用赛洛西宾治疗焦虑障碍、头痛病症和进食障碍的方法
1.相关申请
2.本技术要求全部于2019年4月17日提交的序列号为62/835,449、62/835,450、62/835,458、62/835,460、62/835,464、62/835,465、62/835,472、62/835,474、62/835,476、62/835,477、62/835,478、62/835,479、62/835,480、62/835,481、62/835,482、62/835,484和62/835,485的美国申请；于2019年8月28日提交的序列号为62/893,110的美国申请；于2019年8月29日提交的序列号为62/893,611的美国申请和于2019年12月10日提交的序列号为62/946,159的美国申请的优先权和权益，所述申请各自以引用方式整体并入本文。
背景技术：
3.赛洛西宾(psilocybin)属于一类被称为迷幻药(“精神显现”药物)的药物。具体而言，赛洛西宾被认为是一种5-羟色胺能(血清素能)迷幻药，与其他色胺(诸如二甲基色胺(dmt))、麦角碱(诸如麦角酸二乙胺(lsd))和苯乙胺(诸如墨斯卡灵(mescaline))不同。赛洛西宾最初是从裸盖菇中分离出来的，后来在实验室合成。
4.有几种常见疾病、病症和疾患没有适当的治疗、疗法或治愈方法，这些疾病、病症和疾患包括：
5.·
焦虑障碍：焦虑障碍是一类涉及极度恐惧或担忧的精神障碍。焦虑障碍通常会干扰日常活动，诸如工作表现、学业和人际关系。焦虑障碍有许多原因，包括大脑的变化、环境压力和遗传。焦虑障碍的实例包括急性应激障碍、由医学疾患引起的焦虑症、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、惊恐发作、恐惧症、创伤后应激障碍、强迫症、分离焦虑障碍、社交焦虑障碍、物质诱导性焦虑障碍和选择性缄默症。
6.·
头痛病症：头痛病症的特征在于反复出现的头痛，是最常见的神经系统病症之一。头痛是诸如偏头痛、紧张型头痛和丛集性头痛等头痛病症的致残特征。
7.·
进食障碍：进食障碍的特征在于不规律的进食习惯和对体重或体型的严重忧虑或担忧。进食紊乱可能包括摄食不足或过量，这最终会损害个体的身体和/或心理健康。进食障碍的实例包括异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、反刍障碍、回避性/限制性摄食障碍和暴食障碍。
8.本领域仍然需要使用赛洛西宾治疗受试者的改进的组合物和方法。
技术实现要素：
9.赛洛西宾可提供许多临床益处，诸如神经可塑性和认知功能方面的益处(如使用例如剑桥神经心理自动化成套测试(cambridge neuropsychological test automated battery)(cantab)测试测量的)，以及例如工作记忆和执行功能、持续注意力和情节记忆的改善。这些益处对赛洛西宾在治疗各种疾病、病症或疾患(包括其精神和神经方面两者)中的用途具有影响。
10.在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗焦虑障碍、进食障碍和头痛病症中的一者或多者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
11.本文提供一种用于治疗有需要的受试者的焦虑障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
12.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的强迫症和相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
13.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的创伤后应激障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
14.本文提供一种用于治疗有需要的受试者的头痛病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
15.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的丛集性头痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
16.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
17.本文提供一种用于治疗有需要的受试者的进食障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
18.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的暴食障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
19.本文还提供一种用于治疗有需要的受试者的神经性厌食症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
20.在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。在一些实施方案中，所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。在一些实施方案中，所述结晶赛洛西宾通过高效液相色谱法(hplc)测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
21.在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质，所述剂型还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。在一些实施方案中，约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以口服剂型施用。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以胶囊施用。在一些实施方案中，所述赛洛西宾以片剂施用。
22.在一些实施方案中，将至少一剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约25mg。
23.在一些实施方案中，所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。在一些实施方案中，在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的
心理支持。
附图说明
24.图1是赛洛西宾的编号结构式。
25.图2a是多晶型物a(gm764b)的xrpd衍射图。
26.图2b是多晶型物a’(jcca2160f)的xrpd衍射图。
27.图2c是多晶型物b(jcca2160-f-tm2)的xrpd衍射图。
28.图2d是水合物a(jcca2157e)的xrpd衍射图。
29.图2e是乙醇溶剂合物(jcca2158d)的xrpd衍射图。
30.图2f是在方法发展期间所得产物(cb646-e)的xrpd衍射图(上)与多晶型物a’(jcca2160f)的衍射图(中)和多晶型物b(jcca2160-tm2)的衍射图(下)的比较。
31.图3a是多晶型物a(gm764b)的dsc和tga热谱图。
32.图3b是多晶型物a’(jcca2160f)的dsc和tga热谱图。
33.图3c是多晶型物b(gm748a)的dsc热谱图。
34.图3d是水合物a(jcca2157e)的dsc和tga热谱图。
35.图3e是乙醇溶剂合物(jcca2158d)的dsc和tga热谱图。
36.图4是显示水基系统中的形式的相互关系的形式相图。
37.图5是赛洛西宾的1h nmr(核磁共振)光谱。
38.图6是赛洛西宾的13c nmr光谱。
39.图7是赛洛西宾的ft-ir光谱。
40.图8是赛洛西宾的质谱。
41.图9a显示1期探索性研究的时间线，该研究评估健康志愿者受试者中的赛洛西宾治疗。
42.图9b显示完成1期探索性研究的筛选(第1次访视)、基线测量(第2次访视)和药物施用(第3次访视)的受试者数目。
43.图9c显示1期探索性研究的给药时段的小组人数。
44.图9d显示1期探索性研究的最常报告的不良事件。
45.图9e显示1期探索性研究的不良事件的持续时间。
46.图9f显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的剑桥神经心理自动化成套测试(cantab)的配对关联学习总调整错误(paired associates learning total errors adjusted)(paltea)评分的图。
47.图9g显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的cantab的paltea评分与安慰剂组相比的最小平方(ls)平均值差的图。
48.图9h显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的cantab的空间工作记忆之间错误(spatial working memory between errors)(swmbe)评分的图。
49.图9i显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的cantab的swmbe评分与安慰剂组相比的最小平方平均值差的图。
50.图9j显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随
时间的cantab的空间工作记忆策略(swm策略)评分的图。
51.图9k显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的cantab的swm策略评分与安慰剂组相比的最小平方平均值差的图。
52.图9l显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的cantab的快速视觉信息处理a’(rapid visual information processing a prime)(rvpa)评分的图。
53.图9m显示随时间赛洛西宾组(10mg和25mg)与安慰剂组相比的最小平方(ls)平均值差的图。赛洛西宾在第0天施用。第7天和第28天的数据是远程收集的。正评分表明赛洛西宾的表现优于安慰剂。负评分表明安慰剂的表现优于赛洛西宾。ls平均值是使用重复测量anova计算的，并与安慰剂进行比较。*p≤0.05。数据表示为ls平均值
±
sem。
54.图9n显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的cantab的情绪识别任务正确百分比(emotional recognition task percent correct)(ertpc)评分的图。
55.图9o显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的cantab的首选解决的单触河内塔作业问题(one touch stockings problems solved on first choice)(otspsfc)评分的图。
56.图9p显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的cantab的内外维度集转换总错误(intra-extradimensional set shift total errors)(iedyert)评分的图。
57.图9q显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者随时间的cantab总体组合评分的图。
58.图9r显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者随时间的cantab总体组合评分与安慰剂组相比的最小平方平均值差的图。
59.图9s显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的言语流畅性测试的图。
60.图9t显示1期探索性研究的经赛洛西宾治疗的受试者和经安慰剂治疗的受试者的顺序数字广度测试的图。
61.图9u显示五维意识状态改变(five dimensional-altered states of consciousness)(5d-asc)的图，其测量在1期探索性研究中施用赛洛西宾或安慰剂后的情绪、知觉和自我经验的改变。
62.图9v显示“未接受过赛洛西宾”(0，左侧)的受试者与先前有赛洛西宾经验的受试者(1，右侧)之间的cantab组合评分的差。
63.图10显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时的钙同线蛋白2(clstn2)表达水平。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001。数据表示为平均值
±
标准偏差(sd)。
64.图11显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时的受体酪氨酸蛋白激酶erbb-4(erbb4)表达水平。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001。数据表
示为平均值
±
sd。
65.图12显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时的胰高血糖素(gcg)表达水平。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001。数据表示为平均值
±
sd。
66.图13显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时的趋化因子配体1(cxcl1)表达水平。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001。数据表示为平均值
±
sd。
67.图14显示与媒介物治疗的动物相比，在幼稚小鼠中单次施用赛洛西宾后1小时、24小时和第8天时的激活素a受体样1型(acvrl1)表达水平。双向anova重复测量后接着bonferroni多重比较检验，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001。数据表示为平均值
±
sd。
68.图15示出弹珠掩埋测试的实验条件。
69.图16显示赛洛西宾(ps)治疗后1小时的掩埋弹珠数目。氟西汀(fluox，30分钟预治疗)用作阳性对照。数据表示为平均值
±
sem。使用非配对t检验测定媒介物fl和氟西汀的统计显著性，****p＜0.0001。使用单向anova和tukey校正检验测定媒介物ps和赛洛西宾的统计显著性，**p＜0.001。fl＝氟西汀；ps＝赛洛西宾。
70.图17是显示施用赛洛西宾后24小时内的觉醒、非快速眼动(nrem)睡眠和快速眼动(rem)睡眠的量的变化的图。黑色箭头表示给药时间。灰色背景表示黑暗期(啮齿动物的觉醒阶段)。
71.图18是显示用赛洛西宾给药后1-7小时(光照期，啮齿动物的睡眠阶段)的觉醒、nrem睡眠和rem睡眠的量的图。通过重复测量anova进行统计分析，*p＜0.05。
72.图19是显示用赛洛西宾给药后11-19小时(黑暗期)的觉醒、nrem睡眠和rem睡眠的量的图。通过重复测量anova进行统计分析，*p＜0.05。
73.图20是显示绝对和相对觉醒脑电图(eeg)功率随频率的变化以及γ振荡的量的图。通过重复测量anova进行统计分析，*p＜0.05。
74.图21是显示绝对和相对觉醒、nrem和rem睡眠eeg功率随频率的变化的图。
75.图22显示在施用赛洛西宾后2小时进入打开臂的次数(左图)和在打开臂中花费的时间(右图)。地西泮用作阳性对照。数据表示为平均值
±
sem。使用单向anova和用于成对比较的fisher氏最小显著差来确定统计显著性，*p≤0.05。
76.图23显示在施用赛洛西宾后24小时进入打开臂的次数(左图)和在打开臂中花费的时间(右图)。地西泮用作阳性对照。
77.图24显示在向健康人志愿者施用赛洛西宾后社会联结量表评分的变化。双向anova重复测量与bonferroni校正，**p＜0.01，#＜0.05。数据表示为平均值
±
sem。
78.图25显示在施用赛洛西宾后，健康人志愿者在面部表情识别任务中的反应时间。单向anova重复测量，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。数据表示为平均值
±
sem。
79.图26显示如在施用赛洛西宾后健康志愿者左侧杏仁核中平均z的变化所表示的左侧杏仁核的激活。单向anova重复测量，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。数据表示为平均值
±
sem。
80.图27示出慢性丛集性头痛研究的时间线。
81.图28显示评估赛洛西宾用于治疗厌食症的用途的2期研究试验的访视的时间线。
82.图29显示评估赛洛西宾用于治疗暴食症的用途的体内研究的时间线。
83.图30显示在施用1mg/kg赛洛西宾、3mg/kg赛洛西宾、10mg/kg赛洛西宾、盐水媒介物或赖右苯丙胺(ldx)后1小时消耗的食物、巧克力和总食物的量。与媒介物的多重比较是通过针对赛洛西宾的williams检验和针对ldx的多重t检验进行的。**p＜0.01，***p＜0.001。数据表示为经调整的平均值
±
sem。
84.图31显示在施用1mg/kg赛洛西宾、3mg/kg赛洛西宾、10mg/kg赛洛西宾、盐水媒介物或ldx后24小时消耗的食物、巧克力和总食物的量。与媒介物的多重比较是通过针对赛洛西宾的williams检验和针对ldx的多重t检验进行的。*p＜0.05，***p＜0.001。数据表示为经调整的平均值
±
sem。
85.图32显示与媒介物/暴食治疗组相比，赛洛西宾对24小时摄食量的影响。单向anova，后接着williams检验和针对f或ldx的多重t检验，*p＜0.05，**p＜0.01，且***p＜0.001。数据表示为经调整的平均值
±
sem。箭头表示暴食日。
86.图33显示赛洛西宾对平均24小时摄食量的影响。单向anova，后接着williams检验和针对f或ldx的多重t检验，*p＜0.05，**p＜0.01，且***p＜0.001。媒介物/无巧克力的数据表示为平均值
±
sem，所有其他组表示为经调整的平均值
±
sem。
87.图34显示与媒介物/暴食治疗组相比，赛洛西宾对体重变化的影响。单向anova，后接着williams检验和针对f或ldx的多重t检验，*p＜0.05，**p＜0.01，且***p＜0.001。媒介物/无巧克力的数据表示为平均值
±
sem，所有其他组表示为经调整的平均值
±
sem。
88.图35显示赛洛西宾对健康志愿者研究中的生活变化量表自我接纳评分(life changes inventory self-acceptance score)的影响。混合模型重复测量用于计算最小平方(ls)平均值，然后与安慰剂组进行成对比较。***p＜0.001。数据表示为ls平均值
±
sem。
具体实施方式
89.定义
90.除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本文的详细描述中所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并非旨在进行限制。
91.除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”也意图包括复数形式。
92.此外，如本文所用的术语“约”在提及诸如剂量、时间、温度等的可测量值时意在涵盖指定量的
±
20％、
±
10％、
±
5％、
±
1％、
±
0.5％或甚至
±
0.1％的变化。
93.如本文在说明书和实施方案中所用的短语“和/或”应当理解为意指所结合的要素中的“任一者或两者”，即要素在一些情况下结合存在并且在其他情况下分离存在。以“和/或”列出的多个要素应当以相同方式来解读，即，如此结合的要素中的“一者或多者”。除以“和/或”子句具体确定的要素以外，其他要素可任选地存在，不论与那些具体确定的要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言诸如“包含”使用时，提及“a和/或b”在一个实施方案中可仅指a(任选地包括除b以外的要素)；在另一个实施方案中，则仅指b
(任选地包括除a以外的要素)；在又另一个实施方案中，则指a和b两者(任选地包括其他要素)；等等。
94.如本文在说明书和实施方案中所用，“或”应当理解为具有与如上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当拆分列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即，包括多个要素或要素列表中的至少一者，并且还包括超过一者，以及任选地额外未列项目。只有术语清楚地表示相反，诸如“中的唯一者”或“中的恰好一者”，或当用于实施方案中时，“由
…
组成”将指包括多个要素或要素列表中的恰好一者。一般来讲，术语“或”如本文所用，当前面具有排他性术语(诸如“任一”、“中的一者”、“中的唯一者”或“中的恰好一者”)时，仅应解释为指示排他性替代物(即，“一者或另一者，但非两者”)。“基本上由
…
组成”当用于实施方案中时，应具有其在专利法领域中所用的普通含义。
95.如本文在说明书和实施方案中所用，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应当理解为意指至少一个选自要素列表中任一者或多者的要素，但未必包括所述要素列表内特定列举的各要素和每一要素中的至少一者并且不排除所述要素列表中要素的任何组合。此定义还允许任选地存在除短语“至少一个”所指要素列表内具体确定的要素以外的要素，无论是否与所述具体确定的要素相关或无关。因此，作为非限制性实例，“a和b中的至少一者”(或等效地，“a或b中的至少一者”，或等效地，“a和/或b中的至少一者”)在一个实施方案中可指至少一个，任选地包括多于一个，a，而没有b的存在(并且任选地包括除b以外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选地包括多于一个，b，而没有a的存在(并且任选地包括除a以外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选地包括多于一个，a，和至少一个，任选地包括多于一个，b(并且任选地包括其他要素)；等等。
96.除非上下另外指示，否则特别意指可以任何组合使用本文所述的各种特征。
97.如本文所用，术语“降低”、“减少”、“缩小”和类似术语意指至少约10％、约15％、约20％、约25％、约35％、约50％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％或更多的减少。
98.如本文所用，术语“改善”、“增加”、“增强”和类似术语表示至少约10％、约15％、约20％、约25％、约50％、约75％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多的增加。
99.除非上下文另外明确指出，否则提及特定数值至少包括该特定值。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。此外，提及在范围内所述的值包括该范围内的每个值。所有范围都是包含性的且可组合的。
100.如本文所用，关于xrpd衍射图峰的“基本上不存在”意指相较于衍射图中存在的参考峰，所述峰具有小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％参考峰强度的相对强度，或无法检测到所述峰。
101.xrpd衍射图和xrpd峰位置可以使用cu kα辐射获得。
102.dsc热谱图和tga热谱图可使用20℃/min的加热速率获得。
103.如本文所用，术语“扩散张量成像(diffusion tensor imaging)”或“dti”是指检测水如何沿着大脑中的白质纤维束行进的技术。在一些实施方案中，dti用于表征与精神病症(例如，重度抑郁障碍)相关的微结构改变和/或患有精神病症的受试者对治疗的反应。
104.本文所列的所有疾病和病症如美国精神病学协会出版的精神病症诊断与统计手
册(dsm-5)或世界卫生组织出版的国际疾病分类(icd)所述定义。
105.如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。
106.如本文所用，“治疗”和类似术语是指减轻一种或多种症状的严重程度和/或频率，消除一种或多种症状和/或所述症状的根本原因，减少一种或多种症状和/或其根本原因的频率或可能性，推迟、预防和/或减缓疾病和/或病症的进展，以及改善或补救由疾病和/或病症直接或间接引起的损害。
107.如本文所用，“治疗有效剂量”意指足以达到预期的治疗目的，诸如缓解受试者疾病或病症的体征或症状的剂量。
108.如本文所用，赛洛西宾的“前体”和/或“衍生物”包括但不限于赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物的前药，和赛洛西宾的活性代谢物。
109.如本文所用，“未接受过赛洛西宾”的受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
110.如本文所用，以下监管活动医学词典(medical dictionary for regulatory activities)(meddra)术语被认为本质上致幻的不良事件：情绪改变、意识状态改变、自窥、妄想性知觉、去抑制、解离、解离性身份障碍、睡梦状态、情绪失常、欣快情绪(euphoric mood)、异常感觉、幻觉、听觉过敏、感觉过敏、感觉减退、错觉、妄想症、嗅觉倒错、畏光、感觉障碍、时间知觉改变、思维异常、联觉、物质诱导性精神病性困扰和躯体幻觉。
111.如本文所用，术语“焦虑障碍”是指由于对事件和/或情境的预期而产生的忧虑、不确定和/或恐惧的状态。焦虑障碍的非限制性实例包括急性应激障碍、由医学疾患引起的焦虑症、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、惊恐发作、恐惧症、创伤后应激障碍、强迫症、分离焦虑障碍、社交焦虑障碍、物质诱导性焦虑障碍或选择性缄默症。
112.如本文所用，术语“创伤后应激障碍”是指在经历和/或目睹创伤性事件或者得知创伤性事件发生在亲人身上后出现的一种疾患。创伤性事件的非限制性示例包括战争、强奸或性暴力、身体攻击、疾病、抢劫、儿童身体或性暴力、绑架或被劫持为人质、恐怖袭击、酷刑、自然灾害和/或严重事故。
113.如本文所用，“强迫症和相关病症”是指一种涉及强迫意念或强迫行为的疾患。强迫症和相关病症的非限制性实例是强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、抠皮癖、拔毛癖、抠皮症、物质诱导性强迫症和相关病症，或由另一种医学疾患引起的强迫症，或它们的组合。
114.如本文所用，术语“进食障碍”是指以异常或紊乱的进食习惯为特征的一系列心理障碍中的任一种。进食障碍的非限制性实例包括异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、反刍障碍、回避性/限制性摄食障碍、暴食障碍、其他特定饮食或进食障碍、未特定饮食或进食障碍，或它们的组合。
115.如本文所用，术语“头痛病症”是指一种以复发性头痛为特征的病症。
116.如本文所用，“抗抑郁药”是指用于缓解抑郁症的任何药物。抗抑郁药的非限制性实例包括，在一些实施方案中，抗抑郁药可包括但不限于以下抗抑郁药中的一者或多者：盐酸阿达色林(adatanserine hydrochloride)；阿地唑仑(adinazolam)；甲磺酸阿地唑仑(adinazolam mesylate)；阿拉丙酯(allaproclate)；盐酸烯丙他明(alletamine hydrochloride)；盐酸氨甲达林(amedalin hydrochloride)；盐酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)；阿莫沙平(amoxapine)；马来酸艾普塔查平(aftazapine maleate)；阿米替林(amitriptyline)；富马酸阿扎克生(azaroxane fumarate)；氮吲哚
(azepindol)；盐酸阿齐帕明(azipramine hydrochloride)；盐酸比培那醇(bifenanol hydrochloride)；盐酸安非他酮(bupropion hydrochloride)；布他西丁(butacetin)；盐酸布立林(butriftyline hydrochloride)；卡罗沙酮(caroxazone)；卡他唑酯(cartazolate)；氢苯嘧吲哚(cyclazindol)；盐酸顺多塞平(cydoxepin hydrochloride)；甲磺酸西罗巴胺(cilobamin mesylate)；西酞普兰(citalipram)；盐酸氯达酮(clodazone hydrochloride)；盐酸氯米帕明(clomipramine hydrochloride)；富马酸可铁宁(cotinine fumarate)；塞克林哚(cyclindol)；盐酸环喷苯那明(cyphenamine hydrochloride)；盐酸环丙利多(cyproridol hydrochloride)；环丙米特(cyproxymid)；甲苯磺酸达来达林(darledin tosylate)；盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochloride)；马来酸苯唑吡醇(dazadrol maleate)；盐酸氮卓尼尔(dazefinyl hydrochloride)；盐酸地昔帕明(desipramine hydrochloride)；右旋米唑(dexamidazole)；苯双咪唑(deximaphene)；盐酸二苯西平(dibenzepine hydrochloride)；盐酸地奥沙屈(dioxadol hydrochloride)；盐酸二苯噻庚英(dothipine hydrochloride)；盐酸多塞平(doxepin hydrochloride)；盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)；马来酸依氯那明(eclanamine maleate)；恩环丙酯(encyclates)；盐酸依托哌酮(etoferidone hydrochloride)；盐酸泛曲酮(pantridone hydrochloride)；盐酸非美托醇(femetosol hydrochloride)；苯甲吗啉酮(penmetamide)；富马酸非唑拉明(pezolamine fumarate)；盐酸氟曲辛(fluorothracene hydrochloride)；氟西汀(fluoxetine)；盐酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride)；盐酸氟洛克生(fluparoxane hydrochloride)；更非辛(gamma pexin)；硫酸胍诺西芬(guanoxyphen sulfate)；盐酸苯双咪唑(imafen hydrochloride)；盐酸因诺沙(imilox hydrochloride)；盐酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)；盐酸茚洛秦(indeloxazine hydrochloride)；盐酸英曲替林(intriptyline hydrochloride)；伊普吲哚(ifrindol)；异恶唑酰胼(isocacarazide)；富马酸氧丙咪嗪(ketipramine fumarate)；盐酸洛非帕明(lofepramine hydrochloride)；氯他拉明(lortalamine)；马普替林(mapprotilin)；盐酸马普替林(mapprotiline hydrochloride)；盐酸美利蒽(melitracene hydrochloride)；盐酸米拉醋胺(milacemide hydrochloride)；盐酸米那普林(minarin hydrochloride)；米氮平(mirtazapine)；吗氯贝胺(moclobemide)；硫酸莫达林(modal sulphate)；盐酸萘帕他定(napaktadine hydrochloride)；盐酸奈帕咪唑(napamezol hydrochloride)；盐酸奈法唑酮(nefazodone hydrochloride)；尼索西汀(nisoxetine)；盐酸硝呋坦(nitroputam hydrochloride)；马来酸诺米芬辛(nomifensin maleate)；盐酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)；硫酸奥克替林(octriptyline phosphate)；盐酸奥匹哌醇(opipramol hydrochloride)；盐酸羟丙替林(oxaprotiline hydrochloride)；奥昔哌汀(oxypertin)；帕罗西汀(paroxetine)；硫酸苯乙胼(phenelazine sulfate)；盐酸吡喃达明(pyrandamine hydrochloride)；苯噻啶(piezotiline)；盐酸普立地芬(pridepine hydrochloride)；盐酸普罗林坦(prolinetane hydrochloride)；盐酸普罗替林(protriptyline hydrochloride)；马来酸喹哌嗪(quipazine maleate)；罗利普林(rolycyrine)；盐酸塞罗西汀(ceproxetine hydrochloride)；盐酸舍曲林(sertraline hydrochloride)；盐酸西布曲明(sibutramine hydrochloride)；硫化物(sulfides)；舒立托唑(hydrotosol)；盐酸他美曲林(tamethalin hydrochloride)；富马酸坦帕明(tampramine fumarate)；盐酸坦达明
(tandamine hydrochloride)；盐酸硫西新(thiazime hydrochloride)；托扎啉酮(tozalinone)；盐酸geocetin(geocetin hydrochloride)；盐酸曲唑酮(trazodone hydrochloride)；盐酸曲苯佐明(trebenzomine hydrochloride)；曲米帕明(trimimipramine)；马来酸曲米帕明(trimimipramine maleate)；盐酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)；盐酸维洛沙秦(biloxazine hydrochloride)；盐酸齐美定(gimeldine hydrochloride)；和佐美他平(zometapine)。
117.赛洛西宾
118.在一些实施方案中，一种治疗方法包括如本文所述将治疗有效量的赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的活性代谢物的前药施用至有需要的受试者。在一些实施方案中，一种治疗方法包括施用治疗有效量的如本文所述的赛洛西宾。在一些实施方案中，一种治疗方法包括施用治疗有效量的如本文所述的脱磷酸裸盖菇素(psilocin)。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的前药的活性代谢物。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的赛洛西宾。一些实施方案包含用于治疗如本文所述的适应症的脱磷酸裸盖菇素。一些实施方案包含赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的活性代谢物的前药用于制造用于治疗如本文所述的适应症的药物的用途。
119.赛洛西宾的编号结构式显示于图1中。赛洛西宾的新颖多晶型物和水合物，连同其制剂和配制物公开于美国申请第us2019/0119310a1中，所述申请以引用方式整体并入本文。us2019/0119310公开许多配制物以及由于例如吸湿性和流动性差的原因而产生的配制赛洛西宾的挑战。us2019/0119310还公开受控的水性结晶方法的重要性。
120.在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含多晶型物a或多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾，如本文所述，所述结晶赛洛西宾在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中展现于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾在xrpd衍射图中还展现至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。图2a和图2b提供说明性xrpd衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾展现在dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。图3a和图3b提供说明性dsc热谱图。
121.多晶型物a
122.在一些实施方案中，本公开提供多晶型物a形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
123.·
在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
124.·
在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
125.·
基本上如图2a中所示的xrpd衍射图；或
126.·
dsc热谱图中的吸热事件，具有dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，基本上如图3a中所示。
127.在一些实施方案中，相比于14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰具有至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％的相对强度。
128.在一些实施方案中，本公开提供多晶型物a形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下
一项或多项：
129.·
在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰；
130.·
在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的另外的峰；
131.·
基本上如图2a中所示的xrpd衍射图；或
132.·
dsc热谱图中的吸热事件，具有dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，基本上如图3a中所示。
133.在一些实施方案中，多晶型物a的结晶赛洛西宾展现具有表1所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个峰，或表1所列峰的约
±
0.1
°
2θ内范围的等效峰的xrpd衍射图。在一些实施方案中，多晶型物a的结晶赛洛西宾展现具有表1所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个峰，或表1所列峰的约
±
0.2
°
2θ内范围的等效峰的xrpd衍射图。在一些实施方案中，多晶型物a展现于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，该峰在多晶型物a’中基本上不存在。在一些实施方案中，多晶型物a展现于17.5
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰，该峰在多晶型物a’中基本上不存在。
134.表1-多晶型物a的xrpd峰位置
135.位置[
°
2θ]相对强度[％]5.68.4211.513.0512.026.4514.5100.0017.510.7119.737.2920.420.0622.217.8323.26.9924.317.9325.716.4026.83.1527.84.5429.79.5331.26.5132.62.4533.71.75
[0136]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现于11.5、12.0、14.5、和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的xrpd衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现至少一个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现至少两个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现至少三个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现
与图2a中所示的xrpd衍射图基本上相同的xrpd衍射图。
[0137]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a的特征在于在14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的xrpd衍射图峰，其中于17.5
°
2θ处的峰的强度是于14.5
°
2θ处的峰的强度的至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。
[0138]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型a没有于10.1处的峰，即，于10.1处的峰不存在或基本上不存在。
[0139]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a的特征在于dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间(诸如145℃与160℃之间，或诸如145℃与155℃之间)的第一起始温度和205℃与220℃之间(诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间)的第二起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a还展现在dsc热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在dsc热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间、约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现与图3a中的dsc热谱图基本上相同的dsc热谱图。
[0140]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w的含水量。结晶化合物的含水量可通过已知方法，例如卡尔费歇尔滴定法(karl fischer titration)测定。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a在tga热谱图中在环境温度(例如，约25℃)与200℃之间展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w损失。在一些实施方案中，在干燥失重测试(例如，在70℃下进行的干燥失重测试)中结晶赛洛西宾多晶型物a的损失少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％。
[0141]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a是多晶型物a的高纯度晶形，例如，在干燥失重测试中赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％多晶型物a的结晶赛洛西宾。
[0142]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a是白色至灰白色固体。
[0143]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过
31
p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a如通过hplc测量不合浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a如通过
31
p nmr测量不合浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3
重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0144]
制造结晶赛洛西宾多晶型物a的方法.
