一种鲁卡帕利关键中间体的合成方法与流程

1.本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种新的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyadp-ribosepolymerase，parp)抑制剂，能够阻止癌细胞在全身扩散的基因突变，用于治疗经过两线或两线以上化疗且伴有brca基因突变相关的晚期卵巢癌。


背景技术：

2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(parp)是负责adp-核糖基化的核酶家族，其中聚adp-核糖基转移酶将adp-核糖部分从nad转移到核靶蛋白修复酶中的特定氨基酸侧链或转移到以前连接的adp-核糖单元，人类中parp家族包括17中酶，其中parp-1得到最好的表征。
4.鲁卡帕利，中文名又称鲁卡帕尼、瑞卡帕布，英文名为rucaparib，商品名为rubraca，是一种新的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyadp-ribosepolymerase，parp)抑制剂，能够阻止癌细胞在全身扩散的基因突变，用于治疗经过两线或两线以上化疗且伴有brca基因突变相关的晚期卵巢癌。
5.该药最先由纽卡斯尔大学发现，后被辉瑞收购，2011被卖给clovis公司，于2015年4月被美国食品药品监督管理局(fda)授予治疗卵巢癌突破性疗法的资格，并于2016年12月加速审批上市，作为单一疗法用于难治性晚期卵巢癌患者。
6.对于该药物，现有文献报道了两条合成路线：
7.路线一：以5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过硝化、酯化得到2，2经dmfdma在三乙胺催化下反应得到3,3经氢化还原得到4的吲哚，4在三氟乙酸的催化下和1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应再经硼氢化钠还原双键反应得到6,6经氢化还原关环得到7的内酰胺目标化合物。
[0008][0009]
该路线六步反应，路线较长，操作复杂，首先第一步的硝化反应，需用到过量的硫
酸和硝酸，产生大量的酸性废水，不利于环保，第二步与dmfdma反应时温度较高，并伴有剧烈放热的过程，是一大安全隐患，并且后处理产生大量的氨氮过高并带有氨味的黑色废水，同样不利于当今形式下的环保问题，其次氢化还原用到的钯碳，成本较高，反应完后钯碳不失活，容易发生滤干着火的隐患，所以不管从安全上，环保上，操作上都不利于工业化放大生产。
[0010]
路线二：
[0011][0012]
该路线前三步合成4的吲哚环，同路线一相同，往下利用了8的n-(2,2-二甲氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺的水解成醛，然后在三氟乙酸的催化下进行的氨基的保护与脱保护，得到7的内酰胺化合物。
[0013]
此路线同样面临大量酸性废水和环保问题，并且在脱保护时，产生的杂质n-羟乙基酞酰亚胺严重超标并且很难除去，满足不了质量上的要求，不利于放大生产。
[0014]
辉瑞公司申请的美国专利以及在中国的同族专利中公开了以下技术路线：
[0015][0016]
该路线采用了以价廉易得的5-氟水杨酸为原料，同样经过硝化、酯化涉及环保废水问题，并且sonogashira偶联时，用到了价格昂贵的二氯二(三苯基磷)钯，反应过程中必须严格控制无氧，反应完后含钯的催化剂不能彻底除去，存在重金属超标的可能，不利于工
业化放大。


