制备甲硫氨酸的方法与流程

9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g，并且平均最大feret直径xf
最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm，且平均最小feret直径xf
最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量。具体而言，发现这些参数之一不足以表征得到所需的转化率和选择性的催化剂。实际上，在使用2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺作为起始化合物制备甲硫氨酸中，需要具有给定范围内的特定参数的组合的催化剂来获得所需转化率和选择性。
10.因此，本发明的目的是一种制备甲硫氨酸的方法，其包括在催化剂存在下，使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水接触以得到包含甲硫氨酸的混合物的步骤，其中所述催化剂包含含ceo2的颗粒，其中根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g，平均最大feret直径x
f最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm，平均最小feret直径x
f最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量。
11.在本发明的上下文中，使用从工业标准din iso 9276-6(2012)已知的术语“最大feret直径”和“最小feret直径”。它们是宏观形状描述词，反映了颗粒的几何比例，诸如具有一定结晶度的晶体或颗粒。在这方面，它们表示施加于颗粒的两条平行切线之间的距离。具体而言，最大feret直径对应于颗粒的“长度”，最小feret直径对应于颗粒的“宽度”，所述颗粒被施加了切线。
12.在本发明的上下文中，术语“平均”用于表示所讨论参数的算术平均值，也称为数学期望值或平均值。它是参数的一组离散测量值的中心值，具体地说，是参数的测量值的总和除以测量次数。
13.在本发明的上下文中，术语“包含甲硫氨酸的混合物”表示混合物，其含有催化剂、(在适当情况下)未转化的起始化合物(即2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺)、和纯形式的甲硫氨酸、和/或与接触步骤期间释放的氨混合作为甲硫氨酸铵。在将催化剂与包含甲硫氨酸的混合物分离之后，所述术语表示混合物，其包含(在适当情况下)未转化的起始化合物(即2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺)，和纯形式的甲硫氨酸和/与接触步骤期间释放的氨混合作为甲硫氨酸铵。
14.在本发明的上下文中，在明确提及的值之后的术语
±
10％表示在明确提及的值的-10％至 10％的范围内的偏差并且因此包括该范围内的所有值。术语
±
10％还表示与有或没有附加的10范围的任何明确提及的值的偏差也包括在要求保护的发明的范围内，条件是所述偏差也得到要求保护的发明的效果。
15.根据本发明的方法，并且具体而言，使用根据本发明的包含含ceo2的颗粒的催化剂来催化2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺水解为包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的混合物或甲硫氨酸，各自比ep 3199519 a1的催化剂具有更高的选择性。
16.原则上，根据本发明的方法对所用催化剂中ceo2的含量没有任何限制。因此，催化剂可包含25重量％至100重量％的ceo2。每一个催化反应通常都伴随着一定的催化剂损失，也称为催化剂浸出。根据催化剂中催化活性组分的价格，催化剂损失或浸出或多或少地对
工艺的经济性产生影响。因此在工业上，以尽可能少的量在催化反应中使用催化剂是有益的。例如，将具有含ceo2的颗粒的催化剂与另外的组分混合，该另外组分被认为在根据本发明的方法中没有催化活性。在这方面合适的组分是例如zro2。发现当特定催化剂仅包含25重量％的ceo2时(例如使用包含ceo2颗粒的催化剂，每当量ceo2与三当量zro2混合)，根据本发明的方法已经给出了95％的甲硫氨酸产率。
17.在根据本发明的方法的一个实施方案中，基于催化剂的总重量，催化剂包含25重量％至100重量％的ceo2。
18.尽管如此，为了在相当短的时间内获得尽可能高的转化率和甲硫氨酸产率，基于催化剂的总重量，根据本发明的催化剂优选含有超过25重量％的ceo2。因此，根据本发明的催化剂优选包含25重量％至100重量％、30重量％至100重量％、35重量％至100重量％、40重量％至100重量％、45重量％至100重量％、50重量％至100重量％、55重量％至100重量％、60重量％至100重量％、65重量％至100重量％、70重量％至100重量％、75重量％至100重量％、80重量％至100重量％、85重量％至100重量％、90重量％至100重量％或95重量％至100重量％的ceo2，各自基于催化剂的总重量。
19.总体上如催化剂一样，含ceo2的颗粒也不限于特定的ceo2含量。具体而言，发现即使具有不同ceo2含量的含ceo2的颗粒在根据本发明的方法中也给出相当的结果。特别地，具有50重量％至100重量％的ceo2，并且其余部分为一种或多种不同于铈或氧化铈的金属或金属氧化物(诸如zro2)的含ceo2的颗粒在根据本发明的方法中产生特别好的结果。因此，适用于根据本发明的方法的催化剂包括含ceo2、(ceo2)
0.5-(zro2)
0.5
、(ceo2)
0.7-(zro2)
0.3
，和/或(ceo2)
0.8-(zro2)
0.2
或纯ceo2的颗粒。
20.在根据本发明的方法的一个实施方案中，所述含ceo2的颗粒包含50重量％至100重量％的ceo2。