[0145]
在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生结晶赛洛西宾多晶型物a。
[0146]
在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生结晶赛洛西宾多晶型物a，所述结晶赛洛西宾多晶型物a具有如图2a所示的xrpd衍射图和如图3a所示的dsc和tga热谱图。在另一个实施方案中，本公开提供一种用于大规模制造赛洛西宾的方法，其特征在于所述方法包括使赛洛西宾进行水结晶步骤，并控制干燥，以产生高纯度结晶赛洛西宾，即具有如图2a所示的xrpd衍射图和如图3a所示的dsc热谱图的多晶型物a。
[0147]
在本公开的另一个实施方案中，将赛洛西宾在约10-20体积的水中再结晶，在搅动下加热至至少70℃的温度，用适当截止尺寸(通常低于5μm)进行精细过滤，在约70℃的温度下接种，并以受控方式在超过2小时的时间内冷却至约5℃。
[0148]
在一些实施方案中，赛洛西宾再结晶包括受控的冷却，所述冷却以每小时约5℃-15℃，更优选地每小时约10℃降低温度。在某些实施方案中，通过适当大小的过滤器(诸如但不限于1.2μm的在线过滤器)进行精细过滤步骤。
[0149]
在一些实施方案中，通过以约400-500rpm，通常约450rpm搅拌进行搅动。
[0150]
在一些实施方案中，将赛洛西宾溶解在加热至不超过90℃的水中。在一些实施方案中，将赛洛西宾溶解在加热至不超过85℃的水中。不受任何特定机制的束缚，此溶解步骤旨在溶解赛洛西宾，同时也将水解产物的形成最小化。
[0151]
在一些实施方案中，搅拌所述赛洛西宾溶液以加快溶解速度并减少溶液处于高温(即80℃左右或更高)的时间。
[0152]
在一些实施方案中，晶种是赛洛西宾水合物a。在一个实施方案中，将0.1％重量或更少的晶种添加到该过程中。
[0153]
在一些实施方案中，通过真空过滤分离结晶赛洛西宾。
[0154]
在一些实施方案中，在至少30℃的温度(诸如30℃与50℃之间，或诸如40℃与50℃之间)下在真空中干燥分离的晶体。在一些实施方案中，将分离的晶体在真空中干燥至少10小时，诸如12与18小时之间，或诸如约30小时。在一些实施方案中，将分离的晶体在至少30℃(诸如30℃与50℃之间，或诸如40℃与50℃之间)的温度下在真空中干燥至少10小时，诸如12与18小时之间，或诸如约30小时。在一些实施方案中，将分离的晶体干燥直到在干燥失重测试中分离的晶体损失少于2％重量，诸如少于0.5％重量。
[0155]
在一些实施方案中，将分离的晶体在水中洗涤几次，并在约50℃的真空中干燥至少12小时。
[0156]
在一些实施方案中，当在显微镜x 10下观测时，所得晶体通常相对较大(范围为50至200微米)并且均匀。
[0157]
相比之下，当在显微镜x 10下观测时，在无受控冷却的情况下所得晶体尺寸要小得多(通常为5至50微米)。
[0158]
在一些实施方案中，提供通过本文所述的结晶方法获得的赛洛西宾。
[0159]
在一些实施方案中，提供一种药物配制物，所述药物配制物包含通过本文所述的结晶方法获得的赛洛西宾多晶型物a。
[0160]
在一些实施方案中，在结晶之前制造的赛洛西宾可使用以下方法之一制备：合成或生物方法，例如通过发酵或从蘑菇中萃取获得。在一些实施方案中，在结晶之前制造的赛洛西宾是根据美国申请第us2019/0119310 a1号(其以引用方式整体并入本文)中所述的全部或一些方法制造的。
[0161]
多晶型物a’[0162]
本公开提供多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
[0163]
(i)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[0164]
(ii)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[0165]
(iii)基本上如图2b中所示的xrpd衍射图；或
[0166]
(iv)基本上如图3b中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0167]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含结晶赛洛西宾多晶型物a’。结晶赛洛西宾多晶型物a’展现在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’还展现1、2、3、4或5个选自19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰。图2b提供多晶型物a’的说明性xrpd衍射图。图3b提供多晶型物a’的具有205℃与220℃之间的起始温度的说明性dsc热谱图。
[0168]
在一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物a’展现如表2所概述的xrpd衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现表b所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个峰或约
±
0.1
°
2θ内范围的等效峰，并且不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。
[0169]
表2-多晶型物a’的xrpd峰位置
[0170][0171][0172]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’的xrpd衍射图展现于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’还展现至少一个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现至少两个出现于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现出现于10.1
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰并且与多晶型物a的差异在于出现于10.1
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰的存在。在又另一个实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现与图2b中所示的xrpd衍射图基本上相同的xrpd衍射图。
[0173]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现于14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的xrpd衍射图峰，其中于17.5
°
2θ处的峰的强度是于14.5
°
2θ处的峰的强度的少于5％、少于
4％、少于3％、少于2％或少于1％。
[0174]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现于10.1和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的xrpd衍射图峰，其中于10.1
°
2θ处的峰的强度是于14.5
°
2θ处的峰的强度的至少1％、至少2％、至少3％或至少4％。
[0175]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’的特征在于dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间(诸如145℃与160℃之间，或诸如145℃与155℃之间)的第一起始温度和205℃与220℃之间(诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间)的第二起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’的特征在于dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现在dsc热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在dsc热谱图中的具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间、或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现与图3b中的dsc热谱图基本上相同的dsc热谱图。
[0176]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a在tga热谱图中在环境温度(例如，25℃)与200℃之间展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w、＜0.1％w/w损失。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’在干燥失重测试中的损失少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％。在一些实施方案中，在70℃下进行干燥失重测试。
[0177]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’是多晶型物a’的高纯度晶形。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含按重量计至少90％、95％、99％、或99.5％的多晶型物a’。
[0178]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’是白色至灰白色固体。
[0179]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、大于98％或大于99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’不具有大于1％或大于0.5％的单一杂质，例如，如通过31p nmr测量的杂质磷酸或如通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’(例如)如通过hplc测量不具有大于1面积％或大于0.5面积％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过hplc测量不合浓度大于1面积％或大于0.5面积％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过31p nmr测量不合浓度大于1重量％或大于0.5重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0180]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’是化学级纯的，例如所述赛洛西宾
通过hplc测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过hplc测量不合浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’如通过31p nmr测量不合浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0181]
图2a和图2b提供高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’的说明性xrpd衍射图。图2a和图2b提供高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’的说明性dsc热谱图。
[0182]
多晶型物a(包括其同构变体多晶型物a’)(图2a和图2b)不同于多晶型物b(图2c)、水合物a(图2d)和乙醇溶剂合物(图2e：溶剂合物a)，并且图4中示出一些不同形式之间的关系。
[0183]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’是白色至灰白色固体，并且/或者通过hplc测量具有大于97％、98％、或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过
31
p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’如通过hplc测量不含浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’如通过
31
p nmr测量不合浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0184]
多晶型物a或a’的加热导致具有约150℃的起始温度的吸热事件，其对应于多晶型物a或多晶型物a’至多晶型物b的固-固转变。继续加热所得固体(即多晶型物b)导致第二个吸热事件，其对应于具有205℃与220℃之间的起始温度的熔点(参见图3a和图3b)。
[0185]
水合物a
[0186]
在一些实施方案中，本公开提供一种赛洛西宾的晶形，水合物a。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a在xrpd衍射图中展现于8.9、12.6和13.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a还展现至少1、2、3、4或5个于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ的另外的峰。图2d提供说明性xrpd衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a还展现在dsc热谱图中的具有90℃与100℃之间的第一起始温度、100℃与120℃之间的第二起始温度和210℃与220℃之间的第三起始温度的吸热事件。图2d提供说
明性dsc热谱图。
[0187]
在一些实施方案中，赛洛西宾水合物a展现包含表3所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9或10个峰或约
±
0.1
°
2θ内范围的等效峰的xrpd衍射图。
[0188]
表3：水合物a的xrpd峰位置
[0189][0190][0191]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现于8.9、12.6和13.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的xrpd衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现至少一个出现于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现至少两个出现于6.5、12.2、19.4、20.4或20.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现与图2d中所示的xrpd衍于射图基本上相同的xrpd衍于射图。
[0192]
在某些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a的特征在于dsc热谱图中的具有85℃与105℃之间，诸如90℃与100℃之间，且最优选地是约96℃的第一起始温度；100℃与120℃之间，诸如105℃与115℃之间，且最优选地是约109℃的第二起始温度；和205℃与220℃之间，诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间，或约216℃的第三起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现在dsc热谱图中的具有约85℃与约105℃之间或约90℃与约100℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现在dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在dsc热谱图中的具有约85℃与约105℃之间或约90℃与约100℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现与图3d中的dsc热谱图基本上相同的dsc热谱图。
[0193]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a展现约10％与约18％之间、约12％与约16％之间或约13％的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a在tga热谱图中在环境温度(约25℃)与120℃之间展现约10％与约18％之间、约12％与约16％之间或约13％的失重。
[0194]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a如通过hplc测量不合浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a如通过31p nmr测量不合浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0195]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物a是水合物a的高纯度晶形。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％的水合物a。
[0196]
多晶型物b
[0197]
在一些实施方案中，本公开提供一种赛洛西宾的晶形，多晶型物b。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在xrpd衍射图中展现于11.1、11.8和14.3
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在xrpd衍射图中展现至少1、2、3、4或5个于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。图2c提供结晶赛洛西宾多晶型物b的说明性xrpd衍射图。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在dsc热谱图中展现具有约205℃与约220℃之间的起始温度的单一吸热事件。图3c提供结晶赛洛西宾多晶型物b的说
明性dsc热谱图。
[0198]
在一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物b展现包含表4所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9或10个峰或约
±
0.1
°
2θ内范围的等效峰的xrpd衍射图。
[0199]
表4：多晶型物b的xrpd峰位置
[0200][0201][0202]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现于11.1、11.8和14.3
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的xrpd衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现至少一个于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现至少两个出现于14.9、15.4、19.3、20.0或20.6
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现与图2c中所示的xrpd衍射图基本上相同的xrpd衍射图。
[0203]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b的特征在于dsc热谱图中的具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的单一吸热事件。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现与图
3c中的dsc热谱图基本上相同的dsc热谱图。
[0204]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在tga热谱图中在环境温度(约25℃)与200℃之间展现＜0.5％w/w、＜0.4％w/w、＜0.3％w/w、＜0.2％w/w或＜0.1％w/w损失。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b在干燥失重测试中展现少于2重量％、少于1重量％或少于0.5重量％的损失。在一些实施方案中，在70℃下进行干燥失重测试。
[0205]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b是多晶型物b的高纯度晶形，例如，赛洛西宾包含按重量计至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％的多晶型物b。
[0206]
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b是化学级纯的，例如所述赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过31p nmr测量的杂质磷酸，或通过hplc测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b通过hplc测量具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b如通过hplc测量不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b如通过hplc测量不合浓度大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b如通过31p nmr测量不合浓度大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物b具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。
[0207]
在一些实施方案中，本公开的多晶型物a或a’形式的赛洛西宾具有表5所示的一般特性。
[0208]
表5
[0209][0210][0211]
在一些实施方案中，赛洛西宾符合表6中所阐述且示于图5至图8中的光谱。
[0212]
表6
[0213][0214]
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0215]
在一些实施方案中，本公开提供用于药品的多晶型物a或多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，本公开提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，本公开提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，本公开提供一种用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，本公开提供一种用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a’。可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0216]
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的多晶型物a或多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾。可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0217]
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾，多晶型物a或多晶型物a’。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾，多晶型物a或多晶型物a’。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有需要的受试者的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a’。
[0218]
药物组合物和配制物
[0219]
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含结晶赛洛西宾和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0220]
在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度赛洛西宾和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含结晶赛洛西宾多晶型物a和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含结晶赛洛西宾多晶型物a’和一种或多种医药上的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物配制物，所述药物配制物包含高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a’和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0221]
用于口服配制物的优选药用赋形剂包括：稀释剂，诸如微晶纤维素、淀粉、甘露醇、无水磷酸氢钙，或二氧化硅、碳酸钙、微晶纤维素和滑石的共混合物；崩解剂，诸如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂，诸如聚维酮、共聚维酮或羟丙基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸钠；助流剂，诸如胶体二氧化硅；和膜衣，诸如白色opadry ii或基于pva的棕色opadry ii。
[0222]
在一些实施方案中，口服剂型还包含崩解剂，诸如，但不限于：羟乙酸淀粉、交联羧甲基纤维素钠和/或它们的混合物。在一些实施方案中，口服剂型包含3wt％或更少崩解剂、少于3wt％崩解剂和大于0.001wt％崩解剂，约2.5wt％或更少崩解剂；2wt％或更少崩解剂；1.5wt％或更少崩解剂；1wt％或更少崩解剂；0.7wt％或更少崩解剂；0.5wt％或更少崩解剂，或0.3wt％或更少崩解剂。
[0223]
在一些实施方案中，崩解剂是羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为少于3％wt。在其他实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为约2wt％或更少，约2wt％；约1wt％或更少，约1wt％；约0.7wt％或更少，约0.7wt％；约0.5wt％或更少，或约0.5wt％。在其他实施方案中，羟乙酸淀粉钠的含量为约0.5wt％至1wt％。
[0224]
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0225]
在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0226]
在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0227]
在一些实施方案中，提供用于药品的多晶型物a或多晶型物a’形式的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，提供用于药品的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，提供用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，提供用于药品的高纯度结晶赛洛西宾多晶型物a’。
[0228]
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0229]
在一些实施方案中，提供用于治疗中枢神经病症的结晶赛洛西宾，具体地讲呈多晶型物a或多晶型物a’的形式但非必要。
[0230]
可替代地，且独立地，所述结晶赛洛西宾可采取水合物a或多晶型物b的形式。
[0231]
在一些实施方案中，药物配制物是肠胃外剂型。在一些实施方案中，药物配制物是口服剂型。在一些实施方案中，药物组合物包含片剂。在一些实施方案中，药物组合物包含
胶囊。在一些实施方案中，药物组合物包含干粉。在一些实施方案中，药物组合物包含溶液。在一些实施方案中，基本上同时将多于一种剂型施用至所述受试者。在一些实施方案中，可以一个片剂或胶囊将全部治疗剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，治疗剂量可分成多重个片剂或胶囊。例如，对于25mg的剂量，可向受试者施用5个片剂或胶囊，各包含25mg的赛洛西宾。或者，对于10mg的剂量，可向受试者施用2个片剂或胶囊，各包含5mg的赛洛西宾。
[0232]
在一些实施方案中，口服剂型包含功能性填充剂。功能性填充剂可以是硅化填充剂，诸如，但不限于硅化微晶纤维素(smcc)。在一些实施方案中，口服剂型包含高压实性等级的具有自约45至150微米粒度范围的smcc。可使用具有不同粒度范围的两种功能性填充剂的混合物，其中两种填充剂的重量百分比有利于较大型的颗粒。
[0233]
在一些实施方案中，硅化微晶填充剂可包含具有约45至80微米的粒度范围的第一填充剂，其量按重量计为最多30％、最多20％、最多15％或更少的填充剂；和具有约90至150微米的粒度范围的第二填充剂，其量按重量计为最多70％、最多80％、最多85％或更多的填充剂。
[0234]
在一些实施方案中，口服剂型可包含具有约45至80微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(smcc 50)，诸如prosolv 50；具有约90至150微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(smcc 90)，诸如prosolv 90；或它们的混合物。在其他实施方案中，口服剂型可包含smcc 50和smcc 90。在其他实施方案中，口服剂型可包含smcc 50和smcc 90，其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶5至1∶8wt％。在其他实施方案中，smcc 50与smcc 90的比率为1∶5-1∶7、1∶6-1∶7、1∶6-1∶8或1.7-1.8。在其他实施方案中，smcc 50与smcc 90的比率为1∶6、1∶6.1、1∶6.2、1∶6.3、1∶6.4、1∶6.5、1∶6.6、1.6.7、1∶6.8、1.6.9或1∶7。配制物可另外包含崩解剂或基本上由以下组成：崩解剂，包括但不限于羟乙酸淀粉钠；助流剂，包括但不限于胶体二氧化硅；和润滑剂，包括但不限于硬脂酰延胡索酸钠。
[0235]
在一些实施方案中，口服剂型可包含(按重量计)少于3％、少于2％、或1％或更少的崩解剂诸如羟乙酸淀粉钠。
[0236]
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0237]
在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0238]
在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的赛洛西宾、和
smcc 50和smcc 90(其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。
[0239]
在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0240]
在一些实施方案中，口服剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0241]
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含一种或多种赋形剂。非限制性示例性赋形剂包括微晶纤维素和淀粉，包括但不限于硅化微晶纤维素。
[0242]
应当指出的是，配制物可包含任何形式的赛洛西宾，不仅仅是本文所公开的多晶型物形式。
[0243]
如本文所用，赛洛西宾的口服剂量分类如下：“非常低的剂量”(约0.045mg/kg或更少)；“低剂量”(约0.115与约0.125mg/kg之间)；“中剂量”(约0.115至约0.260mg/kg之间)；和“高剂量”(约0.315mg/kg或更多)。参见studerus等人(2011)j psychopharmacol25(11)1434-1452。
[0244]
在一些实施方案中，赛洛西宾的配制剂量包含约0.01mg/kg至约1mg/kg。在一些实施方案中，人剂量(关于重60-80kg的成年人)包含约0.60mg与约80mg之间。
[0245]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2与约50mg之间的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾。
[0246]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’或它们的混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含约5mg的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’或它们的混合物。
[0247]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物a。
[0248]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物a’。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物a’。
[0249]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物b。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg
与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾多晶型物b。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾多晶型物b。
[0250]
在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶赛洛西宾水合物a。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶赛洛西宾水合物a。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾水合物a。
[0251]
给药
[0252]
在一些实施方案中，将治疗有效剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的各剂量是治疗有效剂量。
[0253]
在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量可在约1mg至约100mg的范围内。例如，所述剂量可为约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.1mg至约100mg、约1mg至约50mg或约5mg至约30mg之间。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约1mg、约10mg或约25mg。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约0.001mg至约1mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量在约100mg至约250mg的范围内。在一些实施方案中，赛洛西宾的剂量为约25mg。在一些实施方案中，赛洛西宾呈多晶型物a的形式。
[0254]
在一些实施方案中，成人口服剂量包含约1mg至约40mg、约2至约30mg或约15至约30mg的结晶赛洛西宾，例如约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，成人口服剂量包含约25mg的结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾呈多晶型物a的形式。
[0255]
在一些实施方案中，将“微剂量”的赛洛西宾施用至受试者。微剂量可包含(例如)约0.05mg至约2.5mg的结晶赛洛西宾，诸如约1.0mg。在微量给药的情况下，所述方案可包含定期连续的方案，例如每天施用、每隔一天施用或每周施用。所述给药可能没有心理支持。
[0256]
在一些实施方案中，将一剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，将多剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。例如，可将至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30或至少50剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，在各施用期间，将相同剂量的赛洛西宾施用至受试者。在一些实施方案中，在各施用期间，将不同剂量的赛洛西宾施用至受试者。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的剂量随时间增加。在一些实施方案中，施用至所述受试者的赛洛西宾的剂量随时间减少。
[0257]
在一些实施方案中，以治疗有效间隔施用赛洛西宾。在一些实施方案中，治疗有效间隔可为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。在一些实施方案中，治疗有效间隔可为约1个月、约3个月、约6个月或约12个月。在一些实施方案中，每天一次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每周至少一次或每周至少二次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每个月至少一次或每个月至少二次施用赛洛西宾。在一些实施方案中，每三个月至少一次、每6六个月至少一次或每12个月至少一次施用赛洛西宾。
[0258]
在一些实施方案中，将第一剂量和第二剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约1mg。在一些实施方案中，第一剂量为约
10mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约10mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约10mg。在一些实施方案中，第一剂量为约1mg并且第二剂量为约25mg。在一些实施方案中，第一剂量为约10mg并且第二剂量为约1mg。在一些实施方案中，第一剂量为约25mg并且第二剂量为约1mg。
[0259]
在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约1周至约12周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约一周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约两周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约三周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约四周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约五周施用。在一些实施方案中，赛洛西宾的第二剂量在第一剂量之后约六周施用。
[0260]
施用途径
[0261]
施用赛洛西宾的示例性模式包括口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、皮内、肌肉内[包括施用至骨骼、膈膜和/或心肌]、皮内、胸膜内、脑内和关节内)、局部(例如，施用至皮肤和粘膜表面，包括气道表面和透皮施用)、吸入(例如，经由气雾剂)、直肠(例如，经由栓剂)、透粘膜、鼻内、经颊(例如，舌下)、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内(或卵内)、淋巴管内、和直接组织或器官注射(例如，至肝脏、骨骼肌、心肌、膈膜肌或脑)。在一些实施方案中，将赛洛西宾口服施用至所述受试者。
[0262]
治疗方法
[0263]
本领域普通技术人员应当理解：用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的治疗方法(包括施用赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的前药)还包括：赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的前药的用于制造用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的药物的用途；以及赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的代谢物、和/或赛洛西宾的代谢物的前药的用于治疗如本文所述的一种或多种适应症的用途。
[0264]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾。在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括在受控环境中向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中向所述受试者提供心理支持。
[0265]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的方法包括以下中的至少一者：
[0266]
(i)在受控环境中向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，其中向所述受试者提供心理支持；
[0267]
(ii)使所述受试者参与一次或多次施用前心理支持会谈；和/或
[0268]
(ii)使所述受试者参与一次或多次施用后心理支持会谈。
[0269]
施用赛洛西宾后，所述受试者可能在约30分钟至约90分钟内感觉不到药物的作用。在一些实施方案中，受试者可能在约60分钟内感觉不到药物的作用。施用之后和作用开始之前的这一时间段在本文中将称为赛洛西宾疗程的初期。以药物作用的开始标记的时间
在本文中称为赛洛西宾疗程的早期。
[0270]
在一些实施方案中，所述受试者在施用赛洛西宾后约1.5小时至约3.5小时将经历赛洛西宾作用的高峰。以高峰赛洛西宾经验标记的时间段在本文中将称为赛洛西宾疗程的高峰期。
[0271]
在一些实施方案中，施用之后约4小时至约6小时，赛洛西宾的作用可基本上消失。此时间段将称为赛洛西宾疗程的后期。
[0272]
在一些实施方案中，受试者达到非双重状态(non-dual state)(例如，神秘经验)或统一感、无边际感、自我消散感或超越感的能力与积极的临床结果有关。这些术语中的每一个通常可定义为自我与他人之间平常关系的崩溃，由此受试者可能会感到一种一体性，并增加了与周围环境和/或整个世界的联结感。
[0273]
在一些实施方案中，低程度的情绪唤起——可能表示回避、缺乏参与或理智化——在一些实施方案中，可能与治疗结果的改善很少或没有改善有关。
[0274]
可能影响赛洛西宾的主观经验的因素包括，例如：(i)剂量，(ii)参与者在会谈前的心态，(iii)会谈的设定，(iv)所述受试者的专注和保持经验的能力，和/或(v)所述受试者的使用迷幻药的先前经验。将在下文中更详细地描述这些及其他因素，连同最大化赛洛西宾疗程的治疗效益的方法。
[0275]
施用前心理支持会谈
[0276]
在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈(“施用前心理支持会谈”)。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1个月进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约2周进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1周进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约3天进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在赛洛西宾施用之前约1天进行。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈可在与赛洛西宾施用同一天于施用之前进行。
[0277]
在一些实施方案中，受试者可参与一、二、三、四、五、六、七或八次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少两次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少三次施用前心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者在赛洛西宾疗程之前可参与施用前心理支持会谈，每周至少一次，持续至少二或三周。在一些实施方案中，受试者可在赛洛西宾疗程前一天额外地参与施用前心理支持会谈。
[0278]
施用前心理支持会谈可以是个别会谈，其中受试者与治疗师一对一会面。在一些实施方案中，心理支持会谈可以是小组会谈，其中一位以上的受试者与单一治疗师或一位以上的治疗师会面。在一些实施方案中，受试者的一位或多位家庭成员或朋友可出现在施用前心理支持会谈上。
[0279]
在一些实施方案中，施用前会谈的目标可包括(i)在受试者和治疗师之间建立治疗同盟；(ii)回答所述受试者的问题并解决任何疑虑；和/或(iii)示范和练习自我导向探究(self-directed inquiry)和经验处理(experiential processing)的技能。在一些实施方案中，施用前心理支持会谈集中于讨论可能的赛洛西宾作用和/或通过练习相关的治疗技术为受试者准备给药时段，以减少回避和焦虑、引出相关的治疗目标、建立投契关系、和/或建立治疗同盟。在心理支持会谈期间，可示范和/或练习自我导向探究和经验处理的技
能。
[0280]
在一些实施方案中，可示范和/或练习呼吸练习，以用于促进平静和/或缓解焦虑。在一些实施方案中，呼吸练习包含指导受试者将注意力集中在他们的呼吸和/或与整个身体的呼吸相关的感觉上。例如，可指导受试者吸气计数四，闭气一会儿，然后呼气计数八。在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间治疗师和受试者可讨论在情绪困扰的情况下对支持最有用的方式。在一些实施方案中，赋予受试者存取(例如，在线存取)与赛洛西宾的安全性和作用机制有关的信息(material)的权限。
[0281]
在一些实施方案中，施用前心理支持会谈将用于建立赛洛西宾疗程的治疗目标。在一些实施方案中，受试者对她或他自己建议治疗目标。在一些实施方案中，治疗师向受试者建议治疗目标。在一些实施方案中，在施用前心理支持会谈期间提醒受试者治疗目标。
[0282]
在一些实施方案中，治疗师经过培训以在赛洛西宾疗程之前、期间、和/或之后为受试者提供咨询。在一些实施方案中，治疗师将接受心理健康培训。在一些实施方案中，治疗师将是临床心理师、精神病医师、社会工作者、医生或护理人员。在一些实施方案中，治疗师将符合以下标准：
[0283]
·
证明具有需要咨询和心理治疗技能的领域的直接受试者护理的独立临床经验；
[0284]
·
目前无受限的专业执照和/或良好的职业信誉，没有停职、失职行为或纪律处分的历史；和/或
[0285]
·
高度开放地学习新方法并接收回馈。
[0286]
赛洛西宾疗程期间的心理支持
[0287]
在治疗时段中，可由一位或多位经过培训的治疗师监督受试者。在赛洛西宾疗程期间监督受试者的治疗师可以是该受试者施用前心理支持会谈中的同一治疗师，或者可以是不同治疗师。治疗师可根据需要为受试者提供心理支持。如本文所用，术语“心理支持”是指治疗师在受试者的赛洛西宾疗程期间为确保受试者的安全性并最大化赛洛西宾疗程的临床效用而采取的任何措施。例如，心理支持可以是治疗师为了以下目的所做的任何事情；(1)确保受试者的心理安全；(2)使受试者的主观经验在准备中设定的治疗意向的界限内自然发展；(3)保持参与者对当下经验的注意和觉察，从而可暴露和处理具有挑战性的情绪状态和个人记忆；和/或(4)产生解决挑战个人情况、冲突和创伤经验的见解和解决方案。在一些实施方案中，支持可采取治疗性触摸、口头安慰、意象导引和/或放松或呼吸练习的形式。在一些实施方案中，支持可包括提醒、鼓励或主动指导。通常，一次只应用一种技术，以尽可能减少对受试者独特过程的介入和干扰。
[0288]
在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间治疗师的主要治疗目标是(i)最大限度地减少极端焦虑，以及(ii)提供适当的支持，从而使自我导向探究和经验处理的技能和方法成为可能。在一些实施方案中，治疗师在赛洛西宾疗程期间示范真诚存在、耐心、好奇心、和/或开放性。“存在”是指在赛洛西宾疗程的所有阶段期间完全可出席并且随受试者展现，并且始终流露出平静。“好奇心”是指在不做假设下，对了解受试者的经验的兴趣和意愿。“耐心”意指治疗师协助参与者花费必要的时间来探索他们的经验，而没有控制帮助或引导经验的出于本性的欲望。“开放性”是治疗师认知和经验上保持开放的能力，包括对受试者的心智如何独特地编制会谈的展开内容感到好奇的能力。这包括欣然接受可能发生的所有情绪和表情。
[0289]
在一些实施方案中，心理支持可包括好奇的询问。在此技术中，简短而详细地询问受试者可用于帮助受试者将其注意力转向不同层级的认知和情感并维持(“那让你感觉如何？”)由于所述应用性跨越一系列心理状态并且在各种设定内，所以好奇的询问技术通常可在赛洛西宾疗程期间安全且一致地使用，而与每位受试者的经验的质量或强度无关。
[0290]
在一些实施方案中，心理支持的程度在受试者的赛洛西宾经验的各个阶段(例如初期、早期、高峰期和后期)将有所不同。在一些实施方案中，心理支持的类型在受试者的赛洛西宾经验的各个阶段(例如初期、早期、高峰期和后期)将有所不同。因为非双重、自我消散或“统一”的经验已显示出与临床反应的大小和持久性正相关，因此在一些实施方案中，治疗师将特别注意此类状态。
[0291]
在一些实施方案中，在受试者的赛洛西宾经验期间，受试者可能经历自我感受损。在一些实施方案中，从心理分析的角度这被解释为自我边界的崩溃，导致自我表征和客体表征之间的区别模糊，并且阻止自我表征融合成浑然一体。在一些实施方案中，非双重、自我消散或“统一”经验是指意识状态改变，其中定义正常觉醒意识的自我参照觉察减少，导致“自我”感受损，并且取而代之的是只有完整背景觉察，通常其特征在于超越感觉或认知忧虑(apprehension)的统一或“合一”感。在一些实施方案中，非双重经验是其中正常觉醒意识中的受试者-对象二分法代替了无中心并且不可分割的统一背景意识的意识状态。在一些实施方案中，自我消散经验是一种自发发生的意识状态，其中定义正常醒着意识的自我参照觉察降低，导致“自我”感受损。在一些实施方案中，统一经验是一种特征在于超越感觉或认知忧虑的统一或“合一”感的经验。
[0292]
在赛洛西宾疗程的初期和早期，可使用心理支持来减轻严重程度和/或长期的焦虑。在赛洛西宾作用开始之前或期间的焦虑并不罕见，并且治疗师可经过专门培训以在整个焦虑期识别并积极管理受试者直到受试者感到舒适而足以自行继续为止。在一些实施方案中，治疗师验证受试者的焦虑感而无需提供知觉障碍的解释或引导受试者至特定的想象或记忆，除了鼓励他们保持放松并接受新生的经验。例如，在一些实施方案中，治疗师可使用接地练习来帮助缓解焦虑。在这种练习中，可以鼓励受试者将注意力关注在其周围声音或触摸床/长椅、地面或其他物体时在那些皮肤上的感觉。
[0293]
在赛洛西宾疗程的初期和早期，治疗师可鼓励受试者躺下、练习放松和呼吸练习和/或听使人平静的音乐。在一些实施方案中，治疗师可提醒受试者治疗时段的意图。例如，治疗师可询问受试者“感觉好些了或恢复感觉如何？”或许多类似的问题。这些提醒在赛洛西宾作用开始之前或于赛洛西宾作用开始时提供在赛洛西宾疗程期间主观经验的内隐指导(direction)。在一些实施方案中，治疗师可提醒受试者，他们在此会谈期间的主要任务是简单地收集新且有趣的经验，然后可在会谈之后与治疗师讨论。治疗师可提醒参与者赛洛西宾疗法的目的和经验处理的作用，即允许参与者对出现和遇到的那些以前未知的任何思想和感觉保持开放和好奇。在一些实施方案中，治疗师强调此过程本身需要放下并且对迷幻经验的自愿被动性。
[0294]
在作用突然开始期间，受试者可能会经历视觉、听觉或嗅觉模式的知觉改变，以及一系列异常的身体感觉。这些经验可能会引起焦虑。在一些实施方案中，治疗师可练习使人放心“握臂”。这就是，根据受试者的要求，治疗师将他或她的手放在该受试者的手腕、手臂、手或肩膀上，以帮助受试者在此阶段感到安全。此练习可能曾经在施用前心理支持会谈期
间进行过。
[0295]
在一些实施方案中，治疗师可鼓励受试者戴上眼罩，诸如mindfold眼罩。在一些实施方案中，治疗师鼓励受试者在赛洛西宾作用开始之前、期间或之后戴上眼罩。
[0296]
在一些实施方案中，治疗师可鼓励受试者戴上耳机听音乐。在一些实施方案中，耳机降低外部噪声(例如，“降噪”耳机)。在一些实施方案中，音乐是平静音乐诸如乐器(例如，古典)音乐。在一些实施方案中，音乐包括自然声音和/或流动水的声音(例如，海洋声音)。在一些实施方案中，音乐包含等时音。在一些实施方案中，音乐包含片刻的寂静。在一些实施方案中，音乐唤起美好感情。在一些实施方案中，音乐包含反映典型的高剂量赛洛西宾疗程(初期、早期、高峰期和晚期)的药效学的曲目。在一些实施方案中，听音乐可帮助受试者专注于他们的内在经验。
[0297]
在长时间的焦虑或困扰的情况下，在一些实施方案中，治疗师可积极地引导参与者经历此类的经历而不解释或判断经验或给出建议。一旦参与者感到舒适，治疗师可鼓励他们再次进行内省。
[0298]
在赛洛西宾疗程的高峰期和后期，治疗师可鼓励受试者面对和探索他们的经历，包括具有挑战性的经历。治疗师可引导受试者参与自我导向探究和经验处理，以针对他们的个人挑战和冲突发展出不同的观点，并产生自己的解决方案。这些自我产生的见解不仅因为情绪的解决而具有治疗意义，而且也赋予受试者以力量。
[0299]
如本文所用，术语“自我导向探究”是指将注意力指向内部状态。鼓励受试者对当下的经验感到好奇，包括前景和背景想法、情绪和身体感觉。在准备和整合阶段，此探究可意指询问具体和详细的问题，以帮助将注意力指向内部状态。然而，在药物发挥作用的时间段期间，探究可能仅意指对内在经验的开放态度。
[0300]
如本文所用，“经验处理”是指参与者通过自我导向探究保持全神贯注于觉察的经验的能力。这包括即使是不舒服或挑战性的想法、情感、感觉或情绪，与其相处和/或让其
‘
进入并且通过’直到不适感减弱或解决的意愿和能力。
[0301]
在一些实施方案中，治疗师将采用跨诊断疗法(transdiagnostic therapy)。在一些实施方案中，跨诊断疗法是层级法(mol)疗法。在另外的实施方案中，mol疗法包括自我导向探究和经验处理。通常，mol使用简单但详细的好奇问题以帮助受试者将其注意力转向不同层级的认知和情感并维持(carey，2006；carey、mansell和tai，2015)。mol范围内的重点是认同并且作用于受试者的潜在困扰，而不是仅仅作用于他们的症状。此类mol相关的方法和技术可包括：(1)自我导向探究-将注意力指向内部状态。鼓励参与者对当下的经验感到好奇，包括前景和背景想法、情绪和身体感觉；在准备和整合阶段，这种探究可意指询问具体和详细的问题，以帮助将注意力指向内部状态，虽然对于一些实施方案，在药物发挥作用的时间段期间，探究可指对内在经验的开放态度；以及(2)经验处理-持续专注于经验；是指参与者通过自我导向探究保持全神贯注于觉察的经验的能力。这包括即使是不舒服或挑战性的想法、情感、感觉或情绪，与其相处和/或让其
‘
进入并且通过’直到不适感减弱或解决的意愿和能力。
[0302]
在一些实施方案中，心理支持包括正念认知疗法(mindfulness-based therapy)或cbt认知行为疗法(cbt)。在一些实施方案中，通过称为知觉控制理论(perceptual control theory)的人类行为的功能理论来教导心理支持。
[0303]
有时，受试者将尝试避免新出现的经历或分散他/她的注意力，同时试图重新获得对他们异常心理状态的认知控制。此类分心可采取不同的形式。例如，受试者可能想要进行对话或贸然地详细描述他们的经验、愿景或见解。当这种情况发生时，治疗师目标可以是尽可能保持沉默，从而使受试者和他/她的内在经验能够引导赛洛西宾疗程的过程。在一些实施方案中，治疗师可使用主动的聆听技巧配对提示，以鼓励受试者继续将注意力集中在当前的经验上，特别是在参与者与治疗师进行交谈时。在另一实例中，受试者可能会要求去洗手间或喝水。此类要求的突然性和紧急性可能表明他们确实尝试避免新出现的信息(material)。在此类情况下，治疗师可通过简单地转移他们的注意力来鼓励受试者保持经验。例如，治疗师可以说“在这首音乐结束时我们将去洗手间休息”或“一会儿可以给你喝水。你为什么不重新戴上眼罩并放松几分钟？”之类的话。如果受试者尝试避免困难的经历，则他们可能会听取建议并放松。
[0304]
在一些实施方案中，在进行经验时，可接受并经常鼓励自发运动诸如摇动、伸展或跳舞，除非所述运动似乎是使个体自己从该经验分心的方法。在一些实施方案中，如果受试者继续经常来回移动，则可提醒其以周期性地返回到躺下位置并主动向内聚焦。
[0305]
治疗师不需要对有关受试者的经验的性质或内容表示理解、支持或甚至有意见，但是治疗师可验证受试者并对受试者自己的观点传达开放性，而不会根据其异常内容来去除或病理化任何经验。这些经验可提供给受试者一个超越认同其个人叙述的观点。在一些实施方案中，治疗师将验证受试者的经验的一者或多者。在一些实施方案中，经验的验证仅意指承认开放经验的勇气和任何经验将用于会谈意图的可能性。
[0306]
在一些实施方案中，治疗师在施用赛洛西宾之后立即提供心理支持，持续大约4至8小时。在一些实施方案中，治疗师使用意象导引和/或呼吸练习以使受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。在一些实施方案中，治疗师握住受试者的手、手臂或肩膀。在一些实施方案中，治疗师辅导受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[0307]
在一些实施方案中，治疗师避免发起与受试者的对话，如果受试者发起对话，则回应。通常，在治疗经验期间将积极介入保持在最小限度。在一些实施方案中，鼓励受试者探索他们自己的心理空间，并且可使用简单的意象导引来帮助放松。“意象导引”是指要求受试者想象一个场景的一种练习(例如，“引起一个场景，也许是一幅风景，然后告诉我你在哪里找到了自己”；“想象一个让你感到安全的地方”)。
[0308]
施用后心理支持会谈
[0309]
在一些实施方案中，可鼓励受试者与治疗师一起参加施用后的整合会谈。整合是一种涉及在治疗环境中处理或体现迷幻经验的过程。该过程最初由受试者口头表达并回顾赛洛西宾疗程的任何经验，并与他们的治疗师公开地讨论。赛洛西宾经验的成功整合可适应情绪改变并且包括将经验转化为新的见解、观点和随后的新行为，可用于改善受试者的生活质量。新观点可能反过来影响参与者的当前知识或价值观，并导致关于认知、情绪、行为和身体经验的新方式。
[0310]
在一些实施方案中，治疗师在整个整合会谈中使用的目标和支持方法应保持一致，无论受试者探索的主观经验的强度或内容如何。也就是说，治疗师使用的支持方法应适应受试者可能面对的全范围的经验。
[0311]
整合过程不应局限于与治疗师的会谈，而是一个可能会继续发展到临床访视之外的过程。治疗师可鼓励参与者使用一些方法，诸如花一些时间在大自然中、运动或创造性表达，以帮助进一步促进该过程。也可鼓励受试者与他们的朋友、家人和/或支持网讨论经验。整合会谈的作用不是掩盖和影响每种经验，而是使参与者能够通过建立他们的能力以安全地凭经验处理信息。这使参与者即使离开研究访视也可继续自我导向整合。
[0312]
在一些实施方案中，受试者在施用赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈(“施用后心理支持会谈”)。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程同一天，在赛洛西宾的作用基本上逐渐消失后进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后次日进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后两天进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后三天进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约一周进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约两周进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约一个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约三个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约六个月进行。在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可在赛洛西宾疗程之后约十二个月进行。
[0313]
在一些实施方案中，受试者可参与一、二、三、四、五、六、七或八次施用后心理支持会谈。在一些实施方案中，受试者可参与至少两次或至少三次施用后心理支持会谈。
[0314]
施用后心理支持会谈可以是个别会谈，其中受试者与治疗师一对一会面。在一些实施方案中，心理支持会谈可以是小组会谈，其中一位以上的受试者与单一治疗师或一位以上的治疗师会面。在一些实施方案中，一位或多位受试者的家庭成员或朋友可出现在施用后心理支持会谈上。
[0315]
在一些实施方案中，施用后心理支持会谈可集中于赛洛西宾经验的整合。整合可能涉及在治疗环境中处理迷幻经验。整合可包括经验的心理和躯体处理，以及将见解成功同化于受试者的生活中以达到成长、治愈和/或幸福的目的。在整合会谈期间，可鼓励受试者谈论并回顾他们在赛洛西宾疗程期间的经验。在一些实施方案中，整合可包括赛洛西宾经验的外部表现，诸如单词的选择、语调、手势和/或特定身体活动(瑜伽、运动、身体锻炼(bodywork)等等)。在一些实施方案中，整合包括创造性地表达在赛洛西宾经验间中例如通过诗歌、艺术、音乐/唱歌、舞蹈、写作或绘画获得的任何见解或经验。
[0316]
在一些实施方案中，可鼓励受试者回顾他或她在赛洛西宾疗程期间经历的想法和感觉，以及将那些意念和情绪表达为可充当继续记忆和整合这些经验于未来的工具的具体形式。在一些实施方案中，可鼓励受试者认知和连结赛洛西宾疗程的情绪认知和身体经验范围，并将其与他们的生活状况中的当前经验联系起来。这例如可通过最初与治疗师讨论他们，也许稍后与他们的家人、朋友和支持圈讨论来完成。整合有助于适应情绪状态随着产生和整合新见解而改变。当通过在前景和背景想法和情绪之间摇摆不定关注来进一步探索时，此类见解可能会导致观点或行为的自然而轻松的改变。在一些实施方案中，整合过程不局限于与治疗师的最初整合会面，而是继续通过参与者自己的处理和行动自发地展现于日常生活中。
[0317]
在低强度经验的情况下，整合过程可能集中于在放松和内省时间内出现的心理内
容。这也可能包括对平凡经历的反应，诸如感到失望、愤怒、轻松等。
[0318]
远程提供的心理支持
[0319]
在一些实施方案中，心理支持可远程提供给受试者。例如，提供心理支持的治疗师可与受试者不在同一房间、同一建筑物或同一设施中。例如可通过电话(即，通过语音通话)、通过视频通话或视频会议、通过短信或通过电子邮件提供远程心理支持。
[0320]
在一些实施方案中，远程进行施用前治疗会谈。在一些实施方案中，远程进行施用后治疗会谈(例如，整合会谈)。
[0321]
在一些实施方案中，在受试者的赛洛西宾疗程期间远程提供心理支持。例如，在一些实施方案中，受试者在他或她自己的家中服用赛洛西宾，并且治疗师在受试者服用药物后通过语音通话、视频通话、短信或电子邮件等提供心理支持达至少4-8小时。在一些实施方案中，受试者在如本文所述的施用设施中服用赛洛西宾，并且治疗师在受试者服用药物后通过语音通话、视频通话、短信或电子邮件等向受试者提供心理支持达至少4-8小时。
[0322]
在一些实施方案中，使用数字或电子系统向受试者提供远程心理支持。在一些实施方案中，数字或电子系统可包含以下特征中的一者或多者：
[0323]
·
数字或电子系统可安全地链接患者与一位或多位治疗师或医师，以进行“虚拟访视”。这些虚拟访视可以是介绍性的或例行性的。
[0324]
·
数字或电子系统允许受试者具有基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈的资格、预先具有基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈的资格或登记于基于赛洛西宾的临床试验或基于赛洛西宾的心理支持会谈。
[0325]
·
数字或电子系统被配置为帮助治疗师和/或医师管理患者并与患者互动。例如，电子系统可允许治疗师与受试者共享文件、保留会谈记录或安排未来的会谈。
[0326]
·
数字或电子系统被配置为提供用于危机介入的警报。例如，如果受试者感到焦虑或迫切需要与治疗师交谈，数字或电子系统可允许受试者与治疗师联系。
[0327]
·
数字或电子系统被配置为帮助受试者准备与他们的治疗师和/或医师访视。例如，数字或电子系统可包含有关赛洛西宾、治疗方案等的信息。
[0328]
·
数字或电子系统被配置为允许治疗师在受试者的赛洛西宾疗程期间提供心理支持。例如，所述系统可包含视频通话或聊天功能。
[0329]
·
数字或电子系统被配置为允许治疗师在施用后会谈(例如，整合会谈)期间提供心理支持。
[0330]
·
数字或电子系统被配置为追踪受试者对治疗方案或目标的依从性。
[0331]
·
数字或电子系统被配置为评估受试者的一个或多个临床终点。例如，所述系统可包含一种或多种供受试者完成的问卷或练习。结果可提供给受试者的医师和/或治疗师。
[0332]
在一些实施方案中，数字或电子系统是手机或计算机上使用的“app”。在一些实施方案中，数字或电子系统是网站。在一些实施方案中，数字或电子系统包含允许受试者和治疗师之间实时沟通的“聊天”功能。在一些实施方案中，网站包含允许治疗师使用视频沟通与受试者沟通的视频通话功能。在一些实施方案中，数字或电子系统被配置为允许单一治疗师同时或大约同时向一位或多位受试者提供心理支持。
[0333]
在一些实施方案中，心理支持会谈可预先记录(例如，音频或视频记录)，并经由数字或电子系统提供给受试者，以便在受试者方便时使用。
