一种三氟乙基取代吲哚的苯胺嘧啶化合物及其盐的结晶的制作方法

一种三氟乙基取代吲哚的苯胺嘧啶化合物及其盐的结晶
1.本技术是申请号为201610921631.6，申请日为2016年10月21日，发明名称为“一种三氟乙基取代吲哚的苯胺嘧啶化合物及其盐的结晶”的分案申请。
技术领域
2.本技术属于医药化学领域，具体而言，本技术涉及一种三氟乙基取代吲哚的苯胺嘧啶化合物(i)及其盐的结晶。


背景技术：

3.egfr(epidermal growth factor receptor)是上皮生长因子(egf)细胞增殖和信号传导的受体，也被称作her1、erbb1。egfr属于erbb受体家族的一种，该家族包括egfr(erbb-1)，her2/c-neu(erbb-2)，her3(erbb-3)和her4(erbb-4)。egfr是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170kda。
4.egfr位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括egf和tgfα，激活后，egfr由单体转化为二聚体。所述二聚体既包括两个同种受体分子的结合(同源性二聚作用)，也包括人类egf相关性受体(her)酪氨酸激酶家族中的不同成员的结合(异源性二聚作用)。egfr二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。
5.在许多实体肿瘤中存在egfr的高表达或异常表达。egfr与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：egfr的高表达引起下游信号传导的增强；突变型egfr受体或配体表达的增加导致egfr的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。egfr的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都已发现有egfr的过表达。
6.其中egfr和erb-b2的异常表达在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。以肺癌为例，egfr在50％的非小细胞肺癌(nsclc)病例中有表达，而且其表达与愈后不佳相关。这两个因素使得egfr及其家族成员成为开展靶向治疗的主要候选者。两种靶向egfr的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国fda的快速批准用于治疗晚期nsclc患者，所述患者对常规化疗失去了反应。
7.早期的临床数据表明，10％的nsclc患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。分子生物学分析表明，在多数情况下，对药物有反应的患者在编码egfr基因上带有特定的突变：第19外显子的第747～750位氨基酸的缺失占突变的45％，还有10％的突变发生在第18和第20外显子。最常见的egfr激活突变(l858r和dele746_a750)导致相对于野生型(wt)egfr而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(tki)的亲和力增加、以及对三磷酸腺苷(atp)亲和力下降。t790m突变是egfr第20外显子中的一个点突变，其产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性。最新研究显示，l858r合并t790m突变对atp的亲和力比单纯l858r强，而tki是atp竞争性激酶抑制剂，故导致tki与激酶区结合率降低。
8.因为上述突变在靶向egfr治疗的耐药性机制中有着重要的作用，所以有必要提供egfr-l858r/t790m双突变型抑制剂供临床治疗使用。同时，因为抑制egfr-wt会导致临床上多种毒副作用，所以也有必要提供相对egfr-wt的能够对激活突变体形式的egfr(例如egfr-l858r突变体、dele746_a750突变体或exon19缺失egfr突变体)和/或抗性突变体形式的egfr(例如egfr-t790m突变体)表现出选择性的抑制剂供临床治疗使用。
9.目前，已有多种选择性egfr的抑制剂报道，wo2016070816公开式i所示的一种三氟乙基取代吲哚的苯胺嘧啶化合物：
[0010][0011]
除了治疗效力外，药物研发者试图提供具有作为药物的性质的活性分子的适合形式。因此，发现具有所需性质的形式对药物研发至关重要。
[0012]
发明概述
[0013]
本技术一方面提供式i所示化合物结晶a，以及该结晶的制备方法，包含该结晶的结晶组合物，包含该结晶或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。
[0014]
本技术另一方面提供式i所示化合物的一甲磺酸盐结晶b，以及该结晶的制备方法，包含该结晶的结晶组合物，包含该结晶或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。
[0015]
本技术另一方面提供式i所示化合物的二甲磺酸盐结晶c、结晶d、结晶e、结晶f和结晶g，以及所述结晶的制备方法，包含该结晶的结晶组合物，包含该结晶或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。


技术实现要素：

[0016]
本技术一方面提供式i所示化合物结晶a：
[0017][0018]
其特征在于，在x-射线衍射(xrd)图谱中，具有2θ＝8.58
°
、13.10
°