21.具体而言，所述含ceo2的颗粒包含50重量％、70重量％、80重量％或100重量％的ceo2。
22.实验表明，其中含ceo2的颗粒的bet表面积在200至280m2/g范围内的根据本发明的催化剂在2-氨基-4-(甲硫基)-丁腈的催化水解(t＝75℃，t＝120分钟，4g催化剂(0.35当量)和10g 2-氨基-4-(甲硫基)-丁腈)中得到具有至多100％的选择性的甲硫氨酸和至多100％的形成甲硫氨酸和2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的总选择性。
23.在根据本发明的方法的一个实施方案中，根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为200
±
10％至280
±
10％m2/g。在进一步优选的实施方案中，根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为225
±
10％至265
±
10％m2/g。
24.还发现，包含相当致密的含ceo2的颗粒的根据本发明的催化剂比包含球状含ceo2的颗粒的催化剂更有益于高甲硫氨酸产率和高甲硫氨酸选择性。用于区分球状含ceo2的颗粒与致密的含ceo2的颗粒的合适参数是所谓的纵横比。该参数描述了颗粒的各边的比例；具体而言，它描述了根据din iso 9276-6(2012)的最小feret直径与最大feret直径的比率x
f最小
/x
f最大
。在本发明的上下文中，优选使用平均纵横比，因为含ceo2的颗粒已经由平均最小feret直径x
f最小,平均
和平均最大feret直径x
f最大,平均
描述。因此，平均纵横比可以表示为x
f最小,平均
/x
f最大,平均
。球状颗粒具有相似的feret直径，并且因此具有非常接近1的(平均)纵横
比。完美球形颗粒的(平均)纵横比为1。相比之下，根据本发明的方法中使用的催化剂的含ceo2的颗粒具有小于1的平均纵横比，因此feret直径不相同。
25.在根据本发明的方法的另一个实施方案中，含ceo2的颗粒的平均最小feret直径总是小于所述颗粒的平均最大feret直径。
26.优选地，所述含ceo2的颗粒的平均最小feret直径x
f最小,平均
为3
±
10％至10
±
10％nm。进一步优选的是，含ceo2的颗粒的平均最大feret直径x
f最大,平均
为4
±
10％至10
±
10％nm。特别地，含ceo2的颗粒的平均最小feret直径x
f最小,平均
为3
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
为4
±
10％至10
±
10％nm。
27.在根据本发明的方法的一个实施方案中，根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g，平均最小feret直径x
f最小,平均
为3
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
为4
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量。
28.在根据本发明的方法的优选实施方案中，根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为225
±
10％至265
±
10％m2/g，平均最小feret直径x
f最小,平均
为3
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
为4
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量。
29.发现与相当致密的含ceo2的颗粒相比，具有根据din iso 9276-6(2012)测量的大于0.75的平均纵横比的含ceo2的颗粒得到更低的甲硫氨酸产率和更低的甲硫氨酸选择性。具体而言，发现包含平均纵横比为0.55
±
10％至0.80
±
10％、特别是0.6
±
10％至0.8
±
10％的含ceo2的颗粒的催化剂得到特别高的甲硫氨酸产率和高的甲硫氨酸选择性。
30.在根据本发明的方法的又一实施方案中，根据din iso 9276-6(2012)测量，所述含ceo2的颗粒的平均纵横比x
f最小,平均
/x
f最大,平均
为0.55
±
10％至0.80
±
10％。
31.根据本发明，所述催化剂包含含ceo2的颗粒，其中根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g，平均最大feret直径x
f最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm，且平均最小feret直径x
f最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量。根据feret直径的定义，推断出它们的值可能会有很大变化。此外，feret直径并不是严格意义上的直径，而是反映颗粒的几何比例，诸如具有一定结晶度的晶体或颗粒。因此，不可以仅根据feret直径来描述初级颗粒的大小。所谓的等效圆直径xa是用于描述根据本发明的催化剂中的含ceo2的颗粒的初级颗粒大小的合适量度。在本发明的上下文中，使用从工业标准din iso 9276-6(2012)已知的术语“等效圆直径”。通常，等效圆直径对应于与所讨论的颗粒具有相同投影面积的圆的直径。使用以下公式计算等效圆直径
[0032][0033]
其中a是以nm2给出的并且根据din iso 9276-6(2012)测量的所讨论颗粒的投影面积。通常，所讨论的颗粒的投影面积借助于图像分析软件通过对有意义数目(至少100个，优选至少200、300、400或500个)颗粒的高分辨率透射电子显微镜(hr-tem)图像的图形分析得到。在本发明的上下文中，使用平均等效圆直径xa，其可以描述所分析的全部数目的含