[0334]
施用设施，“设定(set)和设定(setting)”[0335]
如本文所用，术语“设定(set)和设定(setting)”是指所述受试者的心态(“设定(set)”)和身体和社会环境(“设定”)，其中用户具有赛洛西宾疗程。在一些实施方案中，赛洛西宾可在特定的设定(set)和设定(setting)中施用。在一些实施方案中，设定(set)和设定(setting)被控制在可能的范围，以最大化赛洛西宾疗程的治疗效益。
[0336]
在一些实施方案中，通过专门设计用于赛洛西宾施用的设施施用赛洛西宾。在受试者感到安全和舒适的设施中将赛洛西宾施用至受试者可帮助减轻受试者的焦虑，并且可促进最大的临床效益。可例如在受试者的家中或在临床设施中将赛洛西宾施用至受试者。
[0337]
在一些实施方案中，在具有基本上非临床外观的设施(例如，房间)中将赛洛西宾施用至受试者。例如，可在包含软性家具(例如，长毛绒长椅、椅子或枕头)和/或植物的房间中施用赛洛西宾。在一些实施方案中，房间可使用柔和的颜色(例如，灰色、晦暗或不饱和的颜色)装饰。在一些实施方案中，房间中的光线暗淡和/或照明度保持或调整到相对较低。在一些实施方案中，调整房间光线的强度和/或颜色。在一些实施方案中，使用虚拟现实或增强现实系统(例如，具有视觉/图形和听觉输出的计算机)。在一些实施方案中，房间包含音响系统，例如高分辨率音响系统。在一些实施方案中，音响系统可允许同时环境和耳机收听。在一些实施方案中，受试者可将有意义的照片或物体带入施用房间。
[0338]
在一些实施方案中，房间包含一张长椅。在一些实施方案中，房间包含一张床。在一些实施方案中，房间包含一张以上的长椅或床，诸如2、3、4、5、6、7、8、9或10张长椅或床。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即坐在或躺在长椅或床上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后受试者立即戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。在一些实施方案中，受试者配备重力毯。
[0339]
在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间每位受试者由一位治疗师进行监督。在一些实施方案中，在赛洛西宾疗程期间每位受试者由一位以上的治疗师(诸如两位治疗师、三位治疗师、四位治疗师或五位治疗师)进行监督。在一些实施方案中，一位治疗师监督多位受试者，其中每位受试者参与赛洛西宾疗程。例如，一位治疗师可监督两位、三位、四位、五位、六位、七位、八位、九位或十位受试者。
[0340]
本公开的实施方案包括伴随给药/施用使用另外的工具和/或技术，包括各种经颅磁刺激(tms)方法和方案，例如，在一次或多次给药之前或之后使用生物回馈装置等。
[0341]
一些实施方案可与数字健康产品或数字解决方案(digital solution)一起使用。本公开的教导包括利用此类数字健康产品和/或相关数字生物标志物作为用于在治疗前、治疗期间和/或治疗后监测和管理患者的诊断和/或预后工具。数字生物标志物可包括(作为非限制性实例)：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪来源的信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自gps的位置源信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。例如，在一个实施方案中，数字健康产品可用于确定给药量和/或给药频率、需要再给药的指示器、再剂给药量、警告或警报、作为顺从性的追踪等等。
[0342]
在一些实施方案中，治疗方法可包括为受试者或患者提供清除时间，所述一种或多种药物不存在或基本上从受试者/患者的系统清除。例如，治疗方法可被配置为使得受试者在施用后不服用其他血清素能药物，诸如：选择性血清素再吸收抑制剂、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和/或抗精神病药。在一些实施方案中，治疗方法包括用一种或多种药物(包括但不限于选择性血清素再吸收抑制剂、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环抗抑郁药和/或单胺氧化酶抑制剂)同时治疗。在一些实施方案中，所述方法包括(例如)使受试者或患者在接受赛洛西宾之前、恰好在接受赛洛西宾之前和/或与接受赛洛西宾同时服用包括但不限于以下的伴随化合物或药物一段时间的治疗：苯二氮大麻二酚(cbd)和/或其他大麻素(例如，thc(四氢大麻酚)；thca(四氢大麻酚酸)；cbd(大麻二酚)；cbda(大麻二酚酸)；cbn(大麻酚)；cbg(大麻萜酚(cannabigerol))；cbc(大麻环萜酚(cannabichromene))；cbl(大麻环酚(cannabicyclol))；cbv(次大麻酚(cannabivarin))；thcv(四氢次大麻酚)；cbdv(次大麻二酚(cannabidivarin))；cbcv(次大麻环萜酚(cannabichromevarin))；cbgv(次大麻萜酚(cannabigerovarin))；cbgm(大麻萜酚单甲醚)；cbe(大麻艾尔松(cannabielsoin))；cbt(大麻二吡喃环烷(cannabicitran))；和/或等等)、镁、左旋叶酸(levomefolic acid)。
[0343]
在一些实施方案中，所述方法包括使受试者在施用所公开的赛洛西宾化合物之前不服用一种或多种药物，具体地讲不服用一种或多种血清素能药物达至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、3周或4周的治疗。
[0344]
在一些实施方案中，所述方法和/或治疗可包括在施用相对较大的单剂量或多剂量(相隔几天至几周)之前和/或之后的亚知觉给药(subperceptual-dosing)(例如，少于3mg、2.5mg、2mg、1.5mg、1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg的剂量)，其中所述相对较大的单剂量或多剂量是5mg或更多、10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、25mg或更多、30mg或更多、35mg或更多、40mg或更多、45mg或更多、或50mg或更多中的一者或多者。
[0345]
本公开的实施方案包括利用数字生物标志物(例如)作为用赛洛西宾治疗之前、期间和/或之后的患者管理的诊断和/或预后工具的方法，其中所述数字生物标志物是一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和/或情绪效价相关的生物标志物。
[0346]
在一些实施方案中，数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且可被科学地验证以测量受试者状态，诸如认知和情绪，包括(作为非限制性实例)公开于以下一个或多个专利中的那些，这些专利出于所有目的各自以引用方式明确地并入本文：us20170086727、us20170258382、us20170258383、us20170287348、us10148534、us9737759和/或us10231651。
[0347]
对于在治疗之前、期间和/或之后可用作患者管理的诊断和/或预后工具的生物标志物，可使用以下一项或多项加以识别：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪来源的信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自gps的位置源信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。在一些实施方案中，健康状态和/或连接的生物监测器和/或智能型装置/穿戴式装置可用以收集欲用于诊断和/或预后输出的信息。例如，在一些实施方案中，心率监测器或类似装置可
收集受试者的数据和心率变化性(仅举例，如us10058253中所公开，其全文以引用方式并入本文)可用于评估/确定关于受试者的当前情绪状态、情绪状态的相对变化等，这些可用于确定新的或后续的治疗计划，调整治疗计划等等。
[0348]
根据本公开的另一方面，提供一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗。所述方法可还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾的步骤。
[0349]
在一些实施方案中，数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且被科学地验证以提供对认知和情绪的测量。例如，在一些情况下，所述图案使用以下一项或多项来识别：电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；短信沟通中的文字长度；所使用的手势(点击、滑动或其他)；陀螺仪源性信息例如手机方向；手机加速；按键模式；来自gps的位置源性信息；面部表情和/或微表情；语音或声音标志物；自然语言处理；社交媒体使用；睡眠模式；使用或未使用的特定字词或表情符号；和/或等等。
[0350]
实施方案包括一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗；所述方法可还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾。
[0351]
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗2位或更多位受试者的方法，所述方法包括同时或基本上同时(例如，彼此之间在几分钟之内，彼此之间在5、10、15、20、25或30分钟之内给药)将治疗有效剂量的赛洛西宾施用至每位受试者，其中每位受试者都知道其他受试者也接受治疗。在一些实施方案中，受试者在同一房间中。在一些实施方案中，受试者在不同的房间中。
[0352]
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的赛洛西宾，以及提供一种虚拟现实/沉浸式虚拟现实的数字工具。在一些实施方案中，房间中的光线暗淡和/或照明度保持或调整到相对较低。在一些实施方案中，提供墨镜或眼罩。在一些实施方案中，调整房间光线的强度和/或颜色。在一些实施方案中，使用虚拟现实或增强现实系统(例如，具有视觉/图形和听觉输出的计算机)。
[0353]
受试者
[0354]
在一些实施方案中，受试者是男性。在一些实施方案中，受试者是女性。在一些实施方案中，女性受试者是孕妇或在产后。在一些实施方案中，受试者正尝试减少或消除其对药剂(诸如抗抑郁药或抗癫痫药)的使用。在一些实施方案中，受试者正尝试在怀孕、进行外科手术或其他医疗程序之前减少或消除其对药剂的使用或开始使用不同的药剂。
[0355]
受试者可以是老年受试者、儿童受试者、青少年受试者、青年受试者或中年受试者。在一些实施方案中，受试者小于约18岁。在一些实施方案中，受试者为至少约18岁。在一些实施方案中，受试者为约5-10、约10-15、约15-20、约20-25、约25-30、约30-35、约35-40、约40-45、约45-50、约50-55、约55-60、约60-65、约65-70、约70-75、约75-80、约85-90、约90-95或约95-100岁。
[0356]
受试者可能患有慢性疾病或末期疾病。在一些实施方案中，受试者可能患有改变生活的疾病或疾患(诸如失去肢体或失明发作)。
[0357]
受试者最近可能被诊断出患有疾病、病症或疾患。例如，受试者可能已经在1个月内、3个月内、6个月内或1年内被诊断出。在一些实施方案中，受试者可能已经患有疾病、病症或疾患一段较长的时间，诸如至少6个月、至少1年、至少3年、至少5年或至少10年。
[0358]
在一些实施方案中，受试者可以是癌症患者，诸如第4期或末期癌症患者。在一些实施方案中，受试者可能已被确定存活时间有限，诸如少于1年、少于6个月或少于3个月。
[0359]
受试者可能先前服用过迷幻药，或者可能从未服用过迷幻药。例如，受试者先前可能服用或可能未服用过赛洛西宾、赛洛西宾蘑菇(“迷幻蘑菇”)、lsd(麦角酸二乙酰胺或酸)、墨斯卡灵(mescaline)或dmt(n，n-二甲基色胺)。
[0360]
在一些实施方案中，受试者先前可能服用过一种或多种血清素能抗抑郁药(例如，选择性血清素再吸收抑制剂(ssri))。在一些实施方案中，受试者先前从未服用过血清素能抗抑郁药。在一些实施方案中，受试者在接受赛洛西宾之前至少2周、至少4周或至少6周未服用任何血清素能抗抑郁剂。
[0361]
在一些实施方案中，受试者先前可能已接受电痉挛疗法(ect)。在一些实施方案中，受试者在接受赛洛西宾之前至少2周、至少4周或至少6周未接受任何ect。
[0362]
受试者可能患有阻止受试者接受特定医学疗法(诸如ssri或ect)的医学疾患。在一些实施方案中，受试者先前可能已经对特定医学疗法(诸如ssri或ect)产生了不良反应。在一些实施方案中，先前的医学疗法(诸如ssri或ect)在治疗受试者的疾病、病症或疾患方面无效。
[0363]
待治疗的疾病、病症和/或疾患
[0364]
本文提供治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的治疗有效量的赛洛西宾、赛洛西宾的前药、赛洛西宾的活性代谢物、或赛洛西宾的活性代谢物的前药。
[0365]
焦虑障碍
[0366]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的一种或多种焦虑障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0367]
如本文所用，术语“焦虑障碍”是指由于对事件和/或情境的预期而产生的忧虑、不确定和/或恐惧的状态。焦虑障碍会引起生理和心理体征或症状。生理症状的非限制性实例包括肌肉紧张、心悸、出汗、头晕、呼吸短促、心动过速、震颤、疲劳、担忧、易怒和睡眠紊乱。心理症状的非限制性实例包括对死亡的恐惧、对尴尬或羞辱的恐惧、对将要发生的事件的恐惧等。焦虑障碍还会损害受试者的认知、信息处理、压力水平和免疫应答。在一些实施方案中，本文所公开的方法治疗慢性焦虑障碍。如本文所用，“慢性”焦虑障碍是复发性的。
[0368]
焦虑障碍被认为是最普遍的一类精神障碍，在欧洲每年有超过6000万人受焦虑障碍影响。然而，根据流行病学调查，估计有三分之一的人口在一生中受到焦虑障碍的影响。
[0369]
焦虑障碍的非限制性实例包括急性应激障碍、由医学疾患引起的焦虑症、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、惊恐发作、恐惧症、创伤后应激障碍、强迫症、分离焦虑障碍、社交焦虑障碍、物质诱导性焦虑障碍或选择性缄默症。
[0370]
在一些实施方案中，所述有需要的受试者在经历疾病的影响后发展为焦虑障碍。疾病的影响包括对患有所述疾病的个体的诊断、对患有所述疾病的个体的亲人的诊断、所述疾病导致的社会孤立、所述疾病导致的隔离或所述疾病导致的社会疏远。在一些实施方案中，个体被隔离以防止疾病的传播。在一些实施方案中，疾病是covid-19、sars或mers。在一些实施方案中，受试者在失业、失去住房或害怕找不到工作后患上焦虑障碍。
[0371]
在一些实施方案中，焦虑障碍包含基于精神病症诊断与统计手册第5版的标准和分类的医学诊断。在一个实施方案中，焦虑障碍包含基于独立医学评估的医学诊断。
[0372]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的广泛性焦虑障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。广泛性焦虑障碍的特征在于过度焦虑和担忧、疲劳、坐立不安、肌肉疼痛或酸痛加剧、注意力不集中、易怒和/或睡眠困难。在一些实施方案中，患有广泛性焦虑障碍的受试者没有相关的惊恐发作。
[0373]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的社交焦虑障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。如本文所用，“社交焦虑障碍”是对一种或多种社交情境的明显恐惧或焦虑，在这种情境中，个体可能会受到他人的审查。诱导社交焦虑的情境的非限制性示例包括社交互动(例如，交谈、遇到不熟悉的人)、被观察(例如，吃或喝)以及在他人面前表演(例如，发表演讲)。在一些实施方案中，社交焦虑障碍仅限于在公共场合讲话或表演。在一些实施方案中，根据本公开的方法进行治疗会减轻或改善社交焦虑障碍的症状。在一些实施方案中，社交焦虑障碍的症状的减轻/改善可使用本文所述的任何一种评估方法来测量。在一些实施方案中，在治疗之后，症状与治疗之前相比降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0374]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的惊恐障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。患有惊恐障碍的受试者会经历惊恐发作，这是一种在没有真正危险的情况下突然产生的恐惧感。经历惊恐发作的受试者可能会感觉好像他或她正在失去控制。在一些实施方案中，患有惊恐障碍的受试者有身体症状，包括但不限于心跳加快、胸痛或胃痛、呼吸困难、虚弱或头晕、出汗、感觉热或冷、手刺痛或麻木。在一些实施方案中，与根据本公开的方法进行治疗之前相比，所述治疗降低惊恐发作的发生率。在一些实施方案中，根据本公开的方法进行治疗使每月惊恐发作的数量减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0375]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的恐惧症的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。恐惧症是对不太可能造成伤害的事物的非理性恐惧。恐惧症会引起焦虑、恐惧和恐慌。在一些实施方案中，恐惧症是广场恐惧症、恐高症、高空恐惧症、蜘蛛恐惧症、雷电恐惧症、独处恐惧症、幽闭恐惧症、同性恋恐惧症、恐水症、恐蛇症、动物恐惧症、恐鸡症、名称恐惧症、山羊须恐惧症、乌云恐惧症和冰冻恐惧症。在一些实施方案中，受试者患有广场恐惧症。在一些实施方案中，恐惧症是特定恐惧症。在一些实施方案中，特定恐惧症是动物恐惧症、自然环境恐惧症、血液注射伤害恐惧症或情境恐惧症。在一些实施方案中，在根据本公开进行治疗之后，恐惧症的一种或多种症状得到减轻。
[0376]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的创伤后应激障碍(ptsd)的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。如本文所用，术语“创伤后应激障碍”是指在经历和/或目睹创伤性事件或者得知创伤性事件发生在亲人身上后出现的一种疾患。创伤性事件的非限制性示例包括战争、强奸或性暴力、身体攻击、疾病、抢劫、儿童身体或性暴力、绑架或被劫持为人质、恐怖袭击、酷刑、自然灾害和/或严重事故。在一些实施方案中，创伤后应激障碍由与感染性疾病(诸如但不限于covid-19)所致的大流行相关的创伤引起。例如，创伤可能由大流行(诸如covid-19)、强制隔离、社会孤立、对个人健康造成的损害或由于感染性疾病对家庭成员的健康造成的损害引起。在一些实施方案中，创伤源于失业。在一些实施方案中，创伤源于失去住房。在一些实施方案中，创伤源于对找不到工作的恐惧。
[0377]
在一些情况下，一个人在经历创伤性事件的一周内显示创伤后应激障碍的症状。在一些情况下，一个人在经历创伤性事件的一个月内显示创伤后应激障碍的症状。在一些情况下，一个人在经历创伤性事件的一年内显示创伤后应激障碍的症状。在一些情况下，一个人在经历创伤性事件一年或更长时间后显示创伤后应激障碍的症状。在一些情况下，创伤后应激障碍包括一个人通过对事件的侵入性痛苦回忆、闪回和/或噩梦再次经历该创伤性事件。在一些情况下，创伤后应激障碍的症状包括情绪麻木，以及回避会让人想起该创伤的地方、人物和活动。在一些情况下，创伤后应激障碍的症状包括觉醒增加(诸如难以入睡和集中注意力)、感到焦虑以及容易被激怒和生气。
[0378]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的道德伤害的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。患有ptsd或有患ptsd风险的个体/群体(例如退伍军人或医师)可能会遭受道德伤害。当个体超越自己的道德界限时，可能会产生道德伤害，通常是在高风险的情况下以及上级施加压力的情况下。
[0379]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的急性应激障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。如果受试者表现出已经持续约三天至约1个月的ptsd症状，则可确定所述受试者患有急性应激障碍。
[0380]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的适应障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。当受试者经历的创伤性事件和/或受试者的症状不符合诊断ptsd所需的标准时，可确定所述受试者患有适应障碍。
[0381]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的强迫症和相关病症的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，强迫症和相关病症是强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、抠皮癖、拔毛癖、抠皮症、物质诱导性强迫症和相关病症，或由另一种医学疾患引起的强迫症，或它们的组合。
[0382]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的强迫症(ocd)的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。估计有2％-4％的成年人符合dsm的ocd标准。关于性别差异的研究结果喜忧参半，但ocd似乎在儿童期的男性和青春期和成年期的女性中更常见。多达15％的被诊断患有ocd的人有自杀尝试史。已发现孕妇和产后女性的ocd患病率高于一般人群。加拿大15岁以上人群中ocd的患病率估计为每100人中就有1人，这一诊断与儿童期不良经历和低收入可能性有关。即使在调整了躯体合并症之后，ocd患者的死亡率也显著更高。ocd患者的生活质量显著降低。
[0383]
ocd涉及与焦虑相关的冲动或渴求的存在(强迫意念)以及响应于强迫意念而存在的重复行为或心理行动(强迫行为)。
[0384]
如果强迫意念和强迫行为显著影响日常生活，则受试者被诊断为患有强迫症。在一些实施方案中，患有ocd的受试者没有意识到这些强迫意念和强迫行为是过度的或不合理的。如本文所用，“强迫意念”是一种引起痛苦的侵入性、重复性和/或持续性的想法、渴求和/或图像。在一些实施方案中，强迫意念不能被抑制或忽略。在一些实施方案中，患有ocd的受试者没有意识到这些想法不是真正的威胁，而是由他们的思想产生的。
[0385]
如本文所用，“强迫行为”是为了防止不好的事情发生而必须进行的过度和重复的仪式性行为。在一些实施方案中，受试者执行强迫行为以减少由强迫性想法引起的焦虑。在一些实施方案中，根据本文所述的方法治疗的患有ocd的受试者执行一种或多种强迫行为花费的时间为每天至少约15分钟至约20小时，例如每天约15分钟、每天约30分钟、每天约45分钟、每天约1小时、每天约1.5小时、每天约2小时、每天约2.5小时、每天约3小时、每天约3.5小时、每天约4小时、每天约4.5小时、每天约5小时、每天约5.5小时、每天约6.0小时、每天约6.5小时、每天约7小时、每天约7.5小时、每天约8小时、每天约8.5小时、每天约9小时、每天约9.5小时、每天约10小时、每天约10.5小时、每天约11小时、每天约11.5小时、每天约12小时、每天约12.5小时、约13小时、约13.5小时、约14小时、约14.5小时、约15小时、每天约15.5小时、每天约16小时、每天约16.5小时、每天约17小时、每天约17.5小时、每天约18小时、每天约18.5小时、每天约19小时、每天约19.5小时或每天约20小时。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者执行强迫行为所花费的时间的长度降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％。
[0386]
在一些实施方案中，强迫症和相关病症是拔毛癖。拔毛癖是一种涉及反复出现的、不可抗拒的想从头皮、眉毛或身体其他部位拔毛的冲动的障碍。在一些实施方案中，患有拔毛癖的受试者反复尝试减少或停止反复的拔毛。在一些实施方案中，患有拔毛癖的受试者患有可能导致秃斑的脱发。在一些实施方案中，患有拔毛癖的受试者摄入被拔下的毛发或其部分。在一些实施方案中，患有拔毛癖的受试者摄入被拔下的毛发或其部分后在肠或胃中形成毛石或毛团。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的拔毛癖与所述治疗之前相比有所改善。
[0387]
在一些实施方案中，患有焦虑障碍的受试者患有一种或多种合并症。合并症的非限制性实例包括内分泌和/或代谢疾病、胃肠疾病、心血管疾病、精神障碍或神经症。在一些实施方案中，合并症是焦虑障碍、抑郁障碍、精神病性障碍、发育障碍、进食障碍、注意缺陷多动障碍(adhd)、covid-19、与covid-19相关的障碍、注意缺陷障碍(add)、自闭症谱障碍(asd)、抽动障碍、双相障碍、品行障碍、智力迟钝或它们的组合。在一些实施方案中，合并症是情绪障碍、重度抑郁障碍、双相障碍、精神分裂症、进食障碍、注意缺陷/多动障碍、癫痫、心血管疾病、偏头痛、肠易激综合征、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或它们的组合。在一些实施方案中，合并症是抑郁症、广泛性焦虑症、广场恐惧症或惊恐障碍。在一些实施方案中，合并症是重度抑郁症。在一些实施方案中，合并症是进食障碍。在一些实施方案中，合并症是adhd。在一些实施方案中，合并症是asd。在一些实施方案中，合并症是covid-19、与
covid-19相关的病症或两者。在一些实施方案中，合并症是covid-19。在一些实施方案中，合并症是与covid-19相关的病症。与covid-19相关的病症的非限制性实例包括创伤后应激障碍、焦虑障碍、急性应激障碍、适应障碍或惊恐障碍。在一些实施方案中，合并症是重度抑郁障碍、双相障碍、肠易激疾病或肠易激综合征。
[0388]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗焦虑障碍。
[0389]
在一些实施方案中，向患有焦虑障碍的受试者施用至少一种额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前施用额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后施用额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾的同时施用额外疗法和/或治疗剂。
[0390]
在一些实施方案中，额外疗法是抗抑郁药、抗惊厥药、二甲磺酸赖右苯丙胺、抗精神病药、抗焦虑药、抗炎药、苯二氮镇痛药、心血管药或它们的组合。
[0391]
在一些实施方案中，额外疗法是苯二氮在一些实施方案中，苯二氮是地西泮或阿普唑仑。
[0392]
在一些实施方案中，额外疗法是n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。在一些实施方案中，nmda受体拮抗剂是氯胺酮。
[0393]
在一些实施方案中，额外疗法是抗抑郁药。在一些实施方案中，抗抑郁药间接影响神经递质受体，例如方式是影响其他分子在神经递质受体处的反应性的相互作用。在一些实施方案中，抗抑郁药是激动剂。在一个实施方案中，抗抑郁药是拮抗剂。在一些实施方案中，抗抑郁药(直接或间接地)作用于超过一种类型的神经递质受体。在一些实施方案中，抗抑郁药选自安非他酮(buproprion)、西酞普兰、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛。
[0394]
在一些实施方案中，抗抑郁药是三环抗抑郁药(“tca”)、选择性血清素再吸收抑制剂(“ssri”)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“snri”)、多巴胺再吸收抑制剂(“dri”)、去甲肾上腺素再吸收单胺氧化酶抑制剂(“maoi”)，包括抑制剂(“nru”)、多巴胺、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“dsnri”)、a型单胺氧化酶可逆抑制剂(rima)，或它们的组合。在一些实施方案中，抗抑郁药是tca。在一些实施方案中，tca是丙咪嗪或氯米帕明。在一些实施方案中，抗抑郁药是sri。在一些实施方案中，ssri是依他普仑、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀或它们的组合。在一些实施方案中，snri是文拉法辛。在一些实施方案中，额外疗法是普瑞巴林。
[0395]
在一些实施方案中，额外治疗剂是抗惊厥药。在一些实施方案中，抗惊厥药是加巴喷丁、卡马西平、乙琥胺、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、唑尼沙胺、噻加宾、奥卡西平、左乙拉西坦、双丙戊酸钠、苯妥英、磷苯妥英。在一些实施方案中，抗惊厥药是托吡酯。
[0396]
在一些实施方案中，额外治疗剂是抗精神病药。在一些实施方案中，抗精神病药是吩噻嗪、丁苯酮(butryophenone)、噻吨、氯氮平、利培酮、奥氮平或舍吲哚、喹硫平、阿立哌唑、佐替平、哌罗匹隆(perospirone)、神经激肽3拮抗剂(诸如奥沙奈坦(osanetant)和他尔奈坦(talnetant))、利莫那班或它们的组合。
[0397]
在一些实施方案中，额外治疗剂是抗炎药。在一些实施方案中，抗炎药是非甾体抗炎药(nsaid)、类固醇、对乙酰氨基酚(cox-3抑制剂)、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗
剂、白三烯a4水解酶抑制剂、血管紧张素转化酶拮抗剂、β受体阻断剂、抗组胺药、组胺2受体拮抗剂、磷酸二酯酶4拮抗剂、细胞因子拮抗剂、cd44拮抗剂、抗肿瘤药、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a抑制剂(他汀类药物)、雌激素、雄激素、抗血小板剂、抗抑郁药、幽门螺杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、噻唑烷二酮、双作用化合物或它们的组合。
[0398]
在一些实施方案中，额外治疗剂是抗焦虑药。在一个实施方案中，抗焦虑药选自阿普唑仑、α受体阻断剂、抗组胺药、巴比妥酸盐、β受体阻断剂、溴西泮、氨基甲酸酯、利眠宁、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、阿片类药物、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑。
[0399]
在一些实施方案中，向患有焦虑障碍的受试者施用至少一种疗法。疗法的非限制性实例包括经颅磁刺激、认知行为疗法、人际心理疗法、辩证行为疗法、正念技术、或接受与承诺疗法，或它们的组合。
[0400]
在一些实施方案中，焦虑障碍的至少一种体征或症状在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后得到改善。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表测量焦虑障碍的体征或症状。在一些实施方案中，赛洛西宾治疗引起以下一项或多项的明显改善：状态-特质焦虑问卷(state-trait anxiety inventory)(stai)、贝克焦虑问卷(beck anxiety inventory)(bai)、医院焦虑和抑郁量表(hospital anxiety and depression scale)(hads)、广泛性焦虑障碍问卷-iv(generalized anxiety disorder questionnaire-iv)(gadq-iv)、汉密尔顿焦虑评级量表(hamilton anxiety rating scale)(hars)、莱博维茨社交焦虑量表(leibowitz social anxiety scale)(lsas)、整体焦虑严重程度和损害量表(overall anxiety severity and impairment scale)(oasis)、医院焦虑和抑郁量表(hospital anxiety and depression scale)(hads)、患者健康问卷4(patient health questionnaire 4)(phq-4)、社交恐惧症量表(social phobia inventory)(spin)、简明创伤问卷(brief trauma questionnaire)(btq)、战斗暴露量表(combat exposure scale)(ces)、密西西比战斗相关ptsd量表(mississippi scale for combat-related ptsd)(m-ptsd)、创伤后适应不良信念量表(posttraumatic maladaptive beliefs scale)(pmbs)、感知威胁量表(perceived threat scale)(drri-2章节：g)、dsm-5 ptsd症状量表-访谈(ptsd symptom scale-interview for dsm-5)(pss-i-5)、ptsd结构式访谈(structured interview for ptsd)(si-ptsd)、戴维森创伤量表(davidson trauma scale)(dts)、事件影响量表-修订版(impact of event scale-revised)(ies-r)、创伤后诊断量表(posttraumatic diagnostic scale)(pds-5)、潜在应激性事件访谈(potential stressful events interview)(psei)、应激性生活事件筛查问卷(stressful life events screening questionnaire)(slesq)、斯皮尔伯格特质和焦虑(spielberger’s trait and anxiety)、广泛性焦虑障碍7项量表(generalized anxiety disorder 7-item scale)、精神病学研究所拔毛癖量表(psychiatric institute trichotillomania scale)(pits)、mgh拔毛量表(mgh hairpulling scale)(mgh-hps)、nimh拔毛癖严重程度量表(nimh trichotillomania severity scale)(nimh-tss)、nimh拔毛癖损害量表(nimh trichotillomania impairment scale)(nimh-tis)、临床总体印象(clinical global impression)(cgi)、简明社交恐惧症量表(brief social phobia scale)(bsps)、惊恐发作问卷(panic attack questionnaire)(paq)、惊恐障碍严重程度量表(panic disorder severity scale)、佛罗里达强迫问卷(florida obsessive-compulsive inventory)
(foci)、莱顿强迫问卷调查表(leyton obsessional inventory survey form)、温哥华强迫问卷(vancouver obsessional compulsive inventory)(voci)、强迫行为、强迫意念和病态冲动表(schedule of compulsions，obsessions，and pathological impulses)(scopi)、帕多瓦问卷修订版(padua inventory-revised)(pi-r)、生活质量(quality of life)(qol)、临床总体改善(clinical global improvement)(cgi)量表、耶鲁-布朗强迫量表(yale-brown obsessive-compulsive scale)(y-bocs)、耶鲁-布朗强迫量表第二版(yale-brown obsessive-compulsive scale second edition)(y-bocs-ii)、一维耶鲁-布朗强迫量表(dimensional yale-brown obsessive-compulsive scale)(dy-bocs)、美国国家心理健康研究所-总体强迫量表(the national institute of mental health-global obsessive-compulsive scale)(nimh-gocs)、耶鲁-布朗强迫量表自我报告(yale-brown obsessive-compulsive scale self-report)(y-bocs-sr)、强迫问卷修订版(obsessive-compulsive inventory-revised)(oci-r)和一维强迫量表(dimensional obsessive-compulsive scale)(docs)，或它们的组合。
[0401]
在一些实施方案中，在用赛洛西宾治疗之后，ocd的体征或症状得到改善，如以下量表之一所示：佛罗里达强迫问卷(foci)、莱顿强迫问卷调查表、温哥华强迫问卷(voci)、强迫行为、强迫意念和病态冲动表(scopi)、帕多瓦问卷修订版(pi-r)、生活质量(qol)、临床总体改善(cgi)量表、耶鲁-布朗强迫量表(y-bocs)、耶鲁-布朗强迫量表第二版(y-bocs-ii)、一维耶鲁-布朗强迫量表(dy-bocs)、美国国家心理健康研究所-总体强迫量表(nimh-gocs)、耶鲁-布朗强迫量表自我报告(y-bocs-sr)、强迫问卷修订版(oci-r)和一维强迫量表(docs)。
[0402]
在一些实施方案中，在用赛洛西宾治疗后，拔毛癖的体征或症状得到改善，如以下量表之一所示：精神病学研究所拔毛癖量表(pits)、马萨诸塞州总医院(mgh)拔毛量表(mgh-hps)、美国国家心理健康研究所(nimh)拔毛癖严重程度量表(nimh-tss)、nimh拔毛癖损害量表(nimh-tis)。
[0403]
在一些实施方案中，根据本文所述的日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表中的任一者，根据本公开的方法进行治疗使得焦虑障碍与治疗前相比改善约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0404]
在一些实施方案中，根据本文所述的日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表中的任一者，根据本公开的方法进行治疗使得强迫症和相关病症与治疗前相比改善约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0405]
在一些实施方案中，根据本文所述的日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表中的任一者，根据本公开的方法进行治疗使得创伤后应激障碍与治疗前相比改善约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0406]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后，受试者具有改善的认知、信息处理、应激水平、免疫系统或它们的组合。
[0407]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后，焦虑障碍的至少一种
症状得到缓解，持续至少约5分钟至至少约1年的时间段，例如，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少约5分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时、至少约16小时、至少约17小时、至少约18小时、至少约19小时、至少约20小时、至少约21小时、至少约22小时、至少约23小时、至少约24小时、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月或更长时间的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少1年的时间段。
[0408]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后，焦虑障碍的至少一种症状在约5分钟至约1周，例如约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、至少3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内得到缓解。在一些实施方案中，焦虑症的至少一种症状在施用赛洛西宾24小时内得到缓解。在一些实施方案中，焦虑症的至少一种症状在施用赛洛西宾1周内得到缓解。
[0409]
进食障碍
[0410]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的一种或多种进食障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0411]
如本文所用，术语“进食障碍”是指以异常或紊乱的进食习惯为特征的一系列心理障碍中的任一种。在一些实施方案中，进食障碍是异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、反刍障碍、回避性/限制性摄食障碍、暴食障碍或它们的组合。
[0412]
在一些实施方案中，本文所公开的方法治疗慢性进食障碍。如本文所用，“慢性”进食障碍是复发性的。
[0413]
在一些实施方案中，进食障碍包含基于精神病症诊断与统计手册第5版的标准和分类的医学诊断。在一个实施方案中，进食障碍包含基于独立医学评估的医学诊断。
[0414]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的异食癖的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。异食癖是一种以对大部分非营养物质的食欲为特征的病症。患有异食癖病症的个体强迫性地吃非营养物品。物质可能包括冰、毛发、烟灰、胶水、纸张、石膏板、油漆、尖锐物体、金属、石头、土壤、玻璃、粪便、粉笔、污垢或灰尘。在一些实施方案中，患有异食癖的个体还患有智力残疾、精神分裂症或ocd。在一些实施方案中，患有异食癖的个体患有营养缺乏。在一些实施方案中，营养缺乏是指锌或铁含量低。
[0415]
在一些实施方案中，患有异食癖的受试者已经历该病症达至少1个月，例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更长时间。
[0416]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，患有异食癖的个体停止食用非营养物品达至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少1年、至少2年或更长时间。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，患有异食癖的个体在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内停止食用非营养物品。
[0417]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的神经性厌食症(an)的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。an是一种以对体重增加的强烈恐惧、异常低体重以及对体重的扭曲感知为特征的病症。患有an的个体通常会严格限制自己的食量。他们可能通过进食后呕吐或误用泻药、减肥辅助药、利尿剂或灌肠剂来控制卡路里摄入量。他们也可能试图通过过度锻炼来减肥。在一些实施方案中，患有an的受试者具有体征和症状，包括但不限于体重极度减轻或未达到预期的发育性体重增加，外貌消瘦，血细胞计数异常，疲劳，失眠，头晕或昏厥，手指发蓝，稀疏的头发折断或脱落，身体覆盖有柔软的绒毛，没有月经，便秘和腹痛，皮肤干燥或发黄，不耐寒，心律不齐，血压低，脱水，四肢肿胀，或因诱导呕吐导致牙齿腐蚀以及指关节有硬结。
[0418]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，an的一种或多种症状得到改善，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少1年、至少2年或更长时间。
[0419]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，an的一种或多种症状在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内得到改善。
[0420]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的神经性暴食症(bn)的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。bn是一种以身体形象扭曲和强迫性的减肥欲望为特征的病症，在这种情况下，极度暴饮暴食之后会出现抑郁和自我诱导的呕吐、清除、使用泻药、利尿剂或禁食。在一些实施方案中，暴食和不适当的补偿行为平均每周至少发生一次，持续三个月。bn的体征和症状包括但不限于表明减肥、节食和控制食物正成为主要问题的行为和态度；暴食的证据，包括短时间内大量食物消失，或大量空包装和容器表明食用了大量食物；清除行为的证据，包括饭后频繁去洗手间，呕吐的迹象和/或气味，泻药或利尿剂包装纸或包装的存在；在别人身边吃饭时看起来不舒服；养成
饮食习惯(例如只吃特定的食物或食物组[例如调味品]，过度咀嚼，不允许接触食物)；在常餐时跳过正餐或吃少量食物；饭后消失，经常去洗手间；任何关于食物或时尚饮食的新做法，包括减少整个食物组(不合糖、不合碳水化合物、不合乳制品、素食主义/纯素食主义)；害怕在公共场合或与他人一起吃饭；在陌生的地方偷窃或囤积食物；喝过量的水或无热量饮料；使用过量的漱口水、薄荷糖和口香糖；用宽松的衣服遮盖身体；由于需要“燃烧”卡路里，不管天气、疲劳、疾病或受伤，保持过度的严格的运动方案；显示脸颊或下巴区域的异常肿胀；因自我诱导的呕吐导致手背和指关节上有硬结；牙齿变色，染色；制定生活方式时间表或仪式，为暴食清除时段腾出时间；远离平常的朋友和活动；因体液潴留而显得臃肿；经常节食；极度关注体重和体型；经常对着镜子检查外表是否有明显的缺陷；有秘密反复发作的暴食(在一段离散的时间段内吃的食物量比大多数人在类似情况下吃的食物量要大得多)；感觉无法控制停止进食的能力；暴食后清除(例如自我诱导的呕吐，滥用泻药、减肥药和/或利尿剂，过度运动，禁食)；极端的情绪波动；自伤(切割和其他形式的无自杀意图的自残)、物质滥用、冲动、糖尿病饮食失调、体重明显上下波动；体重通常在正常体重范围内；可能超重；胃痉挛，其他非特定胃肠不适(便秘、胃酸反流等)；难以集中注意力；异常实验室检查结果(贫血、甲状腺和激素水平低、钾低、血细胞计数低、心率缓慢)；头晕；昏厥/晕厥；总是觉得冷；睡眠问题；手指关节顶部的切口和硬结(诱导呕吐的结果)；牙齿问题，诸如牙釉质腐蚀、蛀牙和牙齿敏感；皮肤干燥；指甲干燥易碎；唾液腺周围区域肿胀；身上有细毛；头发稀疏，头发干燥脆弱(柔毛)；呕吐引起的蛀牙或牙齿变色；肌肉无力；皮肤变黄(在吃了大量胡萝卜的情况下)；手脚冰凉、斑驳或脚肿胀；月经不规律-无月经或仅在服用激素避孕药时才有月经(这不被认为是“真正的”月经)；伤口愈合不良；或免疫功能受损。
[0421]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，bn的一种或多种症状得到改善，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少1年、至少2年或更长时间。
[0422]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，bn的一种或多种症状在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内得到改善。
[0423]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的暴食障碍(bed)的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。暴食障碍(bed)是最常见的进食障碍，其特征在于短时间段内不受控制地食用大量食物，造成心理困扰。为了符合诊断，这些发作必须是反复出现的，平均每周至少发生一次，持续三个月，并涉及以下三种情况：进食速度比正常更快；一直吃到饱得不舒服为止；不饿时吃大量食物；因尴尬而独自进食；吃大量食物后感到厌恶、沮丧或内疚。不应包括与神经性暴食症相关的补偿行为，并且在神经性暴食症或神经性厌食症发作期间不应发生暴食。
[0424]
许多因素与bed的原因有关。高水平的抑郁症状、对身体的不满、家庭凝聚力差和自尊心低是暴食行为的重要预测因素。
[0425]
bed的总体汇总患病率估计为0.9％。女性的患病率(1.4％)高于男性(0.4％)。一项针对美国22,397位患有bed的成年人的在线调查发现，只有3.2％的人报告说得到了医疗服务提供者的支持。
[0426]
who心理健康调查发现，bed的终生患病率估计为1.4％，中位发病年龄在十几岁后期至20岁出头。在进食障碍的患病率或未来ed发病风险因素的关系方面没有发现种族差异。bed在肥胖人群中更为常见，因为寻求体重控制治疗的人群中有20％-50％的人报告暴食发作。然而，这些人群中只有1％-2％的人符合dsm关于bed的全部标准。
[0427]
在一些实施方案中，根据本公开的方法进行治疗改善bed的一种或多种症状。bed的症状包括在特定时间内吃异常大量的食物，感觉进食行为失控，在饱或不饿时进食，在暴食发作期间快速进食，一直吃到饱得不舒服为止，单独进食或秘密进食，对自己的进食感到沮丧、厌恶、羞愧、内疚或不安，或经常节食，可能没有体重减轻。
[0428]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，bed的一种或多种症状得到改善，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少1年、至少2年或更长时间。
[0429]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，bed的一种或多种症状在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内得到改善。
[0430]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的反刍障碍的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。反刍障碍是一种进食障碍，其中个体将吞下的食物反刍出来。在一些实施方案中，患有反刍障碍的受试者再次吞咽反流的食物。在一些实施方案中，患有反刍障碍的受试者吐出反流的食物。在一些实施方案中，患有反刍障碍的受试者咀嚼反流的食物。在一些实施方案中，患有反刍障碍的受试者咀嚼并吞咽反流的食物。在一些实施方案中，反刍障碍可能导致不健康的体重减轻、营养不良、牙齿腐蚀、口臭、尴尬和/或社会孤立。
[0431]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，反刍频率降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，反刍障碍的体征和症状得到改善，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少1年、至少2年或更长时间。
[0432]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，反刍障碍的体征和症状在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、
约5天、约6天或约7天内得到改善。
[0433]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的回避性/限制性摄食障碍(arfid)的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。arfid是一种进食或饮食紊乱，其特征在于以下一项或多项：明显对进食或食物缺乏兴趣；基于食物的感官特征回避食物；以及担忧进食的不良后果)。arfid表现为持续无法满足适当的营养和/或能量需求、营养缺乏、依赖肠内喂养或口服营养补充剂，或明显干扰心理社会功能。在一些实施方案中，患有arfid的受试者患有asd、adh或智力残疾。
[0434]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，arfid的一种或多种体征、症状或后果得到改善。在一些实施方案中，改善为约约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0435]
在一些实施方案中，患有进食障碍的受试者患有一种或多种合并症。合并症的非限制性实例包括内分泌和/或代谢疾病、胃肠疾病、心血管疾病、精神障碍或神经症。在一些实施方案中，合并症是焦虑障碍、抑郁障碍、精神病性障碍、发育障碍、进食障碍、注意缺陷多动障碍(adhd)、注意缺陷障碍(add)、自闭症谱障碍(asd)、抽动障碍、双相障碍、品行障碍、智力迟钝或它们的组合。在一些实施方案中，合并症是情绪障碍、重度抑郁障碍、双相障碍、精神分裂症、进食障碍、注意缺陷/多动障碍、癫痫、心血管疾病、偏头痛、肠易激综合征、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或它们的组合。在一些实施方案中，合并症是抑郁症、广泛性焦虑症、广场恐惧症或惊恐障碍。在一些实施方案中，合并症是焦虑障碍、情绪障碍、冲动控制障碍、物质使用障碍或任何病症。在一些实施方案中，合并症是高血压、血脂异常、睡眠问题/障碍、疼痛、功能性胃肠症状/障碍、月经功能障碍、妊娠并发症、颅内高压、多囊卵巢综合征或它们的组合。表7描绘进食障碍与其他核心病症的终生共病率。
[0436]
表7
[0437][0438]
在一些实施方案中，合并症是另一种进食障碍。在一些实施方案中，有需要的受试者患有至少两种进食障碍。在一些实施方案中，有需要的受试者患有至少三种进食障碍。在一些实施方案中，有需要的受试者患有至少四种进食障碍。
[0439]
在一些实施方案中，合并症是选自以下的精神障碍：精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁障碍、焦虑障碍、强迫症、创伤后应激障碍、注意缺陷多动障碍、自闭症、酒精使用障碍、药物使用障碍或自杀尝试。
[0440]
在一些实施方案中，合并症是重度抑郁症。在一些实施方案中，合并症是进食障碍。在一些实施方案中，合并症是肥胖症、一种或多种与肥胖症相关的疾患或两者。在一些实施方案中，所述一种或多种与肥胖症相关的疾患是代谢综合征、糖尿病、高血压、血脂异常、睡眠问题或障碍或疼痛中的一者或多者。在一些实施方案中，合并症是adhd。在一些实施方案中，合并症是asd。在一些实施方案中，合并症是重度抑郁障碍、双相障碍、肠易激疾病或肠易激综合征。在一些实施方案中，所述一种或多种合并症是生殖功能障碍、多囊卵巢综合征或月经功能障碍。在一些实施方案中，合并症是选自以下的精神障碍：精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁障碍、焦虑障碍、强迫症、创伤后应激障碍、注意缺陷多动障碍、自闭症、酒精使用障碍、药物使用障碍或自杀尝试。
[0441]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗进食障碍。
[0442]
在一些实施方案中，向患有焦虑障碍的受试者施用至少一种额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前施用额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后施用额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾的同时施用额外疗法和/或治疗剂。
[0443]
在一些实施方案中，额外疗法是抗抑郁药、抗惊厥药、二甲磺酸赖右苯丙胺、抗精神病药、抗焦虑药、抗炎药、苯二氮镇痛药、心血管药、阿片类拮抗剂或它们的组合。
[0444]
在一些实施方案中，额外疗法是苯二氮在一些实施方案中，苯二氮是地西泮或阿普唑仑。
[0445]
在一些实施方案中，额外疗法是n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。在一些实施方案中，nmda受体拮抗剂是氯胺酮。
[0446]
在一些实施方案中，额外疗法是抗抑郁药。在一些实施方案中，抗抑郁药间接影响神经递质受体，例如方式是影响其他分子在神经递质受体处的反应性的相互作用。在一些实施方案中，抗抑郁药是激动剂。在一个实施方案中，抗抑郁药是拮抗剂。在一些实施方案中，抗抑郁药(直接或间接地)作用于超过一种类型的神经递质受体。在一些实施方案中，抗抑郁药选自安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛。
[0447]
在一些实施方案中，抗抑郁药是三环抗抑郁药(“tca”)、选择性血清素再吸收抑制剂(“ssri”)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“snri”)、多巴胺再吸收抑制剂(“dri”)、去甲肾上腺素再吸收单胺氧化酶抑制剂(“maoi”)，包括抑制剂(“nru”)、多巴胺、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“dsnri”)、a型单胺氧化酶可逆抑制剂(rima)，或它们的组合。在一些实施方案中，抗抑郁药是tca。在一些实施方案中，tca是丙咪嗪或氯米帕明。在一些实施方案中，抗抑郁药是sri。在一些实施方案中，ssri是依他普仑、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀或它们的组合。在一些实施方案中，snri是文拉法辛。在一些实施方案中，额外疗法是普瑞巴林。
[0448]
在一些实施方案中，额外疗法是抗惊厥药。在一些实施方案中，抗惊厥药是加巴喷丁、卡马西平、乙琥胺、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、唑尼沙胺、噻加宾、奥卡西平、左乙拉西坦、双丙戊酸钠、苯妥英、磷苯妥英。在一些实施方案中，抗惊厥药是托吡酯。
[0449]
在一些实施方案中，额外疗法是抗精神病药。在一些实施方案中，抗精神病药是吩
噻嗪、丁苯酮、噻吨、氯氮平、利培酮、奥氮平或舍吲哚、喹硫平、阿立哌唑、佐替平、哌罗匹隆、神经激肽3拮抗剂(诸如奥沙奈坦和他尔奈坦)、利莫那班或它们的组合。
[0450]
在一些实施方案中，额外疗法是抗炎药。在一些实施方案中，抗炎药是非甾体抗炎药(nsaid)、类固醇、对乙酰氨基酚(环氧合酶3(cox-3)抑制剂)、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯a4水解酶抑制剂、血管紧张素转化酶拮抗剂、β受体阻断剂、抗组胺药、组胺2受体拮抗剂、磷酸二酯酶4拮抗剂、细胞因子拮抗剂、cd44拮抗剂、抗肿瘤药、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a抑制剂(他汀类药物)、雌激素、雄激素、抗血小板剂、抗抑郁药、幽门螺杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、噻唑烷二酮、双作用化合物或它们的组合。
[0451]
在一些实施方案中，额外疗法是抗焦虑药。在一个实施方案中，抗焦虑药选自阿普唑仑、α受体阻断剂、抗组胺药、巴比妥酸盐、β受体阻断剂、溴西泮、氨基甲酸酯、利眠宁、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、阿片类药物、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑。
[0452]
在一些实施方案中，额外疗法是阿片类拮抗剂。阿片类拮抗剂的非限制性实例包括纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳美芬(nalmefene)、纳洛啡(nalorphine)、二烟酸纳洛芬(nalrphine dinicotinate)、左洛啡烷(levallrphan)、沙米多芬(samidorphan)、萘洛定(nalodeine)、阿维莫泮(alvimopan)、甲基纳曲酮、纳洛塞醇(naloxegol)、6β-纳曲醇、阿西洛仑(axelopran)、bevenopran、甲基沙米多芬(methylsamidorphan)、naldemedine、丁丙诺啡、地佐辛(decozine)、布托啡诺(butorphanol)、左啡诺(levorphanol)、纳布啡(nalbuphine)、潘他唑新(pentazocine)和吩那唑新(phenazocine)。
[0453]
在一些实施方案中，额外疗法是心血管药。心血管药的非限制性实例包括地高辛或(3β，5β，12β)-3-[(o-2，6-双脱氧-β-d-核糖-己吡喃糖基)-(1，4)-o-2，6-双脱氧-β-d-核糖-己吡喃糖基)-(1，4)-o-2，6-双脱氧-β-d-核糖-己吡喃糖基)氧基]12，14-二羟基-心甾-20(22)-烯内酯、赖诺普利、卡托普利、雷米普利、群多普利、贝那普利、西拉普利、依那普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、氟氢可的松、依那普利拉、喹那普利、培哚普利、阿哌沙班、达比加群、依度沙班、肝素、利伐沙班、华法林、阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、普拉格雷、替格瑞洛、阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦舒巴曲(valsartanscaubitril)、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平(nisolidipine)、维拉帕米、他汀类药物、烟酸、利尿剂、血管扩张剂以及它们的组合。
[0454]
在一些实施方案中，向患有进食障碍的受试者施用至少一种疗法。疗法的非限制性实例包括经颅磁刺激、认知行为疗法、人际心理疗法、辩证行为疗法、减肥疗法、正念技术、接受与承诺疗法，以及它们的组合。
[0455]
在一些实施方案中，进食障碍的至少一种体征或症状在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后得到改善。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表测量焦虑障碍的体征或症状。临床量表、日记评估和临床医师或照顾者评估的非限制性实例包括：简明国际神经精神访谈(mini international neuropsychiatric interview)(mini)、米氏边缘型人格障碍筛查工具(mclean screening instrument for borderline personality disorder)(msi-bpd)、进食障碍检查(eating disorder examination)(ede)、进食障碍问卷(eating disorder questionnaire)(ede-q)、进食障碍检查问卷简表
(eating disorder examination questionnaire short form)(ede-qs)、外貌状态和特质焦虑量表-状态和特质版(physical appearance state and trait anxiety scale-state and trait version)(pastas)、斯皮尔伯格状态-特质焦虑量表(spielberger state-trait anxiety inventory)(stai)、进食障碍准备度标尺(eating disorder readiness ruler)(ed-rr)、视觉模拟评级量表(visual analogue rating scale)(vas)、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评级量表(montgomery-asberg depression rating scale)(madrs)、耶鲁-布朗康奈尔进食障碍量表(yale-brown cornell eating disorder scale)(ybc-eds)、耶鲁-布朗康奈尔进食障碍量表自我报告(yale-brown cornell eating disorder scale self report)(ybc-eds-srq)、身体形象状态量表(body image state scale)(biss)、临床损害评估(clinical impairment assessment)(cia)问卷、进食障碍量表(eating disorder inventory)(edi)(例如第3版：edi-3)、五维意识状态改变问卷(five dimension altered states of consciousness questionnaire)(5d-asc)、哥伦比亚自杀严重程度评级量表(columbia-suicide severity rating scale)(c-ssrs)、生活变化量表(life changes inventory)(lci)以及它们的组合。
[0456]
在一些实施方案中，简明国际神经精神访谈(mini)(例如，7.0.2版)是精神病症诊断与统计手册(dsm-5)和国际疾病分类-10针对精神障碍的诊断性访谈工具。
[0457]
在一些实施方案中，米氏边缘型人格障碍筛查工具(msi-bpd)用以诊断边缘型人格障碍(bpd)。msi-bpd包含基于dsm-5 bpd标准的10个项目；前8项代表dsm-5中对于bpd诊断的前八个标准，而最后两个问题则评估bpd的偏执和解离标准。msi-bpd的评分范围为0至10，其中每个项目如果存在则评为“1”，如果不存在则评为“0”。7分或更高的评分表示受试者可能符合bpd标准。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的msi-bpd评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0458]
