一种制备罗汉果醇的衍生物的方法与流程

1.本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种制备(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的方法。


背景技术：

[0002]
罗汉果(siraitia grosvenorii(swingle)c.jeffrey)又称光果木鳖、拉汗果、神仙果等，是葫芦科(cucurbitaceae)罗汉果属多年生草质藤本植物罗汉果的果实，为广西桂北地区的传统特产。罗汉果是一种传统的药食两用的中药材，用于治疗高血压、肺结核、急、慢性气管炎等疾病方面疗效显著，作为饮料在我们南方和东南亚地区也非常普及。
[0003]
作为罗汉果醇衍生物的罗汉果醇胺类物质具有抗癌活性，国内外对其药理活性进行了深入的研究，经取得了很大的进展。(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛是合成抗癌药物罗汉果醇胺类物质的关键中间体，因此开发(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的制备方法，具有现实意义。现有技术制备这种物质收率低、成本高。


技术实现要素：

[0004]
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的方法，本发明提供的制备方法收率高，制备得到的产品纯度高。
[0005]
本发明提供了一种制备(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的方法，包括：
[0006]
向罗汉果醇溶液中滴加偏高碘酸钠溶液进行反应，得到(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛；
[0007]
所述罗汉果醇溶液包括：
[0008]
罗汉果醇、乙醇溶液和相转移催化剂。
[0009]
优选的，所述乙醇溶液的质量浓度为45～55％。
[0010]
优选的，所述相转移催化剂选自季铵盐中的一种或几种。
[0011]
优选的，所述相转移催化剂选自十六烷基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵和苄基三甲基氯化铵中的一种或几种。
[0012]
优选的，所述偏高碘酸钠和罗汉果醇的摩尔比为(1.5～2)：1。
[0013]
优选的，所述相转移催化剂的质量为罗汉果醇质量的0.3～0.6％。
[0014]
优选的，所述滴加的温度为15～20℃；所述滴加的时间为25～30分钟。
[0015]
优选的，所述反应的温度为35～40℃；所述反应的时间为8～12小时。
[0016]
优选的，所述反应过程中进行取样检测，当反应体系中罗汉果醇的含量＜1.0wt％时作为反应终点。
[0017]
优选的，所述反应完成后还包括：
[0018]
将反应后的体系进行减压蒸馏。
[0019]
本发明提供了一种合成(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的方法，以罗汉果醇为起始原料，在乙醇水溶液中加入相转移催化剂，经偏高碘酸钠氧化一步反应得到；本发明提供的方法合成工艺简单，条件温和，收率高(≥93％)，质量好，纯度≥98％；易于工业化生产。
附图说明
[0020]
图1为本发明实施例1制备的产品液相色谱图。
具体实施方式
[0021]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0022]
本发明提供了一种制备(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的方法，包括：
[0023]
向罗汉果醇溶液中滴加偏高碘酸钠溶液进行反应，得到(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0024]
在本发明中，所述罗汉果醇溶液包括：
[0025]
罗汉果醇、乙醇溶液和相转移催化剂。
[0026]
在本发明中，所述乙醇溶液优选为乙醇水溶液；所述乙醇溶液的质量浓度优选为45～55％，更优选为48～52％，最优选为50％。
[0027]
在本发明中，乙醇属于微毒，而丙酮属于低毒，且刺激性较大，使用丙酮做助溶剂，收率低，本发明采用乙醇作为助溶剂具有良好的收率(由于罗汉果醇不溶于水，加入乙醇助溶得到溶液)。
[0028]
在本发明中，所述相转移催化剂优选选自季铵盐中的一种或几种，更优选选自十六烷基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵和苄基三甲基氯化铵中的一种或几种。
[0029]
在本发明中，所述罗汉果醇和乙醇溶液的质量比优选为1:(8～10)，更优选为1:(8.5～9.5)，最优选为1:9。
[0030]
在本发明中，所述罗汉果醇溶液的制备方法优选包括：
[0031]
将罗汉果醇溶解在乙醇溶液中再加入相转移催化剂。
[0032]
在本发明中，所述偏高碘酸钠溶液优选为偏高碘酸钠水溶液。
[0033]
在本发明中，所述偏高碘酸钠溶液的质量浓度优选为16～20％，更优选为17～19％，最优选为18％。
[0034]
在本发明中，所述偏高碘酸钠溶液的制备方法优选包括：
[0035]
将偏高碘酸钠溶解到水中，得到偏高碘酸钠溶液。
[0036]
在本发明中，所述偏高碘酸钠溶液优选避光密闭保存。
[0037]
在本发明中，所述偏高碘酸钠和罗汉果醇的摩尔比优选为(1.5～2)：1，更优选为(1.6～1.9)：1，最优选为(1.7～1.8)：1。
[0038]
在本发明中，所述相转移催化剂的质量优选为罗汉果醇质量的0.3～0.6％，更优选为0.4～0.5％。
[0039]
在本发明中，所述滴加的温度优选为15～20℃，更优选为16～19℃，最优选为17～18℃。
[0040]
在本发明中，所述滴加优选在避光、搅拌的条件下进行。
[0041]
在本发明中，所述滴加的时间优选为25～30分钟，更优选为26～29分钟，最优选为27～28分钟。