ceo2的颗粒的一般平均初级颗粒大小(general mean primary particle size)。本发明的催化剂中含ceo2的颗粒的特征在于根据din iso 9276-6(2012)测量的平均等效圆直径xa为3
±
10％至30
±
10％nm、优选4
±
10％至30
±
10％、10
±
10％至30
±
10％nm，或4
±
10％至20
±
10％。相比之下，催化剂#4(购自wako，参见实验部分中的表1)中含ceo2的颗粒具有约48nm的等效圆直径，并且因此比根据本发明的催化剂更大且更蓬松(bulkier)。
[0034]
在根据本发明的方法的一个实施方案中，根据din iso 9276-6(2012)测量，所述含ceo2的颗粒的平均等效圆直径x
a,平均
为3
±
10％至30
±
10％nm。
[0035]
对用于根据本发明的方法的催化剂的进一步分析表明，在含ceo2的颗粒中，0.24
±
10％至0.32
±
10％nm、优选0.28
±
10％至0.32
±
10％nm的晶面距离(lattice plane distance)有利于高甲硫氨酸产率和高甲硫氨酸选择性。
[0036]
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，含ceo2的颗粒具有0.24
±
10％至0.32
±
10％nm的晶面距离。
[0037]
晶面距离为0.24
±
10％至0.32
±
10％nm的颗粒具有(111)表面，这对于八面体颗粒存在是必需的。该发现与根据本发明的方法中的非常有效和具有选择性的催化剂的hr-tem图片一致，所述催化剂包含含ceo2的八面体颗粒。晶面距离为0.24
±
10％至0.32
±
10％nm的根据本发明的包含含ceo2的颗粒的催化剂以至少99％的产率催化2-氨基-4-(甲硫基)丁腈水解为甲硫氨酸。相比之下，晶面距离为0.40nm的不根据本发明的包含含ceo2的颗粒的催化剂(参见实施例3.3中的对比催化剂#3)得到仅35％的甲硫氨酸产率。实际上，含ceo2的颗粒的平均纵横比越接近0.71，它们越接近八面体形状。完美八面体颗粒具有0.71的纵横比。因此，含ceo2的八面体颗粒的存在也符合以下事实：有效催化剂包含平均纵横比为0.55
±
10％至0.80
±
10％，特别是0.6
±
10％至0.8
±
10％的含ceo2的颗粒。
[0038]
在根据本发明的方法的又一个实施方案中，所述含ceo2的颗粒包含八面体颗粒。
[0039]
发现含有含ceo2的颗粒的催化剂(其为球形且具有相当软的边缘)对于形成甲硫氨酸具有低产率和选择性。相比之下，根据本发明的方法中的有效催化剂含有具有相当结晶外观、即结晶度为至少50％的含ceo2的颗粒。具体而言，有效催化剂与不太有效的催化剂可以通过其含ceo2的颗粒的具有清晰的边缘、角和区域的清晰且可识别的几何外观来区分。相比之下，不太有效的催化剂的含ceo2的颗粒具有圆形或光滑的角和边缘，其不能明确地被指定为特定的几何外观。
[0040]
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述含ceo2的颗粒具有至少50％的结晶度。
[0041]
优选地，所述含ceo2的颗粒具有50-100％、50-95％或55-90％的结晶度。
[0042]
原则上，根据本发明的方法在进行接触步骤的温度方面不受限制。因此，接触步骤可以在起始化合物2-氨基-4-(甲硫基)丁腈热稳定的任何温度下进行。具体而言，在根据本发明的方法中在至多90℃的温度下，在由2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解得到的包含甲硫氨酸的混合物中没有检测到副产物。例如，接触步骤可以在20℃-90℃、30℃-90℃、40℃-90℃、50℃-90℃、60℃-90℃、70℃-90℃或80℃-90℃的温度下进行。例如，根据本发明的方法已经在75℃的较低温度经2小时的反应时间使用4g(0.35当量)催化剂和10g起始化合物使起始材料2-氨基-4-(甲硫基)丁腈完全转化，并且得到在99％和100％之间的甲硫氨酸产率。相比之下，当在105℃的温度下将2-氨基-4-(甲硫
基)丁腈水解为甲硫氨酸时，形成4％的甲硫氨酸亚砜，即氧化的甲硫氨酸作为不期望的副产物。
[0043]
在一个实施方案中，根据本发明的方法的接触步骤在至多90℃的温度下使用包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的溶液或悬浮液进行。优选地，根据本发明的方法的接触步骤在50℃-90℃的温度下使用包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的溶液或悬浮液进行。
[0044]
根据本发明的方法旨在实现甲硫氨酸的最高可能产率。然而，可能存在这样的情况，其中起始材料、特别是2-氨基-4-(甲硫基)丁腈未完全转化为甲硫氨酸或转化未达到所需程度。在此，其余部分特别是2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺。因为所述2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺是根据本发明的方法中的中间体和合适的起始材料，所以优选将来自(第一)接触步骤的包含甲硫氨酸的混合物进料到根据本发明的方法的进一步的接触步骤。在此，在根据本发明的特定催化剂的存在下，使含有2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水接触，以使向甲硫氨酸的转化最大化。
[0045]
在根据本发明的方法的一个实施方案中，将从接触步骤得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤。
[0046]
因此，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
[0047]