、18.32
°
、19.39
°
、21.29
°±
0.2
°
的衍射峰；典型地具有2θ＝8.58
°
、9.98
°
、13.10
°
、17.53
°
、18.32
°
、
19.39
°
、21.29
°±
0.2
°
的衍射峰；更典型地具有2θ＝8.58
°
、9.98
°
、13.10
°
、17.53
°
、18.32
°
、19.39
°
、20.57
°
、21.29
°
、23.04
°
、23.76
°±
0.2
°
的衍射峰。
[0019]
在本技术的部分实施方式中，所述结晶a的x-射线衍射峰具有如下特征：
[0020]
序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)18.58100819.3920.329.9811.4919.938.6313.1014.81020.5713.2414.106.11121.2918.2514.878.41223.0414.7617.5310.01323.7613.5718.3233.21424.808.0
[0021]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶a的x-射线衍射图谱如图1所示。
[0022]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶a的dsc图谱如图2所示。
[0023]
本技术另一方面提供结晶a的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0024]
1)使式i化合物溶解于结晶溶剂中；
[0025]
2)冷却析晶、过滤；
[0026]
其中所述结晶溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、二氯甲烷或任意两种以上溶剂的混合溶剂。
[0027]
在本技术的部分实施方式中，所述结晶溶剂选自乙腈。
[0028]
本技术另一方面提供所述结晶a的结晶组合物。在本技术的部分实施方式中，所述结晶a占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
[0029]
本技术的另一方面提供所述结晶a的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶a、或者所述结晶a的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
[0030]
本技术的另一方面提供所述结晶a或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗egfr介导的疾病的药物中的用途。
[0031]
本技术一方面提供了式i化合物的一甲磺酸盐结晶b：
[0032][0033]
其特征在于，在x-射线衍射(xrd)图谱中，具有2θ＝8.05
°
、11.08
°
、14.17
°
、17.98
°
、19.20
°
、20.78
°
、24.18
°±
0.2
°
的衍射峰；典型地具有2θ＝8.05
°
、10.46
°
、11.08
°
、11.48
°
、14.17
°
、17.98
°
、19.20
°
、20.78
°
、24.18
°
、25.15
°±
0.2
°
的衍射峰；更典型地具有2θ
＝8.05
°
、10.46
°
、11.08
°
、11.48
°
、14.17
°
、16.65
°
、17.98
°
、18.61
°
、19.20
°
、20.03
°
、20.78
°
、24.18
°
、25.15
°±
0.2
°
的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝8.05
°
、10.46
°
、11.08
°
、11.48
°
、13.86
°
、14.17
°
、16.65
°
、17.98
°
、18.61
°
、19.20
°
、19.40
°
、20.03
°
、20.78
°
、21.12
°
、24.18
°
、25.15
°
、27.96
°±
0.2
°
的衍射峰。
[0034]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶b的x-射线衍射峰具有如下特征：
[0035]
序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)18.0548.31019.2078.0210.4650.71119.4049.5311.0856.01220.0362.5411.4830.81320.7886.3513.8645.11421.1248.9614.1750.31524.18100.0716.6558.21625.1563.6817.9899.71727.9644.0918.6155.8
‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑
[0036]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶b的x-射线衍射图谱如图3所示。
[0037]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶b的dsc图谱如图4所示。
[0038]
本技术另一方面提供结晶b的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0039]
1)使式i化合物溶解于结晶溶剂中；
[0040]
2)加入甲烷磺酸；
[0041]
3)冷却析晶、过滤；