[0042]
在本发明中，所述反应的温度优选为35～40℃，更优选为36～39℃，最优选为37～38℃；反应的时间优选为8～12小时，更优选为9～11小时，最优选为10小时。
[0043]
在本发明中，所述反应过程中优选进行取样检测，当反应体系中罗汉果醇的含量＜1.0wt％时作为反应终点。
[0044]
在本发明中，所述取样检测优选为采用液相色谱法进行检测。
[0045]
本发明提供的(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的制备方法工艺路线如下：
[0046][0047]
在本发明中，所述反应完成后优选还包括：
[0048]
将反应后的体系进行减压蒸馏。
[0049]
在本发明中，所述减压蒸馏过程中的真空度优选为-0.095至-0.097mpa。
[0050]
在本发明中，所述减压蒸馏优选在水浴中进行；所述水浴温度优选为45～50℃，更优选为46～49℃，最优选为47～49℃。
[0051]
在本发明中，所述减压蒸馏优选到无乙醇蒸出为止。
[0052]
在本发明中，所述减压蒸馏后优选还包括：
[0053]
将减压蒸馏后的产物萃取、洗涤和干燥。
[0054]
在本发明中，所述萃取的试剂优选为二氯甲烷；所述萃取的次数优选为2～4次，更优选为3次。
[0055]
在本发明中，所述萃取后优选还包括：合并有机相。
[0056]
在本发明中，所述洗涤的试剂优选为盐水；所述洗涤的次数优选为1～3次，更优选为2次。
[0057]
在本发明中，所述干燥优选为无水硫酸镁干燥。
[0058]
在本发明中，所述干燥后优选还包括：
[0059]
将干燥后的过滤的滤液再次进行减压蒸馏。
[0060]
在本发明中，所述再次进行减压蒸馏的真空度优选为-0.095～-0.097mpa。
[0061]
在本发明中，所述再次进行减压蒸馏优选在水浴中进行；所述水浴的温度优选为40～45℃，更优选为41～44℃，最优选为42～43℃；所述再次进行减压蒸馏优选至蒸干。
[0062]
本发明提供了一种制备(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的方法，以罗汉果醇为起始原料，在50％乙醇水溶液中加入相转移催化剂，经偏高碘酸钠氧化一步反应得到(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛，合成工艺简单，条件温和，收率高(≥93％)，质量好，纯度≥98％。本发明提供的合成方法易于工业化生产。
[0063]
实施例1
[0064]
将6.74g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0065]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％乙醇水溶液80g中配成溶液b；
[0066]
向溶液b中加入相转移催化剂十六烷基三丁基溴化铵30mg，得到溶液c；
[0067]
控制温度15～20℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0068]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(采用液相色谱法检测，检测条件：仪器：高效液相色谱仪lc-2030c 3d plus；检测器：uv检测器；色谱柱：agilent zorbax sbc-18柱(5μm，250*4.6mm)；检测温度：30℃；流动相：50％～100％乙腈梯度洗脱；波长：210nm；进样量：2μl；流速：1.0ml/min；出峰时间：3.950min)，罗汉果醇含量为0.6％，作为反应终点；
[0069]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0070]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0071]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.28g，收率为98.43％。
[0072]
对本发明实施例1制备的产品进行纯度检测，采用液相色谱法检测，检测条件：仪器：高效液相色谱仪lc-2030c 3d plus；检测器：uv检测器；色谱柱：agilent zorbax sbc-18柱(5μm，250*4.6mm)；检测温度：30℃；流动相：50％～100％乙腈梯度洗脱；波长：210nm；进样量：2μl；流速：1.0ml/min；出峰时间：3.950min，检测结果如图1所示，数据为：
[0073]1hnmr(500mhz,cdcl3)
[0074]
δ9.69(s,1h),5.50(d,j＝5.0hz,1h),3.85(dd,j1＝11.0hz,j2＝5.0hz,1h),3.39(s,1h),2.41-2.27(m,4h),2.16(d,j＝13.0hz,1h),1.92-1.82(m,2h),1.76-1.72(m,4h),1.60(d,j＝7.0hz,1h),1.48-1.56(m,1h),1.40-1.36(m,2h),1.25-1.11(m,5h),1.07(s,3h),1.05(s,3h),0.99(s,3h),0.85(d,j＝6.5hz,3h),0.81(s,3h),0.76(s,3h)
[0075]
可知，实施例1制备的产品的结构式为：
[0076][0077]
实施例2
[0078]
将6.74g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0079]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％乙醇水溶液100g中配成溶液b；
[0080]
向溶液b中加入相转移催化剂十六烷基三丁基溴化铵50mg，得到溶液c；
[0081]
控制温度15～20℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0082]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(同实施例1)，罗汉果醇含量为0.4％，作为反应终点；