i)在催化剂存在下，使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含ceo2的颗粒，其中根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g、优选200
±
10％至280
±
10％m2/g、或225
±
10％至265
±
10％m2/g，平均最大feret直径x
f最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm、优选4
±
10％至10
±
10％nm，且平均最小feret直径x
f最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm、优选3
±
10％nm至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量，和
[0048]
ii)将步骤i)获得的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤。
[0049]
为了实现起始化合物的未转化部分的完全转化，优选在相对于第一接触步骤中的温度而言的升高的温度下进行第二或进一步的接触步骤。与前面的接触步骤(即第一接触步骤)相比，相对于前面的(即第一)接触步骤中的温度而言的升高的温度不会导致可计量的任何副产物的形成。因此，第二或进一步的接触步骤可以在超过90℃的温度下进行。例如，第二或进一步的接触步骤可以在70℃至140℃、80℃至130℃、90℃至120℃或100℃至110℃的温度下进行。
[0050]
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，至少一个进一步的接触步骤在70℃至140℃的温度范围内进行。
[0051]
根据本发明的方法可以用包含浓度范围优选为1重量％至30重量％、3重量％至25重量％、6重量％至24重量％或6重量％至20重量％的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液进行。
[0052]
在根据本发明的方法的一个实施方案中，用包含浓度范围为1至30重量％的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液进行接触步骤。
[0053]
根据本发明的方法对于包含含ceo2的颗粒的催化剂的具体形状或大小没有限制。在最简单的情况下，催化剂是从含ceo2的颗粒的生产中获得的粉末。然而，当在催化反应中使用由细颗粒组成的催化剂时，必须将细粉状催化剂与包含甲硫氨酸的混合物彼此分离。
的颗粒一样具有10至30nm的等效圆直径xa。因此，必须充分地选择在错流过滤中使用的膜的孔径，以便保留催化剂颗粒。同时，用于过滤的膜必须允许反应中形成的甲硫氨酸渗透通过膜。标称截留分子量(nmwc)是可以通过膜的最大分子的分子量，是表征范围为1至150kd(千道尔顿＝1000g/mol)的膜的这一特性的合适参数，其中150kd大致对应于约20nm的孔径。因此，具有1至150kd的nwmc值的这些超滤膜可用于将渗余物中的含ceo2的颗粒与渗透物中的含甲硫氨酸的产物溶液有效地分离。膜孔径小于100nm的过滤也称为超滤，膜孔径为100nm或更大的过滤也称为微滤。在本发明的上下文中，也可以使用孔径为100nm至1μm的微滤膜，因为含ceo2的催化剂颗粒的聚集体和附聚物的形成导致直径为100nm直至几μm的聚集体和附聚物的实际更大直径。然而，微滤膜不能像超滤膜那样有效地截留所有含ceo2的催化剂颗粒。在这种情况下，必须对第一次过滤的渗透物进行第二次过滤。因此优选的是，连续错流过滤是超滤。进一步优选的是，连续错流过滤是用标称截留分子量为1至150kd和/或孔径为20-50nm的膜、优选陶瓷膜进行的。
[0065]
所需产物甲硫氨酸可以从由此获得的渗透溶液中分离，例如通过结晶或重结晶。如上所述，含有包含ceo2颗粒的催化剂的渗余物溶液或悬浮液可以如上所述被送回到第二或任何进一步的接触步骤。例如，可以将所述渗余物送回到第一反应器或下游反应器，以进行进一步的接触步骤。如果渗余物被送入下游反应器，所述下游反应器还配备有如上所述的膜，用于将催化剂与产物溶液分离。
[0066]
独立地，无论根据本发明的方法是从2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺还是2-氨基-4-(甲硫基)丁腈开始，它总是伴随着氨的释放。在2-氨基-4-(甲硫基)丁腈水解的第一步中，氰化物基团转化为酰胺基团，这原则上是将水加成到氰化物基团的碳氮三键上。接着，在如此获得的2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解中，酰胺基团在氨的释放下转化为相应的羧酸基团。因此，一当量的2-氨基-4-(甲硫基)-丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解总是伴随着一当量氨的释放。此外，起始材料2-氨基-4-(甲硫基)丁腈已经含有氨，特别是当它根据us 2012/215021 a1通过在作为碱的氨的存在下使3-(甲硫基)丙醛与氰化氢反应而制备。即使在该制备过程中使用除氨以外的碱时，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈仍含有氨。其原因是用于制备2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的氰化氢通常仍含有未反应的氨，无论其是独立地根据andrussow法还是bma法(也称为degussa法)制备。因此，用于水解为甲硫氨酸的任何2-氨基-4-(甲硫基)丁腈以及水解中间体2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和最终水解产物甲硫氨酸总是含有氨。然而，包含甲硫氨酸的混合物中氨的存在不可避免地导致甲硫氨酸的铵盐的形成。因此不可以使用根据ep 3199519 a1的方法获得中性甲硫氨酸或无氨甲硫氨酸。相反，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺与水的接触总是得到甲硫氨酸铵作为主要产物的含有甲硫氨酸的混合物，并且因此，由此获得的含甲硫氨酸的产物必须经过结晶以获得中性甲硫氨酸，即不含氨的甲硫氨酸。优选地，直接从获自接触步骤的含水性甲硫氨酸铵的水溶液进行结晶。可选地，还可以从所述溶液中沉淀含甲硫氨酸的产物，即含有甲硫氨酸铵作为主要产物，随后从溶液中分离，将其再次溶解在合适的溶剂中，优选地在水中，并对由此获得的第二溶液进行重结晶。在本发明的上下文中，所述第二溶液还称为包含甲硫氨酸的混合物。