[0042]
其中所述结晶溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、二氯甲烷、水或任意两种以上溶剂的混合溶剂；所述甲烷磺酸的物质的量与式i化合物的物质的量之比为1:1。
[0043]
在本技术的部分实施方式中，所述结晶溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、二氧六环、水或任意两种以上溶剂的混合溶剂。在本技术的部分实施方式中，所述溶剂选自乙腈。
[0044]
本技术另一方面提供所述结晶b的结晶组合物。在本技术的部分实施方式中，所述结晶b占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
[0045]
本技术的另一方面提供所述结晶b的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶b、或者所述结晶b的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
[0046]
本技术的另一方面提供所述结晶b或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗egfr介导的疾病的药物中的用途。
[0047]
本技术一方面提供了式i化合物的二甲磺酸盐结晶c：
[0048][0049]
其特征在于，在x-射线衍射(xrd)图谱中，具有2θ＝6.64
°
、8.48
°
、17.25
°
、20.40
°
、21.87
°±
0.2
°
的衍射峰；典型地具有2θ＝6.64
°
、8.48
°
、13.70
°
、15.16
°
、17.25
°
、20.07
°
、20.40
°
、21.87
°±
0.2
°
的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.64
°
、8.48
°
、13.70
°
、15.16
°
、17.25
°
、19.65
°
、20.07
°
、20.40
°
、21.87
°
、23.53
°
、25.90
°±
0.2
°
的衍射峰。
[0050]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶c的x-射线衍射峰具有如下特征：
[0051][0052][0053]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶c的x-射线衍射图谱如图5所示。
[0054]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶c的dsc图谱如图6所示。
[0055]
本技术另一方面提供结晶c的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0056]
1)使式i化合物溶解于结晶溶剂中；
[0057]
2)加入甲烷磺酸；
[0058]
3)冷却析晶、过滤；
[0059]
其中所述结晶溶剂选自乙腈；所述甲烷磺酸的物质的量与式i化合物的物质的量之比为2:1。
[0060]
本技术另一方面提供所述结晶c的结晶组合物。在本技术的部分实施方式中，所述结晶c占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
[0061]
本技术的另一方面提供所述结晶c的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶c、或者所述结晶c的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
[0062]
本技术的另一方面提供所述结晶c或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗egfr介导的疾病的药物中的用途。
[0063]
本技术一方面提供了式i化合物的二甲磺酸盐结晶d：
[0064][0065]
其特征在于，在x-射线衍射(xrd)图谱中，具有2θ＝8.04
°
、9.35
°
、14.42
°
、16.23
°
、18.64
°
、21.83
°
、23.30
°±
0.2
°
的衍射峰；典型地具有2θ＝8.04
°
、9.35
°
、11.86
°
、14.42
°
、16.23
°
、18.64
°
、20.32
°
、21.83
°
、23.30
°
、23.65
°±
0.2
°
的衍射峰；更典型地具有2θ＝7.12
°
、8.04
°
、9.35
°
、11.86
°
、12.37
°
、14.42
°
、16.23
°
、18.64
°
、18.98
°
、20.32
°
、21.83
°
、23.30
°
、23.65
°
、24.45
°±
0.2
°
的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝7.12
°
、8.04
°
、9.35
°
、10.37
°
、11.86
°
、12.37
°
、14.42
°
、16.23
°
、17.79
°
、18.64
°
、18.98
°
、20.32
°
、20.82
°
、21.83
°
、23.30
°
、23.65
°
、24.22
°
、24.45
°±
0.2
°
的衍射峰。
[0066]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶d的x-射线衍射峰具有如下特征：
[0067]