[0083]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0084]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0085]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.31g，收率为93.90％，纯度为98.8％。
[0086]
按照实施例1中的方法检测，实施例2制备的产品为目标产物(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0087]
实施例3
[0088]
将6.74g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0089]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％乙醇水溶液60g中配成溶液b；
[0090]
向溶液b中加入相转移催化剂四丁基溴化铵40mg，得到溶液c；
[0091]
控制温度15～20℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0092]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(同实施例1)，罗汉果醇含量为0.6％，作为反应终点；
[0093]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0094]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0095]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.32g，收率为93.30％，纯度为98.1％。
[0096]
按照实施例1中的方法检测，实施例3制备的产品为目标产物(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0097]
实施例4
[0098]
将6.74g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0099]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％乙醇水溶液100g中配成溶液b；
[0100]
向溶液b中加入相转移催化剂苄基三甲基氯化铵40mg，得到溶液c；
[0101]
控制温度15～20℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0102]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(同实施例1)，罗汉果醇含量为0.7％，作为反应终点；
[0103]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0104]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0105]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.30g，收率为93.1％，纯度为98.1％。
[0106]
按照实施例1中的方法检测，实施例4制备的产品为目标产物(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0107]
实施例5
[0108]
将8.99g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0109]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％乙醇水溶液80g中配成溶液b；
[0110]
向溶液b中加入相转移催化剂十六烷基三丁基溴化铵30mg，得到溶液c；
[0111]
控制温度15～20℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0112]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(同实施例1)，罗汉果醇含量为0.5％，作为反应终点；
[0113]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0114]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0115]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.32g，收率为93.4％，纯度为98.2％。
[0116]
按照实施例1中的方法检测，实施例5制备的产品为目标产物(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0117]
实施例6
[0118]
将6.74g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0119]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％乙醇水溶液110g中配成溶液b；
[0120]
向溶液b中加入相转移催化剂十六烷基三丁基溴化铵30mg，得到溶液c；
[0121]
控制温度15～20℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0122]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(同实施例1)，罗汉果醇含量为0.6％，作为反应终点；
