含有福多司坦的药物组合物及其制备方法与流程

1.本公开涉及制药技术领域，尤其涉及一种含有福多司坦的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.目前，关于福多司坦的药物制剂中大多含有防腐剂，防腐剂的加入容易引起过敏反应并具有一定的致癌性，防腐剂的加入还会影响口感，患者存放不当情况下防腐剂降解，从而影响产品质量。
3.因此，亟需一种不含防腐剂的福多司坦的药物组合物。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本公开的目的在于提出一种含有福多司坦的药物组合物及其制备方法。
5.基于上述目的，本公开第一方面提供了一种含有福多司坦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括福多司坦、增稠剂和ph调节剂。
6.可选地，所述药物组合物不包括防腐剂。
7.可选地，以重量份数计，所述药物组合物包括10份的福多司坦、0.1-2.0份的ph调节剂和0.01-0.2份的增稠剂。
8.可选地，所述药物组合物还包括矫味剂、着色剂、芳香剂和溶剂；
9.以重量份数计，所述矫味剂的重量份数为10-50份、所述着色剂的重量份数为0.01-0.1份、所述芳香剂的重量份数为0.05-0.5份。
10.可选地，所述福多司坦的浓度为80mg/ml，所述芳香剂的浓度小于等于4mg/ml。
11.可选地，所述药物组合物的ph值为2.5-4.5，所述药物组合物的相对密度为1.000～1.300。
12.可选地，所述药物组合物的剂型为口服溶液剂、口服混悬液剂、口服乳剂或糖浆剂。
13.可选地，所述增稠剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、甘油、黄原胶和锁甲纤维素钠中的至少一种；所述ph调节剂包括酸化剂、碱化剂和缓冲盐中的一种或多种；酸化剂可以包括山梨酸、枸橼酸和苹果酸中的至少一种，具体不做限定；碱化剂可以包括氢氧化钠；缓冲盐可以包括醋酸盐缓冲对、枸橼酸盐缓冲对、酒石酸盐缓冲对、磷酸盐缓冲对和碳酸钠缓冲对中的至少一种，具体不做限定；优选地，所述ph调节剂选自苹果酸，具体不做限定。所述着色剂包括食用色素、铝色淀着色剂和焦糖中的至少一种；所述芳香剂包括天然香料和人工香料中的至少一种；所述溶剂包括水。
14.基于相同的目的，本公开第二方面提供了一种含有福多司坦的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
15.(1)称取处方量的福多司坦、ph调节剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、芳香剂，备用；
16.(2)将福多司坦、ph调节剂、矫味剂和增稠剂溶于纯化水中，搅拌溶解；
17.(3)将着色剂、芳香剂加入步骤(2)所得的溶液中，搅拌均匀，并补加纯化水至全量，过滤；
18.(4)将步骤(3)所得的溶液过除菌微孔滤膜后灌封于吹灌封一体的pe瓶中。
19.可选地，步骤(2)中使用的纯化水的温度为20-100℃，相应地，步骤(3)中溶解着色剂和芳香剂后所得的溶液冷却至室温；步骤(2)中使用的纯化水的体积为处方量的50-95％；步骤(3)中过滤时采用微孔滤膜的孔径为0.1-1微米的pes材质滤棒、ptfe材质滤棒和尼龙材质滤棒中的至少一种；步骤(4)中灌封量为5-10ml。
20.从上面所述可以看出，本公开提供的含有福多司坦的药物组合物及其制备方法，该药物组合物中同时包括增稠剂和ph调节剂，且增稠剂和ph调节剂相互配合，共同维护药物组合物具有优异的稳定性；将药物组合物的ph值设置为2.5-4.5有利于进一步提高药物组合物的稳定性；药物组合物中不包括防腐剂，能够有效防止因防腐剂降解而引起的药品质量问题，并且能够减少或避免过敏反应的发生、降低致癌性，提高药品安全性；此外，本公开药物组合物采用单剂量灌装，在患者使用过程中，能够避免患者多次开启服用引起微生物增加的风险且携带方便。
具体实施方式
21.为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本公开进一步详细说明。