在一些实施方案中，进食障碍检查(ede)、进食障碍问卷(ede-q)或进食障碍考试问卷简表(ede-qs)中的一者或多者用以评估进食障碍的范围和严重程度。ede是结构式临床访谈(研究者评级)，而ede-q和ede-qs是自我报告问卷。ede是一种用于测量进食障碍的特征性精神病理学的严重程度的标准化访谈。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的ede评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0459]
ede-q是一种自我报告式访谈，其评估受试者在28天内的进食障碍严重程度。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的ede-q评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0460]
ede-qs是对进食障碍严重程度的自我报告式访谈，其评估受试者在七天内的进食障碍症状的严重程度。ede-qs评估不同形式的成问题的暴食行为，包括暴食(标记为客观贪食症发作(obe))和不同形式的不适当体重补偿行为(例如，清除方法)的频率。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的ede-qs评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、
约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0461]
在一些实施方案中，外貌状态和特质焦虑量表-状态和特质版(pastas)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。pastas是一种自我报告式16项量度，用于评估对外貌的焦虑。受试者以0至4的李克特量表(likert scale)对自己对身体部位感到焦虑的频率进行评分。0分是“从未”，而4分是“几乎总是”。在一些实施方案中，pastas用于评估与进食障碍相关的焦虑。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的pastas评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0462]
在一些实施方案中，斯皮尔伯格状态-特质焦虑量表(stai)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。stai是一种广泛使用的工具，它包含用于测量“状态”和“特质”焦虑的独立自我报告量表。“状态”焦虑是由于应激性刺激引起的短暂焦虑，而“特质”焦虑是受试者对应激性情境做出焦虑反应的倾向。stai是自我报告式的，包含40个项目，由4点李克特量表评分，语义指导大约需要10分钟。stai包含20道与状态焦虑相关的问题和20道与特质焦虑相关的问题。每一部分的评分在20与80之间。
[0463]
在一些实施方案中，进食障碍准备度标尺(ed-rr)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。ed-rr是一种自我报告式的由两部分组成的18项问卷，用于检查进食障碍行为的九个维度(限制、体重-体型过度评估、暴食、呕吐、使用泻药、禁食、使用利尿剂、体重增加恐惧症、运动)的改变准备度。ed-rr的第一部分是受试者在李克特1-10量表上对改变的主观准备度。ed-rr的第二部分测量改变的动机是为了他人还是为了自己。ed-rr的第二部分按0％至100％的等级评分，其中接近0％的评分表示改变的动机是为了他人，而接近100％的评分表示改变的动机是为了自己。更高的改变准备度与随时间进食障碍症状的减少有相关性。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的改变准备度与所述治疗之前相比改善约约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％或更多。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的ed-rr评分增加约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约6分、约7分、约8分、约9分或约10分。
[0464]
在一些实施方案中，视觉模拟评级量表(vas)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。vas是对饥饿感、饱腹感和进食欲望的自我报告式评级。受试者沿着100mm的连续体标记他们与锚点相关的经验的程度。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的vas评分与所述治疗之前相比改善约约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％或更多。
[0465]
在一些实施方案中，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评级量表(madrs)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。madrs是临床医师评级的测量抑郁症严重程度的量表，它包含10个项目，每个项目的评分为0(正常)至6(重度)，总可能评分为60。分数越高表示抑郁症
的严重程度越高。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的madrs评分降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0466]
在一些实施方案中，耶鲁-布朗康奈尔进食障碍量表(ybc-eds)和/或耶鲁-布朗康奈尔进食障碍量表自我报告(ybc-eds-srq)用以评估有待在患有进食障碍的受试者中观测到的症状的严重程度和类型。ybc-eds是由医师施用的访谈，而ybc-eds-srq是自我报告式问卷。ybc-eds-srq评估受试者进食障碍的当前严重程度和受试者进食障碍的最严重程度。
[0467]
在一些实施方案中，身体形象状态量表(biss)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。biss是测量受试者的情感性/可评价性身体形象状态的6项自我报告式量表。biss用于研究响应于各种假设情境的对身体形象的瞬时情感经验。这六个项目是：1)对外貌不满，2)对身体大小和体型不满，3)对体重不满，4)感觉身体缺乏吸引力，5)相对于通常的感觉，现在对一个人的外貌的感觉，以及6)相对于普通人的外貌评估一个人的外貌。每个项目采用9分双极性李克特样量表进行评估。该量表可在自然环境中以及一系列积极或消极的假设情境中施用。biss评分越高表示身体形象越好。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的biss评分增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约145％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％。
[0468]
在一些实施方案中，评估受试者的体重指数以确定赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。
[0469]
在一些实施方案中，临床损害评估(cia)问卷用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。cia是过去28天内由进食障碍引起的社会和心理损害程度的自我报告式16项量表。分量表是情绪、自我知觉、认知功能、人际功能和工作偏好。这些项目采用四分李克特量表进行评级。在一些实施方案中，16分或更高的评分表明受试者患有进食障碍。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的cia评分与治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0470]
在一些实施方案中，进食障碍量表(edi)，例如第3版(edi-3)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。edi-3是按0-4李克特量表排名的自我报告式问卷。edi-3包含12个分量表，其中三个针对进食障碍(求瘦倾向、暴食症、对身体不满)，其中九个测量一般心理特质(自尊心低、个人疏远、人际安全、人际疏远、内感受缺陷(interceptive deficit)、情绪失调、完美主义、禁欲主义和成熟恐惧)。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的edi-3组合评分与治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0471]
在一些实施方案中，五维意识状态改变问卷(5d-asc)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。5d-asc使用五个主要维度和个别子维度评估与环境和思维障碍有关的情绪、知觉和自我经验的改变来测量急性药物作用。所述5维包括海洋般无边际感
(oceanic boundlessness)、焦虑的自我消散(anxious ego dissolution)、幻象重建(visionary restructuralization)、听觉改变和警觉性降低。
[0472]
在一些实施方案中，哥伦比亚自杀严重程度评级量表(c-ssrs)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。c-ssrs用于评估自杀的可能性或倾向作为研究进入标准，并在整个研究过程中进行监测。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的c-ssrs评分与治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0473]
在一些实施方案中，定性访谈用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。
[0474]
在一些实施方案中，心电图(ecg)用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。在一些实施方案中，ecg是标准12导联ecg。
[0475]
在一些实施方案中，生命体征用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。生命体征的非限制性实例包括体重、血压、呼吸率、体温和脉搏率。
[0476]
在一些实施方案中，临床实验室测试用以评估赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。在一些实施方案中，临床实验室测试包括肝功能测试。在一些实施方案中，临床实验室测试采用血液样品和/或尿液样品。在一些实施方案中，测试血液的以下水平：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板。在一些实施方案中，测试血液的以下水平：白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(alt)、淀粉酶、天门冬氨酸转氨酶(ast)、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、尿素(血尿素氮)和尿酸。在一些实施方案中，测试尿液样品的妊娠、违禁药物、血液、葡萄糖、酮、蛋白质、ph、比重、亚硝酸盐、白细胞、胆红素和尿胆素原。
[0477]
在一些实施方案中，测量不良事件(ae)以确定赛洛西宾治疗进食障碍的安全性和功效。在一些实施方案中，不良事件分类为轻度、中度或重度。轻度ae不会以显著方式影响受试者的正常功能水平。中度ae会造成某些功能损害，但不会对受试者的健康造成危害。重度ae会造成严重的功能损害或失能，并对受试者的健康造成一定的危害。不良事件的非限制性实例包括欣快情绪、欣快情绪、解离性障碍、幻觉、精神病性障碍、认知障碍、注意紊乱、情绪改变、心理运动技能受损、不适当情感、剂量过度和故意误用产品。严重的不良事件包括死亡、危及生命的事件、受试者住院治疗或现有住院期延长、持久或严重的无能力/失能，接受赛洛西宾的受试者的后代的先天性异常/先天缺陷。如果受试者在事件出现时便立即有死亡危险，则该事件是危及生命的；即，其不包括在以更严重的形式出现时才可能引起死亡的反应。例如，得以治愈而无肝衰竭迹象的药物诱导性肝炎不视为危及生命的，即使药物诱导性肝炎是会致命的。不会导致死亡、不危及生命或无需住院的重要医疗事件，当根据适当医疗判断可能危害受试者并可能需要进行医疗或手术介入以防止此定义中所列结果中的一者时，可将其视为严重的不良事件。此类事件包括但不限于：在急诊室或在家中强化治疗过敏性支气管痉挛、不会导致受试者住院治疗的血液异常和抽搐，以及发展药物依赖或药物滥用。
[0478]
在一些实施方案中，根据本文所述的日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表中的任一者，根据本公开的方法进行治疗使得进食障碍与治疗前相比改善约10％、约
15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0479]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，与所述治疗之前相比，有需要的受试者具有降低的进食障碍检查简表(ede-qs)评分。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，与所述治疗之前相比，有需要的受试者具有降低的外貌状态和特质焦虑量表(pastas)评分。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，与所述治疗之前相比，有需要的受试者具有更高的改变意愿，如通过进食障碍准备度标尺(ed-rr)评估的。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，与所述治疗之前相比，有需要的受试者具有降低的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评级量表(madrs)评分。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，与所述治疗之前相比，有需要的受试者具有增加的身体形象状态量表(biss)。
[0480]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后，患有进食障碍的受试者具有改善的认知、信息处理、应激水平、免疫系统或它们的组合。
[0481]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后，进食障碍或其至少一种症状得到缓解，持续至少约5分钟至至少约1年的时间段，例如，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少约5分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时、至少约16小时、至少约17小时、至少约18小时、至少约19小时、至少约20小时、至少约21小时、至少约22小时、至少约23小时、至少约24小时、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月或更长时间的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，进食障碍或其至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，进食障碍或其至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，进食障碍或其至少一种症状得到缓解，持续至少1年的时间段。
[0482]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后，进食障碍或其至少一种症状在约5分钟至约1周，例如约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、至少3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内得到缓解。在一些实施方案中，进食障碍或其至少一种症状在施用赛洛西宾24小时内得到缓解。在一些实施方案中，进食障碍或其至少一种症状在施用赛洛西宾1周内得到缓解。
[0483]
头痛病症
[0484]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的一种或多种头痛病症的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案
中，活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0485]
如本文所用，术语“头痛病症”是指一种以复发性头痛为特征的病症。头痛病症是最常见的神经系统病症之一。头痛病症包括偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛和慢性每日头痛综合征。
[0486]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的丛集性头痛的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。在一些实施方案中，丛集性头痛的至少一种体征或症状在施用赛洛西宾或其代谢物之后得到改善。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医师的身体或心理评估、成像测试或神经学检查来测量丛集性头痛的体征或症状。
[0487]
丛集性头痛是一种原发性头痛病症，属于三叉神经自主神经性头痛。丛集性头痛的定义是单侧头痛伴至少一种与头痛同侧的自主症状。发作的特征在于严重的单侧疼痛，主要发生在三叉神经第一分支——第五颅神经，其主要功能是为面部提供感觉和运动神经支配。发作还与突出的单侧颅自主症状相关，并且受试者在发作期间经常经历激躁和不安。
[0488]
在一些实施方案中，患有丛集性头痛的受试者的丛集性头痛发作持续15至180分钟，并且每天发生多达八次。它们通常在每天的同一时间发生，并且通常发生在晚上。在一些实施方案中，丛集性头痛是发作性的。85％-90％的受试者经历发作性丛集性头痛(ech)，这是指受试者在数周至数月的时间里每天都经历发作，然后在数月至数年的时间里缓解。受试者通常一年有一到两次发作，而且这些发作通常是在春季或秋季。在一些实施方案中，丛集性头痛是慢性丛集性头痛(cch)。患有cch的个体经历持续一年以上的发作而没有缓解，或缓解持续不到一个月。15％-20％的经历丛集性头痛的受试者经历过cch。
[0489]
大约0.1％的人群罹患丛集性头痛。这种病症历来被认为以男性为主，男女比率高，这在ech和cch之间有所不同。这一比率在发病年龄在20至49岁之间的受试者中最高；ech为7.2∶1，cch为11.0∶1。发病年龄在50岁以上时这一比率最低；ech为2.3∶1，cch为0.6∶1。这些比率是通过对1963年至1997年间检查的554位丛集性头痛患者的观测确定的。作者认为，这些比率可能与性激素调节和环境因素有关。最近的研究报道了男性优势的减少，比率为2∶1。
[0490]
在一些实施方案中，患有丛集性头痛的受试者还经历恶心和/或呕吐。在一些实施方案中，患有丛集性头痛的受试者经历单侧疼痛、过度流泪、面部潮红、眼睑下垂、瞳孔收缩、眼睛发红、一只眼睛或两只眼睛下方或周围肿胀、对光敏感、恶心、激躁和不安。
[0491]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，丛集性头痛的频率与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0492]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，丛集性头痛发作的时长与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0493]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，丛集性头痛的体征或症状与所述治疗之前相比减少。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医师的身体或心理评估、
成像测试、脑电图、血液测试、神经学检查或它们的组合来测量偏头痛的体征或症状。在一些实施方案中，血液测试评估血液化学和/或维生素。
[0494]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的偏头痛的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。偏头痛是一种中度至重度头痛，影响头部的半侧或两侧，在本质上是搏动的，并且持续2至72小时。偏头痛的症状包括头痛、恶心、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、头晕、说话困难、眩晕、呕吐、癫痫发作、视力扭曲、疲劳或食欲不振。一些受试者还经历发生在头痛前数小时或数天的前驱期，和/或头痛缓解后的后驱期。前驱和后驱症状包括多动、活动减退、抑郁、对特定食物的渴望、反复打哈欠、疲劳和颈部僵硬和/或疼痛。
[0495]
在一些实施方案中，偏头痛是无先兆型偏头痛、有先兆型偏头痛、慢性偏头痛、腹型偏头痛、基底性偏头痛、经期偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、眼型偏头痛、眼性偏头痛或偏瘫性偏头痛。在一些实施方案中，偏头痛是无先兆型偏头痛。无先兆型偏头痛涉及不伴有头痛的偏头痛。在一些实施方案中，偏头痛是有先兆型偏头痛。有先兆型偏头痛的主要特征在于短暂的局灶性神经症状，这些症状通常在头痛之前或有时伴随头痛。不太常见的是，先兆可在没有头痛的情况下或非偏头痛的情况下出现。在一些实施方案中，偏头痛是偏瘫性偏头痛。偏瘫性偏头痛是有先兆且伴随运动无力的偏头痛。在一些实施方案中，偏瘫性偏头痛是家族性偏瘫性偏头痛或散发性偏瘫性偏头痛。在一些实施方案中，偏头痛是基底性偏头痛。患有基底性偏头痛的受试者具有偏头痛和伴随说话困难、世界旋转、耳鸣或许多其他脑干相关性症状(不包括运动无力)的先兆。在一些实施方案中，偏头痛是经期偏头痛。经期偏头痛发生在月经前和月经期间。在一些实施方案中，受试者患有腹型偏头痛。儿童经常经历腹型偏头痛。腹型偏头痛不是头痛，而是胃痛。在一些实施方案中，患有腹型偏头痛的受试者出现偏头痛。在一些实施方案中，受试者患有眼性偏头痛，也称为“眼型偏头痛”。患有眼型偏头痛的受试者在偏头痛的同时或之后会在短时间内经历一只眼睛的幻象或失明。在一些实施方案中，受试者患有眼肌麻痹性偏头痛。眼肌麻痹性偏头痛是与一根或多根眼颅神经麻痹相关的偏头痛的反复发作。
[0496]
在一些实施方案中，有需要的受试者经历慢性偏头痛。如本文所定义，患有慢性偏头痛的受试者的每月头痛天数超过十五天。在一些实施方案中，有需要的受试者经历发作性偏头痛。如本文所定义，患有慢性偏头痛的受试者的每月头痛天数超少于十五天。
[0497]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，偏头痛的频率与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0498]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，偏头痛时长与所述治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0499]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，偏头痛的体征或症状与所述治疗之前相比减少。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医师的身体或心理评估、成像测试或神经学检查来测量偏头痛的体征或症状。
[0500]
在一些实施方案中，一种用于治疗有需要的受试者的慢性每日头痛综合征(cdhs)的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的赛洛西宾或其活性代谢物。患有cdhs
的受试者每月有超过15天的头痛在四个小时以上。一些受试者经历这些头痛达六个月或更长时间。chds影响4％的一般人群。慢性偏头痛、慢性紧张型头痛、新的每日持续性头痛和药物过度使用性头痛占慢性每日头痛的绝大多数。
[0501]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，有需要的受试者经历的慢性每日头痛降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0502]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，有需要的受试者每月经历的慢性每日头痛的次数降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0503]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，有需要的受试者每月经历的慢性每日头痛的次数减少了每月约1次头痛、每月约2次头痛、每月约3次头痛、每月约4次头痛、每月约5次头痛、每月约6次头痛、每月约7次头痛、每月约8次头痛、每月约9次头痛、每月约10次头痛、每月约11次头痛、每月约12次头痛、每月约13次头痛、每月约14次头痛、每月约15次头痛，或更多。
[0504]
在一些实施方案中，患有头痛病症的受试者患有一种或多种合并症。合并症的非限制性实例包括内分泌和/或代谢疾病、胃肠疾病、心血管疾病、精神障碍或神经症。在一些实施方案中，合并症是焦虑障碍、抑郁障碍、精神病性障碍、发育障碍、进食障碍、注意缺陷多动障碍(adhd)、注意缺陷障碍(add)、自闭症谱障碍(asd)、抽动障碍、双相障碍、品行障碍、智力迟钝或它们的组合。在一些实施方案中，合并症是情绪障碍、重度抑郁障碍、双相障碍、精神分裂症、进食障碍、注意缺陷/多动障碍、癫痫、心血管疾病、偏头痛、肠易激综合征、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或它们的组合。在一些实施方案中，合并症是抑郁症、广泛性焦虑症、广场恐惧症或惊恐障碍。在一些实施方案中，合并症是重度抑郁症。在一些实施方案中，合并症是进食障碍。在一些实施方案中，合并症是adhd。在一些实施方案中，合并症是asd。在一些实施方案中，合并症是重度抑郁障碍、双相障碍、肠易激疾病或肠易激综合征。
[0505]
在一些实施方案中，合并症是睡眠呼吸暂停、抑郁症、焦虑症、攻击行为、自杀意念或双相障碍。在一些实施方案中，合并症是烟草使用、睡眠呼吸暂停、抑郁症、焦虑症、攻击行为、自杀意念或双相障碍。在一些实施方案中，合并症是中风、血管性脑病变、冠心病、卵圆孔未闭、高血压、抑郁症、焦虑症、双相障碍、惊恐障碍、自杀、不宁腿综合征、癫痫、炎症性肠病或哮喘。
[0506]
在一些实施方案中，有需要的受试者是男性。在一些实施方案中，有需要的受试者是女性。在一些实施方案中，有需要的受试者是孕妇。在一些实施方案中，有需要的受试者是产后女性。在一些实施方案中，有需要的受试者未接受过赛洛西宾。在一些实施方案中，有需要的受试者先前有赛洛西宾经验。
[0507]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗头痛病症。
[0508]
在一些实施方案中，向患有头痛病症的受试者施用至少一种额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前施用额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案
中，在施用赛洛西宾之后施用额外疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾的同时施用额外疗法和/或治疗剂。
[0509]
在一些实施方案中，额外疗法是氧疗法、曲坦、麦角胺、利多卡因、生长抑素和生长抑素类似物、皮质类固醇、美西麦角、维拉帕米、锂、托吡酯、丙戊酸、肉毒毒素、克罗米芬、麦角酸二乙胺、泼尼松龙、二氢麦角胺、β受体阻断剂、维生素、抗抑郁药、抗惊厥药、二甲磺酸赖右苯丙胺、抗精神病药、抗焦虑药、抗炎药、苯二氮镇痛药、心血管药或它们的组合。
[0510]
在一些实施方案中，额外疗法是抗抑郁药。在一些实施方案中，抗抑郁药是阿米替林。在一些实施方案中，抗抑郁药间接影响神经递质受体，例如方式是影响其他分子在神经递质受体处的反应性的相互作用。在一些实施方案中，抗抑郁药是激动剂。在一个实施方案中，抗抑郁药是拮抗剂。在一些实施方案中，抗抑郁药(直接或间接地)作用于超过一种类型的神经递质受体。在一些实施方案中，抗抑郁药选自安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛。
[0511]
在一些实施方案中，抗抑郁药是三环抗抑郁药(“tca”)、选择性血清素再吸收抑制剂(“ssri”)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“snri”)、多巴胺再吸收抑制剂(“dri”)、去甲肾上腺素再吸收单胺氧化酶抑制剂(“maoi”)，包括抑制剂(“nru”)、多巴胺、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“dsnri”)、a型单胺氧化酶可逆抑制剂(rima)，或它们的组合。在一些实施方案中，抗抑郁药是tca。在一些实施方案中，tca是丙咪嗪或氯米帕明。在一些实施方案中，抗抑郁药是sri。在一些实施方案中，ssri是依他普仑、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀或它们的组合。在一些实施方案中，snri是文拉法辛。在一些实施方案中，额外疗法是普瑞巴林。
[0512]
在一些实施方案中，抗抑郁药是阿米替林。
[0513]
在一些实施方案中，额外治疗剂是抗惊厥药。在一些实施方案中，抗惊厥药是加巴喷丁、卡马西平、乙琥胺、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、唑尼沙胺、噻加宾、奥卡西平、左乙拉西坦、双丙戊酸钠、苯妥英、磷苯妥英。在一些实施方案中，抗惊厥药是托吡酯。
[0514]
在一些实施方案中，额外治疗剂是β受体阻断剂。β受体阻断剂的非限制性实例包括醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。在一些实施方案中，β受体阻断剂是普萘洛尔。
[0515]
在一些实施方案中，额外治疗剂是非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、咖啡因、曲坦、二氢麦角胺、阿片类药物、抗恶心药、降血压药、抗抑郁药、抗癫痫发作药、肉毒杆菌注射、针对降钙素基因相关肽的单克隆抗体、针灸、黑屋、改变饮食、冷热疗法、镁摄入、按摩、核黄素/b2摄入、经颅磁刺激或它们的任何组合。
[0516]
在一些实施方案中，头痛病症的至少一种体征或症状在施用赛洛西宾或其代谢物之后得到改善。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表测量头痛病症的体征或症状。在一些实施方案中，赛洛西宾治疗引起以下一项或多项的已证实改善：视觉模拟量表(visual analog scale)、数字评级量表(numeric rating scale)、健康调查简表(short form health survey)、情绪状态图(profile of mood states)、匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index)、重度抑郁症量表、感知压力量表(perceived stress scale)、5级euroqol-5d、头痛影响测试(headache impact test)、id
偏头痛、3项筛查工具、明尼苏达多相人格量表(minnesota multiphasic personality inventory)、医院焦虑和抑郁量表(hads)、50贝克抑郁量表(bdi；原始版bdi51和第二版bdi-ii52)、9项患者健康问卷(phq-9)、偏头痛残疾程度评估问卷(migraine disability assessment questionnaire)(midas)、偏头痛特定生活质量问卷(migraine-specific quality of life questionnaire)2.1版(msq v2.1)、欧洲生活质量5维(eq-5d)、简表36(sf-36)或它们的组合。
[0517]
在一些实施方案中，根据本文所述的日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表中的任一者，根据本公开的方法进行治疗使得头痛病症与治疗前相比改善约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0518]
在一些实施方案中，根据本文所述的日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表中的任一者，根据本公开的方法进行治疗使得偏头痛与治疗前相比改善约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，评估是视觉先找评级量表(visual aura rating scale)或id偏头痛问卷。
[0519]
在一些实施方案中，根据本文所述的日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表中的任一者，根据本公开的方法进行治疗使得丛集性头痛与治疗前相比改善约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，评估是视觉模拟量表、数字评级量表、健康调查简表、情绪状态图、匹兹堡睡眠质量指数、重度抑郁症量表、感知压力量表、5级euroqol-5d、头痛影响测试或它们的组合。
[0520]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后，头痛病症的至少一种症状得到缓解，持续至少约5分钟至至少约1年的时间段，例如，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少约5分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时、至少约16小时、至少约17小时、至少约18小时、至少约19小时、至少约20小时、至少约21小时、至少约22小时、至少约23小时、至少约24小时、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月或更长时间的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，头痛病症的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，头痛病症的至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，头痛痛病症的至少一种症状得到缓解，持续至少1年的时间段。
[0521]
在一些实施方案中，施用赛洛西宾预防头痛病症的发生，持续至少约1周或更长时间，例如约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约1个月、约6周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年或更长时间。在一
些实施方案中，施用赛洛西宾预防头痛病症的发生，持续至少约1个月。在一些实施方案中，施用赛洛西宾预防头痛病症的发生，持续至少约3个月。在一些实施方案中，施用赛洛西宾预防头痛病症的发生，持续至少约6个月。在一些实施方案中，施用赛洛西宾预防头痛病症的发生，持续至少约12个月。
[0522]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾或其活性代谢物之后，头痛病症的至少一种症状在约5分钟至约1周，例如约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、至少3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内得到缓解。在一些实施方案中，头痛病症的至少一种症状在施用赛洛西宾15分钟内得到缓解或改善。在一些实施方案中，头痛病症的至少一种症状在施用赛洛西宾30分钟内得到缓解或改善。在一些实施方案中，头痛病症的至少一种症状在施用赛洛西宾1周内得到缓解或改善。在一些实施方案中，头痛病症的至少一种症状在施用赛洛西宾3小时内得到缓解或改善。在一些实施方案中，头痛病症的至少一种症状在施用赛洛西宾6小时内得到缓解或改善。
[0523]
预治疗和组合疗法
[0524]
在一些实施方案中，包括将赛洛西宾施用至有需要的受试者的治疗方法还包括在施用赛洛西宾之前用镁预治疗所述受试者。有时，在施用赛洛西宾之前，每天施用镁持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周。在一些实施方案中，向受试者每天施用约10mg至约500mg的镁。在一些实施方案中，向受试者每天施用约30mg、约75mg、约80mg、约130mg、约240mg、约310mg、约320mg、约360mg、约410mg、约400mg或约420mg。在一些实施方案中，将镁与赛洛西宾在同一天施用至受试者。在一些实施方案中，将镁在施用赛洛西宾之前、同时或之后立即施用至受试者。在一些实施方案中，将镁补充剂施用至受试者直到受试者的镁的血液浓度为约1.5至约2.5meq/l。在一些实施方案中，如果受试者的镁的血液浓度小于约1.5至约2.5meq/l，则不向受试者施用赛洛西宾补充剂。
[0525]
在一些实施方案中，包括将赛洛西宾施用至有需要的受试者的治疗方法还包括在施用赛洛西宾之前用烟碱酸预治疗所述受试者。有时，在施用赛洛西宾之前，每天施用烟碱酸持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周。在一些实施方案中，向受试者每天施用约1mg至约5,000mg的烟碱酸，例如约1mg至约50mg、约10mg至约100mg、约100mg至约200mg、约1mg至约200mg、约100mg至约200mg、约10mg至约50mg、约10至约35mg、约100mg至约500mg、或约1,000mg至约3,000mg。在一些实施方案中，向受试者每天施用约10mg、约14mg、约15mg、约16mg、约20mg、约30mg、约35mg、约50mg、约60mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约2500mg或约3000mg的烟碱酸(同时避免来自过量烟碱酸的任何毒性暴露)。在一些实施方案中，烟碱酸以成分/组分的形式存在，例如，以减少滥用的风险并且/或者改善功效。在一些实施方案中，将烟碱酸与赛洛西宾在同一天施用至受试者。在一些实施方案中，将烟碱酸在施用赛洛西宾之前、同时或之
后立即施用至受试者。
[0526]
在一些实施方案中，将赛洛西宾与一种或多种额外疗法组合施用至受试者。在一些实施方案中，将赛洛西宾与一种或多种抗抑郁药或抗焦虑药(诸如ssri)、三环抗抑郁药(tcas)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)或血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(snri)组合施用至受试者。
[0527]
在一些实施方案中，本公开提供一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的焦虑症的方法，所述方法包括向所述受试者施用：i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和ii)一种或多种苯二氮
[0528]
在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮与赛洛西宾或前体或衍生物相同或大约相同的时间施用至受试者。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之前施用至受试者，诸如在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮在赛洛西宾或其前体或衍生物之后施用至受试者，诸如在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。
[0529]
在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮的施用剂量低于通常用于治疗焦虑症的剂量，诸如为通常剂量的约10％、20％、25％、30％、40％、50％或75％。在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮的施用剂量大约等于通常用于治疗焦虑症的剂量。在一些实施方案中，所述一种或多种苯二氮的施用剂量高于通常用于治疗焦虑症的剂量，诸如为通常剂量的约125％、150％、175％、200％、250％或300％。在一些实施方案中，将一种或多种苯二氮经口服施用至受试者。
[0530]
在一些实施方案中，苯二氮选自阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、苯他西泮(bentazepam)、溴他西尼(bretazenil)、溴西泮(bromazepam)、溴唑仑(bromazolam)、布替唑仑(brotizolam)、卡马西泮(camazepam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、西那西泮(cinazepam)、西诺西泮(cinolazepam)、氯巴沙姆(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯硝唑仑(clonazolam)、氯氮卓(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯恶唑仑(cloxazolam)、地洛西泮(delorazepam)、去氯依替唑仑(deschloroetizolam)、地西泮(diazepam)、地克西泮(diclazepam)、艾司唑仑(estazolam)、卡氟卓乙酯(ethyl carfluzepate)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、依替唑仑(etizolam)、氟哌唑仑(flualprazolam)、氟溴西泮(flubromazepam)、氟溴唑仑(flubromazolam)、氟氯唑仑(fluclotizolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟硝唑仑(flunitrazolam)、氟西泮(flurazepam)、氟他唑仑(flutazolam)、氟托西泮(flutoprazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凯他唑仑(ketazolam)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲氯西泮(meclonazepam)、美达西泮(medazepam)、甲替唑仑(metizolam)、美沙唑仑(mexazolam)、咪达唑仑(midazolam)、奈福泮(nifoxipam)、硝甲西泮(nimetazepam)、尼特西泮(nitemazepam)、硝西泮(nitrazepam)、硝唑仑(nitrazolam)、去甲西泮(nordiazepam)、诺氟西泮(norflurazepam)、奥沙西泮
(oxazepam)、芬纳西泮(phenazepam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮(prazepam)、普瑞西泮(premazepam)、吡唑仑(pyrazolam)、夸西泮(quazepam)、利马扎封(rilmazafone)、替马西泮(temazepam)、四氢西泮(tetrazepam)或三唑仑(triazolam)。
[0531]
在某些实施方案中，将如本文所述的赛洛西宾或其前体或衍生物连同一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至患者。在一些实施方案中，将赛洛西宾或其前体或衍生物和所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂同时施用至受试者。在其他实施方案中，在施用赛洛西宾之前将一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至受试者，诸如，但不限于，在施用赛洛西宾之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后将一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至受试者，诸如，但不限于，在施用赛洛西宾之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟施用。
[0532]
在某些实施方案中，所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量低于通常使用的剂量，例如为通常剂量的约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％或约75％。在其他实施方案中，所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量等于通常使用的剂量。在其他实施方案中，所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂的施用剂量高于通常使用的剂量，例如为通常剂量的约125％、约150％、约175％、约200％、约250％或约300％。
[0533]
合适的5-ht
2a
拮抗剂包括但不限于曲唑酮(trazodone)、米氮平(mirtazapine)、甲麦角林(metergoline)、酮色林(ketanserin)、利坦色林(ritanserin)、奈法唑酮(nefazodone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、阿塞那平(asenapine)、mdl-100907、赛庚啶(cyproheptadine)、匹佐替芬(pizotifen)、ly-367，265、2-烷基-4-芳基-四氢-嘧啶并-氮呼、9-氨基甲基-9，10-二氢蒽(amda)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、羟嗪(hydroxyzine)(安泰乐(atarax))、5-meo-nbpbrt、尼普拉嗪(niaprazine)、阿坦色林(altanserin)、阿立哌唑(aripiprazole)、依托哌酮(etoperidone)、司托哌隆(setoperone)、氯普噻吨(chlorprothixene)、辛那色林(cinaserin)、阿达色林(adatanserin)、美地沙明(medifoxamine)、萝芙素(rauwolscine)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、普凡色林(pruvanserin)、德伦环烷(deramciclane)、内坦色林(nelotanserin)、卢巴唑酮(lubazodone)、美吡哌唑(mepiprazole)、赛拉米定(xylamidine)、r-( )-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇(m100907)、米安色林(mianserin)、at 1015、dv 7028、依利色林(eplivanserin)、4f 4pp、法纳色林(fanaserin)、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(mdl 11，939)、美哌隆(melperone)、美舒麦角(mesulergine)、帕潘立酮(paliperidone)、1-[2-(3，4-二氢-1h-2-苯并哌喃-1-基)乙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(pnu 96415e)、(2r，4r)-5-[2-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]乙基]-1-甲基-3-吡咯烷醇(r-96544)、沙格雷酯(sarpogrelate)、螺哌隆(spiperone)、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)和7-[[4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基]羰基]-1h-吲哚-3-腈(emd 281014)。
[0534]
合适的5-ht
2a
反向激动剂包括但不限于ac-90179、内坦色林(apd-125)、依利色林、匹莫范色林(pimavanserin)(acp-103)和窝利色林(volinaserin)。
[0535]
在某些实施方案中，5-ht
2a
拮抗剂选自表8的化合物：
[0536]
表8：5-ht
2a
拮抗剂
[0537]
[0538]
[0539][0540]
在一些实施方案中，本公开提供一种减少正接受赛洛西宾治疗的受试者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括向受试者施用：i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和ii)一种或多种大麻素或大麻素衍生物。
[0541]
在一些实施方案中，大麻素选自thc(四氢大麻酚)；thca(四氢大麻酚酸)；cbd(大麻二酚)；cbda(大麻二酚酸)；cbn(大麻酚)；cbg(大麻萜酚)；cbc(大麻环萜酚)；cbl(大麻环酚)；cbv(次大麻酚)；thcv(四氢次大麻酚)；cbdv(次大麻二酚)；cbcv(次大麻环萜酚)；cbgv(次大麻萜酚)；cbgm(大麻萜酚单甲醚)；cbe(大麻艾尔松)；或cbt(大麻二吡喃环烷)。在特定实施方案中，大麻素是cbd(大麻二酚)。
[0542]
在一些实施方案中，本文所述的疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用赛洛西宾24小时内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用1周内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用1个月内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用6个月内得到缓解。在一些实施方案中，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状在施用12个月内得到缓解。
[0543]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少6个月的时间段。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后，所述疾病、病症或疾患的至少一种症状得到缓解，持续至少12个月的时间段。
[0544]
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前没有向受试者施用其他治疗来治疗所述疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之后没有向受试者施用其他治疗来治疗所述疾病、病症或疾患。
[0545]
赛洛西宾的安全性和功效
[0546]
本公开还涉及如本文所公开的使用赛洛西宾的安全性和功效。以下是可用于测定赛洛西宾并且特别是如本文所公开施用的如本文所公开的赛洛西宾配制物的作用的测试的非详尽性列表。
[0547]
在一些实施方案中，空间工作记忆(swm)测验如本文所公开用以评估赛洛西宾的安全性和功效。swm需要保留和操作视觉空间信息。研究受试者需要在屏幕
‘
框(boxes)’中找到蓝色标志(token)。通过触摸框来搜索框，以确定它们是否包含标志。找到标志后，将其
‘
堆栈’在屏幕右侧的一列中。研究受试者接着搜索其他标志，直到找到所有标志。其余标志之后将只会在到目前为止尚未产生标志的框中找到。明确告知研究受试者这样的情况：如果他们再次访问了一个已经发现了标志的框，就犯了一个
‘
之间错误(between error)’，这是此测试的常用主要度量(metric)。受试者在同一搜索中再次访问一个框的情况被评为
‘
内部’错误(
‘
within’error)。许多研究受试者将采用一种搜索策略，经由所述策略他们系统地搜索框阵列。还通过剑桥神经心理自动化成套测试系统进行评分并产生
‘
策略’评分。破坏前额叶皮层(尤其是背外侧前额叶皮层)会损害swm表现。同样，在健康志愿者的神经图像研究中，swm表现与背外侧和中腹外侧前额叶皮层的激活有关。此测试需要大约4分钟才能完成。
[0548]
在一些实施方案中，使用空间工作记忆之间错误(swmbe)评分评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的swmbe评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
[0549]
在一些实施方案中，使用空间工作记忆策略(swms)评分评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的swms评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
[0550]
在一些实施方案中，快速视觉信息处理(rvp)测试用以评估赛洛西宾的安全性和功效。rvp是响应准确度、目标灵敏度和反应时间的持续注意力输出度量的测量方式。在此测试中，研究受试者需要监测从2到9的特定顺序(例如，3-5-7)的数字流，并通过在显示第三位数字之后尽快触碰屏幕上的反应按钮确认顺序的检测。伪随机地显示数字以产生
‘
错误警报’响应的可能性，其中，顺序的前2位数字后没有真正的目标，例如，当3接着5，而不是接着7时。为了成功完成任务，研究受试者必须将注意力集中在出现数字的白框上。此项任务的表现由响应目标的最后一位数字出现的速度以及研究受试者的检测指定顺序的能力测量。此测试需要大约7分钟才能完成。在一些实施方案中，使用rvp a’(rpva)评分报告在快速视觉信息处理测试中的表现。rvpa评分越高表示表现越好。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的rvpa评分与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0551]
在一些实施方案中，配对关联学习(pal)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。pal任务是视觉空间记忆的测量方式，其中要求研究受试者记住视觉刺激所在的位置。框显示在屏幕上，并以随机顺序“打开”。其中的一者或多者将含有一个图案。接着图案显示在屏幕中间，一次显示一个，受试者必须选择图案最初所在的框。如果受试者出错，将再次依序打开框，以提醒受试者图案的位置。难度水平增加可用于测试高功能健康的个体。此测试的主要度量是错误的数量。此测试需要大约8分钟才能完成。pal测试的成功完成取决于颞叶，尤其是内嗅皮质的功能完整性。在一些实施方案中，配对关联学习总调整错误(paltea)评分用于评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的paltea评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约
15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
[0552]
在一些实施方案中，使用认知弹性评量测试评估赛洛西宾的功效和/或安全性。
[0553]
在一些实施方案中，情绪识别任务(ert)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ert测量沿着连续的表情大小来识别面部表情中6种基本情绪的能力。在一些实施方案中，ert根据以下方案进行：一次一个在屏幕上向受试者显示从各自显示特定情绪的真实个体的面部特征中获取的计算机变形图像。每张脸显示200ms，并且接着立即覆盖，受试者必须从六个选项(快乐、悲伤、愤怒、恐惧、惊奇、厌恶)中选择脸部要显示的情绪。评估受试者做出的正确反应(情绪选择)的ert百分比正确性(ertpc)。评分越高表示表现越好。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的ertpc与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0554]
在一些实施方案中，内外维度集转换(intra-extra dimensional set shift)(ied)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ied由四个7项分量表组成，各个分量表涉及总体概念“同理心”的单独方面。在一些实施方案中，内外维度集转换总错误(iedyert)评分用以评估赛洛西宾的功效。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的iedyert评分与治疗之前相比降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
[0555]
在一些实施方案中，剑桥单触河内塔作业(one touch stockings(ots)of cambridge)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ots是基于河内塔测试(tower of hanoi test)的执行功能的测试。其评估空间规划和工作记忆子域。此测试需要大约10分钟才能完成。ots测试报告首选解决剑桥单触河内塔作业问题(otspsfc)评分。更高的otspsfc评分与更好的执行功能相关联。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的otspsfc评分与治疗之前相比增加约5％与约300％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0556]
在一些实施方案中，言语流畅性用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在言语流畅性测试中，要求研究受试者在1分钟内说出尽可能多地不同类别范例(例如
‘
动物’)，遵守某些评分规则，诸如重复。此测试的成功完成取决于许多认知能力的完整性并且尤其是传统上视为执行功能(诸如规划和工作记忆)的完整性。此测试的主要度量是所产生的可接受字词的总数。在一些实施方案中，在用赛洛西宾治疗之后，受试者的言语流畅性类别评分与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约
100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0557]
在一些实施方案中，顺序数字广度(digit span forward)(dsf)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。dsf是用于测量数字存储容量。受试者听到一串数字，然后要求他们正确地回忆起这串数字，每次试验中测试的序列越来越长。受试者的跨度为可准确记住的最长连续数字数目。数字广度任务可以顺向或逆向次序给出，这意味着一旦给出了顺序，就要求受试者以顺向或逆向次序回忆起该顺序。对于此研究，将要求受试者以展现的顺序回忆所述顺序，即，顺序数字广度记忆。此测验的主要量度是成功记忆数字序列的数字。在一些实施方案中，在用赛洛西宾治疗之后，受试者的顺序数字广度评分与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0558]
在一些实施方案中，五维意识状态改变问卷(5d-asc)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。5d-asc使用5个主要维度和11个低阶量表评估与环境和思维障碍有关的情绪、知觉和自我经验的改变来测量急性药物作用。所述5维包括海洋般无边际感(oceanic boundlessness)、焦虑自我消散(anxious ego dissolution)、幻象重建(visionary restructuralization)、听觉改变和警觉性降低。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者经历与治疗之前相比维度或分量表的增加。低阶量表包括“统一经验”、“灵性经验”、“极乐状态”、“具洞察力”、“去形体化”、“认知控制受损”、“焦虑症”、“复杂意象”、“基本意象”、“视听联觉”和“感知意义改变”。在一些实施方案中，与治疗之前相比，增加为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0559]
在一些实施方案中，正负向情感量表(positive and negative affect schedule)(panas)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。所述panas测量急性情绪药物作用并且包含2个测量正向和负向情感的情绪量表。正向情感是指经验正向情绪并与他人积极互动的倾向。负向情感涉及以更负向的方式经验世界。受试者回答与负向情感有关的10个问题和与正向情感有关的10个问题。使用范围从“轻微或根本不(1)”至“极度(5)”的5点量表对问题进行评分。正向情感问题的总分越高表示正向情感越多，而负向情感问题的总分越低表示负向情感越少。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的panas的负向情感评分与治疗之前相比降低约5％与约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的panas的正向情感评分与治疗之前相比增加约5％与约100％
之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0560]
在一些实施方案中，五因素量表(neo-five factor inventory)(neo-ffi)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。neo-ffi评估人格的5个广泛领域——神经质、外向性、开放性、亲和性和尽责性。
[0561]
在一些实施方案中，症状检核表-90项(scl-90)问卷用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。scl-90是一种相对简易的自我报告心理测量工具，旨在评估广泛的心理问题和心理病理学症状。在一些实施方案中，scl-90用于评估根据本公开的方法治疗的受试者的躯体化、强迫行为、人际敏感、抑郁症、焦虑症、敌意、恐惧性焦虑症、偏执意念(paranoid ideation)和精神质。问卷中的90项是根据5点李克特量表评分，表示在时间参考期间症状的发生率。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的scl-90评分降低约5％至约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0562]
在一些实施方案中，生活变化量表(life changes inventory)(lci)问卷用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。lci被设计成调查与心智能力的稳定或下降有关的成人日常经历中存在的变量的问卷。
[0563]
在一些实施方案中，社会认知评量表用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。社会认知评量表包含图画同理心测试(pictorial empathy test)(pet)、眼神读心测试(reading the mind in the eyes test)(rmet)、社会价值取向(svo)测试、toronto同理心问卷(teq)和社会责任量表(ssr)。
[0564]
在一些实施方案中，图画同理心测试(pet)用以评估赛洛西宾对同理心情感的作用。
[0565]
在一些实施方案中，眼神读心测试(rmet)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。rmet有36项，其中向受试者展现面部眼睛区域的照片，受试者必须选择1至4个形容词或短语来描述所拍摄人物的心理状态。在任务开始时提供定义讲义，在第一次试验之前有一个练习项目。
[0566]
在一些实施方案中，社会价值取向(svo)测试用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。svo滑块测量具有6个主要项和9个次要(和可选)项。所有项都具有相同的一般形式。各项都涉及联合收益的明确定义的连续体的资源分配选择。
[0567]
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的社会认知评量表评分(即，pet、rmet、svo、teq和/或ssr评分)中的一者或多者与治疗之前相比改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0568]
在一些实施方案中，toronto同理心问卷(teq)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。teq将同理心表示为主要的情感过程。teq表现出良好的内部同一性和高重测信度。teq是评估同理心的简易可靠且有效的工具。在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗之后，受试者的teq评分与治疗之前相比增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％或约300％或更多。
[0569]
在一些实施方案中，社会责任量表(ssr)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ssr测量有关道德和社会责任的重要性的知觉。
[0570]
在一些实施方案中，席汉自杀追踪量表(sheehan suicidality tracking scale)(ssts)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。ssts是16项量表，根据范围从“根本不”(0)至“极度”的李克特型量表(0-4)评估自杀现象的严重程度。ssts评估关键现象的频率和花在自杀上的总时间。
[0571]
在一些实施方案中，简明国际神经精神访谈(mini international neuropsychiatric interview)(mini)(7.0.2版)用于评估赛洛西宾的安全性和功效。mini是针对dsm-5和国际疾病分类-10中的主要第i轴精神障碍的简易结构式访谈。在一些实施方案中，mini用于诊断患有病症的受试者。