[0123]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0124]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0125]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.30g，收率为93.4％，纯度为98.4％。
[0126]
按照实施例1中的方法检测，实施例6制备的产品为目标产物(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0127]
实施例7
[0128]
将6.74g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0129]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％乙醇水溶液60g中配成溶液b；
[0130]
向溶液b中加入相转移催化剂十六烷基三丁基溴化铵30mg，得到溶液c；
[0131]
控制温度15～20℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0132]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(同实施例1)，罗汉果醇含量为0.4％，作为反应终点；
[0133]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0134]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0135]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.38g，收率为91.4％，纯度为95.4％。
[0136]
按照实施例1中的方法检测，实施例7制备的产品为目标产物(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0137]
实施例8
[0138]
将6.74g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0139]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％乙醇水溶液80g中配成溶液b；
[0140]
向溶液b中加入相转移催化剂(苄基三甲基氯化铵)30mg，得到溶液c；
[0141]
控制温度20～30℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0142]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(同实施例1)，罗汉果醇含量为0.6％，作为反应终点；
[0143]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0144]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0145]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.54g，收率为90.2％，纯度为92.4％。
[0146]
按照实施例1中的方法检测，实施例8制备的产品为目标产物(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0147]
实施例9
[0148]
将6.74g偏高碘酸钠溶解到33.5g水中配成溶液a，避光密闭保存；
[0149]
将10g罗汉果醇溶解到质量浓度为50％丙酮水溶液80g中配成溶液b；
[0150]
向溶液b中加入相转移催化剂(四丁基溴化铵)30mg，得到溶液c；
[0151]
控制温度20～30℃，避光搅拌下向溶液c中缓慢滴加溶液a，约30分钟加完；
[0152]
升温到35～40℃，保持10h，取样检测(同实施例1)，罗汉果醇含量为0.6％，作为反应终点；
[0153]
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为45～50℃，减压蒸馏，减压蒸馏到无乙醇蒸出为止，关闭真空；
[0154]
将减压蒸馏后的产物用二氯甲烷萃取三次(70g
×
3)，合并有机相，用盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥；
[0155]
将干燥后过滤得到的滤液开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏至干，关闭真空，得到产品8.62g，收率为90.1％，纯度为91.4％。
[0156]
按照实施例1中的方法检测，实施例9制备的产品为目标产物(4r)-4-((3s，9r，
11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛。
[0157]
本发明通过选用相转移催化剂，解决了收率低的问题，使制备4r-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的收率高(≥93％)，纯度≥98％。本发明提供的(4r)-4-((3s，9r，11r，13r，14s)-3,11-二羟基-4,4,9,13,14-五甲基全氢环戊烷[α]菲)戊醛的制备方法，合成工艺简单，条件温和，收率高，质量好，易于工业化生产。
[0158]
虽然已参考本发明的特定实施例描述并说明本发明，但是这些描述和说明并不限制本发明。所属领域的技术人员可清晰地理解，在不脱离如由所附权利要求书定义的本发明的真实精神和范围的情况下，可进行各种改变，以使特定情形、材料、物质组成、物质、方法或过程适宜于本技术的目标、精神和范围。所有此类修改都意图在此所附权利要求书的范围内。虽然已参考按特定次序执行的特定操作描述本文中所公开的方法，但应理解，可在不脱离本发明的教示的情况下组合、细分或重新排序这些操作以形成等效方法。因此，除非本文中特别指示，否则操作的次序和分组并非本技术的限制。