序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)17.1227.71318.6456.428.0497.51418.9833.139.35100.01520.3246.3410.3728.01620.8228.3510.8021.51721.8358.6611.8633.21823.3058.2712.3730.51923.6552.5814.4247.82024.2234.4915.0822.32124.4531.91015.9118.32224.8021.81116.2358.32329.6023.51217.7927.3
‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑
[0068]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶d的x-射线衍射图谱如图7所示。
[0069]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶d的dsc图谱如图8所示。
[0070]
本技术另一方面提供结晶d的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0071]
1)使式i化合物溶解于结晶溶剂中；
[0072]
2)加入甲烷磺酸；
[0073]
3)冷却析晶、过滤；
[0074]
其中所述结晶溶剂选自乙酸乙酯；所述甲烷磺酸的物质的量与式i化合物的物质的量之比为2:1。
[0075]
本技术另一方面提供所述结晶d的结晶组合物。在本技术的部分实施方式中，所述结晶d占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％
以上。
[0076]
本技术的另一方面提供所述结晶d的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶d、或者所述结晶d的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
[0077]
本技术的另一方面提供所述结晶d或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗egfr介导的疾病的药物中的用途。
[0078]
本技术一方面提供了式i化合物的二甲磺酸盐结晶e：
[0079][0080]
其特征在于，在x-射线衍射(xrd)图谱中，具有2θ＝6.98
°
、11.85
°
、17.83
°
、18.76
°
、20.29
°
、23.26
°
、23.99
°±
0.2
°
的衍射峰；典型地具有2θ＝6.98
°
、10.98
°
、11.85
°
、17.00
°
、17.83
°
、18.76
°
、20.29
°
、22.84
°
、23.26
°
、23.99
°±
0.2
°
的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.98
°
、10.98
°
、11.85
°
、12.30
°
、17.00
°
、17.83
°
、18.76
°
、20.29
°
、21.65
°
、22.84
°
、23.26
°
、23.99
°
、25.69
°±
0.2
°
的衍射峰。
[0081]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶e的x-射线衍射峰具有如下特征：
[0082]
序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)16.98100.01119.3914.6210.9817.11220.2928.2311.8554.81321.6531.3412.3022.81422.8436.1513.7016.21523.2654.9614.3110.81623.6718.7715.6313.11723.9947.2817.0028.01824.8217.9917.8342.01925.6923.01018.7636.62027.1119.3
[0083]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶e的x-射线衍射图谱如图9所示。
[0084]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶e的dsc图谱如图10所示。
[0085]
本技术另一方面提供结晶e的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0086]
1)使式i化合物溶解于结晶溶剂中；
[0087]
2)加入甲烷磺酸；
[0088]
3)冷却析晶、过滤；
[0089]
其中所述结晶溶剂选自二氯甲烷；所述甲烷磺酸的物质的量与式i化合物的物质
的量之比为2:1。
[0090]
本技术另一方面提供所述结晶e的结晶组合物。在本技术的部分实施方式中，所述结晶e占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
[0091]
本技术的另一方面提供所述结晶e的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶e、或者所述结晶e的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
[0092]
本技术的另一方面提供所述结晶e或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗egfr介导的疾病的药物中的用途。
[0093]
本技术一方面提供了式i化合物的二甲磺酸盐结晶f：