[0067]
在另一个实施方案中，根据本发明的方法还包括从由至少一个接触步骤获得的包含甲硫氨酸的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸的步骤。
[0068]
因此，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
[0069]
i)在催化剂存在下，使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含ceo2的颗粒，其中根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g、优选200
±
10％至280
±
10％m2/g、或225
±
10％至265
±
10％m2/g，平均最大feret直径x
f最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm、优选4
±
10％至10
±
10％nm，且平均最小feret直径x
f最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm、优选3
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量，
[0070]
ii)任选地，将步骤i)获得的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
[0071]
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，和
[0072]
iv)从由步骤iii)获得的包含甲硫氨酸的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸。
[0073]
可选地或另外地，根据本发明的方法因此优选包括以下步骤：
[0074]
i)在催化剂存在下，使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含ceo2的颗粒，其中根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g、优选200
±
10％至280
±
10％m2/g、或225
±
10％至265
±
10％m2/g，平均最大feret直径x
f最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm、优选4
±
10％至10
±
10％nm，且平均最小feret直径x
f最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm、优选3
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量，
[0075]
ii)任选地，将步骤i)获得的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
[0076]
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，
[0077]
ii’)任选地，重复步骤i)和iii)，或步骤i)至iii)，和
[0078]
iv)当进行至少一次步骤ii’)时，从由最后的分离步骤iii)获得的包含甲硫氨酸的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸。
[0079]
根据ep 3199519 a1的技术教导，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈是通过使3-(甲硫基)丙醛、氰化氢和氨彼此接触制备的，因此用于制备甲硫氨酸的起始材料也含有氨。因此，并不奇怪的是，该文献的几乎所有实施例均使用仍含有氨的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的水溶液进行。仅该文献的实施例5使用脱氨的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈进行。与其他实施例相比，该实施例中获得的甲硫氨酸产率仅为80％，因此明显低于ep 3199519 a1的其他实施例。基于这些结果，人们应该预期，当通过水解2-氨基-4-(甲硫基)丁腈制备甲硫氨酸时，碱诸如氨的存在有利于获得高产率。然而，发现还可以在2-氨基-4-(甲硫基)-丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解中以减少的甲硫氨酸铵形成获得高甲硫氨酸产率。发现该效果的实现是因为根据本发明的方法的至少一个接触步骤伴随着真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液以至少部分地从反应溶液或悬浮液中除去氨。在减压下进行根据本发明的方法的接触步骤允许反应溶液或悬浮液松弛(relax)，这导致氨从溶液或悬浮液中释放出来。通
过用水蒸气汽提，反应溶液或悬浮液中所含的氨被从所述溶液或溶液带走并从反应体系中除去。
[0080]
在根据本发明的方法的又一实施方案中，至少一个接触步骤伴随有真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