22.需要说明的是，除非另外定义，本公开实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
23.福多司坦结构中含封闭的巯基，在体内被代谢为活性的游离巯基衍生物而发挥作用，是一种新型强效祛痰剂。福多司坦的分子式为c6h
13
no3s，英文名为fudosteine，cas号为13189-98-5，化学结构式为
[0024][0025]
口服液体制剂多数是以水为溶剂的液体制剂，尤其是含有增稠剂、糖醇类等营养物质的口服液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。被微生物污染的液体制剂会引起理化性质的变化，严重影响制剂质量，有时会产生细菌毒素有害人体健康。虽然防腐剂的加入能有效抑制细菌的增长，但患者使用过程中诸多因素影响，抑菌剂不能很好的发挥作用，如服用后瓶盖没有完全拧紧导致密封不严，长期放置于散热量较大的电器附近而受热等，均不同程度的影响了抑菌剂的抑菌效力。国内外多有报道防腐剂的过敏反应、致癌性。
[0026]
相关技术中公开了含防腐剂的福多司坦口服溶液制剂，糖醇的大量加入，导致必须加入大量防腐剂，用以抑制微生物的增长，但是防腐剂的加入容易引起过敏反应且具有一定的致癌性，还会影响口感，患者存放不当情况下防腐剂降解从而影响产品质量。
[0027]
为了解决上述问题，本公开提供了一种含有福多司坦的药物组合物，所述药物组合物可以包括福多司坦、增稠剂和ph调节剂。该药物组合物中同时包括增稠剂和ph调节剂，且增稠剂和ph调节剂相互配合，共同维护药物组合物具有优异的稳定性。
[0028]
在一些可能的实施方式中，所述药物组合物可以不包括防腐剂。该药物组合物中不包括防腐剂能够减少或避免过敏反应的发生、降低致癌性，且药物口感更佳，提高患者用药顺应性。
[0029]
在一些可能的实施方式中，以重量份数计，所述药物组合物可以包括10份的福多司坦、0.1-2.0份的ph调节剂和0.01-0.2份的增稠剂。
[0030]
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括10份的福多司坦、0.1份的ph调节剂和0.2份的增稠剂。
[0031]
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括10份的福多司坦、2.0份的ph调节剂和0.01份的增稠剂。
[0032]
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括10份的福多司坦、1.0份的ph调节剂和0.1份的增稠剂。
[0033]
在一些可能的实施方式中，所述药物组合物还可以包括矫味剂、着色剂、芳香剂和溶剂；以重量份数计，所述矫味剂的重量份数为10-50份、所述着色剂的重量份数为0.01-0.1份、所述芳香剂的重量份数为0.05-0.5份。
[0034]
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括10份的福多司坦、0.1份的ph调节剂、10份的矫味剂、0.2份的增稠剂、0.5份的芳香剂和0.1份的着色剂。
[0035]
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括10份的福多司坦、0.1份的ph调节剂、50份的矫味剂、0.2份的增稠剂、0.05份的芳香剂和0.1份的着色剂。
[0036]
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括10份的福多司坦、2.0份的ph调节剂、50份的矫味剂、0.01份的增稠剂、0.05份的芳香剂和0.01份的着色剂。
[0037]
示例性的，以重量份数计，所述药物组合物包括10份的福多司坦、1.0份的ph调节剂、30份的矫味剂、0.1份的增稠剂、0.25份的芳香剂和0.05份的着色剂。
[0038]
在一些可能的实施方式中，所述福多司坦的浓度可以为80mg/ml，所述芳香剂的浓度可以小于等于4mg/ml。例如，芳香剂的浓度可以为0.5mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml或4mg/ml等，具体不做限定。芳香剂的浓度小于等于4mg/ml，该药物组合物的口感较佳，提高患者用药依从性。
