二反应物流过滚筒40中的孔隙且与滚筒40内的颗粒50的表面反应。[0076]ix)真空泵50将腔室20抽空，例如降至低于1托的压力，例如1至500毫托，例如50毫托。[0077]能够重复这些步骤(vii)-(ix)达由配方所设定的次数，例如2至10次，例如6次。[0078]接着，执行第二净化循环。此第二净化循环能够与第一净化循环相同，或者能够具有步骤(iv)-(vi)的不同重复次数和/或不同的延迟时间和/或不同的压力。[0079]能够重复第一反应物半循环、第一净化循环、第二反应物半循环、和第二净化循环的循环达由配方设定的次数，例如1至10次。[0080]如上文所记载的，包衣工艺能够在低处理温度下进行，例如低于50摄氏度，例如在35摄氏度或低于35摄氏度。具体的是，在上述的所有步骤(i)-(ix)期间，颗粒能够维持或保持在这样的温度下。通常，在步骤(i)-(ix)期间，反应器腔室内部的温度不超过35摄氏度。这可以通过在各个循环期间在这样的温度下将第一反应物气体、第二反应物气体、和惰性气体注入腔室中来实现。此外，若需要，能够例如使用冷却系统(例如热电冷却器)将腔室的腔室的实体部件维持或保持在这样的温度。[0081]用于制备包括由一层或多层金属氧化物包覆的药物的药用组成物的工艺[0082]提供了两种用于制备药用组成物的示例性方法，所述药用组成物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药物核心。第一示例性方法包括以下依序步骤：(a)将包括药物的颗粒装载到反应器中；(b)将蒸汽的或气态的金属前驱物施加至反应器中的基材；(c)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环；(d)将蒸汽的或气态的氧化剂施加至反应器中的基材；和(e)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵抽-净化循环。在第一示例性方法的一些实施方式中，视情况任选地将依序的步骤(b)-(e)重复一次或多次，以增加包围包衣颗粒的实心核心的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。在一些实施方式中，使反应器压力得以在步骤(a)、步骤(b)、和/或步骤(d)之后稳定。在一些实施方式中，在步骤(b)、步骤(c)、和/或步骤(e)之前和/或期间搅拌反应器内容物。在一些实施方式中，在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵抽出蒸汽或气体内容物的一部分集合。[0083]第二示例性方法包括以下依序步骤(例如，由以下依序步骤组成)：(a)将包括药物的颗粒装载到反应器中，(b)将反应器压力降低至小于1托，(c)通过添加蒸汽的或气态的金属前驱物而使反应器加压，(d)使反应器压力稳定，(e)搅拌反应器内容物，(f)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，并且根据反应器中内容物的分析确定何时停止泵抽，所述内容物包括金属前驱物以及金属前驱物与基材或颗粒表面上暴露的羟基残留物反应的副产物，(g)使用惰性气体执行反应器的一系列泵抽-净化循环，(h)通过添加蒸汽的或气态的氧化剂而使反应器加压，(j)使反应器的压力稳定，(k)搅拌反应器内容物，(1)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，并且根据反应器中内容物的分析确定何时停止泵抽，所述内容物包括金属前驱物、金属前驱物与基材或颗粒表面上暴露的羟基残留物反应的副产物、以及未反应的氧化剂，以及(m)使用惰性气体执行反应器的一系列泵抽-净化循环。在第二示例性方法的一些实施方式中，视情况任选地将依序步骤(b)-(m)重复一次或多次，以增加包围包衣颗粒的实心核心的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。[0084]药用上可接受的赋形剂、稀释剂、和载体[0085]药用上可接受的赋形剂包括(但不限于)：[0086](1)界面活性剂和聚合物，包括：聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、交聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、卡波姆(carbomer)及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；[0087](2)粘结剂，诸如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；[0088](3)填充剂，诸如乳糖单水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；[0089](4)润滑剂，诸如作用于被压缩的粉末的流动性的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氧化硅胶体；[0090](5)甜味剂，诸如任何天然或人工甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素(cyclamate)、阿斯巴甜、和乙酰磺胺酸钾；[0091](6)调味剂；[0092](7)防腐剂，诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯类(诸如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(诸如乙醇或苯甲醇)、酚类化学物质(诸如苯酚)、或四元化合物(诸如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride))；[0093](8)缓冲剂；[0094](9)稀释剂，诸如药用上可接受的惰性填充剂，诸如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或前述任何一种的混合物；[0095](10)润湿剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉、和改性淀粉、及上述各项的混合物；[0096](11)崩解剂；诸如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、乙醇酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)；和[0097](12)泡腾剂(effervescentagent)，诸如泡腾剂对(effervescentcouple)，诸如有机酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸与酸酐和酸盐)或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸甘氨酸钠、l-赖氨酸碳酸盐、和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)。[0098]实施例[0099]下文的材料与方法用在本文提出的实例中。[0100]实施例1：制备包括由金属氧化物和聚合物层包覆的药物的颗粒[0101]在此实施例中，执行所披露的用于制备金属氧化物和聚合物包覆的药物的多种方法之一，且呈现了数据。在用于施加金属氧化物包衣的ald步骤中，蒸汽的或气态的金属前驱体是三甲基铝(tma)，在tma与颗粒上或包衣颗粒的表面上暴露的羟基反应后形成副产物气态甲烷，且氧化剂是水蒸汽。在用于施加聚合物包衣的mld步骤中，先引入己二酰氯，然后引入乙二胺。形成聚酰胺包衣。[0102]ald包衣的方法：[0103]简言之，所述方法包括以下依序步骤：[0104](a)将包括药物的颗粒装载到反应器中；[0105](b)将反应器的压力降低至小于1托(例如，低于50毫托)；[0106](c)通过添加蒸汽的或气态的tma将反应器加压到至少1托；[0107](d)使反应器压力稳定；[0108](e)搅拌反应器的内容物；[0109](f)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，所述内容物包括气态甲烷和未反应的tma，并且通过执行rga以监测反应器中气态甲烷和未反应的tma的水平而确定何时停止泵抽。[0110](g)使用氮气在反应器上进行一系列的泵抽-净化循环；[0111](h)通过添加水蒸汽将反应器加压到至少1托；[0112](i)使反应器压力稳定；[0113](j)搅拌反应器的内容物；[0114](k)泵抽出包括水蒸汽的蒸汽或气态内容物的一部分集合，并且通过执行rga监测反应器中水蒸汽的水平而确定何时停止泵抽；[0115](l)使用氮气在反应器上进行一系列的泵抽-净化循环。[0116]另外，重复步骤(b)-(1)超过一次，以增加包围药物颗粒核心的氧化铝的总厚度。[0117]混合mld/ald包衣的方法：[0118]简言之，所述方法包括以下依序步骤：[0119](a)将包括药物的颗粒装载到反应器中；[0120](b)将反应器压力降低至小于1托(例如，低于50毫托)；[0121](c)通过添加气态有机前驱物(例如1，2-乙二醇)将反应器加压到至少1托。[0122](d)使反应器压力稳定；[0123](e)搅拌反应器内容物；[0124](f)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，包括未反应的气态1，2-乙二醇，并且通过执行rga监测反应器中蒸汽hcl和未反应的1，2-乙二醇的水平而确定何时停止泵抽。[0125](g)使用氮气在反应器上执行一系列的泵抽-净化循环；[0126](h)通过添加气态金属氧化物前驱物(例如tma)将反应器加压到至少1托；[0127](i)使反应器压力稳定；[0128](j)搅拌反应器内容物；[0129](k)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，包括甲烷，并且通过执行rga监测反应器中甲烷蒸汽的水平而确定何时停止泵抽；[0130](1)使用氮气在反应器上执行一系列的泵抽-净化循环。[0131]另外，重复步骤(b)-(1)超过一次，以增加包围金属氧化物包衣的核心的混合层的总厚度。[0132]mld包衣的方法：[0133]简言之，所述方法包括以下依序步骤：[0134](a)将包括药物的颗粒装载到反应器中；[0135](b)将反应器压力降低到小于1托(例如，小于50毫托)；[0136](c)通过添加蒸汽己二酰氯将反应器加压到至少1托；[0137](d)使反应器压力稳定；[0138](e)搅拌反应器内容物；[0139](f)泵抽出蒸汽或气态内容物的的一部分集合，包括hcl蒸汽和未反应的己二酰氯，并且通过执行rga监测反应器中气态hcl和未反应的己二酰氯的水平而确定何时停止泵抽。[0140](g)使用氮气在反应器上执行一系列的泵抽-净化循环；[0141](h)通过添加蒸汽乙二胺将反应器加压到至少1托；[0142](i)使反应器压力稳定；[0143](j)搅拌反应器内容物；[0144](k)泵抽出蒸汽或气态内容物的一部分集合，包括hcl蒸汽，并且通过执行rga监测反应器中hcl蒸汽的水平而确定何时停止泵抽；和[0145](1)使用氮气在反应器上执行一系列的泵抽-净化循环。[0146]另外，重复步骤(b)-(1)超过一次，以增加包围金属氧化物包衣的核心的聚合物的总厚度。[0147]图2包括用于执行聚合物层(聚酰胺)的mld沉积的代表性工艺条件。[0148]图3是基本上如上所述般包衣的api颗粒的sem图像(左侧)以及基本上如上所述般包衣的api颗粒的tem截面(右侧，并且在最右侧放大)。[0149]如在图4中能看到，ald和mld包衣的组合能够大幅度降低对乙酰氨基酚颗粒的溶解速度。在此，溶解度是在下述条件测试的：在900ml的介质中，ph5.8，50rpm，325mgapi，磷酸盐缓冲液。[0150]图5是以交替的金属氧化物和聚酰胺包衣层包衣的api颗粒的截面的tem图像。在每一情况中，执行10-20个循环。当前第1页12当前第1页12
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