[0081]
因此，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
[0082]
i)在催化剂存在下，使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含ceo2的颗粒，其中根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g、优选200
±
10％至280
±
10％m2/g、或225
±
10％至265
±
10％m2/g，平均最大feret直径x
f最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm、优选4
±
10％至10
±
10％nm，且平均最小feret直径x
f最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm、优选3
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量，
[0083]
ii)任选地，将步骤i)获得的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
[0084]
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，和
[0085]
iv)从步骤iii)获得的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸，
[0086]
其中步骤ii)至iv)中的至少一个伴随着真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
[0087]
可选地或另外地，根据本发明的方法因此优选包括以下步骤：
[0088]
i)在催化剂存在下，使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含ceo2的颗粒，其中根据din iso 9277-5(2003)测量，所述含ceo2的颗粒的bet表面积为175至300
±
10％m2/g、优选200
±
10％至280
±
10％m2/g、或225
±
10％至265
±
10％m2/g，平均最大feret直径x
f最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm、优选4
±
10％至10
±
10％nm，且平均最小feret直径x
f最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm、优选3
±
10％至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量，
[0089]
ii)任选地，将步骤i)获得的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
[0090]
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，
[0091]
ii’)任选地，重复步骤i)和iii)，或步骤i)至iii)，和
[0092]
iv)当进行至少一次步骤ii’)时，从由最后的分离步骤iii)获得的包含甲硫氨酸的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸，
[0093]
其中步骤ii)至iv)中的至少一个伴随着真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
[0094]
优选地，如果步骤ii)和iii)、步骤ii)和iv)、步骤iii)和iv)或所有步骤ii)至iv)独立地进行一次或重复进行，则伴随真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
[0095]
由此从反应溶液或悬浮液中除去的氨可用于在根据本发明的方法的上游的反应
步骤中将2-羟基-4-(甲硫基)丁腈转化得到2-氨基-4-(甲硫基)丁腈。
[0096]
根据本发明的方法中使用的催化剂在其制备方面没有任何限制，条件是该制备提供包含在催化剂中的含ceo2的颗粒，所述含ceo2的颗粒具有根据本发明的技术特征，特别是根据din iso 9277-5(2003)测量，bet表面积为175至300
±
10％m2/g、优选200
±
10％至280
±
10％m2/g、225
±
10％至265
±
10％m2/g，平均最大feret直径x
f最大,平均
为3
±
10％至40
±
10％nm、优选4
±
10％至10
±
10％nm，且平均最小feret直径x
f最小,平均
为2
±
10％至30
±
10％nm、优选3
±
10％nm至10
±
10％nm，平均最大feret直径x
f最大,平均
和平均最小feret直径x
f最小,平均
二者均根据din iso 9276-6(2012)测量。例如，它们可以根据已公开的专利申请ep 1 506 940的实施例1制备。
[0097]
通过以下附图和实施例进一步描述本发明。
实施例：
[0098]
1.分析方法
[0099]
1.1hplc-色谱分析
[0100]
使用来自jasco或agilent的具有rp-18柱(250x 4,6mm；5μm)和随后在210nm下的uv检测的hplc系统进行2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(mmp-cn)、2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(mmp-an)、2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(met-酰胺)、3-(甲硫基)丙醛(mmp)和甲硫氨酸(met)的色谱分析。作为洗脱液，使用流速为1ml/min的由3.3g h3po4、6.8g ch3cn和89.9g h2o组成的混合物。将10μl的各样品溶液(在25ml h2o中的50mg样品)注入洗脱液进行分析。通过注入合适的分析物的标准储备溶液并随后将峰面积与外部标准物进行比较而提前进行校准，如有机化学合成中常见的那样进行。