[0039]
在一些可能的实施方式中，所述药物组合物的ph值可以为2.5-4.5，例如，可以为2.5、3.0、3.5、4.0、4.3或4.5等，具体不做限定；将药物组合物的ph值设置为2.5-4.5，有利于提高药物组合物的稳定性；所述药物组合物的相对密度可以为1.000～1.300，例如，可以为1.000、1.005、1.010、1.015、1.020、1.025或1.300等，具体不做限定。
[0040]
在一些可能的实施方式中，所述药物组合物的剂型可以为口服溶液剂、口服混悬液剂、口服乳剂或糖浆剂。
[0041]
在一些可能的实施方式中，所述增稠剂可以包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、甘油、黄原胶和锁甲纤维素钠中的至少一种；所述ph调节剂可以包括酸化剂、碱化剂和缓冲盐中的一种或多种。
[0042]
酸化剂可以包括山梨酸、枸橼酸和苹果酸中的至少一种，具体不做限定；碱化剂可以包括氢氧化钠；缓冲盐可以包括醋酸盐缓冲对、枸橼酸盐缓冲对、酒石酸盐缓冲对、磷酸盐缓冲对和碳酸钠缓冲对中的至少一种，具体不做限定；优选地，所述ph调节剂选自dl-苹果酸，具体不做限定。
[0043]
在一些可能的实施方式中，所述着色剂可以包括食用色素、铝色淀着色剂和焦糖中的至少一种；优选焦糖作为着色剂，具体不做限定；所述芳香剂可以包括天然香料和人工香料中的至少一种；天然香料可以包括柠檬挥发油、薄荷挥发油、柠檬水和薄荷水中的至少一种；人工香料可以包括草莓香精、葡萄香精、香橙香精和苹果香精中的至少一种；优选香橙香精作为芳香剂，具体不做限定；所述溶剂可以包括水。
[0044]
在一些可能的实施方式中，所述矫味剂可以包括糖醇、海藻糖、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇等多元醇，也可以包括阿司帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、纽甜、葡萄糖、罗汉果糖苷、海藻糖、莫纳糖和索马甜中的至少一种。优选采用山梨醇作为矫味剂，具体不做限定。
[0045]
本公开还提供了一种含有福多司坦的药物组合物的制备方法，该制备方法可以包括如下步骤：
[0046]
(1)称取处方量的福多司坦、ph调节剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、芳香剂，备用；
[0047]
(2)将福多司坦、ph调节剂、矫味剂和增稠剂溶于纯化水中，搅拌溶解；
[0048]
(3)将着色剂、芳香剂加入步骤(2)所得的溶液中，搅拌均匀，并补加纯化水至全量，过滤；
[0049]
(4)将步骤(3)所得的溶液过除菌微孔滤膜后灌封于吹灌封一体的pe瓶中。
[0050]
在一些可能的实施方式中，步骤(2)中使用的纯化水的温度为20-100℃，例如，可以为20℃、34℃、45℃、50℃、66℃、75℃、82℃、90℃或100℃等，具体不做限定；步骤(2)中使用的纯化水的体积为处方量的50-95％，例如，可以为50％、65％、74％、80％、85％、90％或95％等，具体不做限定；步骤(3)中溶解着色剂和芳香剂后所得的溶液冷却至室温；步骤(3)中过滤时采用微孔滤膜的孔径为0.1-1微米的pes材质滤棒、ptfe材质滤棒和尼龙材质滤棒中的至少一种，例如，微孔滤膜的孔径可以为0.1微米、0.22微米、0.45微米、0.6微米、0.8微米或1微米等，且过滤除菌时可以首先将溶液经过0.45μm的pes材质滤棒过滤一次，然后再将溶液经过0.22μm的尼龙材质滤棒过滤两次，具体不做限定，可以采用pes材质滤棒、ptfe材质滤棒或尼龙材质滤棒等，具体不做限定；步骤(4)中灌封量为5-10ml，例如，可以为5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml等，具体不做限定。
[0051]
下述通过具体实施例，对本公开进行详细说明。
[0052]
实施例1
[0053]
1.处方组成
[0054]