[0572]
在一些实施方案中，米氏边缘型人格障碍筛查工具(mclean screening instrument for borderline personality disorder)(msibpd)用于评估赛洛西宾的安全性和/或效用。msibpd是一种有用的筛查工具，用于鉴定dms-iv边缘型人格障碍的存在。
[0573]
在一些实施方案中，特勒根专注量表(tellegen absorption scale)用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。特勒根专注量表是一种评估想象中的参与以及变为精神上专注于日常活动的趋势的34项多维量度。
[0574]
在一些实施方案中，通过身体检查评估赛洛西宾的安全性和/或功效。身体检查包括但不限于受试者的一般外观检查，包括皮肤、颈部、眼睛、耳朵、鼻子、喉咙、心脏、肺、腹部、淋巴结、四肢和骨骼肌肉系统检查。
[0575]
在一些实施方案中，评估受试者的体重和身高。在一些实施方案中，身体质量指数用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。
[0576]
在一些实施方案中，心电图(ecg)用以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，获得标准12导联ecg。
[0577]
在一些实施方案中，受试者的生命体征用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。生命体征包括但不限于血压(bp)、呼吸率、口腔体温和脉搏。在一些实施方案中，在受试者已经坐至少三分钟之后取得血压。
[0578]
在一些实施方案中，临床实验室测试用于评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，临床实验室测试包括血液样品和/或尿液样品。在一些实施方案中，测量血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。在一些实施方案中，测量白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(alt)、淀粉酶、天门冬氨酸转氨酶
(ast)、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、血尿素氮和/或尿酸以评估赛洛西宾的安全性和/或功效。
[0579]
在一些实施方案中，关于怀孕和/或违禁药物方面检验尿液。
[0580]
在一些实施方案中，通过不良事件评估赛洛西宾的安全性和/或功效。不良事件分类为轻度、中度或重度。轻度不良事件不会以显著方式影响受试者的正常功能水平。中度不良事件会造成某些功能损害，但不会对受试者的健康造成危害。严重不良事件会造成严重的功能损害或失能，并对受试者的健康造成一定的危害。不良事件可包括(例如)欣快情绪、解离性障碍、幻觉、精神病性障碍、认知障碍、注意紊乱、情绪改变、心理运动技能损害、不适当情感、剂量过度和故意误用产品。在一些实施方案中，严重的不良事件包括死亡、危及生命的不良事件、住院治疗或现有住院期延长、持久或严重的无能力/失能，以及接受赛洛西宾的受试者的后代的先天性异常/先天缺陷。在一些实施方案中，严重不良事件包括在急诊室或在家中强化治疗过敏性支气管痉挛、不会导致住院治疗的血液异常和抽搐，或发展药物依赖或药物滥用。
[0581]
本公开的编号的实施方案
[0582]
除以上公开内容、以下实施例和所附权利要求之外，本公开还阐述以下编号的实施方案。
[0583]
用赛洛西宾治疗焦虑障碍的编号的实施方案
[0584]
1.一种治疗有需要的受试者的焦虑障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0585]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0586]
3.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述焦虑障碍是广泛性焦虑障碍。
[0587]
4.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述焦虑障碍是惊恐障碍。
[0588]
5.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述焦虑障碍是创伤后应激障碍。
[0589]
6.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述焦虑障碍是社交焦虑障碍。
[0590]
7.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述焦虑障碍是强迫症和相关病症。
[0591]
8.如实施方案7所述的方法，其中所述强迫症和相关病症是强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛癖、抠皮症、物质诱导性强迫症和相关病症，或由另一种医学疾患引起的强迫症。
[0592]
9.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述焦虑障碍是特定恐惧症和/或广场恐惧症。
[0593]
10.如实施方案9所述的方法，其中所述特定恐惧症是动物恐惧症、自然环境恐惧症、血液注射伤害恐惧症或情境恐惧症。
[0594]
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者患有至少一种合并症。
[0595]
12.如实施方案11所述的方法，其中所述合并症是情绪障碍、重度抑郁障碍、双相障碍、精神分裂症、进食障碍、注意缺陷/多动障碍、癫痫、心血管疾病、偏头痛、肠易激综合征、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或它们的组合。
[0596]
13.如实施方案1-12中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来治疗焦虑障碍。
[0597]
14.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用疗法，并且其中所述疗法是经颅磁刺激、认知行为疗法、人际心理疗法、辩证行为疗法、正念技术、或接受与承诺疗法、承诺疗法或它们的组合。
[0598]
15.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少一种额外治疗剂，并且其中所述额外治疗剂是抗抑郁药、抗惊厥药、二甲磺酸赖右苯丙胺、抗精神病药、抗炎药、镇痛药、心血管药、曲坦、心血管药或它们的组合。
[0599]
16.如实施方案15所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用所述额外治疗剂。
[0600]
17.如实施方案15所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用所述额外治疗剂。
[0601]
18.如实施方案15所述的方法，其中在施用赛洛西宾的同时施用所述额外治疗剂。
[0602]
19.如实施方案14所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用疗法。
[0603]
20.如实施方案14所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用疗法。
[0604]
21.如实施方案14所述的方法，其中在施用赛洛西宾的同时施用疗法。
[0605]
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其活性代谢物之后，焦虑症的至少一种体征或症状得到改善。
[0606]
23.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中焦虑症的体征或症状是心动过速、震颤、疲劳、担忧、易怒、强迫意念、强迫行为、睡眠紊乱或它们的组合。
[0607]
24.如实施方案23所述的方法，其中根据日记评估、临床医师或照顾者评估或临床量表测量焦虑症的体征或症状。
[0608]
25.如实施方案24所述的方法，其中所述临床量表是斯皮尔伯格特质和焦虑量表或广泛性焦虑障碍7项量表。
[0609]
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其活性代谢物之后，所述受试者具有改善的认知、信息处理、应激水平、免疫系统或它们的组合。
[0610]
27.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中焦虑症的至少一种症状在施用所述赛洛西宾24小时内得到缓解。
[0611]
28.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中焦虑症的至少一种症状在施用所述赛洛西宾1周内得到缓解。
[0612]
29.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少1个月的时间段。
[0613]
30.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少3个月的时间段。
[0614]
31.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，焦虑症的至少一种症状得到缓解，持续至少12个月的时间段。
[0615]
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[0616]
33.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[0617]
34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[0618]
35.如实施方案34所述的方法，其中所述受试者是人。
[0619]
36.如实施方案1-35中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量
的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0620]
37.如实施方案36所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0621]
38.如实施方案36或37所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0622]
39.如实施方案1-38中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0623]
40.如实施方案39所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0624]
41.如实施方案40所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0625]
42.如实施方案36-41中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)＜0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中在25℃与200℃之间＜0.5％w/w的损失。
[0626]
43.如实施方案36-42中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0627]
44.如实施方案36-43中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[0628]
45.如实施方案36-44中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[0629]
46.如实施方案36-45中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[0630]
47.如实施方案46所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0631]
48.如实施方案46所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0632]
49.如实施方案46所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0633]
50.如实施方案36-49中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[0634]
51.如实施方案50所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[0635]
52.如实施方案36-51中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒
度。
[0636]
53.如实施方案52所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0637]
54.如实施方案52所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0638]
55.如实施方案52所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0639]
56.如实施方案52所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0640]
57.如实施方案56所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0641]
58.如实施方案56所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0642]
59.如实施方案36-58中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[0643]
60.如实施方案59所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[0644]
61.如实施方案59所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[0645]
62.如实施方案1-61中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0646]
63.如实施方案62所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0647]
64.如实施方案63所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[0648]
65.如实施方案63所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[0649]
66.如实施方案63所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[0650]
67.如实施方案1-66中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0651]
68.如实施方案67所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0652]
69.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每天施用一次。
[0653]
70.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少一次。
[0654]
71.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少两次。
[0655]
72.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少一
次。
[0656]
73.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少两次。
[0657]
74.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每三个月施用至少一次。
[0658]
75.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每六个月施用至少一次。
[0659]
76.如实施方案67-68中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每12个月施用至少一次。
[0660]
77.如实施方案67-76中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0661]
78.如实施方案77所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[0662]
79.如实施方案77所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[0663]
80.如实施方案77所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[0664]
81.如实施方案62-80中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[0665]
82.如实施方案81所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[0666]
83.如实施方案1-82中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0667]
84.如实施方案83所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[0668]
85.如实施方案83-84中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[0669]
86.如实施方案83-85中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[0670]
87.如实施方案83-86中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0671]
88.如实施方案87所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[0672]
89.如实施方案83-88中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[0673]
90.如实施方案89所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[0674]
91.如实施方案89所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[0675]
92.如实施方案89所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[0676]
93.如实施方案89-92中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[0677]
94.如实施方案93所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0678]
95.如实施方案89-94中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述
受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0679]
96.如实施方案89-95中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0680]
97.如实施方案89-96中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0681]
98.如实施方案97所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[0682]
99.如实施方案97所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[0683]
100.如实施方案99所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[0684]
101.如实施方案97所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[0685]
102.如实施方案97所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[0686]
103.如实施方案97所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[0687]
104.如实施方案97所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[0688]
105.如实施方案97所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[0689]
106.如实施方案1-105中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0690]
107.如实施方案1-105中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0691]
108.如实施方案1-105中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0692]
109.如实施方案106-108中任一项所述的方法，其中向所述受试者远程提供所述心理支持。
[0693]
110.如实施方案109所述的方法，其中通过数字或电子系统提供所述心理支持。
[0694]
111.如实施方案110所述的方法，其中所述数字或电子系统是手机app。
[0695]
112.如实施方案110所述的方法，其中所述数字或电子系统是网站。
[0696]
用赛洛西宾治疗进食障碍的编号的实施方案
[0697]
1.一种用于治疗有需要的受试者的进食障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0698]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0699]
3.如实施方案1或2所述的方法，其中在施用赛洛西宾或其代谢物之后，进食障碍的至少一种体征或症状得到改善。
[0700]
4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有至少两种
进食障碍。
[0701]
5.如实施方案1-4中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有至少三种进食障碍。
[0702]
6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述进食障碍是异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、反刍障碍、回避性/限制性摄食障碍、暴食障碍或它们的组合。
[0703]
7.如实施方案6所述的方法，其中所述进食障碍是神经性厌食症。
[0704]
8.如实施方案6所述的方法，其中所述进食障碍是暴食障碍。
[0705]
9.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有一种或多种合并症。
[0706]
10.如实施方案9所述的方法，其中所述一种或多种合并症是肥胖症、一种或多种与肥胖症相关的疾患，或两者。
[0707]
11.如实施方案10所述的方法，其中所述一种或多种与肥胖症相关的疾患是代谢综合征、糖尿病、高血压、血脂异常、睡眠问题或障碍，或疼痛。
[0708]
12.如实施方案9所述的方法，其中所述一种或多种合并症是生殖功能障碍、多囊卵巢综合征或月经功能障碍。
[0709]
13.如实施方案9所述的方法，其中所述合并症是选自以下的精神障碍：精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、重度抑郁障碍、焦虑障碍、强迫症、创伤后应激障碍、注意缺陷多动障碍、自闭症、酒精使用障碍、药物使用障碍或自杀尝试。
[0710]
14.如权利要求9-13中任一项所述的方法，其中施用所述赛洛西宾改善所述至少一种与进食障碍并存的疾病、病症或疾患的至少一种体征或症状。
[0711]
15.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用一种或多种额外治疗剂。
[0712]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂是抗抑郁药、抗惊厥药、二甲磺酸赖右苯丙胺、阿片类拮抗剂或它们的组合。
[0713]
17.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用一种或多种额外疗法。
[0714]
18.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述额外疗法是经颅磁刺激、认知行为疗法、人际心理疗法、辩证行为疗法、减肥疗法、正念技术或接受与承诺疗法。
[0715]
19.如实施方案15或16所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用一种或多种额外治疗剂。
[0716]
20.如实施方案15或16所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用一种或多种治疗剂。
[0717]
21.如实施方案15或16所述的方法，其中在施用赛洛西宾的同时施用一种或多种治疗剂。
[0718]
22.如实施方案17或18所述的方法，其中在施用赛洛西宾之前施用疗法。
[0719]
23.如实施方案17或18所述的方法，其中在施用赛洛西宾之后施用疗法。
[0720]
24.如实施方案17或18所述的方法，其中在施用赛洛西宾的同时施用疗法。
[0721]
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中在治疗之后，与所述治疗之前相比，所述有需要的受试者具有降低的进食障碍检查简表(ede-qs)评分。
[0722]
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中在治疗之后，与所述治疗之前相
比，所述有需要的受试者具有降低的外貌状态和特质焦虑量表(pastas)评分。
[0723]
27.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中在治疗之后，与所述治疗之前相比，所述有需要的受试者具有更高的改变意愿，如通过进食障碍准备度标尺(ed-rr)评估的。
[0724]
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中在治疗之后，与所述治疗之前相比，所述有需要的受试者具有降低的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评级量表(madrs)评分。
[0725]
29.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中在治疗之后，与所述治疗之前相比，所述有需要的受试者具有增加的身体形象状态量表(biss)。
[0726]
30.如实施方案1-37中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[0727]
31.如实施方案1-37中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[0728]
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[0729]
33.如实施方案32所述的方法，其中所述受试者是人。
[0730]
34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0731]
35.如实施方案34所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0732]
36.如实施方案34或35所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0733]
37.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0734]
38.如实施方案37所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0735]
39.如实施方案38所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0736]
40.如实施方案34-38中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)＜0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中在25℃与200℃之间＜0.5％w/w的损失。
[0737]
41.如实施方案34-39中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0738]
42.如实施方案34-41中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分
析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[0739]
43.如实施方案34-42中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[0740]
44.如实施方案34-43中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[0741]
45.如实施方案44所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0742]
46.如实施方案44所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0743]
47.如实施方案44所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0744]
48.如实施方案34-47中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[0745]
49.如实施方案48所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[0746]
50.如实施方案34-49中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[0747]
51.如实施方案50所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0748]
52.如实施方案50所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0749]
53.如实施方案50所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0750]
54.如实施方案50所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0751]
55.如实施方案54所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0752]
56.如实施方案54所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0753]
57.如实施方案34-56中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[0754]
58.如实施方案57所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[0755]
59.如实施方案57所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[0756]
60.如实施方案1-59中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0757]
61.如实施方案60所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0758]
62.如实施方案61所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[0759]
63.如实施方案61所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[0760]
64.如实施方案61所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[0761]
65.如实施方案1-59中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0762]
66.如实施方案65所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0763]
67.如实施方案65-66中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每天施用一次。
[0764]
68.如实施方案65-66中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少一次。
[0765]
69.如实施方案65-66中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少两次。
[0766]
70.如实施方案65-66中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少一次。
[0767]
71.如实施方案65-66中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少两次。
[0768]
72.如实施方案65-66中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每三个月施用至少一次。
[0769]
73.如实施方案65-66中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每六个月施用至少一次。
[0770]
74.如实施方案65-66中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每12个月施用至少一次。
[0771]
75.如实施方案65-74中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0772]
76.如实施方案75所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[0773]
77.如实施方案75所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[0774]
78.如实施方案75所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[0775]
79.如实施方案60-78中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[0776]
80.如实施方案79所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[0777]
81.如实施方案1-80中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0778]
82.如实施方案81所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[0779]
83.如实施方案81-82中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[0780]
84.如实施方案81-83中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[0781]
85.如实施方案81-84中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0782]
86.如实施方案85所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[0783]
87.如实施方案81-86中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[0784]
88.如实施方案87所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[0785]
89.如实施方案87所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[0786]
90.如实施方案87所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[0787]
91.如实施方案87-90中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[0788]
92.如实施方案91所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0789]
93.如实施方案87-92中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0790]
94.如实施方案87-93中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0791]
95.如实施方案87-94中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0792]
96.如实施方案95所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[0793]
97.如实施方案95所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[0794]
98.如实施方案97所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[0795]
99.如实施方案95所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[0796]
100.如实施方案95所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[0797]
101.如实施方案95所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[0798]
102.如实施方案95所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[0799]
103.如实施方案95所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[0800]
104.如实施方案1-103中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0801]
105.如实施方案1-103中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西
宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0802]
106.如实施方案1-103中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0803]
107.如实施方案104-106中任一项所述的方法，其中向所述受试者远程提供所述心理支持。
[0804]
108.如实施方案107所述的方法，其中通过数字或电子系统提供所述心理支持。
[0805]
109.如实施方案108所述的方法，其中所述数字或电子系统是手机app。
[0806]
110.如实施方案108所述的方法，其中所述数字或电子系统是网站。
[0807]
用赛洛西宾治疗偏头痛的编号的实施方案
[0808]
1.一种预防或治疗有需要的受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0809]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述偏头痛是无先兆型偏头痛、有先兆型偏头痛、慢性偏头痛、腹型偏头痛、基底性偏头痛、经期偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、眼性偏头痛或偏瘫性偏头痛。
[0810]
3.如实施方案1或2所述的方法，其中在施用赛洛西宾或其代谢物之后，偏头痛的至少一种体征或症状得到改善。
[0811]
4.如实施方案3所述的方法，其中偏头痛的体征或症状是头痛、恶心、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、头晕、说话困难、眩晕、呕吐、癫痫发作、视力扭曲、疲劳或食欲不振。
[0812]
5.如实施方案4所述的方法，其中根据日记评估、临床医师的身体或心理评估、成像测试、脑电图或血液测试来测量偏头痛的体征或症状。
[0813]
6.如实施方案5所述的方法，其中评估是视觉先找评级量表或id偏头痛问卷。
[0814]
7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中偏头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾15分钟内得到改善。
[0815]
8.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中偏头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾约30分钟内得到改善。
[0816]
9.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中偏头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾约1小时内得到改善。
[0817]
10.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中偏头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾约3小时内得到改善。
[0818]
11.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中偏头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾约6小时内得到改善。
[0819]
12.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中施用赛洛西宾预防偏头痛的发生，持续至少约1个月。
[0820]
13.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中施用赛洛西宾预防偏头痛的发生，持续至少约3个月。
[0821]
14.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中施用赛洛西宾预防偏头痛的发生，持续至少约6个月。
[0822]
15.如实施方案1-2中任一项所述的方法，其中施用赛洛西宾预防偏头痛的发生，持续至少约12个月。
[0823]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来预防或治疗偏头痛。
[0824]
17.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来预防或治疗偏头痛。
[0825]
18.如实施方案17所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包括非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、咖啡因、曲坦、二氢麦角胺、阿片类药物、抗恶心药、降血压药、抗抑郁药、抗癫痫发作药、肉毒杆菌注射、针对降钙素基因相关肽的单克隆抗体、针灸、黑屋、改变饮食、冷热疗法、镁摄入、按摩、核黄素/b2摄入、经颅磁刺激或它们的任何组合。
[0826]
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有至少一种与偏头痛并存的疾病、病症或疾患。
[0827]
20.如实施方案19所述的方法，其中所述至少一种疾病、病症或疾患是中风、血管性脑病变、冠心病、卵圆孔未闭、高血压、抑郁症、焦虑症、双相障碍、惊恐障碍、自杀、不宁腿综合征、癫痫、炎症性肠病或哮喘。
[0828]
21.如实施方案19或20所述的方法，其中施用所述赛洛西宾改善所述至少一种与偏头痛并存的疾病、病症或疾患的至少一种体征或症状。
[0829]
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0830]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[0831]
24.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[0832]
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[0833]
26.如实施方案25所述的方法，其中所述受试者是人。
[0834]
27.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0835]
28.如实施方案27所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0836]
29.如实施方案27或28所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0837]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0838]
31.如实施方案30所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0839]
32.如实施方案31所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0840]
33.如实施方案27-32中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)＜0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中在25℃与200℃之间＜0.5％w/w
的损失。
[0841]
34.如实施方案27-33中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0842]
35.如实施方案27-34中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[0843]
36.如实施方案33-35中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[0844]
37.如实施方案27-36中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[0845]
38.如实施方案37所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0846]
39.如实施方案37所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0847]
40.如实施方案37所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0848]
41.如实施方案27-40中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[0849]
42.如实施方案41所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[0850]
43.如实施方案27-42中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[0851]
44.如实施方案43所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0852]
45.如实施方案43所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0853]
46.如实施方案43所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0854]
47.如实施方案43所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0855]
48.如实施方案47所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬
脂酰延胡索酸钠。
[0856]
49.如实施方案47所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0857]
50.如实施方案27-49中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[0858]
51.如实施方案50所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[0859]
52.如实施方案50所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[0860]
53.如实施方案1-52中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0861]
54.如实施方案53所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0862]
55.如实施方案54所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[0863]
56.如实施方案54所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[0864]
57.如实施方案54所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[0865]
58.如实施方案1-52中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0866]
59.如实施方案58所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0867]
60.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每天施用一次。
[0868]
61.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少一次。
[0869]
62.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少两次。
[0870]
63.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少一次。
[0871]
64.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少两次。
[0872]
65.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每三个月施用至少一次。
[0873]
66.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每六个月施用至少一次。
[0874]
67.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每12个月施用至少一次。
[0875]
68.如实施方案58-67中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0876]
69.如实施方案68所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[0877]
70.如实施方案68所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[0878]
71.如实施方案68所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[0879]
72.如实施方案53-71中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述
赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[0880]
73.如实施方案72所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[0881]
74.如实施方案1-73中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0882]
75.如实施方案74所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[0883]
76.如实施方案74-75中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[0884]
77.如实施方案74-76中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[0885]
78.如实施方案74-77中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0886]
79.如实施方案78所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[0887]
80.如实施方案74-79中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[0888]
81.如实施方案80所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[0889]
82.如实施方案80所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[0890]
83.如实施方案80所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[0891]
84.如实施方案80-83中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[0892]
85.如实施方案84所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0893]
86.如实施方案80-85中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0894]
87.如实施方案80-86中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0895]
88.如实施方案80-87中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0896]
89.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[0897]
90.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[0898]
91.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[0899]
92.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[0900]
93.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[0901]
94.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[0902]
95.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[0903]
96.如实施方案88所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[0904]
97.如实施方案1-96中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0905]
98.如实施方案1-96中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0906]
99.如实施方案1-96中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[0907]
100.如实施方案97-99中任一项所述的方法，其中向所述受试者远程提供所述心理支持。
[0908]
101.如实施方案100所述的方法，其中通过数字或电子系统提供所述心理支持。
[0909]
102.如实施方案101所述的方法，其中所述数字或电子系统是手机app。
[0910]
103.如实施方案101所述的方法，其中所述数字或电子系统是网站。
[0911]
用赛洛西宾治疗丛集性头痛的编号的实施方案
[0912]
1.一种预防或治疗有需要的受试者的丛集性头痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的赛洛西宾或其活性代谢物。
[0913]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述丛集性头痛是慢性的或发作性的。
[0914]
3.如实施方案1或2所述的方法，其中在施用赛洛西宾或其代谢物之后，丛集性头痛的至少一种体征或症状得到改善。
[0915]
4.如实施方案3所述的方法，其中丛集性头痛的体征或症状是单侧疼痛、过度流泪、面部潮红、眼睑下垂、瞳孔收缩、眼睛发红、一只眼睛或两只眼睛下方或周围肿胀、对光敏感、恶心、激躁或不安。
[0916]
5.如实施方案3所述的方法，其中根据日记评估、临床医师的身体或心理评估、成像测试或神经学检查来测量丛集性头痛的体征或症状。
[0917]
6.如实施方案5所述的方法，其中所述评估是视觉模拟量表、数字评级量表、健康调查简表、情绪状态图、匹兹堡睡眠质量指数、重度抑郁症量表、感知压力量表、5级euroqol-5d、头痛影响测试或它们的组合。
[0918]
7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中丛集性头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾15分钟内得到改善。
[0919]
8.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中丛集性头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾约30分钟内得到改善。
[0920]
9.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中丛集性头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾约1小时内得到改善。
[0921]
10.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中丛集性头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾约3小时内得到改善。
[0922]
11.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中丛集性头痛的至少一种体征或症状在施用所述赛洛西宾约6小时内得到改善。
[0923]
12.如实施方案1-11中任一项所述的方法，其中施用赛洛西宾预防丛集性头痛的发生，持续至少约1个月。
[0924]
13.如实施方案1-11中任一项所述的方法，其中施用赛洛西宾预防丛集性头痛的发生，持续至少约3个月。
[0925]
14.如实施方案1-11中任一项所述的方法，其中施用赛洛西宾预防丛集性头痛的发生，持续至少约6个月。
[0926]
15.如实施方案1所述的方法，其中施用赛洛西宾预防丛集性头痛的发生，持续至少约12个月。
[0927]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后没有向所述受试者施用其他治疗来预防或治疗丛集性头痛。
[0928]
17.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外治疗剂来预防或治疗丛集性头痛。
[0929]
18.如实施方案17所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包括二氢麦角胺、抗恶心药、氧疗法、曲坦、局部麻醉剂、生长抑素或生长抑素类似物、奥曲肽、皮质类固醇、美西麦角、维拉帕米、锂、托吡酯、丙戊酸、肉毒毒素、克罗米芬、麦角酸二乙胺或它们的组合。
[0930]
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有至少一种与丛集性头痛并存的疾病、病症或疾患。
[0931]
20.如实施方案19所述的方法，其中所述至少一种疾病、病症或疾患是睡眠呼吸暂停、抑郁症、焦虑症、攻击行为、自杀意念或双相障碍。
[0932]
21.如实施方案19或20所述的方法，其中施用所述赛洛西宾改善所述至少一种与丛集性头痛并存的疾病、病症或疾患的至少一种体征或症状。
[0933]
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中所述活性代谢物是脱磷酸裸盖菇素。
[0934]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有暴露于赛洛西宾。
[0935]
24.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者先前有暴露于赛洛西宾。
[0936]
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[0937]
26.如实施方案25所述的方法，其中所述受试者是人。
[0938]
27.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0939]
28.如实施方案27所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0940]
29.如实施方案27或28所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0941]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾以包含治疗有效量
的多晶型物a形式的高纯度结晶赛洛西宾的剂型施用，其中所述结晶赛洛西宾通过hplc测量具有大于97％的化学纯度，并且没有大于1％的单一杂质。
[0942]
31.如实施方案30所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少90重量％的多晶型物a。
[0943]
32.如实施方案31所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾包含至少95重量％的多晶型物a。
[0944]
33.如实施方案27-32中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于具有：(i)＜0.5％w/w的含水量；或(ii)tga热谱图中在25℃与200℃之间＜0.5％w/w的损失。
[0945]
34.如实施方案27-33中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[0946]
35.如实施方案27-34中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾的特征还在于以下一项或多项：(a)不超过2％w/w的干燥损失；(b)不超过0.5％w/w的炽灼残渣；(c)如通过hplc测量，95重量％-103重量％的测定(以干基计)；(d)如通过hrgc测量，不超过3000ppm甲醇、5000ppm乙醇、720ppm thf和890ppm甲苯的残余溶剂含量；(e)如通过
31
p nmr测量，不超过1％w/w的磷酸含量；以及(f)如下的电感耦合等离子体质谱(icp-ms)元素分析：(i)不超过1.5ppm cd；(ii)不超过1.5ppm pb；(iii)不超过4.5ppm as；(iv)不超过9.0ppm hg；(v)不超过15ppm co；(vi)不超过30ppm v；(vii)不超过60ppm ni；(viii)不超过165ppm li；和(ix)不超过30ppm pd。
[0947]
36.如实施方案33-35中任一项所述的方法，其中所述高纯度结晶赛洛西宾不具有大于0.5％的单一杂质。
[0948]
37.如实施方案27-36中任一项所述的方法，其中所述剂型还包含约5至40mg的所述高纯度结晶赛洛西宾。
[0949]
38.如实施方案37所述的方法，其中所述剂型包含5mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0950]