[0094][0095]
其特征在于，在x-射线衍射(xrd)图谱中，具有2θ＝6.53
°
、7.52
°
、11.84
°
、19.02
°
、19.41
°
、20.16
°
、23.50
°±
0.2
°
的衍射峰；典型地具有2θ＝6.53
°
、7.52
°
、11.84
°
、14.29
°
、19.02
°
、19.41
°
、20.16
°
、21.96
°
、23.50
°
、24.90
°
、27.26
°±
0.2
°
的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.53
°
、7.52
°
、11.84
°
、13.17
°
、14.29
°
、15.17
°
、18.60
°
、19.02
°
、19.41
°
、20.16
°
、21.51
°
、21.96
°
、23.50
°
、24.90
°
、27.26
°±
0.2
°
的衍射峰。
[0096]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶f的x-射线衍射峰具有如下特征：
[0097]
序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)序号2θ
±
0.2(
°
)相对强度(％)16.5349.41019.4141.727.5264.71120.1683.9311.8460.61221.5127.8413.1731.21321.9637.7514.2939.81423.0021.1615.1736.51523.5057.3717.2319.21624.9034.1818.6029.61726.6717.0919.02100.01827.2626.3
[0098]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶f的x-射线衍射图谱如图11所示。
[0099]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶f的dsc图谱如图12所示。
[0100]
本技术另一方面提供结晶f的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0101]
1)使式i化合物溶解于结晶溶剂中；
[0102]
2)加入甲烷磺酸；
[0103]
3)冷却析晶、过滤；
[0104]
其中所述结晶溶剂选自丙酮；所述甲烷磺酸的物质的量与式i化合物的物质的量之比为2:1。
[0105]
本技术另一方面提供所述结晶f的结晶组合物。在本技术的部分实施方式中，所述结晶f占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
[0106]
本技术的另一方面提供所述结晶f的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶f、或者所述结晶f的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
[0107]
本技术的另一方面提供所述结晶f或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗egfr介导的疾病的药物中的用途。
[0108]
本技术一方面提供了式i化合物的二甲磺酸盐结晶g：
[0109][0110]
其特征在于，在x-射线衍射(xrd)图谱中，具有2θ＝6.80
°
、9.71
°
、15.11
°
、18.35
°
、19.91
°
、25.48
°±
0.2
°
的衍射峰；典型地具有2θ＝6.80
°
、9.71
°
、12.32
°
、15.11
°
、17.64
°
、18.35
°
、19.91
°
、21.26
°
、23.60
°
、25.48
°±
0.2
°
的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.80
°
、9.71
°
、12.32
°
、13.32
°
、15.11
°
、17.64
°
、18.35
°
、18.72
°
、19.91
°
、21.26
°
、23.11
°
、23.60
°
、24.51
°
、25.48
°±
0.2
°
的衍射峰。
[0111]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶g的x-射线衍射峰具有如下特征：
[0112][0113][0114]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶g的x-射线衍射图谱如图13所示。
[0115]
在本技术的部分实施方式中，本技术所述结晶g的dsc图谱如图14所示。
[0116]
本技术另一方面提供结晶g的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0117]
1)使式i化合物溶解于结晶溶剂中；
[0118]
2)加入甲烷磺酸；
[0119]
3)冷却析晶、过滤；
[0120]
其中所述结晶溶剂选自二氧六环；所述甲烷磺酸的物质的量与式i化合物的物质的量之比为2:1。
[0121]
本技术另一方面提供所述结晶g的结晶组合物。在本技术的部分实施方式中，所述结晶g占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
[0122]
本技术的另一方面提供所述结晶g的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述结晶g、或者所述结晶g的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