福多司坦8.00g、dl-苹果酸0.08g、山梨醇8.00g、甘油0.16g、焦糖0.08g、香橙香精0.40g、纯化水补全至100ml
[0055]
2.制备工艺
[0056]
(1)分别称取处方量的福多司坦、dl-苹果酸、山梨醇、甘油、焦糖和香橙香精，备用；
[0057]
(2)将福多司坦、dl-苹果酸、山梨醇和甘油溶于80ml 60℃的纯化水会中，搅拌溶解；
[0058]
(3)将焦糖、香橙香精加入步骤(2)所得的溶液中，搅拌均匀，并补加纯化水至100ml，过滤，冷却至室温，测量ph为2.8；
[0059]
(4)将步骤(3)所得的溶液用0.45μm的pes材质滤棒过滤一次、再用0.22μm的尼龙
材质滤棒过滤两次后，灌封于吹灌封一体的pe瓶中，灌封量为5ml。
[0060]
实施例2
[0061]
1.处方组成
[0062]
福多司坦8.00g、dl-苹果酸0.08g、山梨醇40.00g、甘油0.16g、焦糖0.08g、香橙香精0.04g、纯化水补全至100ml
[0063]
2.制备工艺
[0064]
(1)分别称取处方量的福多司坦、dl-苹果酸、山梨醇、甘油、焦糖和香橙香精，备用；
[0065]
(2)将福多司坦、dl-苹果酸、山梨醇和甘油溶于50ml 20℃的纯化水会中，搅拌溶解；
[0066]
(3)将焦糖、香橙香精加入步骤(2)所得的溶液中，搅拌均匀，并补加纯化水至100ml，过滤，冷却至室温，测量ph为4.5；
[0067]
(4)将步骤(3)所得的溶液用0.45μm的pes材质滤棒过滤一次、再用0.22μm的尼龙材质滤棒过滤两次后，灌封于吹灌封一体的pe瓶中，灌封量为10ml。
[0068]
实施例3
[0069]
1.处方组成
[0070]
福多司坦8.00g、dl-苹果酸1.60g、山梨醇40.00g、甘油0.008g、焦糖0.008g、香橙香精0.40g、纯化水补全至100ml
[0071]
2.制备工艺
[0072]
(1)分别称取处方量的福多司坦、dl-苹果酸、山梨醇、甘油、焦糖和香橙香精，备用；
[0073]
(2)将福多司坦、dl-苹果酸、山梨醇和甘油溶于95ml 100℃的纯化水会中，搅拌溶解；
[0074]
(3)将焦糖、香橙香精加入步骤(2)所得的溶液中，搅拌均匀，并补加纯化水至100ml，过滤，冷却至室温，测量ph为3.5；
[0075]
(4)将步骤(3)所得的溶液用0.45μm的pes材质滤棒过滤一次、再用0.22μm的尼龙材质滤棒过滤两次后，灌封于吹灌封一体的pe瓶中，灌封量为10ml。
[0076]
实施例4
[0077]
1.处方组成
[0078]
福多司坦8.00g、dl-苹果酸1.60g、山梨醇8.00g、甘油0.16g、焦糖0.008g、香橙香精0.40g、纯化水补全至100ml
[0079]
2.制备工艺同实施例1，且测量ph为3.0。
[0080]
实施例5
[0081]
1.处方组成
[0082]
福多司坦8.00g、dl-苹果酸0.08g、山梨醇8.00g、甘油0.008g、焦糖0.008g、香橙香精0.04g、纯化水补全至100ml
[0083]
2.制备工艺同实施例1，且测量ph为2.5。
[0084]
对比例1
[0085]
1.处方组成
[0086]
福多司坦8.00g、苯甲酸钠0.10g、dl-苹果酸0.16g、山梨醇16.00g、甘油0.08g、焦糖0.08g、香橙香精0.16g、纯化水补全至100ml
[0087]
2.制备工艺同实施例1，且测量ph为3.8。
[0088]
对比例2
[0089]
1.处方组成
[0090]
福多司坦8.00g、dl-苹果酸0.01g、山梨醇16.00g、甘油0.08g、焦糖0.08g、香橙香精0.16g、纯化水补全至100ml
[0091]
2.制备工艺同实施例1，且测量ph为4.6。
[0092]
对比例3
[0093]
1.处方组成
[0094]
福多司坦8.00g、dl-苹果酸1.70g、山梨醇16.00g、甘油0.08g、焦糖0.08g、香橙香精0.16g、纯化水补全至100ml
[0095]
2.制备工艺同实施例1，且测量ph为2.4。
[0096]
对比例4
[0097]
1.处方组成
[0098]
福多司坦8.00g、山梨醇16.00g、甘油0.08g、焦糖0.08g、香橙香精0.16g、纯化水补全至100ml