39.如实施方案37所述的方法，其中所述剂型包含约10mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0951]
40.如实施方案37所述的方法，其中所述剂型包含约35mg的高纯度结晶赛洛西宾。
[0952]
41.如实施方案27-40中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硅化微晶纤维素。
[0953]
42.如实施方案41所述的方法，其中所述硅化微晶纤维素具有约45至150微米的粒度范围。
[0954]
43.如实施方案27-42中任一项所述的方法，其还包含两种硅化微晶纤维素变体的混合物，其中第一变体具有约45至80微米的粒度，并且第二变体具有约90至150微米的粒度。
[0955]
44.如实施方案43所述的方法，其中约30％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约70％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0956]
45.如实施方案43所述的方法，其中约20％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约80％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0957]
46.如实施方案43所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0958]
47.如实施方案43所述的方法，其中约15％或更少的所述微晶纤维素是具有约45至80微米的粒度的所述第一变体，并且约85％或更多的所述微晶纤维素是具有约90至150微米的粒度的所述第二变体。
[0959]
48.如实施方案47所述的方法，其中所述剂型包含5mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0960]
49.如实施方案47所述的方法，其中所述剂型包含1mg的多晶型物a形式的结晶赛洛西宾、20.5mg的smcc 50、75.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0961]
50.如实施方案27-49中任一项所述的方法，其中所述剂型是口服剂型。
[0962]
51.如实施方案50所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
[0963]
52.如实施方案50所述的方法，其中所述剂型是片剂。
[0964]
53.如实施方案1-52中任一项所述的方法，其中将至少一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0965]
54.如实施方案53所述的方法，其中赛洛西宾的所述至少一个剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0966]
55.如实施方案54所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约1mg。
[0967]
56.如实施方案54所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约10mg。
[0968]
57.如实施方案54所述的方法，其中赛洛西宾的所述剂量为约25mg。
[0969]
58.如实施方案1-52中任一项所述的方法，其中将多于一个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0970]
59.如实施方案58所述的方法，其中将至少两个剂量的赛洛西宾施用至所述受试者。
[0971]
60.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每天施用一次。
[0972]
61.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少一次。
[0973]
62.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每周施用至少两次。
[0974]
63.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少一次。
[0975]
64.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每月施用至少两次。
[0976]
65.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每三个月施用至少一次。
[0977]
66.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每六个月施用至少一次。
[0978]
67.如实施方案58-59中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾每12个月施用至少一次。
[0979]
68.如实施方案58-67中任一项所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量在约0.1mg至约100mg的范围内。
[0980]
69.如实施方案68所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约1mg。
[0981]
70.如实施方案68所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约10mg。
[0982]
71.如实施方案68所述的方法，其中所施用的赛洛西宾的各剂量为约25mg。
[0983]
72.如实施方案53-71中任一项所述的方法，其中通过以下途径中的一者施用所述赛洛西宾：口服、肠胃外、局部、吸入、直肠、透粘膜、鼻内、经颊、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内、淋巴管内或通过直接组织或器官注射。
[0984]
73.如实施方案72所述的方法，其中口服施用所述赛洛西宾。
[0985]
74.如实施方案1-73中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[0986]
75.如实施方案74所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少三次心理支持会谈。
[0987]
76.如实施方案74-75中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间讨论至少一种治疗意向。
[0988]
77.如实施方案74-76中任一项所述的方法，其中在所述心理支持会谈期间练习自我导向探究和经验处理。
[0989]
78.如实施方案74-77中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[0990]
79.如实施方案78所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少三次心理支持会谈。
[0991]
80.如实施方案74-79中任一项所述的方法，其中在具有基本上非临床外观的房间内将所述赛洛西宾施用至所述受试者。
[0992]
81.如实施方案80所述的方法，其中所述房间包含软性家具。
[0993]
82.如实施方案80所述的方法，其中所述房间使用柔和的颜色装饰。
[0994]
83.如实施方案80所述的方法，其中所述房间包含高分辨率音响系统。
[0995]
84.如实施方案80-83中任一项所述的方法，其中所述房间包含床或长椅。
[0996]
85.如实施方案84所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者躺在所述床上或所述长椅上，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0997]
86.如实施方案80-85中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者听音乐，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0998]
87.如实施方案80-86中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后，所述受试者戴上眼罩，持续大约4-8小时，或其中一大部分的时间。
[0999]
88.如实施方案80-87中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1000]
89.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师使用意象导引以使所述受试者平静并且/或者使所述受试者集中注意力。
[1001]
90.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师为所述受试者提供令人安心的身体接触。
[1002]
91.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗师握住所述受试者的手、手臂或肩膀。
[1003]
92.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师鼓励所述受试者进行自我导向探究和经验处理。
[1004]
93.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师提醒所述受试者至少一种治疗意向。
[1005]
94.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师辅导所述受试者进行以下一项或多项：(1)接受焦虑感；(2)让经验自然发展；(3)避免在心理上抵抗该经验；(4)放松；和/或(5)探索受试者本身的心理空间。
[1006]
95.如实施方案88所述的方法，其中所述治疗师不发起与所述受试者的对话。
[1007]
96.如实施方案88所述的方法，其中如果所述受试者发起对话，则所述治疗师回应所述受试者。
[1008]
97.如实施方案1-96中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之前参与至少一次心理支持会谈。
[1009]
98.如实施方案1-96中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述赛洛西宾之后参与至少一次心理支持会谈。
[1010]
99.如实施方案1-96中任一项所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾之后治疗师向所述受试者提供大约4-8小时的心理支持。
[1011]
100.如实施方案98-100中任一项所述的方法，其中向所述受试者远程提供所述心理支持。
[1012]
101.如实施方案100所述的方法，其中通过数字或电子系统提供所述心理支持。
[1013]
102.如实施方案101所述的方法，其中所述数字或电子系统是手机app。
[1014]
103.如实施方案101所述的方法，其中所述数字或电子系统是网站。
[1015]
赛洛西宾和苯二氮的共同施用的编号的实施方案
[1016]
1.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的焦虑症的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
[1017]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1018]
ii)一种或多种苯二氮
[1019]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的疾病、病症或疾患：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(ptsd)、适应障碍、急性窘迫障碍(acute distress disorder)、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒
精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症(dysphasia)、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂和偷窃癖。
[1020]
3.如实施方案1或2的方法，其中将所述一种或多种苯二氮与所述赛洛西宾或其前体或衍生物同时或大约同时施用至所述受试者。
[1021]
4.如实施方案1或2的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前将所述一种或多种苯二氮施用至所述受试者。
[1022]
5.如实施方案4所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种苯二氮施用至所述受试者。
[1023]
6.如实施方案1或2的方法，其中在所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后将所述一种或多种苯二氮施用至所述受试者。
[1024]
7.如实施方案6所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种苯二氮施用至所述受试者。
[1025]
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约0.1mg至约100mg之间的剂量施用至所述受试者。
[1026]
9.如实施方案8所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg至约50mg之间的剂量施用至所述受试者。
[1027]
10.如实施方案9所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg、约10mg或约25mg的剂量施用至所述受试者。
[1028]
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮以低于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
[1029]
12.如实施方案11所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约10％、20％、25％、30％、40％、50％或75％。
[1030]
13.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮以大约等于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
[1031]
14.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种苯二氮以高于通常用于治疗焦虑症的剂量的剂量施用。
[1032]
15.如实施方案14所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约125％、150％、175％、200％、250％或300％。
[1033]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述苯二氮选自阿地唑仑、阿普唑仑、苯他西泮、溴他西尼、溴西泮、溴唑仑、布替唑仑、卡马西泮、氯氮卓、西那西泮、西诺西泮、氯巴沙姆、氯硝西泮、氯硝唑仑、氯氮卓、氯噻西泮、氯恶唑仑、地洛西泮、去氯依替唑仑、地西泮、地克西泮、艾司唑仑、卡氟卓乙酯、氯氟卓乙酯、依替唑仑、氟哌唑仑、氟溴西泮、氟
溴唑仑、氟氯唑仑、氟硝西泮、氟硝唑仑、氟西泮、氟他唑仑、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、甲氯西泮、美达西泮、甲替唑仑、美沙唑仑、咪达唑仑、奈福泮、硝甲西泮、尼特西泮、硝西泮、硝唑仑、去甲西泮、诺氟西泮、奥沙西泮、芬纳西泮、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、吡唑仑、夸西泮、利马扎封、替马西泮、四氢西泮或三唑仑。
[1034]
17.如实施方案16所述的方法，其中所述苯二氮是阿普唑仑。
[1035]
18.如实施方案16所述的方法，其中所述苯二氮是地西泮。
[1036]
19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是多晶型物a、多晶型物a’、多晶型物b或水合物a形式的结晶赛洛西宾。
[1037]
20.如实施方案19所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物a，其特征在于以下一项或多项：
[1038]
a.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1039]
b.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1040]
c.基本上如图2a中所示的xrpd衍射图；和/或
[1041]
d.基本上如图3a中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1042]
21.如实施方案19所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物a’，其特征在于以下一项或多项：
[1043]
a.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1044]
b.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.52θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1045]
c.基本上如图2b中所示的xrpd衍射图；和/或
[1046]
d.基本上如图3b中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1047]
22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物口服施用至所述受试者。
[1048]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种苯二氮口服施用至所述受试者。
[1049]
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物施用至所述受试者至少一次。
[1050]
25.如实施方案24所述的方法，其中将所述赛洛西宾以治疗有效间隔施用至所述受试者至少两次。
[1051]
26.如实施方案25所述的方法，其中所述治疗有效间隔为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。
[1052]
27.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者之前从未服用过赛洛西宾。
[1053]
28.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述受试者之前服用过赛洛西宾。
[1054]
29.如实施方案1-28中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受监督，并且在施用后接受监督至少4至12小时。
[1055]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受心理支持，并且在施用后接受心理支持至少4至12小时。
[1056]
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者在至少2周、至少4周或至少6周之前未服用任何血清素能抗抑郁药。
[1057]
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者接受关于所述赛洛西宾的预期效果的咨询。
[1058]
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者是男性。
[1059]
34.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者是女性。
[1060]
35.一种用于治疗或预防选自以下的疾病、病症或疾患的组合疗法：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(ptsd)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂和偷窃癖，所述组合疗法包括向所述受试者施用以下物质：
[1061]
i、)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1062]
ii)一种或多种苯二氮
[1063]
36.一种用于治疗有需要的受试者的药盒，所述药盒包括：
[1064]
第一药物组合物，所述第一药物组合物包含赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1065]
第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一种或多种苯二氮
[1066]
37.如实施方案36所述的药盒，其中所述药盒还包括用于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物施用至所述受试者的说明。
[1067]
赛洛西宾和5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂的共同施用的编号的实施方案
[1068]
1.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
[1069]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1070]
ii)一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
[1071]
2.如实施方案1所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的疾病、病症或疾患：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经
前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(ptsd)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂、偷窃癖、和倦怠、植物人状态、和哮喘(以及其他炎症性疾病)。
[1072]
3.如实施方案1或2的方法，其中将所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂与所述赛洛西宾或其前体或衍生物同时或大约同时施用至所述受试者。
[1073]
4.如实施方案1或2的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前将所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至所述受试者。
[1074]
5.如实施方案4所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至所述受试者。
[1075]
6.如实施方案1或2的方法，其中在所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后将所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至所述受试者。
[1076]
7.如实施方案6所述的方法，其中在施用所述赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟将所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂施用至所述受试者。
[1077]
8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约0.1mg至约100mg之间的剂量施用至所述受试者。
[1078]
9.如实施方案8所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg至约50mg之间的剂量施用至所述受试者。
[1079]
10.如实施方案9所述的方法，其中所述赛洛西宾或其前体或衍生物以约1mg、约10mg或约25mg的剂量施用至所述受试者。
[1080]
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂以低于通常剂量的剂量施用。
[1081]
12.如实施方案11所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约10％、20％、25％、30％、40％、50％或75％。
[1082]
13.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂以大约等于通常剂量的剂量施用。
[1083]
14.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂以高于通常剂量的剂量施用。
[1084]
15.如实施方案14所述的方法，其中所述剂量是通常剂量的约125％、150％、175％、200％、250％或300％。
[1085]
16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述5-ht
2a
特异性拮抗剂是曲唑酮、米氮平、甲麦角林、酮色林、利坦色林、奈法唑酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、阿塞那平、mdl-100907、赛庚啶、匹佐替芬、ly-367，265、2-烷基-4-芳基-四氢-嘧啶并-氮呼、9-氨基甲基-9，10-二氢蒽(amda)、氟哌啶醇、氯丙嗪、羟嗪(安泰乐)、5-meo-nbpbrt、尼普拉嗪、阿坦色林、阿立哌唑、依托哌酮、司托哌隆、氯普噻吨、辛那色林、阿达色林、美地沙明、萝芙素、苯氧苄胺、普凡色林、德伦环烷、内坦色林、卢巴唑酮、美吡哌唑、赛拉米定、r-( )-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇(m100907)、米安色林、at 1015、dv 7028、依利色林、4f 4pp、法纳色林、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(mdl 11，939)、美哌隆、美舒麦角、帕潘立酮、1-[2-(3，4-二氢-1h-2-苯并哌喃-1-基)乙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(pnu 96415e)、(2r，4r)-5-[2-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]乙基]-1-甲基-3-吡咯烷醇(r-96544)、沙格雷酯、螺哌隆、齐拉西酮、佐替平或7-[[4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基]羰基]-1h-吲哚-3-腈(emd 281014)。
[1086]
17.如实施方案16所述的方法，其中所述5-ht
2a
特异性拮抗剂是酮色林。
[1087]
18.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述5-ht
2a
反向拮抗剂是ac-90179、内坦色林(apd-125)、依利色林、匹莫范色林(acp-103)或窝利色林。
[1088]
19.如实施方案18所述的方法，其中所述5-ht
2a
反向拮抗剂是匹莫范色林。
[1089]
20.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其中所述赛洛西宾是多晶型物a、多晶型物a’、多晶型物b或水合物a形式的结晶赛洛西宾。
[1090]
21.如实施方案20所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物a，其特征在于以下一项或多项：
[1091]
e.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1092]
f.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1093]
g.基本上如图2a中所示的xrpd衍射图；和/或
[1094]
h.基本上如图3a中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1095]
22.如实施方案20所述的方法，其中所述结晶赛洛西宾是多晶型物a’，其特征在于以下一项或多项：
[1096]
e.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1097]
f.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.52θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1098]
g.基本上如图2b中所示的xrpd衍射图；和/或
[1099]
h.基本上如图3b中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度
和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1100]
23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物口服施用至所述受试者。
[1101]
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂口服施用至所述受试者。
[1102]
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中将所述赛洛西宾或其前体或衍生物施用至所述受试者至少一次。
[1103]
26.如实施方案25所述的方法，其中将所述赛洛西宾以治疗有效间隔施用至所述受试者至少两次。
[1104]
27.如实施方案26所述的方法，其中所述治疗有效间隔为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。
[1105]
28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者之前从未服用过赛洛西宾。
[1106]
29.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者之前服用过赛洛西宾。
[1107]
30.如实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受监督，并且在施用后接受监督至少4至12小时。
[1108]
31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用期间接受心理支持，并且在施用后接受心理支持至少4至12小时。
[1109]
32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者在至少2周、至少4周或至少6周之前未服用任何血清素能抗抑郁药。
[1110]
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者接受关于所述赛洛西宾的预期效果的咨询。
[1111]
34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者是男性。
[1112]
35.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者是女性。
[1113]
36.一种用于治疗或预防选自以下的疾病、病症或疾患的组合疗法：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前烦躁障碍、物质/药物诱导性抑郁障碍、产后抑郁症、或由另一种医学疾患引起的抑郁障碍、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导性焦虑障碍、由另一种医学疾患引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(ptsd)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导性强迫症和相关病症、由另一种医学疾患引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、大麻相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、可卡因相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、安眠药相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、兴奋剂相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、诸如慢性丛集性头痛的丛集性头痛、周期性呕吐、紧张型头痛、语言障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴怒障碍、品行障碍、反社会型人格障碍、精神病态、纵火狂、偷窃癖、和倦怠、植物人状态、和气喘(以及其他炎症性疾病)，所述组合疗法包括向所述受试者施用以下
物质：
[1114]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1115]
ii)一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
[1116]
37.一种用于治疗有需要的受试者的药盒，所述药盒包括：
[1117]
第一药物组合物，所述第一药物组合物包含赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1118]
第二药物组合物，所述第二药物组合物包含一种或多种5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
[1119]
38.如实施方案37所述的药盒，其中所述药盒还包括用于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物施用至所述受试者的说明。
[1120]
39.一种减轻正接受赛洛西宾治疗的受试者的与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的方法，所述方法包括将以下物质施用至所述受试者：
[1121]
i)赛洛西宾或其前体或衍生物，和
[1122]
ii)一种或多种大麻素或大麻素衍生物。
[1123]
有关多晶型物a及其用途的编号的实施方案
[1124]
1.结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，其特征在于以下一项或多项：
[1125]
a)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；和/或
[1126]
b)dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
[1127]
其用于治疗以下疾病：阿尔茨海默氏病、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍(adhd)、唐氏症、癫痫(不过不是癫痫发作)、多发性硬化症、帕金森氏病、精神分裂症、亨廷顿氏病、中风和其他脑血管疾患、创伤性脑损伤、重度抑郁障碍、慢性丛集性头痛、反社会型人格障碍和精神病态。
[1128]
2.一种用于治疗阿尔茨海默氏病、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍(adhd)、唐氏症、癫痫(不过不是癫痫发作)、多发性硬化症、帕金森氏病、精神分裂症、亨廷顿氏病、中风和其他脑血管疾患、创伤性脑损伤、重度抑郁障碍、慢性丛集性头痛、反社会型人格障碍和精神病态的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，所述结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’的特征在于以下一项或多项：
[1129]
a)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；和/或
[1130]
b)dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1131]
3结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，其特征在于以下一项或多项：
[1132]
a)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；和/或
[1133]
b)dsc热谱图中的具有145℃与155℃之间的第一起始温度和210℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
[1134]
其用于与心理疗法一起治疗中枢神经病症，其中所述心理疗法是跨诊断疗法。
[1135]
4.如权利要求3所述使用的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，其中所述跨诊断疗法是层级法(mol)疗法。
[1136]
5.如权利要求4所述使用的结晶赛洛西宾多晶型物a或多晶型物a’，其中所述层级法(mol)疗法包括自我导向探究和经验处理。
[1137]
6.一种用于与心理疗法一起治疗中枢神经病症的方法，其中所述心理疗法是跨诊断疗法。
[1138]
7.如权利要求6所述的方法，其中所述跨诊断疗法是层级法(mol)疗法。
[1139]
8.如权利要求7所述的方法，其中所述层级法(mol)疗法包括自我导向探究和经验处理。
[1140]
9.一种数字生物标志物，其作为用赛洛西宾治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后的患者管理的诊断和/或预后工具，其中所述数字生物标志物是一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和/或情绪效价相关的生物标志物。
[1141]
10.如权利要求9所述的数字生物标志物，其中所述数字生物标志物是从智能型手机的使用模式诸如滑动、点击和其他触摸屏动作中识别出来的，并且被科学地验证以提供对认知和情绪的测量。
[1142]
11.如权利要求10所述的数字生物标志物，其中所述模式是使用以下一项或多项识别的：
[1143]
电话/电子邮件/短信的数量和/或时间；
[1144]
所使用的手势(点击、滑动或其他)；
[1145]
陀螺仪源性信息例如手机方向；
[1146]
手机加速；
[1147]
按键模式；
[1148]
来自gps的位置源性信息；和/或
[1149]
使用或未使用的特定字词或表情符号；
[1150]
并且表情所治疗的中枢神经系统病症是难治性抑郁症。
[1151]
12.一种在治疗中枢神经系统病症之前、期间和/或之后评估受试者以确定是否提供赛洛西宾治疗或另外的赛洛西宾治疗的方法，所述方法包括监测一种或多种与执行功能、认知控制、工作记忆、处理速度和情绪效价相关的生物标志物，以及基于结果来决定治疗。
[1152]
13.如权利要求12所述的方法，所述方法还包括在第一时间或随后的时间施用赛洛西宾。
[1153]
14.如权利要求13所述的方法，其中将所述赛洛西宾与心理疗法一起施用。
[1154]
赛洛西宾配制物的编号的实施方案
[1155]
1.一种药物配制物，所述药物配制物包含赛洛西宾、一种或多种填充剂和一种或多种崩解剂。
[1156]
2.如实施方案1所述的药物配制物，其中填充剂中的一者或多者是硅化填充剂。
[1157]
3.如实施方案2所述的药物配制物，其中一种或多种硅化填充剂是硅化微晶纤维素。
[1158]
4.如实施方案3所述的药物配制物，所述药物配制物包含具有约45至80微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(smcc 50)、具有约90至150微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(smcc 90)或它们的混合物。
[1159]
5.如实施方案4所述的药物配制物，所述药物配制物包含smcc 50和smcc 90。
[1160]
6.如实施方案5所述的药物配制物，其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶5至1∶8
(smcc 50∶smcc 90)(wt％)。
[1161]
7.如实施方案6所述的药物配制物，其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6至1∶7(smcc 50∶smcc 90)(wt％)。
[1162]
8.如实施方案7所述的药物配制物，其中smcc 50与smcc 90的比率为1∶6.4(smcc 50∶smcc 90)(wt％)。
[1163]
9.如实施方案1-8中任一项所述的药物配制物，其中所述崩解剂以少于3重量％的量存在。
[1164]
10.如实施方案9所述的药物配制物，其中所述崩解剂以少于2重量％的量存在。
[1165]
11.如实施方案10所述的药物配制物，其中所述崩解剂以1重量％或更少的量存在。
[1166]
12.如实施方案1-11中任一项所述的药物配制物，其中所述崩解剂是羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物。
[1167]
13.如实施方案12所述的药物配制物，其中所述崩解剂是羟乙酸淀粉钠。
[1168]
14.如实施方案1-13中任一项所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是多晶型物a、多晶型物a’、多晶型物b或水合物a形式的结晶赛洛西宾。
[1169]
15.如实施方案14所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是多晶型物a形式的结晶赛洛西宾，其特征在于以下一项或多项：
[1170]
a.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1171]
b.在xrpd衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1172]
c.基本上如图7a中所示的xrpd衍射图；和/或
[1173]
d.基本上如图8a中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1174]
16.如实施方案14所述的药物配制物，其中所述赛洛西宾是根据实施方案1或2所述的多晶型物a’形式的赛洛西宾结晶，其特征在于以下一项或多项：
[1175]
a.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；
[1176]
b.在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰，但不存在或基本上不存在于17.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ的峰，其特征还在于至少一个于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的另外的峰；
[1177]
c.基本上如图7b中所示的xrpd衍射图；和/或
[1178]
d.基本上如图8b中所示的dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。
[1179]
17.如实施方案1-16中任一项所述的药物配制物，所述药物配制物包含约1mg至约50mg赛洛西宾。
[1180]
18.如实施方案17所述的药物配制物，所述药物配制物包含约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg赛洛西宾。
[1181]
19.一种用于大规模制造多晶型物a或多晶型物a’形式的赛洛西宾的方法，所述赛洛西宾的特征在于以下一项或多项：
[1182]
a)在xrpd衍射图中于11.5、12.0和14.5
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰；和/或
[1183]
b)dsc热谱图中的具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，
[1184]
其中所述方法包括水结晶，其中将赛洛西宾在低于90℃的温度下溶于水中，以提供赛洛西宾的水溶液。
[1185]
20.如实施方案19所述的方法，其中将赛洛西宾在低于85℃的温度下溶于水中，以提供赛洛西宾的水溶液。
[1186]
21.如实施方案19或20所述的方法，其中将赛洛西宾水溶液的温度以每小时约5℃-15℃的速度降低，以提供结晶赛洛西宾。
[1187]
22.如实施方案21所述的方法，其中将赛洛西宾水溶液的温度以每小时约10℃的速度降低，以提供结晶赛洛西宾。
[1188]
23.如实施方案19-22中任一项所述的方法，所述方法还包括在溶解期间搅拌所述溶液。
[1189]
实施例
[1190]
以下实施例仅出于说明目的包括在本文中，并不意欲限制本发明。
[1191]
实施例1-配制物开发.
[1192]
评估表9中所述的五种配制物(ex 1a、1b、1c、1d和1e)的粉体流动、混合均匀度、内容物均匀度和溶解。
[1193]
表9
[1194][1195]
*考虑助流剂量和总片剂重量来调整填充剂的量。
[1196]
ex.1d用作用于优化示例性较高剂量的片剂(5mg)的基础配制物。发现来自所有五个实施例的溶解测试的片剂均不受填充剂比例和助流剂量变化的影响。因此，决定研究最终配制物中的崩解程度。使用在配制物组合物中的高水平(3％w/w)和低水平(1％w/w)的崩解剂制备两批5mg的赛洛西宾片剂。
[1197]
进行额外研究以证明在配制物中的崩解剂的量是正确的。这些研究是针对较高强度的产物(5mg)进行。
[1198]
以一定量的填充剂替换赛洛西宾，即活性药物成分(api)，以便容纳额外数量的api。ex.1f和ex.1g的配制物组合物以及粉体流动、混合均匀度、内容物均匀度和溶解的结果总结于表10中。
[1199]
表10
[1200][1201][1202]
两个实施例均符合混合均匀度、内容物均匀度、测定和溶解的预定标准。使用豪斯纳比测量材料的流动性质，并且在两种配制物之间没有发现显著差异。然而，相较于ex.1f(av＝9.2)，发现ex.1g的内容物均匀度结果(av＝3.7)更好。
[1203]
测试来自两个批次(ex.1f和ex.1g)的片剂的溶解。结果显示两种配制物之间无显著差异。
[1204]
包含1mg和5mg的api的赛洛西宾片剂配制物呈现于表11中。
[1205]
表11
[1206][1207][1208]
应指出的是，可使用替代例举的崩解剂、助流剂和润滑剂。
[1209]
实施例2：用高剂量赛洛西宾治疗受试者
[1210]
最初，由经过赛洛西宾疗法施用培训的专业人员向受试者提供关于赛洛西宾的预期效果的咨询。在使受试者感到安全且舒适的环境中，将一个或多个包含赛洛西宾的片剂或胶囊施用至所述受试者。施用至所述受试者的赛洛西宾的总剂量在约1mg至约25mg之间。
[1211]
在施用赛洛西宾期间以及之后一段时间(例如约4小时至约12小时)内，专业人员监督受试者，直到赛洛西宾的心理活性作用逐渐消失为止。任选地，受试者可在施用赛洛西宾期间以及之后一段时间(例如约4小时至约12小时)内接受心理支持。
[1212]
实施例3：赛洛西宾在健康受试者中的安全性和功效
[1213]
研究目的：
[1214]
在健康志愿者中进行1期随机双盲安慰剂对照研究，以评估赛洛西宾相较于安慰剂对认知和情绪处理的影响。所述研究调查中剂量(10mg)和高剂量(25mg)的赛洛西宾对认知关键域(诸如情节记忆、注意力、工作和空间记忆、社会认知和执行功能要素(包括认知弹性))的短期(第7天)和长期(第28天)影响。
[1215]
研究设计：
[1216]
受试者
[1217]
研究90位健康受试者。大约50％的受试者未接受过赛洛西宾。对于先前有赛洛西宾经验的受试者，最后一次暴露是在签署知情同意书(icf)之前至少1年。大约50％的受试者是女性。按性别和年龄(18-35岁；＞35岁)将受试者分组。
[1218]
给药程序：
[1219]
取决于随机治疗组，向每位受试者分配1个含有以双盲方式包装的5粒胶囊的治疗瓶，该瓶含有以下项之一：
[1220]
a.赛洛西宾10mg：2x5mg口服赛洛西宾胶囊加3x安慰剂胶囊
[1221]
b.赛洛西宾25mg：5x5mg口服赛洛西宾胶囊
[1222]
c.安慰剂：5x安慰剂胶囊
[1223]
各5mg口服赛洛西宾胶囊包含5mg的多晶型物a形式的的结晶赛洛西宾、12.5mg的smcc 50、79.5mg的smcc 90、1mg羟乙酸淀粉钠、1mg胶体二氧化硅和1mg硬脂酰延胡索酸钠。
[1224]
用至少一整杯水吞服该剂量。
[1225]
结果量度：
[1226]
以下结果量度列表是非详尽性的：
[1227]
a.注意力、空间和工作记忆和执行功能的认知量度的从基线(第-1天[第2次访视])至第7天(第5次访视)的短期变化，通过cantab评量(空间工作记忆[swm]、快速视觉信息处理[rvp]、配对关联学习[pal])的组合评分测量。
[1228]
b.社会认知评量表(图画同理心测试[pet]、眼神读心测试[rmet]、toronto同理心问卷[teq]、社会价值取向[svo]、社会责任量表[ssr])的从基线(第-1天[第2次访视])至第7天(第5次访视)的短期变化。
[1229]
c.注意力、空间和工作记忆和执行功能的认知量度的从基线(第-1天[第2次访视])至第28天(第6次访视)的变化，如通过cantab评量(swm、rvp、pal)的组合评分测量。
[1230]
d.社会认知评量表(pet、rmet、teq、svo、ssr)的从基线(第-1天[第2次访视])至第84天(第7次访视)的长期变化。
[1231]
e.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第28天(第6次访视)时赛洛西宾的认知效应之间的剂量相关性差异，如通过cantab评量(swm、rvp、pal)的组合评分测量。
[1232]
f.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第84天(第7次访视)时赛洛西宾的心理效应之间的剂量相关性差异，如通过社会认知评量表(pet、rmet、teq、svo、ssr)测量。
[1233]
g.在基线(第-1天[第2次访视])、第7天(第5次访视)和第28天(第6次访视)时未接受过赛洛西宾的受试者与经历过赛洛西宾的受试者之间的赛洛西宾的认知效应的差异，如通过cantab评量(swm、rvp、pal)的组合评分测量。
[1234]
h.在第0天(第3次访视)在施用研究药物之后正负向情感量表(panas)的差异。
[1235]
i.在第7天(第5次访视)时赛洛西宾与安慰剂之间的情绪识别测试(ert)、内外维度集转换(ied)、单触河内塔作业(ots)、言语流畅性和顺序数字广度的差异。
[1236]
j.cantab评量的组合评分，包括以下测试：
[1237]
i.空间工作记忆(swm)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
[1238]
ii.快速视觉信息处理(rvp)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
[1239]
iii.配对关联学习(pal)(在第2次访视、第5次访视和第6次访视时进行)。
[1240]
k.认知弹性评量
[1241]
i.情绪识别任务(ert)(在第5次访视时进行)。
[1242]
ii.内外维度集转换(ied)(在第5次访视时进行)。
[1243]
iii.单触河内塔作业(ots)(在第5次访视时进行)。
[1244]
iv.言语流畅性(在第5次访视时进行)。
[1245]
v.顺序数字广度(在第5次访视时进行)。
[1246]
1.五维意识状态改变问卷(5d-asc)(在第3次访视时进行)。
[1247]
m.panas(在第2次访视和第3次访视时进行)。
[1248]
n.neo-五因素量表(neo-ffi)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[1249]
o.症状检核表-90项(scl-90)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[1250]
p.生活变化量表(lci)：lci测量濒死经验后的态度和价值观的变化，通常用于评估以精神为导向的经验与实践后的个人转变(在第5次访视和第7次访视时进行)。
[1251]
q.社会认知评量表
[1252]
i.图画同理心测试(pet)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[1253]
ii.眼神读心测试(rmet)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[1254]
iii.社会价值取向(svo)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[1255]
iv.toronto同理心问卷(teq)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[1256]
v.社会责任量表(ssr)(在第2次访视、第5次访视和第7次访视时进行)。
[1257]
r.席汉自杀追踪量表(ssts)
[1258]
s.简明国际神经精神访谈(mini)。
[1259]
t.米氏边缘型人格障碍筛查工具(msibpd)(在第1次访视时进行)。
[1260]
u.特勒根专注量表(在第2次访视时进行)。
[1261]
v.身体检查(在第1次访视时进行)。
[1262]
w.心电图(ecg)(在第1次访视、第2次访视、第3次访视和第4次访视时进行)。
[1263]
临床实验室测试：在筛选(第1次访视)和第1天(第4次访视)获得血液样品用于以下：
[1264]
i.血液学：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数。
[1265]
ii.化学：白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(alt)、淀粉酶、天门冬氨酸转氨酶(ast)、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、血尿素氮和尿酸。
[1266]
在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)获得尿液样品用于以下：
[1267]
i.尿液药物筛查：在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)时筛查违禁药物或滥用的药物。研究临床医师将针对使用模式审查阳性药物筛查的结果。
[1268]
ii.尿液妊娠测试：在筛选(第1次访视)和基线(第2次访视)时对有生育潜力的女性进行的试纸测试(dipstick test)。
[1269]
不良事件：在整个研究过程中，监测并记录所有ae。根据以下标准将各ae分类：
[1270]
i.轻度：ae不会以显著方式影响受试者的正常功能水平。
[1271]
ii.中度：ae会造成某些功能损害，但不会对受试者的健康造成危害。
[1272]
iii.重度：ae会造成严重的功能损害或失能，并对受试者的健康造成一定的危害。
[1273]
所选不良事件包括：
[1274]
(a)欣快情绪
[1275]
(b)解离性障碍
[1276]
(c)幻觉
[1277]
(d)精神病性障碍
[1278]
(e)认知障碍
[1279]
(f)注意紊乱
[1280]
(g)情绪改变
[1281]
(h)心理运动技能损害
[1282]
(i)不适当情感
[1283]
(j)剂量过度
[1284]
(k)故意误用产品
[1285]
(l)错觉
[1286]
严重不良事件包括：
[1287]
(a)死亡。
[1288]
(b)危及生命：如果受试者在ae出现时便立即有死亡危险，则ae是危及生命的；即，其不包括在以更严重的形式出现时才可能引起死亡的反应。例如，得以治愈而无肝衰竭迹象的药物诱导性肝炎不视为危及生命的，即使药物诱导性肝炎是会致命的。
[1289]
(c)住院治疗或现有住院期延长。
[1290]
(d)持久或严重的无能力/失能。
[1291]
(e)接受赛洛西宾的受试者的后代的先天性异常/先天缺陷。
[1292]
(f)其他：不会导致死亡、不危及生命或无需住院的重要医疗事件，当根据适当医疗判断可能危害受试者并可能需要进行医疗或手术介入以防止此定义中所列结果中的一者时，可将其视为sae。此类事件的实例是：
[1293]
(i)在急诊室或在家中强化治疗过敏性支气管痉挛。
[1294]
(ii)不会导致住院治疗的血液异常或抽搐。
[1295]
(iii)发展药物依赖或药物滥用。
[1296]
访视：
[1297]
第1次访视(v1)：资格筛选(第-56天至第-2天)：在基线之前的8周(即，第-56天至第-2天)对所有受试者进行资格筛选，包括：医疗和精神病史、简明国际神经精神访谈(mini，英文版，7.0.2)、米氏边缘型人格障碍筛查工具(msibpd)、ssts、身体检查、生命体征、体重、身高、身体质量指数(bmi)、12导联心电图(ecg)、临床实验室测试、尿液药物筛查、尿液妊娠测试、避孕方法的证明文件、先前和伴随药物审查，以及ae记录。
[1298]
第2次访视(v2)：基线评估(第-1天)：受试者在研究药物施用之前1天完成基线评估(第-1天[v2])，包括：特勒根专注量表(tas)、neo-ffi、scl-90、panas、pet、rmet、svo、teq、ssr、swm、rvp、ssts、配对关联学习(pal)、生命体征、尿液药物筛查、先前和伴随药物审查，以及ae记录。在此次访视期间，受试者与研究精神病医师、首席治疗师、陪伴者参加2小
时小组会谈，并且在第二天向所有受试者给药。告知受试者在会谈期间会发生什么。回答所有问题。有其他问题或疑虑的受试者可与指定的陪伴者进行1∶1的准备性会谈。
[1299]
第3次访视(v3)：药物施用(第0天)：要求受试者在到诊所进行研究药物施用之前至少两个小时吃清淡的早餐。在第0天(v3)，受试者在随机分配研究药物之前接受ssts、获得生命体征、审查药物、记录ae并审查资格。将研究药物同时施用至由帘子隔开的各个床上的最多六位受试者。在接下来的会谈(六小时)中，邀请受试者戴上眼罩和耳机，躺下来听使人平静的音乐。陪伴者以1∶1支持受试者，并由研究精神病医师和首席治疗师监督。
[1300]
赛洛西宾的作用通常在施用后约20至30分钟开始，在前90至120分钟变得最强烈，并在约5至6小时内逐渐消退。要求受试者不论作用强度如何在会谈的持续时间内一直留在房间中，最好躺下并保持沉默，除非他们有疑虑或需要传达不适感或寻求治疗师的安慰，或使用洗手间。会谈后，受试者可享用便餐和水果。在研究药物施用的急性作用消退后，评估所有受试者的安全性，并要求其完成以下评估：panas和5d-asc。在研究药物施用会谈期间，记录所使用的药物(如果有的话)和不良事件。受试者也与他们的治疗师讨论他们的赛洛西宾经验。根据研究者的看法，当赛洛西宾的急性作用消除时，在给药后6至8个小时后允许受试者离开。在研究药物施用的急性作用消退之后，受试者在家人、朋友或陪伴者的陪同下返家。在一天结束时，治疗师通过电话检查受试者，以确保受试者安全地回家。
[1301]
第4次访视(v4)：安全性评估(第1天)：受试者在第二天早上(第1天[v4])返回诊所进行安全性评估，包括但不限于：ssts、生命体征、临床实验室测试、伴随药物审查和ae，以及与受试者的指定治疗师一对一讨论受试者的经验。
[1302]
第5次访视(v5)：追踪访视(第7天或于提前终止)：在第7天(v5)或提前终止(et)时完成远程心理测量评估：neo-ffi、scl-90、lci、pet、rmet、svo、teq、ssr、ssts、swm、rvp、pal、伴随药物审查以及ae记录。另外，在第7天(v5)，进行ert、1ed、ots、言语流畅性和顺序数字广度测试。
[1303]
第6次访视：追踪访视(第28天)：在第28天(v6)获得ssts、swm、rvp、pal、伴随药物审查以及ae记录。
[1304]
第7次访视：追踪访视(第84天)：在第84天(v7)远程获得neo-ffi、scl-90、lci、pet、rmet、svo、teq和ssr。如果受试者提前中止研究，则提前进行此次访视。
[1305]
在各次访视时进行不良事件和先前/伴随药物的记录。
[1306]
表12总结了在各次访视时进行的评估和程序。
[1307]
[1308]
[1309]
[1310]
[1311][1312]
结果
[1313]
进行i期随机双盲安慰剂对照研究，以评估健康受试者的10mg和25mg comp360(赛
洛西宾)相较于安慰剂的影响。图9a显示研究的时间线。
[1314]
总共89位受试者参加研究。其中，有30位参与者随机化接受25mg赛洛西宾，30位接受10mg赛洛西宾，并且29位接受安慰剂。随机分配至赛洛西宾组的所有受试者完成研究；四位(13.8％)经安慰剂治疗的受试者未完成所有研究访视(三位失去追踪，一位受试者因违反协议而中止)。一些完成研究的受试者并未在所有时间点都完成某些认知和/或情绪处理评估。在这些情况下，分析仅包括可用数据并且未输入缺失数据。表13显示各治疗组的完成研究的受试者数目。
[1315]
表13：完成1期临床研究的受试者数目
[1316][1317]
缩写：n＝受试者数目。
[1318]
在施用赛洛西宾期间，每位受试者从经培训的助理治疗师获得一对一的支持，并且每一给药时段均由研究精神病医师和首席治疗师进行监督。研究药物以单一5胶囊口服剂量(10mg赛洛西宾：2x5mg赛洛西宾胶囊加3x安慰剂胶囊；25mg赛洛西宾：5x5mg赛洛西宾胶囊；安慰剂：5x安慰剂胶囊)同时施用至六位参与者。完成二十五个给药时段，每个时段最多同时给药六位参与者。每一时段持续大约6至8个小时，并且鼓励受试者在此持续时间内放松并进行内省。研究药物的急性作用消退后，受试者离开。
[1319]
该研究的图呈现在图9b中，其显示完成筛选(第1次访视)、基线测量(第2次访视)和药物施用(第3次访视)的受试者数目。
[1320]
受试者的平均(sd)年龄为36.1(9.06)岁，范围为20至59岁。大多数受试者为白种人(72[80.9％])。四十八位(53.9％)受试者为男性，41位(46.1％)为女性。受试者的平均(sd)bmi为23.2(3.37)kg/m2，范围为18至35kg/m2。三十三位(37.1％)受试者先前有赛洛西宾经验。对于先前有赛洛西宾经验的受试者，最后一次经验是在签署知情同意书之前至少一年。受试者受过高等教育，大约97％具有学士/国家高等教育文凭以上的教育水平。在整个治疗组中，受试者的平均年龄和性别是一致的。
[1321]
受试者的人口统计数据公开于表14中。
[1322]
表14：健康志愿者研究中的受试者的人口统计数据
[1323][1324][1325]
在给药时段中89位受试者施用赛洛西宾或安慰剂，其含有1与6位之间的受试者。图9c显示给药时段的小组人数。
[1326]
所有施用赛洛西宾的受试者(第1组和第2组)均完成研究。
[1327]
在整个研究的12周持续时间内，报告511例不良事件(ae)：25mg赛洛西宾组中有217例(96.7％的受试者报告)；10mg赛洛西宾组中的203例(96.7％的受试者报告)；且安慰剂组中有91例(89.7％的受试者报告)。其中，研究者认为473例(92.6％)ae可能与研究治疗
有关，包括25mg赛洛西宾组中的208例(95.9％)，10mg赛洛西宾组中的188例(92.6％)，和安慰剂组中的77例(84.6％)。没有严重的不良事件或导致停药的不良事件。
[1328]
总体而言，系统器官类的最常见的治疗引发不良事件(teae)是精神障碍、神经系统病症、全身性病症和施用部位状况、胃肠病症和感染和寄生虫侵扰。最常见的teae是(括号中是事件数目)：错觉(56)、情绪改变(54)、视幻觉(44)、头痛(33)、疲劳(21)、躯体幻觉(19)、欣快情绪(14)、感觉异常(12)、紧张性头痛(12)、时间知觉改变(11)、听幻觉(9)、情感不稳定(9)、放松感(8)、情绪失常(8)、感觉减退(7)。
[1329]
表15显示治疗引发不良事件的总结。
[1330]
表15：治疗引发不良事件的总结
[1331][1332]
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
[1333]
不良事件是使用meddra编码。
[1334]
缩写：n＝受试者数目；meddra＝监管活动医学词典；teae＝治疗引发不良事件。
[1335]
按照监管活动医学词典(meddra)soc和pt的teae的总结呈现在表16和图9d中。
[1336]
表16：按meddra主要soc和pt的治疗引发不良事件的总结，各治疗组中有≥10％受试者(安全性群体)
[1337]
[1338][1339]
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
[1340]
不良事件是使用meddra编码。
[1341]
缩写：n＝受试者数目；meddra＝监管活动医学词典；pt＝优选术语；soc＝系
[1342][1343]
统器官类；teae＝治疗引发不良事件。
[1344]
大多数teae具有轻度至中度严重程度(表17)。相较于安慰剂，接受赛洛西宾(10mg和25mg两者)的受试者中的重度teae的发生率较高(赛洛西宾25mg组中的29位、赛洛西宾10mg组中的22位和安慰剂组中的2位)。
[1345]
赛洛西宾10mg和25mg组两者的大多数重度teae为精神障碍。相较于安慰剂，接受赛洛西宾(10mg和25mg两者)的受试者中的错觉、幻觉(视觉)、情绪改变、头痛、疲劳和欣快情绪的发生率较高。
[1346]
表17：按meddra主要系统器官类(soc)和优选术语(pt)的teaes的总结，按最严重程度各治疗组中有≥10％受试者(安全性群体)
[1347]
[1348]
[1349]
[1350][1351]
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
[1352]
不良事件是使用meddra编码。
[1353]
缩写：n＝受试者数目；meddra＝监管活动医学词典；pt＝优选术语；soc＝系统器官类；teae＝治疗引发不良事件。
[1354]
所选不良事件显示于表18中。这些不良事件中最常见的是情绪改变(n＝57)、错觉(n＝56)、视幻觉(n＝44)、躯体幻觉(n＝19)和欣快情绪(n＝15)。
[1355]
表18：按meddra主要系统器官类和优选术语的所选teae的总结
[1356]
[1357][1358]
百分比是基于各治疗组中的受试者数目。
[1359]
不良事件是使用meddra编码。
[1360]
缩写：n＝受试者数目；meddra＝监管活动医学词典；pt＝优选术语；soc＝系统器官类；teae＝治疗引发不良事件。
[1361]
b.