[0123]
本技术的另一方面提供所述结晶g或其结晶组合物或其药物组合物在制备治疗egfr介导的疾病的药物中的用途。
[0124]
本技术中，x-射线衍射图谱采用下述方法测定：仪器：bruker d2x-射线衍射仪；方法：靶:cu；管压voltage:30kv；管流current：10ma；扫描范围：4～40
°
；扫描速度：每步0.1秒，每步0.02
°
。
[0125]
本技术中，差示扫描量热分析(dsc)采用下述方法测定：仪器：梅特勒dsc-1差示扫描量热仪；方法：取样品(～5mg)置于dsc铝锅内进行测试，方法为：30℃-300℃，升温速率10℃/min。
[0126]
本技术中，可以用离子色谱检测式i化合物与酸根离子成盐的物质的量之比，测定方法可参考：仪器：dionex ics-2100离子色谱仪；检测器：dionex电导检测器；工作站：chromeleon 7.2；色谱柱：dionex(4
×
250mm)；流动相：10mmol氢氧化钾淋洗液；流速：1.0ml/min；检测电流：25ma；柱温：30℃；方法：取本品适量，精密称定，加超纯水溶解并稀释制成每1ml含本品约为40μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。取甲基磺酸适量，精密称定，用超纯水稀释制成每1ml含甲基磺酸约为10μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入离子色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
[0127]
需要说明的是，在x-射线衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为
±
0.2
°
。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。在xrd图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射x射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其xrd谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖
高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
[0128]
需要说明的是，dsc测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，当我们说一个化合物具有某一给定的dsc峰或熔点时，这是指该dsc峰或熔点
±
5℃。dsc提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。
[0129]
本技术中，术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的特定形式的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。
[0130]
在本技术的部分实施方式中，所述egfr介导的疾病选自egfr-l858r激活突变介导的疾病。在本技术的部分实施方式中，所述egfr介导的疾病选自egfr-t790m激活突变介导的疾病。在本技术的部分实施方式中，所述egfr介导的疾病选自egfr-l858r合并egfr-t790m双突变激活介导的疾病。在本技术的部分实施方式中，所述egfr介导的疾病是癌症；所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；所述肺癌可以选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌。
[0131]
在检测本技术所述的结晶的稳定性时，可以将结晶置于高温、高湿、或者光照条件下进行。所述高温条件可选择40～60℃，所述高湿条件可选择相对湿度75％～92.5％rh，光照条件可选自5000lux。评价结晶稳定性时，可以考察样品中含量、总杂、含水量等多个数据，并且根据产品性质综合对上述参数进行评价。
[0132]
本技术所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。
[0133]
在本技术中，质子核磁共振数据记录在bruker avance iii hd 500m分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示；质谱是在waters acquity uplc xevo g2 qtof测定。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(esi)。
[0134]
本技术提供的式i所示化合物结晶具有纯度高、结晶度高、稳定性好等优点；同时，本技术提供的式i所示化合物结晶的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。
附图说明
[0135]
图1式i化合物结晶a的xrd图谱。
[0136]
图2式i化合物结晶a的dsc图谱。
[0137]
图3式i化合物的一甲磺酸盐结晶b的xrd图谱。
[0138]
图4式i化合物的一甲磺酸盐结晶b的dsc图谱。
[0139]
图5式i化合物的二甲磺酸盐结晶c的xrd图谱。
[0140]
图6式i化合物的二甲磺酸盐结晶c的dsc图谱。
[0141]