[0101]
1.2bet表面积：
[0102]
通过氮气在固体表面上的物理吸附并通过根据brunauer-emmett-teller(bet)方法计算对应于表面上的单分子层的吸附气体的量来确定bet表面积a
bet
。在测量之前将所使用的样品(0.2-0.9g)在150℃下真空脱气20分钟。然后在液氮温度(77k)下进行测定。使用tristar3000miromertrics仪器通过静态体积3点测量来测量吸附的气体量。该方法在din iso 9277-5(2003)进行了一般描述，并相应地被应用。
[0103]
1.3x射线粉末衍射和结晶度：
[0104]
x射线粉末衍射(xrpd)是一种用于测定固体样品中的晶相的非破坏性分析技术。按如下进行包括测定结晶度在内的xrpd测量。在来自panalytical的cubix3 pharma x射线粉末衍射仪中使用以下参数分析0.5-2.0g的材料：
[0105]
x射线管：lff-cu射线管，cu kα，λ＝0.1542nm
[0106]
发生器设置：40ma，40kv
[0107]
检测器：x’celerator
[0108]
旋转：是/1转/秒
[0109]
2θ范围：5
°‑
100
°
[0110]
步长(
°
2θ)：0.017
°
[0111]
每步时间：40秒
[0112]
通过使用当前版本的panalytical highscore plus软件和具有结晶参考相的最
新版本的icdd数据库来评估结果。使用在highscore plus panalytical软件中实施的恒定背景法(constant background method)测定材料的结晶度。该方法基于以下等式：
[0113][0114]
其中
[0115]
a是晶体反射下方的积分面积，
[0116]
b表示非晶背景的面积，并且是晶体反射与仪器背景线之间的积分面积，且
[0117]
c是由x射线的空气散射、荧光辐射和其他仪器因素引起的仪器背景线下方的积分面积。
[0118]
积分面积a在x射线衍射图中通过设置(laying down)背景线(background line)确定，该背景线将晶体反射与表观无定形背景分开。仪器背景线(恒定背景)和因此的积分面积c通过测量具有100％结晶度的ceo2nist认证参考材料来确定。通过制定无定形背景并施加在ceo
2 nist认证参考材料中确定的恒定仪器背景，在测量样品中测定积分面积b。
[0119]
1.4高分辨透射电子显微镜(hr-tem)：
[0120]
在200kev加速电压下操作jeol 2010f场发射透射电子显微镜。使用magical no.641标准(norrox scientific ltd.，beaver pond，ontario，canada)对系统进行校准、质量和稳定性。高分辨透射电子显微镜(hr-tem)用于确定晶面之间的距离。
[0121]
通过在干净的试管中将10mg粉末手动分散在2ml的氯仿或2ml的2:1的异丙醇/水混合物中来制备样品。使用up100h超声波探头(hielscher)将分散体搅拌3分钟，该探头被引入试管深处至距底部1cm距离。在此期间，将试管另外置于sonorex super rk102h超声波浴(bandelin，240w峰值能量输入)中。将涂有多孔碳箔的hr-tem载体用作载体(200目铜网上的cf200-cu碳膜；生产商：electron microscopy sciences，hatfield，pa)。使用transferpette(品牌)将10μl分散体转移到碳箔上。
[0122]
对于纳米颗粒的点分析，使用具有30mm2晶体的noran sili检测器和noran system six装置进行能量色散x射线纳米点分析(edx)。
[0123]
为了对纳米颗粒的最大feret直径x
f最大
、最小feret直径x
f最小
、纵横比x
f最小
/x
f最大
、投影面积a和等效圆直径xa进行统计评估，从hr-tem分析中手动选择样品的500个颗粒并根据din iso 9276-6(2012)，使用德国明斯特的soft imaging systems(sis)的i-tem软件进行评估。所获得的值用于计算相应的平均值x
f最大,平均
、x
f最小,平均
、x
f最小,平均
/x
f最大,平均
、a
平均
和x
a,平均
。
[0124]
2.根据本发明的催化剂的制备
[0125]
根据本发明的催化剂在其制备方面不受任何限制，条件是用于它们的制备的程序提供具有根据本发明的特征的催化剂。在本案中，根据本发明的催化剂#1和#2购自treibacher industrie ag。
[0126]
使用高分辨透射电子显微镜(hr-tem)和随后对500个颗粒的图形分析来分析不同催化剂的粉末的brunauer-emmett-teller(bet)表面积a
bet
、结晶度和它们的平均最大feret直径x
f最大,平均
、最小feret直径x
f最小,平均
、平均纵横比x
f最小,平均/
x
f最大,平均
、晶面距离和平均等效圆直径x
a,平均
。催化剂#3和#4购自wako pure chemicals ltd.，催化剂#5购自kanto chemical co.,inc.，催化剂#6购自daiichi kigenso kagaku kogyo co.,ltd.，并对根据本发明的催化剂相同的参数进行分析。
[0127]
表1：测试的催化剂的总结(1：对比例)。
[0128][0129]
3.合成实施例：
[0130]
3.1从2-羟基-4-(甲硫基)丁腈开始合成2-氨基-4-(甲硫基)丁腈
[0131]