在急性药物经验期间，此受试者行为上变得去抑制。医学评估之后，施用2.5mg口腔粘膜咪达唑仑。受试者康复后无后遗症，并且在接受研究介入后11小时离开。此事件不被视为sae，并且在追踪中未注意到临床上显著的持续影响。
[1362]
情绪改变(mood alteration)(meddra术语为
‘
情绪改变(mood altered)’)是最常报告的不良事件之一。报告了57例情绪改变ae(根据meddra术语中的法规要求分组)。
[1363]
表19显示特定
‘
情绪改变’ae的频率。大多数
‘
情绪改变’ae本质上都是正向或中性(96％)。
[1364]
表19：报告的情绪改变事件(按25mg赛洛西宾组的发生率排序)
[1365]
[1366][1367]
如图9e所示，在整个12周试验中，所有治疗组中的不良事件的中位持续时间为一天。在所有不良事件中有67％在第0天(给药当天)出现并得到解决。本质上可能致幻的92％的不良事件在发作当天或在发作当天内得到解决。
[1368]
使用剑桥神经心理自动化成套测试(cantab)评估赛洛西宾的功效。所分析的cantab变量显示于表20中。
[1369]
表20：1期研究期间所分析的cantab变量
[1370]
[1371][1372]
缩写：cantab＝剑桥神经心理自动化成套测试；ert＝情绪识别测试；ertpc＝情绪识别测试正确百分比；ied＝内外维度集转换；
[1373]
iedyert＝内外维度集转换总错误；ots＝单触河内塔作业；
[1374]
otspsfc＝首选解决的单触河内塔作业问题；pal＝配对关联学习；
[1375]
paltea＝配对关联学习总调整错误；rvp＝快速视觉信息处理；
[1376]
rvpa＝快速视觉信息处理a”；swm＝空间工作记忆；swmbe＝空间工作记忆之间错误；swms＝空间工作记忆策略。
[1377]-ve评分越低表示表现越好
[1378]
ve评分越高表示表现越好
[1379]
cantab的配对关联学习(pal)测试用于评估赛洛西宾对记忆的影响。pal的结果报告为pal总调整错误(paltea)。paltea的评分越低表示表现越好(错误计数较低)，相对于基线的正改变表示表现较差(错误计数较高)。平均而言，10mg和25mg赛洛西宾组从基线至第28天的表现有数值上的改善，而安慰剂组显示从基线至第28天的表现下降，如图9f中所示。如图9g中所示，在第28天，相较于安慰剂组，10mg赛洛西宾和25mg赛洛西宾组均显示平均约2点的表现改善(相对于安慰剂组的ls平均值差)。
[1380]
cantab的空间工作记忆(swm)也用于评估赛洛西宾对记忆的影响。swm的结果报告为空间工作记忆之间错误(swmbe)。swmbe评分越低表示表现越好。因此，相对于基线的负改变表示表现较好(错误计数较低)，相对于基线的正改变表示表现较差(错误计数较高)。平均而言，从基线至第28天，赛洛西宾治疗组和安慰剂治疗组的表现都有数值上的改善，其中25mg赛洛西宾组显示与安慰剂组的表现相似。平均而言，如图9h所示，在第28天10mg组的改善少于安慰剂组，具有较高错误评分。最小平方(ls)平均值差指示，10mg组在第7天和第28天的平均表现都比安慰剂组差，而25mg组在第28天的表现与安慰剂组相似(图9i)。然而，对于这些影响，并没有足够的证据表明发生了改变。
[1381]
还评估了cantab的空间工作记忆策略评分(swms)。swms评分越低表示表现越好。平均而言，从基线至第28天10mg和25mg赛洛西宾组和安慰剂组的表现都有小的数值上的改善(图9j)。最小平方平均值差指示，在第7天25mg赛洛西宾组和10mg赛洛西宾组的表现与安慰剂组相似。然而，在第28天，25mg组的平均表现略优于安慰剂组，而10mg组的平均表现稍逊于安慰剂组(图9k)。
[1382]
还评估cantab的快速视觉讯息处理测试，rvp a’(rpva)。rvpa的评分越高表示表
现越好。如图9l所示，所有组的表现有平均数值上的改善。anova表明没有因暴露于介入导致rvpa的总改变的证据。关于10mg组和25mg组，在第28天相对于安慰剂的ls平均值差均与安慰剂不同(图9m)。这表明在第28天赛洛西宾剂量组和安慰剂组之间的表现的间距。
[1383]
完成评估而没有重大方案偏差作为协方差(ancova)分析(p值＞0.05)的分析的一部分的受试者的cantab组合量度未观测到赛洛西宾状态或相互作用的主要影响(按访视以剂量的赛洛西宾状态)，表明由于先前暴露于赛洛西宾而没有一致的差异表现。
[1384]
最小平方均值估计值指示安慰剂组中未接受过赛洛西宾的受试者从基线至第7天和第28天的改善。相反地，最小平方均值估计值指示10mg赛洛西宾剂量组中先前仅暴露于赛洛西宾的受试者从基线至第28天的改善。经历赛洛西宾的受试者从基线至第28天的此改善也是相对于安慰剂组的改善。图9v显示未接受过赛洛西宾的受试者(0)和经历赛洛西宾的受试者(1)的cantab组合评分。
[1385]
然而，对于25mg组，观测到至第28天的改善，不论先前赛洛西宾暴露。相对于安慰剂组，此改善也较高。
[1386]
cantab的情绪识别任务(ert)测试用于评估赛洛西宾的作用。ert的结果报告为ert正确百分比(ertpc)。ertpc评分越高表示表现越好。在第7天，没有观测到25mg和10mg赛洛西宾组与安慰剂组之间或25mg与10mg赛洛西宾组之间存在差异的证据(图9n)。
[1387]
cantab的单触河内塔作业用于评估赛洛西宾对执行功能的影响。首选解决的ots问题越高表示表现越好。在第7天，关于otspsfc的表现没有足够证据表明25mg与10mg赛洛西宾组之间，或者这些组与安慰剂组之间有差异(图9o)。
[1388]
cantab的内外维度集转换用于评估赛洛西宾对执行功能的影响。ied总错误(iedyert)评分越低表示表现越好。在第7天，在赛洛西宾治疗组之间或安慰剂与赛洛西宾治疗组之间没有观测到关于iedyert的表现的差异(图9p)。
[1389]
评估cantab的组合评分。组合评分衍生自各cantab结果量度(paltea、swmbe、swms、rvpa)的z评分。总体组合评分越高表示表现越好。赛洛西宾治疗组和安慰剂两者都显示从基线至第28天随着时间的表现改善(图9q)。
[1390]
在第7天10mg组相对于安慰剂组的ls平均值差不同于0(图9r，ls平均值差＝-0.18320，p值为约0.04460，效应量为0.53；)。关于10mg组，在第28天表现再次增加表明相较于安慰剂，10mg剂量没有副作用。
[1391]
经由电话在第5次访视时完成言语流畅性测试。此任务依赖于一系列认知能力的整合，这些认知能力包括执行功能诸如规划和工作记忆。要求受试者在一分钟内说出不同类别范例(例如动物)。相较于安慰剂，关于赛洛西宾10mg组(p值0.7635)和25mg组(p值0.8412)两者，都没有观测到言语流畅性评分的统计学上的显著差异(图9s)。
[1392]
经由电话在第5次访视时完成顺序数字广度测试。此任务是数字存储容量的量度，即短期记忆的常见量度。相较于安慰剂，关于赛洛西宾10mg组(p值0.6432)和25mg组(p值0.1147)两者，都没有观测到数字广度评分的统计学上的显著差异(图9t)。
[1393]
施用五维意识状态改变(5d-asc)问卷，如表21中所总结。图9u总结五维意识状态改变(5d-asc)的结果。
[1394]
表21：用于5d-asc的方差分析(anova)模型f检验
[1395][1396][1397]
注：f检验来自具有治疗和fpe的固定效应的anova模型。
[1398]
缩写：5d-asc＝五维意识状态改变问卷；anova＝方差分析；df＝自由度；fpe＝前
赛洛西宾经验；ms＝平均平方和；ss＝平方和；tas＝特勒根专注量表。
[1399]
关于5d-asc的各领域，各治疗组之间检测到差异。先前暴露于赛洛西宾对此量表没有明显影响。观测到安慰剂组与赛洛西宾组之间在5d-asc量表的各主要领域上的差异。自我消散恐惧和听觉改变分量表也显示赛洛西宾剂量(10mg和25mg；p≤0.05)之间的差异，其中25mg赛洛西宾组在两个领域上的评分均高于10mg赛洛西宾组，如表22中所示。
[1400]
表22：安慰剂组与赛洛西宾治疗组之间在5d-asc主要维度上的差异
[1401]
[1402][1403]
注：ls平均值和p值来自具有治疗和fpe的固定效应的anova模型。
[1404]
缩写：5d-asc＝五维意识状态改变问卷；anova＝方差分析；ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；n＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者。
[1405]
如下表23中所示，关于5d-asc的11项子评分，观测到各赛洛西宾剂量组与安慰剂组之间的差异(p≤0.0001)。没有足够的证据表明赛洛西宾剂量组之间有差异，除了焦虑和复杂意象分量表，这些分量表显示相较于赛洛西宾10mg剂量组，赛洛西宾25mg剂量组的平均值较高(p≤0.001)。
[1406]
表23：安慰剂组与赛洛西宾治疗组之间在5d-asc的11个子维度上的差异
[1407]
[1408][1409]
注：ls平均值和p值来自具有治疗和fpe的固定效应的anova模型。
[1410]
缩写：5d-asc＝五维意识状态改变问卷；anova＝方差分析；ci＝置信区
[1411][1412]
间；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；n＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者。
[1413]
还评估正负向情感量表(panas)评分以测量赛洛西宾的作用。关于panas评分的变化(从治疗前至治疗后)，观测到对正向情感的治疗作用(p＝0.02)，但没有观测到对负向情感的治疗作用(p＝0.0604)。ancova模型组件显示于表24中。
[1414]
表24：来自协方差分析模型的f检验：panas
[1415][1416]
来源：情绪处理表14.8.1.12
[1417]
缩写：ancova＝协方差分析；df＝自由度；ms＝平均平方和；panas＝正负向情感量表；ss＝平方和。
[1418]
先前赛洛西宾经验对panas评分的变化没有显著影响，但是基线值具有高预测性，治疗前评分越高，预测给药后增加越大。
[1419]
如下表25中所示，安慰剂组显示从基线至给药当天正向情感的减少(p＜0.03)，在赛洛西宾组中未观测到这一减少。相比之下，相较于10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中观测到的轻微减少，25mg赛洛西宾组具有1.3的负向情感平均增加。
[1420]
表25：panas的总结-第0天治疗后相对于基线的变化
[1421][1422]
注：ls平均值和p值来自具有治疗和fpe的固定效应以及作为协变量的基线评分的anova模型。
[1423]
缩写：ancova＝协方差分析；ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；n＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；
[1424]
panas＝正负向情感量表。
[1425]
进行图画同理心测试(pet)、眼神读心测试(rmet)、社会责任量表(ssr)、社会价值取向(svo)和toronto同理心问卷(teq)。表26总结在研究药物施用后第7天和第84天测量的前述社会认知评量表各自的混合模型重复测量(mmrm)分析的结果。
[1426]
表26：来自mmrm模型的f检验：pet、rmet、ssr、svo和teq
[1427]
[1428]
[1429][1430]
注：f检验来自mmrm分析，使用相对于基线评分的变化作为因变量。模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
[1431]
缩写：df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；mmrm＝混合模型重复测量；pet＝图片同理心测试；rmet＝眼神读心测试；ssr＝社会责任量表；svo＝社会价值取向；teq＝特勒根专注问卷。
[1432]
发现关于rmet、ssr、svo类型或teq的相对于基线值的变化，治疗组之间无差异(在所有情况下，p＞0.05)。关于pet和svo角度，p值接近＜0.05水平。在各统计模型中，基线评分通常是最好的独立变化预测因子，治疗前评分越高，预测给药后增加越大。
[1433]
表27显示在第7天和第84天，mmrm模型中各参数的治疗组之间的成对差异测试。
[1434]
表27：pet、rmet、ssr、svo和teq结果的总结-第7天和第84天时相对于基线的变化
[1435]
[1436]
[1437]
[1438][1439]
注：ls平均值和p值来自mmrm分析，使用相对于基线评分的变化作为因变量。模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
[1440]
缩写：ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；mmrm＝混合模型重复测量；n＝所有经随机化的受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；pet＝图画同理心测试；rmet＝眼神读心测试；ssr＝社会责任量表；svo＝社会价值取向；teq＝特勒根专注问卷。
[1441]
关于pet、rmet、ssr、svo或teq在任何时间点任一赛洛西宾组与安慰剂组之间均无差异。在第7天和第84天，10mg赛洛西宾组的pet评分的降低大于25mg赛洛西宾组，但在赛洛西宾组与安慰剂组之间未检测到差异(全部p＞0.05)。
[1442]
施用神经质外向性开放性-五因素量表(neo-ffi)和症状检核表-90项(scl-90)。适用于neo-ffi和scl-90的相对于基线评分的变化的mmrm的细节提供于表28中。
[1443]
表28：来自mmrm模型的f检验：neo-ffi和scl-90
[1444]
[1445]
[1446][1447]
注：f检验来自mmrm分析，使用相对于基线评分的变化作为因变量。模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
[1448]
缩写：df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；mmrm＝混合模型重复测量；neo-ffi＝神经质外向性开放性-五因素量表；scl-90＝症状检核表-90项。
[1449]
各量表的变化的最强预测因子是基线值本身，基线值与给药后的变化呈正相关，而先前暴露于赛洛西宾没有可检测的影响。
[1450]
表29呈现基于neo-ffi和scl-90的相对于基线评分的变化的ls平均值和成对治疗
比较。
[1451]
表29：neo-ffi和scl-90结果的总结-第7天和第84天时相对于基线的变化
[1452]
[1453]
[1454]
[1455]
[1456]
[1457][1458]
注：ls平均值和p值来自mmrm，其具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用项的固定效应，访视作为重复因子，受试者作为随机效应，且基线评分作为协变量。
[1459]
缩写：ci＝置信区间；df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；ls＝最小平方；mmrm＝混合模型重复测量；n＝经随机化的所有受试者；n＝进行治疗后评估的受试者；neo-ffi＝神经质外向性开放性-五因素量表；scl-90＝症状检核表-90项。
[1460]
表30总结适用于在研究药物施用之后第7天和第84天测量的lci参数的mmrm模型的结果。
[1461]
表30：来自mmrm模型的f检验：lci量度
[1462]
[1463]
[1464][1465]
来源：情绪处理表14.8.2.8
[1466]
注：f检验来自mmrm分析，使用结果评分作为因变量。该模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，且受试者作为随机效应。
[1467]
缩写：df＝自由度；fpe＝前赛洛西宾经验；mmrm＝混合模型重复测量；lci＝生活变化量表。
[1468]
除关注社会、虔敬和欣赏死亡外，发现在所有lci领域中均发现整体治疗作用。在任何情况下均未发现治疗与访视相互作用，表示治疗作用随时间是一致的。时间和先前赛洛西宾使用对此量表没有明显影响。
[1469]
lci量表各领域的ls平均值和成对治疗比较总结于下表31中。
[1470]
表31：第7天和第84天lci结果的总结
[1471]
[1472]
[1473]
[1474][1475]
注：ls平均值和p值来自mmrm，使用结果评分作为因变量。该模型具有治疗、访视、fpe和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，且受试者作为随机效应。缩写：ci＝置信区间；fpe＝前赛洛西宾经验；lci＝生活变化量表；ls＝最小平方；mmrm＝混合模型重复测量；n＝经随机化的所有受试者；n＝进行治疗后评估的受试者。
[1476]
各赛洛西宾剂量组在药物施用之后第7天和第84天均显示相较于安慰剂组的更高的lci的绝对变化(p＜0.05)。相较于安慰剂，在两个时间点各赛洛西宾剂量在几乎所有lci领域的效应为＜0.05，特别是对欣赏生命、自我接纳、关心他人和追求意义。对灵性、关注世俗成就和关注社会也观测到正向趋势。然而，虔敬和欣赏死亡似乎不受影响。
[1477]
赛洛西宾剂量效应(10mg相对于25mg)之间在任一时间点任何lci领域的差异不具有统计意义。
[1478]
相较于安慰剂，赛洛西宾对治疗后立即评估的5d-asc量表的五个主要维度的各者具有影响(p≤0.0001)。在两种情况中(自我消散恐惧和听觉改变)观测到剂量之间的差异(p≤0.05)，25mg赛洛西宾组在这些领域的各者上的评分高于10mg赛洛西宾组。每一赛洛西宾剂量组与安慰剂组之间还显示出5d-asc量表的的11项子评分的差异(p≤0.0001)。分量表中仅两项显示出剂量关系：25mg剂量组的焦虑症和复杂意象的平均评分高于10mg剂量组。
[1479]
用25mg和10mg剂量的赛洛西宾治疗的受试者显示增加的lci绝对变化(p≤0.0007)和增加的lci领域评分(测量欣赏生命(p≤0.0028)、自我接纳(p＜0.0001)、关心他
人(p≤0.0075)和追求意义(p＜0.0139))。这些效应是明显的，无论所施用的赛洛西宾剂量如何。
[1480]
在治疗后立即测量的panas评分显示出经安慰剂治疗的受试者的正向情感的减少，在赛洛西宾组中没有观测到这一减少(p＜0.03)。panas负向情感在25mg赛洛西宾组中增加，相较之下在10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中是略微降低。
[1481]
没有一致或值得注意的趋势表明任一剂量的赛洛西宾对pet、rmet、ssr、svo或teq具有短期或长期效应。同样地，赛洛西宾对第7天或第84天neo-ffi或scl 90量表的变化都没有可检测的影响。
[1482]
在此研究健康自愿者群体中(纳入标准范围为20至59岁)，在此28天研究中没有证据表明赛洛西宾暴露后cantab任务的表现有改善或恶化。在第7天未检测到对探索性功效结果的前认知效应。
[1483]
基于cantab总体组合评分，在第7天10mg赛洛西宾组的表现比安慰剂组差(p＜0.05)。然而，此结果部分归因于安慰剂组在第7天时相对于基线的表现改善更大。10mg组的表现在第28天又增加至与安慰剂相似的水平，表明10mg剂量相较于安慰剂没有副作用。cantab认知表现结果支持单一10mg或25mg赛洛西宾剂量的施用的安全性和耐受性。
[1484]
在以下任一认知结果量度中未观测到访视-剂量效应：paltea(情节记忆)、swmbe(工作记忆)、swms(执行功能和规划)、rvpa(持续注意力)和总体认知组合评分，表明在安慰剂组与10mg和25mg赛洛西宾剂量组之间没有一致且不同的表现变化。
[1485]
尽管剂量组对rvpa表现(持续注意力的认知领域)没有整体的主要影响，但在第28天10mg组和25mg组两者均与安慰剂存在ls平均值差(p＜0.05)，表明在第28天赛洛西宾剂量组相对于安慰剂组有更好的受试者表现。
[1486]
在治疗后立即测量的panas评分显示出经安慰剂治疗的受试者的正向情感的减少，在赛洛西宾组中没有观测到这一减少(p＜0.03)。panas负向情感在25mg赛洛西宾组中增加，相较之下在10mg组(p＝0.0218)和安慰剂组(p＝0.0989)中是略微降低。
[1487]
在第7天在10mg赛洛西宾组、25mg赛洛西宾组与安慰剂组之间没有观测到以下探索性功效结果量度的表现的显著差异：ertpc(情绪识别)、otspsfc(执行功能、规划和工作记忆)或iedyert(规则获取和逆转、注意力灵活性)。
[1488]
实施例4：赛洛西宾和苯二氮的共同施用
[1489]
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的苯二氮阿普唑仑对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响，并提供使用苯二氮控制焦虑的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受gaba能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11d-asc)和神经(fmra)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
[1490]
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(psi)施用至健康的未接受过迷幻药的受试者(即，受试者以往没有服用迷幻药物的经验)。大约4周后，受试者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(a)安慰剂(psi pla)、(2)0.25mg阿普唑仑(psi 0.25mg)或(3)1mg阿普唑仑(psi 1mg)共同施用至受试者。
[1491]
在这两个给药时段中，在受试者开始有迷幻经验之后，将要求受试者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc(11维意识状态改变)、panas(正负向情感量
表)、edi(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
[1492]
功能性mmri(fmri)也将用于测量低剂量和高剂量阿普唑仑在这些受试者中的影响。各组(psi pla、psa 0.25mg、psi 1mg)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fmri扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(psi pla)对(psi 0.25mg)对(psi 1mg)。假设恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
[1493]
实施例5：赛洛西宾和苯二氮的共同施用
[1494]
以下实施例5a和5b提供研究的细节，该研究用于确定低剂量和高剂量的苯二氮(例如，阿普唑仑或地西泮)对健康志愿者的急性赛洛西宾经验的影响。此研究的目的是提供使用苯二氮控制迷幻性焦虑的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受gaba能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11d-asc)和神经(fmri)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
[1495]
实施例5a：阿普唑仑
[1496]
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(psi)以开放标签的方式施用至健康的未接受过迷幻药的受试者(即，受试者以往没有服用迷幻药物的经验)。
[1497]
大约4周后，受试者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(a)安慰剂(psi pla)、(2)0.25mg阿普唑仑(psi 0.25mg)或(3)1mg阿普唑仑(psi 1mg)共同施用至受试者。
[1498]
在这两个给药时段中，在受试者开始有迷幻经验之后，将要求受试者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc(11维意识状态改变)、panas(正负向情感量表)、edi(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
[1499]
功能性mmri(fmri)也将用于测量低剂量和高剂量阿普唑仑在这些受试者中的影响。各组(psi pla、psa 0.25mg、psi 1mg)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fmri扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(psi pla)对(psi 0.25mg)对(psi 1mg)。假设由于共同施用阿普唑仑，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
[1500]
实施例5b：地西泮
[1501]
在第一给药时段中，在t＝0时将25mg赛洛西宾(psi)以开放标签的方式施用至健康的未接受过迷幻药的受试者。
[1502]
大约4周后，受试者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，将25mg赛洛西宾施用至受试者。另外，还将与赛洛西宾同时或在迷幻经验高峰期时向受试者施用(a)安慰剂(psi pla)、(2)2mg地西泮(psi 2mg)、(3)5mg地西泮(psi 5mg)、(4)或10mg地西泮(psi 10mg)。
[1503]
在这两个给药时段中，在受试者开始有迷幻经验之后，将要求受试者大约每15分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。还将测量心率、血压和流电皮肤反应。每一时段后，将测量5d-adc、panas和血液皮质醇。另外，将进行标准化访谈，以讨论经验的质量并获得可能在调查中被忽略的任何评论。
[1504]
交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc
ht
2a
反向激动剂控制与创伤性迷幻经验相关的消极副作用的证据依据，这可为未来的剂量和药物选择提供信息。此研究也试图显示受gaba能操作影响的迷幻经验的维度，包括主观(11d-asc)和神经(fmria)，以帮助发展对治疗上重要的方面的理解。
[1518]
在第一给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾(psi)施用至健康的未接受过迷幻药的受试者(即，受试者以往没有服用迷幻药物的经验)。大约4周后，受试者将参与第二给药时段。在第二给药时段中，在t＝0时将315μg/kg赛洛西宾与(1)安慰剂(psi pla)、(2)低剂量匹莫范色林(psi ld)或(3)高剂量匹莫范色林(psi hd)共同施用至受试者。
[1519]
在这两个给药时段中，在受试者开始有迷幻经验之后，将要求受试者大约每20分钟对他或她的经验强度、幸福和焦虑进行主观评分。交感神经模拟的生理量度将在t＝2-3小时时进行。在t＝7小时时，将评估11d-asc(11维意识状态改变)、panas(正负向情感量表)、edi(自我消散量表)和血液皮质醇。心理经验结束后，还将评估对健康的长期影响。
[1520]
功能性mmri(fmri)也将用于测量低剂量和高剂量匹莫范色林在这些受试者中的影响。各组(psi pla、psa ld、psi hd)中的个体将在经验高峰期时随机进行静息状态fmri扫描。将检查与恐惧、恐慌和焦虑相关的大脑区域。将进行以下比较：(psi pla)对(psi ld)对(psi hd)。假设由于共同施用匹莫范色林，恐惧区域的激活将与迷幻状态的其他神经相关因素不成比例地减少。
[1521]
实施例9：匹莫范色林或酮色林对赛洛西宾与5-ht
2a
受体的结合的影响
[1522]
以下实施例提供研究的细节，该研究用于确定在赛洛西宾治疗期间匹莫范色林或酮色林诱导的主观经验的变化是否由于5-ht
2a
占用的变化。如果不是的话，在与5-ht
2a
特异性拮抗剂和/或反向激动剂共同治疗之后，可能对赛洛西宾治疗作用重要的下游分子和细胞效应可能被保留。
[1523]
在此研究中，将使用[
11
c]cimbi-36(选择性5-ht
2a
受体激动剂正电子发射断层摄影(pet)放射配体)以研究安慰剂对匹莫范色林或酮色林是否影响5-ht
2a
结合。
[1524]
在t＝0时，将向受试者施用25mg赛洛西宾(psi)与安慰剂或低剂量和高剂量匹莫范色林或酮色林的组合。在t＝2小时时，将向受试者施用示踪剂量的[
11
c]cimbi-36。在t＝2至3小时时，将进行pet扫描，以确定5-ht
2a
结合是否被任一剂量的匹莫范色林或酮色林影响。
[1525]
实施例10：研究与焦虑症、强迫症、进食障碍和偏头痛的病理生理学相关的小鼠蛋白表达水平的变化的体内研究
[1526]
实验设计：
[1527]
本研究的目标是概述在单次施用赛洛西宾后，通过proteomics对小鼠血浆样品中92种蛋白质的分析。使用mouse exploratory评量对小鼠样品中的蛋白质进行相对定量，该评量由92种已知可在人血清和血浆中检测到的生物标志物测定组成。该评量中的92种蛋白质涵盖了广泛的生物学功能和途径。
[1528]
在此研究中，施用3种剂量的赛洛西宾(1、3和10mg/kg)和媒介物(0.9％nacl溶液)。在施用赛洛西宾和/或媒介物后的3个时间点(1小时、24小时和8天)收集数据。每组有10只小鼠(n＝10，总共120个样品)。血液样品取自小鼠。每个样品超过40ul，采用耐高温、非蛋白质结合塑料提供。将样品用干冰运送。在分析前，通过对样品进行随机化。
[1529]
样品分析的第一步是免疫学反应。这一步骤是通过制备孵育混合物(含有a和b探
针、缓冲液和内部对照物)并将其中的3μl分配到96孔pcr(聚合酶链反应)板的孔中来进行免疫反应。将1微升各样品；合并血浆样品的复制；板间对照和阴性对照的三个重复孔以此顺序转移到板中。然后将板密封，离心，并在4℃下孵育过夜。
[1530]
第二天，发生延伸和预扩增pcr反应。将邻近延伸测定混合物直接添加到过夜孵育板中的样品中，并进行经典pcr反应，针对每个生物标志物生成独特的pcr靶序列。随后使用微流控实时pcr仪器(biomark hd，fluidigm)以单重读出格式检测和定量所得dna序列。简而言之，fluidigm的集成流体回路(ifc)的左侧装有引物，右侧装有样品(dna序列)。hx controller仪器将样品和引物分配到ifc的中心部分，然后将ifc转移到fluidigm biomark以使用qpcr进行蛋白质定量。
[1531]
使用rt-pcr软件对所得数据进行质量控制。将生成的ct(循环阈值)值从软件中导出，并导入到npx manager中，以进行额外的质量控制并生成归一化蛋白表达(npx)值。
[1532]
通过测量所有评量中包含的内部和外部控制的测量结果来评估测定性能。将四个内部对照(两个孵育对照、一个检测对照和一个延伸对照)以相同的水平加入到每个样品中，用于监测反应的每个步骤。将两个外部对照(板间对照和阴性对照)以一式三份加入反应板的单独列中；它们用于最小化板变化(板间对照)并为每个测定(阴性对照)生成检测限(lod)。
[1533]
当qc在运行接受标准内时，每个测定运行都被接受(参见表32)。
[1534]
表32
[1535]
属性接受水平未通过qc的样品数板上样品总数的＜1/6孵育对照物1标准偏差＜0.2npx孵育对照物2标准偏差＜0.2npx检测对照物标准偏差＜0.2npx
[1536]
如果样品的孵育对照物2或检测对照物与相应内部对照物的板中值偏差超过
±
0.3npx，则该特定样品未通过质量控制。
[1537]
i平量的结果生成为来自fluidigm biomark的ct值。然后使用npx manager将ct值重新计算为归一化蛋白表达(npx)值。蛋白表达水平的结果以归一化蛋白表达(npx)，log2尺度上的任意单位报告。
[1538]
根据以下方案计算npx：
[1539]
1.每个样品都针对延伸对照进行归一化。
[1540]
ct
分析物-ct
延伸对照
＝dct
分析物
[1541]
2.每项测定都针对其对应板间对照进行归一化。
[1542]
dct
分析物-dct
板间对照
＝ddct
分析物
[1543]
3.使用预先确定的校正因子调整每项测定，该校正因子相对于ct反转值，使得高npx值对应高蛋白表达水平。
[1544]
校正因子-ddct
分析物
＝npx
分析物
[1545]
赛洛西宾诱导已知参与焦虑症的病理生理学的各种血浆蛋白的变化。在幼稚小鼠
中单次施用10mg/kg赛洛西宾之后24小时，clnstn2表达水平显著降低(图10)。施用10mg/kg赛洛西宾之后24小时，erbb4的蛋白表达增加(图11)。
[1546]
赛洛西宾诱导已知参与ocd的病理生理学的各种血浆蛋白的变化。施用10mg/kg赛洛西宾之后1小时，胰高血糖素(gcg)的蛋白表达增加(图12)。
[1547]
赛洛西宾诱导已知参与进食障碍的病理生理学的血浆蛋白的变化。施用10mg/kg赛洛西宾之后1小时，胰高血糖素(gcg)的蛋白表达增加(图12)。在幼稚小鼠中单次施用10mg/kg赛洛西宾之后8天，cxcl1表达水平显著降低(图13)。
[1548]
赛洛西宾诱导已知参与偏头痛的病理生理学的血浆蛋白的变化。在幼稚小鼠中单次施用10mg/kg赛洛西宾之后8天，cxcl1表达水平显著降低(图13)。在幼稚小鼠中单次施用10mg/kg赛洛西宾之后1小时，acvrl1表达水平显著增加(图14)。
[1549]
实施例11.体内模型中赛洛西宾对弹珠掩埋(mb)测试的作用
[1550]
本实施例使用弹珠掩埋(mb)测试检查赛洛西宾治疗对与焦虑症、强迫症和进食障碍相关的重复或强迫行为的作用。
[1551]
弹珠掩埋(mb)测试是一种微创性动物模型，它代表了与焦虑症相关的强迫行为。啮齿动物与生俱来的刻板行为是尽可能多地掩埋弹珠。这种行为无需药理学操作或行为训练就能发生。更高的掩埋弹珠数目代表更高程度的强迫性。小鼠也不会躲避弹珠，这表明弹珠本身并没有使老鼠厌恶或恐惧的特性。因此，小鼠的mb行为可用于测试具有抗强迫特性的化合物。
[1552]
将成年c57bl/6小鼠(5-7周龄，雄性，n＝81)以每笼4或5只为一组在标准笼子和实验室条件下适应10天。小鼠可自由获取食物和水，并以12/12光/暗周期饲养。在以下日子对小鼠称重：1)在适应期后，获得基线体重；2)在给药日，计算剂量体积；以及3)在完成mb测试后。
[1553]
将动物单独放置在一个透明笼子里，笼子里装有5厘米的木屑垫料，垫料上均匀排列着玻璃弹珠(n＝20)(图15)。允许每只动物在笼子里待30分钟，之后将其移走，并记录下被掩埋的弹珠数目。如果弹珠＞75％被垫料覆盖，则视为“掩埋”的。两位不知情的实验者对弹珠进行计数，并且数据代表两次计数的平均评分。数据表示为平均值
±
平均值标准误差(sem)。
[1554]
向小鼠腹膜内施用氟西汀媒介物(媒介物fl，0.9％nacl，10ml/kg)、氟西汀(10mg/kg)、赛洛西宾媒介物(媒介物ps，0.9％nacl，10ml/kg)或赛洛西宾(1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg ip)。在以下时间点小鼠进行mb测试；施用后30分钟(媒介物fl和氟西汀)或1小时(媒介物ps和赛洛西宾)。一旦完成弹珠评估，就将小鼠扑杀。通过比较治疗组与对照组(每组n＝9只小鼠)来分析数据。来自媒介物fl组和氟西汀组的数据使用非配对t检验进行统计分析，而来自媒介物ps组和赛洛西宾组的数据使用单向anova和tukey校正检验进行统计分析。
[1555]
如图16中所示，与媒介物ps对照(##p＜0.001)相比，最高剂量的赛洛西宾(10mg/kg)在治疗后1小时显著减少了小鼠掩埋的弹珠的数目。最高剂量的赛洛西宾对弹珠掩埋的作用与氟西汀的作用相似，氟西汀是一种选择性血清素再吸收抑制剂(***p＜0.0001)。
[1556]
实施例12：测试赛洛西宾对觉醒、nrem和/或rem睡眠的作用的体内研究
[1557]
为了确定赛洛西宾是否可治疗与焦虑症和强迫症相关的睡眠障碍，在动物模型中测试各种剂量的赛洛西宾，以确定赛洛西宾是否对觉醒、nrem和/或rem睡眠，以及常见的脑
电图(eeg)频段产生作用。
[1558]
wistar-kyoto(wky)大鼠展现异常的行为、激素、神经化学以及睡眠觉醒特征，这些特征通常与抑郁症有关。由于wky大鼠显示对常规单氨基抗抑郁药治疗敏感性降低，所以将其用作为trd的模型。已知wky大鼠展现增强的rem睡眠，这是抑郁受试者常见的特征。
[1559]
将雄性wky大鼠(200-250g)在全身麻醉(氧气中的2％-5％异氟烷)下植入脑电图(eeg)和肌电图(emg)电极以及遥测发射器。将遥测发射器(hd-s02，data sciences international)放置在腹膜腔内，并将发射器的导线穿过肌肉壁，然后皮下植入头皮以充当eeg/emg电极。在头骨上钻两个孔(额顶坐标；前囟 2mm，中线 1.0mm外侧，λ0mm， 1.5mm外侧)。正eeg电极连接到前钻孔，负eeg电极连接到后钻孔。使用合适的粘附剂(氰基丙烯酸酯凝胶，rs组分)将两个电极固定到位。将第二组电极缝合到颈肌中以充当emg电极。在术后恢复期(至少7天)期间，大鼠接受标准术后护理，并且在恢复术前体重之前未进行任何实验程序。
[1560]
在研究开始时，这些动物不是未接受药物的，因为它们在先前的研究中使用过。两次研究之间的清除期长度超过3个月。
[1561]
将动物维持在12/12小时的光暗周期。在研究当天，将动物放置在记录盒中，并在每次给药前0.5小时和后24小时记录eeg/emg、自发运动活动以及体温。首先给所有动物给予盐水媒介物，然后在24小时后进行药物治疗的一者。药物治疗包括克他命(5和10mg/kg)，皮下施用(s.c.)；和赛洛西宾(1、3和10mg/kg)，腹膜内施用(i.p.)。光照开始后2小时进行所有治疗。所有动物都接受所有治疗条件，通过每周逐步增加剂量，在药物治疗和随后的媒介物治疗之间有6天的清除期。
[1562]
使用spike2软件(ced，cambridge uk)在每次治疗之前0.5小时和之后24小时获取eeg、emg、自发运动活动和体温数据。放大eeg/emg讯号，模拟过滤(0.5-100hz)，数字化(256hz)，然后进行数字化过滤(eeg：0.5-100hz，和emg：5-100hz)。
[1563]
随后的eeg/emg记录使用sleepsign(kissei comtec，japan)在10秒时期内自动记为清醒、非rem(nrem)睡眠或rem睡眠。
[1564]
对在治疗后0-1小时、1-7小时和11-19小时时间段内记录的eeg数据进行功率谱分析。通过在0.5-100hz之间的快速傅里叶变换(hanning窗口，0.5hz分辨率)计算连续2秒时期内的eeg功率谱。丢弃带有伪像(artefact)的时期(rms的5xstd)。数据以1hz的分格数表示，这些分格以其上限标记。
[1565]
统计分析：重复测量anova，接着dunnett事后检验，用于比较不同的治疗组(graphpad，prism 8)。
[1566]
在此研究中，赛洛西宾(1、3和10mg/kg，i.p.)和克他命(5和10mg/kg)均以剂量依赖性方式减少rem睡眠(图17和图18)。
[1567]
赛洛西宾还在光照期内引起觉醒量的剂量依赖性增加和nrem睡眠量的轻微降低(图17和图18)。随后，在黑暗期内，在赛洛西宾治疗的大鼠的觉醒受损的情况下，nrem睡眠量略微但很明显增加，这很可能是由反弹效应引起(图17和图19)。
[1568]
在治疗后的第1个小时，赛洛西宾抑制wky大鼠脑eeg中的高频γ(30-100hz)振荡(图20)。在随后的光照期部分中，在wky大鼠中，赛洛西宾(1、3和10mg/kg，i.p.)增加eegθ(4-10hz)和β(10-30hz)振荡，并抑制eegγ振荡(图21)。
[1569]
实施例13：赛洛西宾对cck-4诱导性惊恐性焦虑症的作用的体内研究
[1570]
此实施例检查赛洛西宾对诱导性惊恐性焦虑症的作用。高架十字迷宫(epm)是一种广泛用于啮齿动物的行为测定，用于评估药理学药剂的抗惊恐或抗焦虑作用。简而言之，将啮齿动物放置在迷宫四臂的交汇处，面对一个打开的臂，并在一段时间内记录每臂中的进入次数/持续时间。打开臂活动的增加反映了抗焦虑行为(walf等人，nature protocols，2007)。
[1571]