[0099]
2.制备工艺同实施例1，且测量ph为5.1。
[0100]
对比例5
[0101]
1.处方组成
[0102]
福多司坦8.00g、dl-苹果酸0.16g、山梨醇16.00g、焦糖0.08g、香橙香精0.16g、纯化水补全至100ml
[0103]
2.制备工艺同实施例1，且测量ph为2.9。
[0104]
验证例
[0105]
将实施例1～5、对比例1～5及市售制剂进行口感和稳定性验证。
[0106]
市售制剂为福多司坦口服液，商品名为cleanal，批号为90030。
[0107]
1.口感实验
[0108]
选取经宣导介绍对该品种无不良反应、无禁忌、无过敏情况的品尝者10人，依次取实施例1～5和对比例1～3制得的制剂以及市售制剂各5ml，每个样品品尝数秒后吐出，记录口感，纯净水漱口后品尝下一个样品。如此直至所有样品品尝完毕，统计结果。结果如表1所示；
[0109]
表1
[0110]
分组口感实施例1酸甜适宜，无异味实施例2酸甜适宜，无异味实施例3酸甜适宜，无异味实施例4酸甜适宜，无异味实施例5酸甜适宜，无异味对比例1酸甜适宜，有涩味
对比例2酸味较淡，无异味对比例3酸味较浓，无异味对比例4酸味较淡，无异味对比例5酸甜适宜，无异味市售酸甜适宜，有涩味
[0111]
由表1中结果可知，实施例1～5制备的药物制剂中防腐剂的去除不仅没有影响产品口味，反而能够避免防腐剂产生的涩味，口感有所改善。
[0112]
2.稳定性实验
[0113]
将实施例1～5和对比例1～5制得的制剂以及市售制剂一同置于40℃，rh25％条件下，储存6个月，分别于1、2、3、6个月取样考察初步稳定性。采用hplc方法检测福多司坦组合物有关物质及其含量。结果如表2所示：
[0114]
表2
[0115]
[0116][0117]
由表2中结果可知，实施例1～5制备的药物制剂在不加入防腐剂的情况下，稳定性考察6个月有关物质和含量的结果，与对比例1制备的含有防腐剂的药物制剂的稳定性考察6个月有关物质和含量的结果相当，且优于市售制剂的稳定性考察6个月有关物质和含量的结果，表明本公开提供的含福多司坦的药物组合物在不包括防腐剂的情况下，同样具有优异的稳定性，并且其稳定性比市售制剂的稳定性更好。
[0118]
将实施例1～5与对比例2～3的实验结果进行比较可以看出，本公开药物组合物中ph调节剂与福多司坦的质量比为(0.1～2.0)：10，且最后制得的药物组合物的ph值为2.5-4.5时，药物组合物的稳定性最优。
[0119]
将实施例1～5与对比例4～5的实验结果进行比较可以看出，本公开药物组合物中同时包括增稠剂和ph调节剂，且增稠剂和ph调节剂相互配合，共同维护药物组合物的优异稳定性。
[0120]
根据《中国药典》2020年版非无菌产品微生物限度检查指导原则对实施例1～5和对比例1～3制得的制剂以及市售制剂进行微生物限度考察，结果如表3所示：
[0121]
表3
[0122][0123]
由表3中结果可知，实施例1～5制备的药物制剂在不加入防腐剂的情况下，其微生物限度考察仍负荷规定，药物组合物稳定性好。
[0124]
综上，本公开提供的含有福多司坦的药物组合物及其制备方法，该药物组合物中同时包括增稠剂和ph调节剂，且增稠剂和ph调节剂相互配合，共同维护药物组合物具有优异的稳定性；将药物组合物的ph值设置为2.5-4.5有利于进一步提高药物组合物的稳定性；药物组合物中不包括防腐剂，能够有效防止因防腐剂降解而引起的药品质量问题，并且能够减少或避免过敏反应的发生、降低致癌性，提高药品安全性；此外，本公开药物组合物采用单剂量灌装，在患者使用过程中，能够避免患者多次开启服用引起微生物增加的风险且携带方便。
[0125]
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本公开实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
[0126]
本公开实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本公开实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。