将10.1g 2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(mmp-cn；在水中90重量％，69.3mmol，1摩尔当量)与26.0g nh3(在水中32重量％，7摩尔当量，48.8mmol)在玻璃反应器中混合并随后密封。将含有25重量％mmp-cn的略米色混浊乳液搅拌并通过预热水浴加热至50℃持续30分钟。通过hplc色谱分析获得的浅黄色溶液，证实100％的mmp-cn转化率，和98.8％的对2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(mmp-an；67.2mmol)和2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(met-酰胺；1.2mmol)的选择性。
[0132]
3.2所获得的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈直接转化为包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的混合物
[0133]
向根据实施例3.1获得的包含8.75g mmp-an(67.2mol)、0.18g met-酰胺(1.2mmol)、7.14g nh3(419mmol，6摩尔当量)和19.9g水的反应溶液另外添加36.2g水(mmp-an浓度12重量％)和1.0g(5.8mmol，0.09摩尔当量)表2的含ceo2的催化剂#1至#2。再次密封玻璃反应器并在搅拌反应的同时通过预热的水浴加热至60℃持续30分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温并通过hplc色谱进行分析。此外，该反应也在存在zro2(催化剂#7)和不存在任何催化剂下进行。关于mmp-an的转化率、对甲硫氨酸(met)的选择性、对met-酰胺和met的组合选择性、met：met-酰胺的比率、met的产率以及met-酰胺和met的组合产率的结果列于表2中。
[0134]
表2：实施例3.2的结果总结(1对比例，x＝转化率，y＝产率，s＝选择性)
[0135][0136]
3.3所获得的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈直接完全转化为甲硫氨酸
[0137]
将根据实施例3.1获得的包含8.76g mmp-an(67.3mol)、0.18g met-酰胺(1.2mmol)、7.14g nh3(419mmol，6摩尔当量)和19.9g水的反应溶液转移到不锈钢高压釜反应器，并另外添加36.2g水(mmp-an浓度12重量％)和4.0g(23mmol，0.35摩尔当量)根据表3的含ceo2的催化剂#1至#4和催化剂6。将反应器密封并在搅拌反应的同时通过电热块加热器加热至75℃持续120分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温并通过hplc色谱进行分析。关于mmp-an的转化率、对甲硫氨酸(met)的选择性、对met-酰胺和met的组合选择性、met：met-酰胺的比率、met的产率以及met-酰胺和met的组合产率的结果列于表3中。
[0138]
表3：实施例3.3的结果总结(1对比例，2：未检测到met-酰胺，x＝转化率，y＝产率，s＝选择性)
[0139][0140]
3.4所获得的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈以不同的所获得的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的起始浓度直接转化为包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的混合物
[0141]
向根据实施例3.1获得的包含8.75g mmp-an(67.2mol)、0.18g met-酰胺(1.2mmol)、7.14g nh3(419mmol，6摩尔当量)和19.9g水的反应溶液另外添加0g、36.2g或110g水(mmp-an浓度24重量％、12重量％或6重量％)和0.5g的根据表1的催化剂#1(2.9mmol，0.04摩尔当量)。再次密封玻璃反应器并在搅拌反应的同时通过预热的水浴加热至60℃持续30分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温并通过hplc色谱进行分析。关于mmp-an的转化率、对甲硫氨酸(met)的选择性、对met-酰胺和met的组合选择性、met：met-酰胺的
比率、met的产率以及met-酰胺和met的组合产率的结果列于表4中。
[0142]
表4：实施例3.4的结果总结，c＝浓度，x＝转化率，y＝产率，s＝选择性
[0143][0144]
3.5在升高的温度下将包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的所获得溶液反应完全转化为甲硫氨酸
[0145]
将根据实施例3.2用表2的催化剂#1获得的反应溶液转移到不锈钢高压釜反应器中，并在搅拌反应的同时通过电热块加热器加热至120℃持续120分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温。通过hplc色谱分析该溶液，显示出98％的met-酰胺转化率和91％的对met的选择性，这等于91％的met产率。
[0146]
3.6通过连续错流过滤将催化剂与包含甲硫氨酸的混合物分离
[0147]
将包含3重量％met和1重量％的根据表1的催化剂#1的包含甲硫氨酸的混合物泵送通过al2o3通道(载体)，该通道被膜孔径为50nm的由al2o3制成的膜覆盖，或者被标称截留分子量(nmwc)为150或25kd的由zro2制成的膜覆盖。在每种情况下，通过hplc色谱分析渗透物，并显示与包含起始甲硫氨酸的混合物相比，met以3％的理想met浓度成功且不受阻碍地通过膜。在每种情况下，通过渗透物溶液的激光衍射以及动态光散射进行的粒度分布分析表明，催化剂完全保留在渗余物中并且没有通过膜。