技术实现要素：

[0017]
本发明所要解决的技术问题主要针对现有技术的上述不足，提供一种新的合成路线，使反应步骤缩短到三步，操作更简单，三废少，收率和产品质量有保障，更适合工业化放大生产。
[0018]
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
[0019]
本发明的第一个方面，提供了一种鲁卡帕利关键中间体的制备方法，包括：
[0020]
将3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与丙酮酸，在催化剂a存在的条件下，进行反应，得到吲哚化合物2；
[0021]
所述吲哚化合物2与化合物3，在催化剂b存在的条件下，进行反应，得到化合物4；
[0022]
使所述化合物4与氨气进行反应，调节ph值到6-7，固液分离，洗涤、干燥，即得。
[0023]
具体反应式如下：
[0024][0025]
本发明的第二个方面，提供了上述的方法制备的鲁卡帕利关键中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮。
[0026]
本发明的第三个方面，提供了上述的8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮在制备抗肿瘤药物中的应用，优选地，上述抗癌药物为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
[0027]
本发明的有益效果在于：
[0028]
本发明的合成路线，使反应步骤缩短到三步，操作更简单，三废少，收率和产品质量有保障，更适合工业化放大生产。
具体实施方式
[0029]
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0030]
一种鲁卡帕利关键中间体的制备方法，包括：
[0031]
将3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与丙酮酸，在催化剂a存在的条件下，进行反应，得到吲哚化合物2；
[0032]
所述吲哚化合物2与化合物3，在催化剂b存在的条件下，进行反应，得到化合物4；
[0033]
使所述化合物4与氨气进行反应，调节ph值到6-7，固液分离，洗涤、干燥，即得。
[0034]
在一些实施例中，所述催化剂a为对甲苯磺酸。
[0035]
在一些实施例中，所述吲哚化合物2的制备过程中还包括：降温析晶、固液分离处理。
[0036]
在一些实施例中，所述3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯溶解在甲醇中。
[0037]
在一些实施例中，所述催化剂b为三氟乙酸。
[0038]
在一些实施例中，所述化合物4的制备过程还包括：脱溶、降温、析晶、固液分离处理。
[0039]
在一些实施例中，所述氨气的浓度为15wt％-20wt％。
[0040]
在一些实施例中，化合物4与氨气反应的条件为25℃-30℃下反应4～6h。
[0041]
在一些实施例中，经烘干的化合物4加入到甲醇体系里，在低温下向体系内通入一定的氨气，当达到体系的15％-20％质量分数时，停止同氨，升温到室温25℃-30℃反应。
[0042]
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
[0043]
实施例1：
[0044]
8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮的合成新方法具体步骤如下：
[0045]
步骤a)以价廉易得的固体3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯为起始原料，以甲醇做溶剂，在质子酸对甲苯磺酸催化下和丙酮酸在回流条件下发生重排同时也发生脱酸反应，经降温析晶，过滤或离心，得到固体2的吲哚化合物，具体步骤如下：在装有机械搅拌，温度计1l的四口反应瓶中加入3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(169g，1mol)丙酮酸(105.6g，1.2mol)溶剂甲醇338g，在搅拌下加入催化量的对甲苯磺酸3.38g，油浴升温到70℃，回流反应4h，tlc监控反应，反应结束后，降温到10-15℃，析晶2h，过滤得湿重固体2的化合物185g，烘干后168.8g，收率：87.5％δh:(400mhz,dmso-d6),3.87(s,3h),6.9(dd,1h,j＝0.8,3.1hz),7.43-7.49(m,2h),7.51(d,1h,j＝3.1hz),11.47(s,br,1h)；δc:(100mhz,dmsod6)51.85,102.05,102.78(d,j＝25.8hz),109.49(d,j＝25.8hz),120.79(d,j＝9.2hz),123.96,128.49(d,j＝3.3hz),136.73(d,j＝12.4hz),157.33(j＝234.4hz),166.21(j＝3.2hz)；anal.calcd for c10h8fno2 requires:c 62.18；h 4.17；f 9.83；n 7.25.found:c 62.08；h 4.21；f 9.85；n 7.27.
[0046]
步骤b)固体2化合物无需烘干，同样在甲醇做溶剂下，三氟乙酸催化和化合物3(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙醛，cas:676558-37-5)发生缩合反应生成4的化合物，经脱溶、降温、析晶，过滤或离心得固体产物4，化合物4需经烘箱或双锥烘干，具体步骤如下：在装有机械搅拌、温度计的1l的四口瓶中加入折算成干重96.5g，0.5mol的固体化合物2，加入482.5g甲醇和84.6g的化合物3，室温下搅拌使体系混合均匀，加入催化量的三氟乙酸4.8g，油浴升温到68℃回流，体系溶清，反应5h，tlc监控反应，反应结束时，常压下脱甲醇，脱至内温85℃，降温到10-15℃，析晶2h，过滤经古风干燥箱烘干得132.6g化合物4，收率83.4％。
[0047]
步骤c)经烘干的化合物4加入到甲醇体系里，在低温下向体系内通入一定的氨气，当达到体系的15％质量分数时，停止同氨，升温到室温25℃反应4h，tlc监控反应，反应结束时，用浓度为10％稀盐酸调ph到6-7，过滤或离心，固体用水打浆洗两遍，烘箱或双锥烘干得5的目标产物收率：82％δh:(400mhz,dmso-d6)2.86-2.88(m,2h),3.37(q,2h,j＝5.6hz),
7.22(s,br,1h),7.30(dd,1h,j＝2.4,9.3hz),7.37(dd,1h,j＝2.4,9.3hz),8.11(t,br,j＝5.6hz),11.13(s,br,1h)；δc:(100mhz,dmso-d6)27.91,42.06,100.82(d,j＝25.8hz),109.12(d,j＝25.8hz),114.40,121.87,123.72(d,j＝3.3hz),125.48(d,j＝8.7hz),136.71(d,j＝12.4hz),158.21(d,j＝233.6hz),168.39.
[0048]
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。