可通过施用促惊恐药物诸如胆囊收缩素四肽(cck-4)诱导啮齿类动物的惊恐性焦虑症。外周施用cck-4可导致大鼠的epm焦虑症模型中的致焦虑样作用。cck-4的致焦虑作用可通过苯二氮(例如地西泮)治疗来拮抗。
[1572]
此研究的目的是研究赛洛西宾对使用cck-4诱导惊恐性焦虑症后的大鼠的抗惊恐或抗焦虑作用。
[1573]
在epm测定前1周开始每天进行动物处理。cck-4在盐水中以1ml/kg的剂量体积制备，并在进行epm测试前30分钟腹膜内施用至大鼠，使cck-4的剂量为0.2mg/kg。将cck-4施用至除媒介物对照(盐水)之外的所有治疗组。此研究的治疗组显示在下表33中。epm测定在施用赛洛西宾后2小时和24小时以及施用地西泮后1小时进行。
[1574]
表33
[1575]
组编号描述/剂量n测试途径剂量体积1盐水(0.9％nacl)/媒介物12ip1ml/kg2cck-4/媒介物12ip1ml/kg3cck-4/阳性对照(地西泮1mg/kg)12po1ml/kg4cck-4/赛洛西宾(1mg/kg)12ip1ml/kg5cck-4/赛洛西宾(3mg/kg)12ip1ml/kg6cck-4/赛洛西宾(10mg/kg)12ip1ml/kg
[1576]
ip：腹膜内；po：经口
[1577]
epm测定中使用的设备是pvc迷宫，上面覆盖着有机玻璃，并细分为四个相等的探索臂(21x8厘米)。所有臂都由一个小平台(8x8厘米)相互连接。将设备放置在离地面59厘米的地方。两个臂打开，两个臂用墙壁封闭(高：21厘米)。
[1578]
在适当的预处理时间之后，将大鼠放置在闭合臂对面的平台上。在5分钟的时间段内记录进入的次数和在每个臂中花费的时间。当动物将四只爪子都置于一个臂中时，认为其进入该臂。在试验期间，尽可能地减少动物处理和操作员可见性。
[1579]
在每只动物之间使用70％酒精清洗设备。从迷宫中取出尿液和粪便。
[1580]
结果通过方差分析(anova)进行分析。fisher氏plsd用于成对比较，并且p值≤0.05被认为是显著的。
[1581]
与单独用盐水治疗的大鼠相比，施用cck-4显著减少了进入打开臂的次数和在打开臂中花费的时间(图22至图23)，表明cck-4治疗诱导惊恐性焦虑症。如图22所示，在cck-4治疗的大鼠中施用1、3和10mg/kg赛洛西宾(急性剂量)后2小时，与单独用cck-4治疗的媒介物对照相比，进入打开臂的次数和在打开臂中花费的时间显著增加。如图23所示，在cck-4治疗的大鼠中施用3和10mg/kg赛洛西宾(慢性剂量)后24小时，与单独用cck-4治疗的媒介物对照相比，进入打开臂的次数和在打开臂中花费的时间显著增加。
[1582]
使用地西泮(一种苯二氮)作为阳性对照，与单独用cck-4治疗的媒介物对照相比，显示进入打开臂的次数和在打开臂中花费的时间显著增加(图22至图23)。
[1583]
实施例14：赛洛西宾对社会认知和行为的急性和长期作用的赛洛西宾作用
[1584]
研究设计：
[1585]
为了确定赛洛西宾是否可能对患有焦虑症或创伤后应激障碍的受试者的社会认知和行为产生有益作用，进行了一项健康志愿者研究。该研究测量赛洛西宾施用后急性和长期的各种心理和大脑量度。总共包括17位健康的未接受过迷幻药的参与者。所有参与者都接受两个给药时段，间隔4周，剂量分别为1mg赛洛西宾(第一时段)和25mg赛洛西宾(第二时段)，每一给药时段之后一天进行整合治疗会谈。进行了三个神经影像fmri时段：1mg赛洛西宾时段前一天；1mg时段后四周/25mg赛洛西宾时段前一天和25mg时段后四周(关键终点)。参与者在基线、1mg和25mg赛洛西宾给药时段后2周和4周完成心理测量，包括情绪处理成套测试(包括面部表情识别任务；情绪分类任务和情绪回忆任务)和社会联结量表。
[1586]
社会联结是衡量个人如何聚到一起，以及与他人感觉亲密和联系的经验，包括感觉被关心、被重视、被爱，并形成人际关系的基础。社会联结量表是一种经过充分验证和确立的自我管理量表。
[1587]
面部表情识别任务(fert)评估对各种面部表情的解释，包括那些表现出快乐、惊讶、悲伤、恐惧、愤怒和厌恶的面部表情。向参与者展示不同强度的每种表情的实例，并测量正确回应的反应时间。
[1588]
上述每次扫描均为90分钟，并包括以下内容：
[1589]
1.高分辨率解剖扫描(例如用于测量皮质厚度和注册功能扫描)
[1590]
2.扩散张量成像(dti)扫描(例如用于测量白质的分数各向异性)
[1591]
3.闭眼静息状态血氧水平依赖(bold)扫描(例如用于测量静息状态功能连接，rsfc)
[1592]
4.闭眼静息状态bold扫描，伴随听音乐
[1593]
5.情绪面孔范式(bold)
[1594]
每次扫描都使用不同版本的面部，对它们在不同条件下的展现顺序进行平衡。
[1595]
如通过社会联结量表评分所评估的，与基线相比，社会联结在施用25mg赛洛西宾之后2周显著增加，并在第4周维持(在趋势水平)(图24)。使用重复测量(rm)anova(使用bonferroni校正)进行分析，p值＜0.05被认为是显著的。
[1596]
与基线相比，在施用25mg赛洛西宾之后4周的面部表情识别测试中，参与者识别“厌恶”表情的速度显著更快，如通过对显示该表情的面部的反应时间增加所评估的，当与非常低的1mg剂量组相比时25mg剂量组在4周时的这种表现也显著降低。(图25)。使用重复测量(rm)anova进行分析，p值＜0.05被认为是显著的。
[1597]
在fmri扫描仪的情绪面孔任务中，观测到与基线相比左侧杏仁核对恐惧面孔的反应性显著降低(趋势水平)(p＜0.01**)，并且与施用非常低剂量的1mg赛洛西宾之后4周相比这种反应性也显著降低(p＜0.01**)(图26)。与基线相比，在施用1mg和25mg赛洛西宾4周后，左侧杏仁核对快乐面孔的反应性显著增加(p＜0.01**)(图26)。使用重复测量(rm)anova进行分析，p值＜0.05被认为是显著的。
[1598]
实施例15：赛洛西宾对患有慢性丛集性头痛的受试者的作用
[1599]
此研究确定了赛洛西宾对患有慢性丛集性头痛(cch)的受试者的作用。
[1600]
该研究进行10周的时间，包括对cch受试者的基线观测期、3次赛洛西宾疗程和追踪期(图27)。在整个研究过程中，受试者完成问卷调查和头痛日志，以了解头痛的频率、持续时间和严重程度。
[1601]
在研究开始之前，服用预防性药物的受试者经历2周的清除期以消除药物。然后受试者开始为期4周的基线观测期，在此期间受试者接受功能性mri(磁共振成像)扫描。观测期后，受试者口服第一剂量的0.14mg/kg赛洛西宾。在最初给药时段期间收集血液样品以确定脱磷酸裸盖菇素血浆浓度。在接下来的两周内，受试者接受两次额外剂量的赛洛西宾，每一次施用剂量间隔一周。最后一次赛洛西宾剂量后是4周的观测，包括在最后一次赛洛西宾剂量后一周进行功能性mri扫描。在最后一次赛洛西宾剂量后6个月和12个月还联系了受试者，以获取有关潜在缓解期持续时间的信息。所有的常规急性治疗在研究期间皆被允许，并记录在头痛日记中。在4周的追踪期后，允许受试者恢复预防性药物。
[1602]
所有用赛洛西宾治疗的受试者都经历了迷幻效应。在赛洛西宾治疗后，一位受试者经历头痛疼痛感减轻，而且头痛的频率降低。该受试者还报告了至少一次非常疼痛的丛集性头痛，其疼痛程度高于正常水平。
[1603]
实施例16：检查赛洛西宾作为偏头痛治疗的体外模型
[1604]
体外模型用于检查脱磷酸裸盖菇素(赛洛西宾的活性代谢物)是否对偏头痛治疗有效。在此研究中，在培养物中的经kcl处理的大鼠神经元细胞中检查降钙素基因相关肽(cgrp)分泌的水平。高剂量的kcl(例如60mm)会导致三叉神经元的毒性过度激活和随后的cgrp分泌。cgrp通过引起血管舒张和炎症而导致疼痛，在偏头痛病理学中发挥着不可或缺的作用。
[1605]
简而言之，将三叉神经节(tg)细胞从大鼠中分离出来并根据标准方案接种到组织培养瓶中。细胞保持在37℃5％co2气氛中。
[1606]
tg细胞粘附后，将其洗涤并用60mm kcl和媒介物对照或脱磷酸裸盖菇素(0.1μm、0.3μm、1μm、3μm或10μm)处理24小时。根据标准技术收集细胞和上清液，并测量cgrp蛋白水平。
[1607]
实施例17：检查赛洛西宾治疗厌食症的ii期临床研究
[1608]
这项ii期、单中心、单剂量、开放标签的赛洛西宾(25mg)试验的目的是探索25mg赛洛西宾在成年厌食症(an)受试者中的安全性、耐受性和可行性。赛洛西宾的治疗目标是：
[1609]
·
确保最佳临床功效所必需的心理安全性
[1610]
·
使受试者的主观经验在准备中设定的治疗意向界限内自然发展
[1611]
·
保持受试者对当下经验的关注和觉察，从而可暴露和处理具有挑战性的情绪状态和个人记忆
[1612]
·
产生解决挑战个人情况、冲突和创伤经验的见解和解决方案
[1613]
·
基于不良事件(ae)、生命体征的变化、心电图(ecg)、临床实验室测试和自杀倾向，探索25mg剂量的赛洛西宾对an受试者的安全性和耐受性。
[1614]
·
探索25mg赛洛西宾对进食障碍症状和行为、身体形象、焦虑症、食物相关性强迫意念和仪式以及体重的功效。
[1615]
·
探索25mg赛洛西宾对社会心理损害、抑郁症状、动机状态和食欲状态(包括饥饿
和饱腹感以及进食欲望)的作用。
[1616]
·
还探索迷幻强度和功效变量变化之间的联系，以及受试者的经验和治疗的可接受性。
[1617]
多达20位受试者参加研究。受试者纳入研究时应满足的纳入标准的非限制性实例包括：签署知情同意书；筛选[第1次访视]时年龄在18至40岁之间；基于医疗记录、临床评估、体重和已记录的7.0.2版mini完成情况，当前或既往神经性厌食症诊断(依据dsm 5)；同意研究团队在研究持续时间与其主要护理团队保持联系；基线前至少2周内[第2次访视]未服用抗抑郁药、抗精神病药或其他血清素能药物；能够完成所有协议要求的评估工具，不需要任何帮助或不会对受版权保护的评估进行修改，并遵守所有研究访视；并且，有同意能力(经研究者判断评估)。
[1618]
禁止受试者参加研究的排除标准的非限制性实例详述如下：
[1619]
·
bmi＜16kg/m2*
[1620]
·
如筛选期内体重显著下降(＞3kg)、直立性心率和血压指示医疗不稳定*
[1621]
·
怀孕、哺乳或计划怀孕的女性。性活跃的男性和女性受试者必须同意在他们参与研究的整个过程中使用高效的避孕方法。有生育潜力的女性在筛选访视[第1次访视和第1a次访视]和基线[第2次访视]和赛洛西宾给药时段日尿液妊娠测试必须呈阴性*
[1622]
·
心血管疾患：近期中风(签署icf后＜1年)、近期心肌梗塞(签署icf后＜1年)、不受控制的高血压(血压＞140/90mmhg)或签署icf后1年内出现临床显著心律失常
[1623]
·
不受控制的或胰岛素依赖型糖尿病
[1624]
·
癫痫病症
[1625]
·
在筛选[第1次访视]评估前一年内使用迷幻药，包括赛洛西宾
[1626]
·
在筛选期[第1次访视和第1a次访视]和基线[第2次访视]和赛洛西宾给药日，针对违禁药物或滥用药物的尿液药物筛查呈阳性。与受试者一起审查任何阳性尿液药物测试以确定使用模式，并由研究者裁定资格*
[1627]
·
在筛选[第1次访视]之前30天内当前登入或参与任何研究性药物或装置研究
[1628]
·
筛选(第1次访视)时的身体检查、生命体征、ecg或实验室测试的结果异常且具临床显著性，诸如肝功能测试(lft)是正常上限的三倍，肾小球滤过率(gfr)降低且肌酐升高至正常上限的两倍
[1629]
·
根据研究者的看法会干扰研究结果的解释或如果受试者参加研究，则对他/她构成健康风险的任何其他临床上显著的心血管、肺、胃肠、肝、肾或任何其他重大并发疾病。
[1630]
·
如通过医疗史和结构式临床访谈(7.0.2版mini)评估，精神分裂症、精神病性障碍、双相障碍、显著躁狂症史、妄想性障碍、偏执型人格障碍、分裂情感性障碍或边缘型人格障碍的当前或既往病史
[1631]
·
筛选[第1次访视]时米氏边缘型人格障碍筛查工具＞7
[1632]
·
筛选[第1次访视]时如依据dsm 5的当前(在过去一年内)酒精或物质使用障碍
[1633]
·
显著自杀风险，定义为(1)在筛选[第1次访视]或基线[第2次访视]时，过去一年内哥伦比亚自杀严重程度评级量表(c-ssrs)的项目4或项目5认可的自杀意念；或者(2)过去一年内有自杀行为；或(3)受试者访谈期间经临床评估有显著自杀风险(治疗前第2次会谈)。
[1634]
·
其他被判定与建立投契关系或安全接触赛洛西宾不相容的个人情况和行为，包括在过去一年接触赛洛西宾，且在当前发作期间使用迷幻药，诸如死藤水。
[1635]
给药程序：
[1636]
为每位受试者分配1个含有5粒5mg赛洛西宾胶囊的治疗瓶。在给药前至少2小时食用任选的清淡早餐后，在研究工作人员观察下，以一整杯水吞服5粒胶囊的剂量；由于一剂量中的胶囊数量，必要时额外提供水以吞服剂量。研究人员确保全部5粒胶囊的剂量已被吞服。
[1637]
为了对药物经验做好准备，受试者服用研究产品(ip)(例如赛洛西宾)，并躺在具有昏暗的灯光和安静播放的放松音乐的标准曲目的房间的长椅或床上。经过培训的治疗师随时与受试者在一起。
[1638]
赛洛西宾的作用通常在施用后约20至30分钟开始，在前90分钟至120分钟变得最强烈，并在约5小时至6小时内逐渐消退。要求受试者不论作用强度如何在会谈的持续时间内一直留在房间中，最好躺下并保持沉默，除非他们有疑虑或需要传达不适感或寻求治疗师的安慰，或使用洗手间。
[1639]
给药后约5小时至6小时，经过培训的治疗师与受试者讨论ip施用经验。根据研究者的看法，当赛洛西宾的急性作用消除并且已评估受试者的安全性时，给药后8小时受试者即可离开。然后陪同受试者返家。受试者将通知研究点他们已安全返回家中，并且在没有接到电话的情况下，研究点工作人员将直接与受试者联系。
[1640]
赛洛西宾疗程期间心理支持的主要目标是确保受试者的心理安全，因为有效的焦虑管理对于赛洛西宾的安全性、耐受性和有效性至关重要。
[1641]
治疗师可能会积极地引导受试者，例如，说：
[1642]
·
请记住您已经报名参加这项赛洛西宾的研究，以治疗您的厌食症。当赛洛西宾生效时，预计会有一些焦虑和恐惧。这是过程的一部分。还记得我们在像这种情况下练习放松和呼吸的经验吗？
[1643]
·
让我们一起深呼吸并专注于全身呼吸的感觉。当您这样做时，请注意呼吸的节奏，并注意呼吸会变得越来越深和越来越慢。每次呼气时都要放松肌肉张力。
[1644]
要求治疗师验证焦虑感而无需提供知觉障碍的解释或引导受试者至特定的想象或记忆，除了鼓励他们保持放松并接受新生的经验。
[1645]
在准备赛洛西宾疗程时，治疗师示范并练习与受试者进行自我导向探究和经验处理的技能。鼓励受试者面对和探索他们的经验，包括具有挑战性的经验。在疗程的高峰期和后期，自我导向探究和经验处理对于受试者针对他们的个人挑战和冲突发展出不同的观点并产生自己的解决方案变得至关重要。这些自我产生的见解不仅因为情绪的解决而具有治疗意义，而且也赋予受试者以力量。
[1646]
赛洛西宾疗程由首席治疗师和辅助治疗师支持，这些治疗师根据fda批准的培训模型以及当前的赛洛西宾ind进行选择和培训。精神病医师紧邻会谈对任何紧急情况作出反应。在疗程当天，受试者要在清晨到达，目标是在上午9点作用服用赛洛西宾。
[1647]
在剂量施用之前，治疗师团队再次与受试者审查疗程的规则和结构。一旦所有问题都得到回答，并且受试者再次确认他们同意参加疗程，他们将以整杯水服用赛洛西宾(25mg或5粒胶囊，每粒5mg)。
[1648]
所有试验点中的治疗室均装饰有柔和颜色的软性家具，营造出非临床的平静的感觉。所有治疗室均配备高分辨率音响系统，可允许同时环境和耳机收听。曲目旨在提供非言语指导。
[1649]
然后鼓励受试者躺下，进行放松和呼吸练习，并倾听平静的音乐。治疗师可能想与受试者重新审视治疗时段的意图。在赛洛西宾疗程前的这种修正为疗程期间的主观经验提供了隐含的引导。
[1650]
一旦赛洛西宾的作用变得明显，就鼓励受试者戴上mindfold眼罩和耳机，并专注于他们的内在经验。
[1651]
在会谈之前2-3个小时期间，不鼓励患者和/或心理治疗师进行以下活动：阅读，一直使用笔记本电脑或电话，吃东西或饮用除水之外的东西。
[1652]
大部分受试者应使用在准备期期间练习的技能来耐受发作。如果具有挑战性的经历出现，治疗师应以提醒、鼓励、牵手接地(grounding hand holding)或主动引导的形式提供支持。在准备期间，讨论并练习支持的最佳方式以及身体接触的边界。通常，指导治疗师仅提供高于肩膀水平的治疗性接地(therapeutic grounding)。就有身体和性虐待史的受试者而言，治疗性接触应仅限于手和前臂区域，或仅限于准备期间同意的身体支持形式。
[1653]
随着药物作用开始消退，受试者可能会再次陷入出现的叙事中。在长时间的焦虑或困扰的情况下，治疗师可积极地引导受试者经历此类的经历而不解释或判断经验或给出建议。一旦受试者感到舒适，就再次鼓励他们进行内省。
[1654]
在会谈结束时且赛洛西宾的作用不再明显后，受试者变得更加健谈且更具互动性。现在治疗师的作用是确保以一些情绪解决方案完成经验处理。在会谈结束时仍存在焦虑或绝望的情况下，鼓励受试者放松和反映更长的时间。这些规定是为了让治疗师陪伴在受试者身边，直到药物作用完全消退，并且评估受试者是舒适且完全清醒的。这是通过进行与会谈内容无关的无争议主题的
‘
闲聊’来评估的。
[1655]
不鼓励受试者和治疗师讨论会谈的内容，直到第二天为止，以避免过分巩固洞察。
[1656]
安全性评估后，受试者将在家人或朋友的照顾下离开。
[1657]
在赛洛西宾疗程的当天，受试者在上午8点和上午9点之间到达临床中心。由于受试者可能至少患有轻度焦虑，所以重要的是要验证他们的焦虑并确保他们在经历新经验之前通常会感到焦虑。到达后和进入治疗室之前的时间应尽可能短，因为“在外面等”(即使读书)也会增加焦虑。将再次审查行为规则。受试者者应再次确认他/她：
[1658]
·
在会谈持续时间将留在室内。
[1659]
·
将严格按照治疗师所提供的所有方向的指示，以确保他们的安全性。
[1660]
·
有准确的相互了解的方式，在会谈期间治疗师可提供支持，包括人际接地(interpersonal grounding)、意象导引和呼吸练习。
[1661]
重新确认所有同意书并将受试者安置在治疗室后，研究的研究者或指定人员将提供25mg赛洛西宾与整杯水。受试者服用胶囊并喝完所有水后，他/她应重新坐在长椅上，听音乐，专注于他/她的呼吸和放松。
[1662]
在药物作用开始之前，治疗师重新确立受试者陈述的治疗目标并重新审视以下问题：“感觉好些了或恢复感觉如何？”提醒受试者：他们在此会谈期间的主要任务是简单地收集新且有趣的经验，然后可在整合阶段期间与治疗师进行讨论。
[1663]
治疗师可提醒受试者赛洛西宾疗法的目的和经验处理的作用，即允许受试者对出现和遇到的那些以前未知的任何思想和感觉保持开放和好奇。
[1664]
应强调的是，这个过程本质上需要放下，并且要对幻觉经验的自愿被动性；放下的意愿与赛洛西宾疗法中的更好结果相关。治疗师应提醒受试者：治疗团队将一直支持他们。
[1665]
设定和音乐：所有会谈均采用标准曲目。该曲目遵循赛洛西宾的药效动力学，并提供有用的内容来促进记忆和情绪的出现，作为经验处理和随后的情绪解决的材料。
[1666]
无论平常个人的喜好或目前情绪反应如何，都应指导受试者随着一天进展接受和探索音乐。经常发现批评音乐和尝试控制音乐是抵抗展现内容的征兆。在非常不寻常的情况下，治疗师可选择偏离曲目，但允许标准曲目展开通常证明是有效的，并使治疗师自由而可专注于受试者。
[1667]
管理焦虑：经常报告短暂焦虑，因为受试者遭遇变化的心理内容。这种焦虑可能被视为自然的并且甚至是必要的。其可以不同的方式表现，从轻度的顽固性和对新出现的经验的回避到极端的偏执不等。在大多数情况下，焦虑可以自行解决并且可通过熟练的人际支持而减至最低。赛洛西宾为受试者提供独特的机会，让他们将焦虑正常化，并将其视为兴奋，而且体验与诚实的矛盾心理的相遇。
[1668]
在作用突然开始期间，受试者可能会经历视觉、听觉或嗅觉模式的知觉改变，以及一系列异常的身体感觉。这些经验可能会引起焦虑。如果受试者表现出焦虑和情绪困扰，则治疗师可提供治疗性触摸或人际接地，前提是受试者在准备过程中已同意并且进行排练。“我想在此再次声明我对您的承诺。我将尽一切必要让这里成为对您安全的地方，以便您可充分地体验发生的一切。如果遇到困难，我希望您尝试与其共处并尽可能地探索它。有任何需求，请询问我”。
[1669]
如果受试者感到激躁和/或恐慌，简单的提醒可能会有帮助：“您记住您正在参加一项治疗厌食症的新药临床试验。在准备期间，我们谈论可能的焦虑、不寻常的感觉和激情。这仅仅是药物发挥的作用。这是安全的；您不会受到伤害。如果您放松并且只是留意着这些具有挑战性的经验，它们会很快消失。随着赛洛西宾的作用消逝，您将回到现实的日常生活”。
[1670]
治疗师鼓励受试者自我反思并且使他/她完全沉浸于各方面的经验。受试者可能希望在准备时练习意象导引或呼吸放松技术。
[1671]
管理分心和回避：有时，受试者将尝试回避新出现的经验或分散他/她的注意力，同时试图重新获得对他们异常心理状态的认知控制。治疗师必须意识到这种分心可采取不同的形式。受试者可能想要进行对话或贸然地详细描述他们的经验、愿景或见解。当这种情况发生时，治疗师和助手的目标是尽可能保持沉默，从而使受试者和他/她的内在经验能够引导赛洛西宾疗程的过程。如果受试者与治疗师进行交谈，则可能需要主动聆听技巧；这应与提示配对使用，以鼓励受试者继续将注意力集中在当前的经验上。
[1672]
有时，受试者可能会要求去洗手间或喝水。此类要求的突然性和紧急性可能表明他们确实尝试回避新出现的信息。在此类情况下，治疗师应通过简单地转移受试者的注意力来鼓励他们保持经验。
[1673]
结果量度：
[1674]
该研究调查了几种结果测量，包括但不限于：
[1675]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第28天(第6次访视)和从第1天[第4次访视]至第28天[第6次访视]的不良事件(ae)的发生率和发生情况。
[1676]
·
从基线[第2次访视]至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的ecg参数的临床重要变化的发生率。
[1677]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的实验室测试的临床重要变化的发生率。
[1678]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的生命体征的临床显著变化的发生率。
[1679]
·
每次基线后访视时的c-ssrs的变化的发生率
[1680]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第28天[第6次访视]的饮食限制、进食担忧、体重担忧和体型担忧的ede评分的变化
[1681]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的体重(kg)的变化
[1682]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的stai特质焦虑总评分的变化
[1683]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的stai状态焦虑总评分的变化
[1684]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的pastas特质评分的变化
[1685]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的pastas状态评分的变化
[1686]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第28天[第6次访视]的biss总评分的变化
[1687]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的ybc-eds总评分的变化
[1688]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的edi总评分的变化
[1689]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的ede-qs总评分的变化
[1690]
该研究还调查了其他量度，包括但不限于：
[1691]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的madrs总评分的变化
[1692]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的cia总评分的变化
[1693]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的vas测量值的变化
[1694]
·
从基线(第-1天[第2次访视])至第1天[第4次访视]、第7天[第5次访视]和第28天[第6次访视]的ed-rr改变的准备度和动机的变化
[1695]
·
赛洛西宾给药当天[第3次访视]的5d-asc的总结
[1696]
·
还将探索迷幻强度和经验(经由5d-asc)与进食障碍结果之间的联系，并在第3
次访视、第4次访视和第6次访视时总结受试者的治疗经验和可接受性。
[1697]
·
简明国际神经精神访谈(mini)(7.0.2版)(在第1次访视时进行)
[1698]
·
如dsm-5标准(第1次访视)记录的厌食症的评估
[1699]
·
米氏边缘型人格障碍筛查工具(msi-bpd)(在第1次访视时评估)
[1700]
·
进食障碍检查(ede)和/或进食障碍检查问卷简表(ede-qs)(在第2次访视和第6次访视时评估)
[1701]
·
外貌状态和特质焦虑量表-状态和特质版(pastas)(在第2次访视、第4次访视、第5次访视和第6次访视时评估)
[1702]
·
斯皮尔伯格状态-特质焦虑量表(stai)(在第2次访视、第4次访视、第5次访视和第6次访视时评估)。
[1703]
·
进食障碍准备度标尺(ed-rr)(在第2次访视、第4次访视、第5次访视和第6次访视时评估)
[1704]
·
视觉模拟评级量表(vas)(在第2次访视、第4次访视、第5次访视和第6次访视时评估)
[1705]
·
蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评级量表(madrs)(在第2次访视、第4次访视、第5次访视、第6次访视时评估)
[1706]
·
耶鲁-布朗康奈尔进食障碍量表(ybc-eds)和/或耶鲁-布朗康奈尔进食障碍量表自我报告(ybc-eds-srq)(在第2次访视、第4次访视、第5次访视和第6次访视时评估)
[1707]
·
身体形象状态量表(biss)(在第2次访视、第4次访视、第5次访视和第6次访视时评估)
[1708]
·
临床损害评估(cia)问卷(在第2次访视、第4次访视、第5次访视和第6次访视时评估)。
[1709]
·
进食障碍量表(edi)
[1710]
·
五维意识状态改变问卷(5d-asc)(在第3次访视时评估)
[1711]
·
哥伦比亚自杀严重程度评级量表(c-ssrs)：c-ssrs用于评估自杀的可能性或倾向作为研究进入标准，并在整个研究过程中进行监测。
[1712]
·
定性访谈：(在第4次访视时评估)：在第1天[第4次访视]就受试者对其赛洛西宾经验和治疗可接受性的看法进行半结构式定性访谈。
[1713]
·
心电图(ecg)(第1次访视、第4次访视、第5次访视、第6次访视)
[1714]
·
生命体征，包括体重、血压、呼吸率、体温和脉搏。在休息至少5分钟后，仰卧测量血压。间隔1至2分钟记录三个测量值，并将结果取平均值以告知合格性。
[1715]
临床实验室测试，包括肝功能测试：在第1次访视、第4次访视、第5次访视和第6次访视时获取血液样品：
[1716]
·
血液学：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、平均细胞血红蛋白浓度、白细胞计数(且分类)和血小板计数。
[1717]
·
化学：白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(alt)、淀粉酶、天门冬氨酸转氨酶(ast)、碳酸氢盐、胆红素(直接、间接和总计)、钙、氯化物、肌酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、脂酶、镁、磷酸盐、钾、总蛋白、钠、尿液(血尿素氮)和尿酸。
[1718]
在筛选(第1次访视)、基线(第2次访视)和第1天(第4次访视)时获取尿液样品用于
以下：
[1719]
·
尿液分析：在第1次访视、第2次访视和第4次访视时针对血液、葡萄糖、酮、蛋白质、ph、比重、亚硝酸盐、白细胞、胆红素和尿胆素原进行试纸尿液分析。
[1720]
·
尿液药物筛查：在筛选(第1次访视)和基线[第2次访视]时筛查违禁药物或滥用的药物。研究临床医师针对使用模式审查阳性药物筛查的结果。
[1721]
·
尿液妊娠测试：在筛选[第1次访视]和基线[第2次访视]时对有生育潜力的女性进行的试纸测试(dipstick test)。
[1722]
不良事件：在整个研究过程中，监测并记录所有ae。根据以下标准将各ae分类：
[1723]
·
轻度：ae不会以显著方式影响受试者的正常功能水平。
[1724]
·
中度：ae会造成某些功能损害，但不会对受试者的健康造成危害。
[1725]
·
重度：ae会造成严重的功能损害或失能，并对受试者的健康造成一定的危害。
[1726]
不良事件可包括但不限于，例如，欣快情绪、解离性障碍、幻觉、精神病性障碍、认知障碍、注意紊乱、情绪改变、心理运动技能受损、不适当情感、剂量过度、故意误用产品、死亡、危及生命的事件、住院治疗或现有住院期延长、持久或严重的无能力/失能、接受赛洛西宾的受试者的后代的先天性异常/先天缺陷。可能不会导致死亡、不危及生命或无需住院的重要医疗事件，当根据适当医疗判断可能危害受试者并可能需要进行医疗或手术介入以防止此定义中所列结果中的一者时，可将其视为重度不良事件(sae)。此类事件的实例包括在急诊室或在家中强化治疗过敏性支气管痉挛、不会导致住院治疗的血液异常和抽搐，或发展药物依赖或药物滥用。
[1727]
访视
[1728]
第1次访视：资格筛选：签署知情同意书后，使用筛选评估对所有受试者进行资格筛选：医疗史、既往和当前药物和疗法、审查纳入/排除标准、简明国际神经精神访谈(mini7.0.2版)、c-ssrs(过去12个月)、msi-bpd、生命体征(即坐位血压、脉搏、体温和呼吸率)、身体检查、12导联心电图(ecg)、血液和尿液样品、临床实验室测试、尿液分析、尿液药物筛查、针对有生育潜力的所有女性的尿液妊娠测试、受试者将使用的避孕方法的证明文件、不良事件(ae)和严重不良事件(sae)ae和sae(章节error！reference source not found.和error！reference source not found.)。一旦受试者完成所有第1次访视评估，临床团队将审查信息并发布批准(如果受试者符合资格)。在第1次访视结束时，受试者与在会谈期间支持他们的研究治疗师会面。然后，受试者可访问在线准备材料，其中包括有关赛洛西宾安全性和功效的信息、先前研究中的受试者的分享其经验的视频，以及引导性放松和呼吸练习。
[1729]
第1a次访视：第一次准备性会谈，讨论赛洛西宾的安全性和作用、个人和医疗史以及当前症状。一旦有医学资格的研究临床医师确认受试者资格，研究治疗师将与受试者见面，以便在筛选[第1次访视]和基线访视[第2次访视]之间做好准备。在第1a次访视准备性会谈期间，治疗师与受试者讨论受试者的病史和当前症状，对治疗时段效果的预期和赛洛西宾的安全性，以及治疗时段期间的预期，并回答受试者可能提出的任何问题。准备性会谈的目标是开始建立信任和治疗同盟。如果在第1a次访视准备性会谈结束时，如果治疗师或受试者认为无法形成足够的信任和治疗同盟，则受试者不会进行基线访视。
[1730]
第2次访视(第2次访视)：基线访视，讨论赛洛西宾的安全性和作用、个人和医疗史
以及当前症状。在赛洛西宾疗程前一天(筛选[第1次访视]后≥24小时(h)；第1a次访视，第-7天；第2次访视，第-1天)，受试者接受基线评估，包括斯皮尔伯格状态-特质焦虑量表(stai)、进食障碍检查(ede)、进食障碍检查问卷简表(ede-qs)、蒙哥马利阿斯伯格抑郁评级量表(madrs)、临床损害评估问卷(cia)、进食障碍准备度标尺(ed-rr)、进食障碍量表(edi)、外貌状态和特质焦虑量表-状态和特质版(pastas)、c-ssrs、身体形象状态量表(biss)、食物相关性仪式和强迫意念(使用耶鲁-布朗-康奈尔进食障碍量表-自我报告(ybc-eds-srq))、视觉模拟量表(vas)(评估饥饿感、饱腹感和进食欲望)、包括体重在内的生命体征(由健康专业人员测量)、尿液分析、尿液药物筛查和尿液妊娠测试(仅适用于有生育潜力的女性)、血液测试和ecg。收集基线数据后，团队完成最终审查以确保受试者的续留资格[第2次访视]。在确认资格并获得批准之前，受试者不能进入赛洛西宾给药时段[第3次访视]。
[1731]
第3次访视(第0天)：25mg赛洛西宾施用时段([第3次访视])持续大约4-6小时，并由首席治疗师和辅助治疗师提供支持。受试者被要求在摄入后在研究设施中停留总共8小时。在赛洛西宾的急性作用过去后，研究精神病医师评估受试者的安全性，并由先前商定的支持人员陪同回家。在赛洛西宾施用当天，进行以下测试：生命体征(即坐位血压、脉搏、体温和呼吸率)、哥伦比亚自杀严重程度评级量表(c-ssrs)和5维状态意识改变评级量表(5d asc)。记录自上次访视以来服用的药品以及药物和/或疗法的变化。记录赛洛西宾导致的不良事件和严重不良事件。
[1732]
第4次访视(第4次访视)：在第1天[第4次访视]，即赛洛西宾施用后的第二天，在治疗后/整合会谈会见受试者本人。本次会谈包括安全性检查，完成基线时完成的所有调查问卷，定性给药后访谈，以及讨论受试者在赛洛西宾疗程期间的经验。所有受试者都参与两个整合会谈。除上述第4次访视会谈的目标之外，会谈的重点是治疗师协助受试者注意和处理与他们的疾病相关的治疗内容。在第4次访视时，进行以下测试：stai、madrs、cia、ede-qs、ed-rr、edi、c-ssrs、pastas、biss、ybc-es、vas测量、c-ssrs、生命体征(即，坐位血压、脉搏、体温和呼吸率)和体重，以及12导联ecg。采集血液样品用于临床实验室测试，并且采集尿液样品用于尿液分析。记录自上次访视以来服用的药品以及药物和/或疗法的变化。记录赛洛西宾导致的不良事件和严重不良事件。
[1733]
第5次访视(第5次访视)：在第5次访视时，进行以下测试：stai、ede-qs、madrs、cia、ed-rr、edi、pastas、biss、ybc-es、c-ssrs、vas测量、体重、血液样品(用于临床实验室测试)、生命体征和12导联ecg。记录自上次访视以来服用的药物以及药物和/或疗法的变化。记录赛洛西宾导致的不良事件和严重不良事件。
[1734]
第6次访视：追踪访视：在第7( /-2)天、第5次访视(第5次访视)和第28( /-3)天、第6次访视(第6次访视)时对受试者进行追踪。在第28天[第6次访视])评估结束时，问及受试者对接受后续赛洛西宾剂量的感觉，以探索对多次给药的感知可接受性。在第6次访视时，进行以下测试：stai、ede、ede-qs、madrs、cia、ed-rr、edi、pastas、biss、ybc-es、c-ssrs、vas测量、体重、血液样品(用于临床实验室测试)、生命体征和12导联ecg。
[1735]
访视的示意图显示于图28中。访视程序表见表34。
[1736]
表34
[1737]
[1738]
[1739][1740]
实施例18：检查赛洛西宾治疗暴食的体内研究
[1741]
此体内研究的目的是探索赛洛西宾治疗暴食的功效。从charles river实验室获得65只雌性wistar大鼠，单独饲养在带有锯末垫料且环境富集的聚丙烯笼子中。动物保持在反相光-暗周期中，并且可随时获取标准粉状饮食且可自由饮水。
[1742]
56只动物根据不规则获食时间表在第1、2、4、6、7、9、12、14、15、18、23和28天使用2小时偏好脂肪食物(巧克力)暴露进行暴食训练，而另外一个由9只动物组成的对照群组以相同的不规则获食时间表接受2小时空罐暴露。暴食训练后，动物接受媒介物(盐水，阴性对照)、赛洛西宾(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg ip)或赖右苯丙胺(ldx，0.8mg/kg，每天po)(阳性对照)治疗。研究的时间线呈现于图29中。
[1743]
在施用治疗(例如上述赛洛西宾、媒介物或ldx)后一小时评估暴食行为。在每次暴食时段之前和之后记录巧克力罐的重量。记录体重、摄食量(使用食物能量值，kj/g)和摄水量。
[1744]
为了评估一个长期的时间点，同时也避免快速连续地进行两次暴食时段，在治疗
后8天，向每只动物施用先前给予的相同治疗的单次注射，然后在24小时后测试暴食行为，如上所述。
[1745]
通过以第1天体重作为协变量进行协方差分析来分析体重。类似地分析从给药的第1天至第10天(第30天至第39天)的体重变化。在暴食日，通过以等效测量值即前2次暴食日(训练期的第23天和第28天)的平均值作为协变量进行协方差分析来分析2小时暴食时段期间的食物摄入量、巧克力摄入量和总摄食量(以kj表示)以及24小时摄食量(kj)。类似地分析3天给药后暴食日的平均摄入量。在非暴食日，通过以第-5天至第0天(训练期第24天至第27天和第29天)非暴食日的平均摄食量/摄水量作为协变量进行协方差分析来分析24小时摄食量(kj)。类似地分析所有给药后非暴食日的平均摄食量。通过对赛洛西宾进行williams检验并对ldx进行多重t检验与暴食媒介物组进行比较。所有测试均以两侧检验方式进行。
[1746]
来自媒介物/无巧克力组的所有数据均表示为平均值
±
平均值标准误差(sem)。对于其他治疗组，在治疗后暴食日(第30天和/或第38天)收集的摄食数据针对基线(训练期的第23天和第28天的平均值)的组间差异进行调整，而在治疗后非暴食日(第31天至第37天和第39天)收集的摄食数据针对适当基线(训练期的第24天至第27天和第29天)的组间差异进行调整。因此，来自除媒介物/无巧克力组之外的组的数据表示为经调整的平均值
±
sem。平均体重变化针对第1天体重的治疗组之间的差异进行调整，并表示为经调整的平均值
±
sem。
[1747]
与被训练暴食的媒介物治疗组相比，在施用1mg/kg赛洛西宾、3mg/kg赛洛西宾和10mg/kg赛洛西宾后1小时的暴食时段期间，巧克力和总食物(即巧克力和食物摄入量的总和)显著减少(图30)。阳性对照(ldx)也显著减少了巧克力进食。
[1748]
与被训练暴食的媒介物治疗组相比，在施用1mg/kg赛洛西宾、3mg/kg赛洛西宾和10mg/kg赛洛西宾后24小时的暴食时段期间，巧克力和总食物(即巧克力和食物摄入量的总和)也显著减少(图31)。
[1749]
图32显示整个研究中赛洛西宾对24小时摄食量的影响。在第1天，在所有赛洛西宾组和ldx阳性对照组中，24小时内摄食量显著减少。赛洛西宾组中的24小时内摄食量没有显著改变，表明赛洛西宾不会影响正常的进食行为。图33显示赛洛西宾对暴食日与非暴食日平均24小时摄食量的影响。图34显示整体体重不受赛洛西宾施用的影响。
[1750]
实施例19：检查赛洛西宾对生活变化量表(lci)自我接纳评分的作用的体内研究
[1751]
为了确定赛洛西宾是否可能对患有进食障碍的受试者的自我接纳产生有益作用，进行了一项健康志愿者研究。该研究测量赛洛西宾施用后急性和长期的各种心理和大脑量度。向健康志愿者施用10mg赛洛西宾、25mg赛洛西宾或安慰剂。以结果评分作为因变量使用混合模型重复测量对数据进行分析。该模型具有治疗、访视、前赛洛西宾经验和治疗与访视相互作用的固定效应，访视作为重复因子，且受试者作为随机效应。从模型计算最小平方(ls)平均值并用于组间的成对比较。
[1752]
在施用赛洛西宾后第7天和第84天施用生命变化量表(lci)。图35显示赛洛西宾对lci自我接纳评分的影响。与安慰剂相比，用10mg(p＜0.001)和25mg(p＜0.001)赛洛西宾治疗导致lci自我接纳评分提高。表35显示lci自我接纳的变化。
[1753]
表35
[1754][1755]
不受任何特定作用机制的束缚，本领域技术人员将理解，用于研究活性剂在特定适应症中的功效的模型以及使用其获得的数据也可应用于其他适应症。因此，表36指出了哪些模型和实施例可能与所列适应症有关。这是非详尽的，并且本领域技术人员将理解，本文讨论的各种实施例可用于支持赛洛西宾、赛洛西宾的活性代谢物、赛洛西宾的前药和赛洛西宾的活性代谢物的前药在各种适应症中的活性。
[1756]
表36
[1757]
[1758][1759]
******
[1760]
本技术通篇所引用的所有文件、专利、专利申请、公布、产品描述和方案都出于所有目的以引用方式整体并入本文。
[1761]
本说明书中所说明和论述的实施方案仅意欲教导本领域技术人员本发明人已知的制备和使用本发明的最佳方式。如本领域普通技术人员根据上述教导所理解的，在不偏离本发明的情况下可以对本发明的上述实施方案进行修改和变化。因此，应当理解，在权利要求及其等效物的范围内，可以不同于具体描述的方式实践本发明。
[1762]
上文是对本发明的说明，而不应理解为对本发明进行限制。本发明由所附权利要求限定，所述权利要求的等效物包括在其中。
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