图7式i化合物的二甲磺酸盐结晶d的xrd图谱。
[0142]
图8式i化合物的二甲磺酸盐结晶d的dsc图谱。
[0143]
图9式i化合物的二甲磺酸盐结晶e的xrd图谱。
[0144]
图10式i化合物的二甲磺酸盐结晶e的dsc图谱。
[0145]
图11式i化合物的二甲磺酸盐结晶f的xrd图谱。
[0146]
图12式i化合物的二甲磺酸盐结晶f的dsc图谱。
[0147]
图13式i化合物的二甲磺酸盐结晶g的xrd图谱。
[0148]
图14式i化合物的二甲磺酸盐结晶g的dsc图谱。
具体实施方式
[0149]
以下实施例对本技术技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本技术范围的限制，而只是本技术的示例性说明和典型代表。本技术中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
[0150]
实施例1无定型式i所示化合物
[0151][0152]
将式2所示化合物(18.9g，0.037mol)、diea(9.6g，0.074mol)和dcm(400ml)加入到1l的三口烧瓶中，磁力搅拌溶解，氮气置换体系空气，反应液降温至-20～-10℃，滴加丙烯酰氯(3.4g，0.037mol)，滴加完毕后，于-20～-10℃反应20min。反应完毕后，向反应体系加入水(300ml)分液，有机相用饱和食盐水(200ml*2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩所得残留物经柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1～20/1)得化合物式i所示化合物(10.0g，47.6％)。
[0153]
实施例2式i所示化合物结晶a
[0154]
向玻璃反应瓶中加入实施例1所得产物(0.5g)及乙腈(2.5ml)，氮气保护，室温下搅拌，5min后固体溶清，随即有固体析出，室温下继续搅拌3h，可见固体量逐渐增多，过滤，将所得固体于45
±
5℃真空干燥，得类白色固体，收率98％。
[0155]
实施例3式i所示化合物的一甲磺酸盐结晶b
[0156]
向玻璃反应瓶中加入乙腈(2.5ml)，氮气保护，室温下搅拌，然后加入实施例1所得产物(0.5g)，约5min后溶清，反应液呈淡黄色澄清状，立即向反应体系中滴加甲烷磺酸(84.7mg)的乙腈(0.5ml)溶液，2min滴加完毕，约0.5h后，有类白色固体析出，反应体系维持在室温下继续搅拌3h，过滤，将所得固体于45
±
5℃真空干燥，得类白色固体，收率90.7％。
[0157]
实施例4式i所示化合物的二甲磺酸盐结晶c
[0158]
向玻璃反应瓶中加入实施例1所得产物(0.25g)及乙腈(1.25ml)，氮气保护，室温下搅拌，约5min后溶清，立即向反应体系中缓慢滴加0.5ml甲烷磺酸(2倍摩尔量)乙腈溶液，2min滴加完毕，反应液呈深黄色澄清状，将反应体系于室温下搅拌15h，，有黄色固体析出，过滤，将所得固体于45
±
5℃真空干燥，得橙黄色固体，收率44.9％。
[0159]
实施例5式i所示化合物的二甲磺酸盐结晶d
[0160]
向玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(1.5ml)，氮气保护，室温下搅拌，然后加入实施例1所得产物(0.25g)，溶清后立即滴加0.5ml甲烷磺酸(85.0mg)乙酸乙酯溶液，2min滴加完毕，加毕即有橙黄色粘稠状固体析出，室温下搅拌15h，过滤，将所得固体于45
±
5℃真空干燥，得淡黄色固体，收率79.3％。
[0161]
实施例6式i所示化合物的二甲磺酸盐结晶e
[0162]
向玻璃反应瓶中加入二氯甲烷(1.5ml)，氮气保护，室温下搅拌，然后加入实施例1所得产物(0.25g)，溶清后立即滴加0.5ml甲烷磺酸(85.0mg)二氯甲烷溶液，2min滴加完毕，反应液为橙黄色澄清状，室温下搅拌15h，有大量黄色固体析出，过滤，将所得固体于45
±
5℃真空干燥，得淡黄色固体，收率83.8％。
[0163]
实施例7式i所示化合物的二甲磺酸盐结晶f
[0164]
向玻璃反应瓶中加入丙酮(1.5ml)，氮气保护，室温下搅拌，然后加入实施例1所得产物(0.25g)，约2min后溶清，溶清后立即滴加0.5ml甲烷磺酸(85.0mg)丙酮溶液，反应液为橙黄色澄清状，室温下搅拌15h，有大量黄色固体析出，过滤，将所得固体于45
±
5℃真空干燥，得黄色固体，收率82.0％。
[0165]
实施例8式i所示化合物的二甲磺酸盐结晶g
[0166]
向玻璃反应瓶中加入二氧六环(1.5ml)，氮气保护，室温下搅拌，然后加入实施例1所得产物(0.25g)，约2min后溶清，溶清后立即滴加0.5ml甲烷磺酸(85.0mg)二氧六环溶液，2min滴加完毕，随即有橙黄色粘稠状固体析出，室温下搅拌15h，过滤将所得固体于45
±
5℃真空干燥，得黄色固体，收率94.9％。
[0167]
实验例1式i所示化合物结晶、一甲磺酸盐结晶和二甲磺酸盐结晶稳定性试验
[0168]
依据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，考察本技术的结晶在加速试验条件下的稳定性。将实施例1～8所得结晶分别置于5000lx
±
500lx光照环境、60℃
±
2℃高温环境和75％rh
±
5％rh高湿环境下进行稳定性测试分别于第5天、第10天和第30天取样，所取样品记录外观性状、水分含量、相关物质总杂与初始数据比较。比较结果发现，本技术的实施例1～8所得结晶具有较好的稳定性，尤其是实施例3、实施例6和实施例7所得结晶具有更好的稳定性。