一种2,5,6-三氯烟氰的合成方法与流程

1.本发明一种2,5,6-三氯烟氰的合成方法属于药物化学的技术领域，具体涉及一种2,5,6-三氯烟氰的合成方法。


背景技术：

2.阿斯利康制药公司筛选出化合物5，结构如下式所示：
[0003][0004]
化合物5鉴定为jak2(jak2属于一个包含四种不同细胞质的家族蛋白酪氨酸激酶：jak1、jak2、jak3和tyk2)抑制剂。目前处于针对mpn(骨髓增殖性肿瘤)临床开发的新药，2,5,6-三氯烟氰为其合成的重要中间体。2,5,6-三氯烟氰原生产工艺的合成路线如反应式(1)所述：
[0005][0006]
反应式(1)
[0007]
该生产工艺总收率不到4％，其工艺步骤长，操作复杂，反应难，收率低经济效益不佳。


技术实现要素：

[0008]
本发明克服现有技术存在的不足，所要解决的技术问题为：提供一种2,5,6-三氯烟氰的合成方法，原料易得且价格低廉，反应条件温和，有效提高工艺收率，具有较高的经济效益且适合工业化大生产。
[0009]
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种2,5,6-三氯烟氰的合成方法，合成路线如下：
[0010][0011]
具体合成步骤包括：
[0012]
1)2,6-二羟基-4-甲基烟腈和磺酰氯反应得到化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物；
[0013]
2)化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物和锌粉反应得到化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶；
[0014]
3)化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶和氯化试剂反应得到化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶；
[0015]
4)化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶和氧化试剂反应得到化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸；
[0016]
5)化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸和脱羧试剂反应得到化合物(1)2,5,6-三氯烟氰。
[0017]
所述步骤(1)的具体过程为：2,6-二羟基-4-甲基烟腈和磺酰氯加入溶剂四氯化碳，反应温度为t1，0℃≤t1≤60℃，搅拌到完全反应，反应液冷却到5℃，然后过滤，所得固体以四氯化碳淋洗、烘干，最终得到化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物。
[0018]
所述步骤1)中2,6-二羟基-4-甲基烟腈和磺酰氯的重量比为1：(1～4)。
[0019]
所述步骤2)的具体过程为：化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物溶入乙醇溶剂中，然后，加入锌粉反应，反应温度为t2，0℃≤t2≤50℃，搅拌至反应完全，反应液过滤，得到的黄色固体用热水重结晶，得到化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶。
[0020]
所述步骤3)的具体过程为：化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶和氯化试剂在反应温度t3下搅拌至完全反应，60℃≤t3≤250℃，反应液冷却至室温，然后，慢慢倒入冰水中，搅拌反应2h，用氨水调ph到8，过滤，得到类白色固体；母液中再用二氯甲烷萃取3次，脱溶，所得固体合并一起，烘干，得到化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶。
[0021]
所述步骤3)中所用的氯化试剂为氯化亚砜，或为五氯化磷，或为三氯化磷，或为草酰氯，或为光气，或为氯气，或为磺酰氯，或为苯基磷酰二氯。
[0022]
所述步骤4)的具体过程为：压力釜内加入甲醇溶剂和化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶，并加入乙酸钴、乙酰丙酮钴、碳酸铯、氢氧化钠，氮气置换2-3次釜内的空气，搅拌，通入氧气反应。反应完毕，过滤，减压蒸去甲醇，残余物加入水，搅拌，用盐酸
调ph值至3，析出大量白色固体，过滤，烘干，得到白色固体，即化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸。
[0023]
所述步骤4)中所用的氧化试剂为氧气，或为空气，或为氯气，或为重铬酸钠，或为重铬酸钾，或为高锰酸钾，或为硝酸。
[0024]
所述步骤5)的具体过程为：化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸和脱羧试剂在温度t4下搅拌到完全反应，50℃≤t4≤160℃，减压蒸去溶剂，残余物加入水中，搅拌，过滤所得到的固体，烘干，得到化合物(1)2,5,6-三氯烟氰。
[0025]
所述步骤5)中脱羧试剂为碳酸银，或为铜，或为氧化亚铜，或为dbu1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。
[0026]
本发明与现有技术相比具有的有益效果是：以2,6-二羟基-4-甲基烟腈为原料，经过氯代、脱氯、羟基卤代、氧化、脱羧五步反应制备2,5,6-三氯烟氰，工艺操作简单，反应条件温和、安全，原料成本低廉，反应转化率高、收率高，适合工业化大生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
[0027]
本发明一种2,5,6-三氯烟氰的合成方法，合成路线如下：
[0028][0029]
具体合成步骤包括：
[0030]
1)2,6-二羟基-4-甲基烟腈和磺酰氯反应得到化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物；
[0031]
2)化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物和锌粉反应得到化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶；
[0032]
3)化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶和氯化试剂反应得到化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶；
[0033]
4)化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶和氧化试剂反应得到化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸；
[0034]
5)化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸和脱羧试剂反应得到化合物(1)2,5,6-三氯烟氰。
[0035]
所述步骤(1)的具体过程为：2,6-二羟基-4-甲基烟腈和磺酰氯加入溶剂四氯化碳，反应温度为t1，0℃≤t1≤60℃，搅拌到完全反应，反应液冷却到5℃，然后过滤，所得固体以四氯化碳淋洗、烘干，最终得到化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮
和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物。
[0036]
所述步骤1)中2,6-二羟基-4-甲基烟腈和磺酰氯的重量比为1：(1～4)。
[0037]
所述步骤2)的具体过程为：化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物溶入乙醇溶剂中，然后，加入锌粉反应，反应温度为t2，0℃≤t2≤50℃，搅拌至反应完全，反应液过滤，得到的黄色固体用热水重结晶，得到化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶。
[0038]
所述步骤3)的具体过程为：化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶和氯化试剂在反应温度t3下搅拌至完全反应，60℃≤t3≤250℃，反应液冷却至室温，然后，慢慢倒入冰水中，搅拌反应2h，用氨水调ph到8，过滤，得到类白色固体；母液中再用二氯甲烷萃取3次，脱溶，所得固体合并一起，烘干，得到化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶。
[0039]
所述步骤3)中所用的氯化试剂为氯化亚砜，或为五氯化磷，或为三氯化磷，或为草酰氯，或为光气，或为氯气，或为磺酰氯，或为苯基磷酰二氯。
[0040]
所述步骤4)的具体过程为：压力釜内加入甲醇溶剂和化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶，并加入乙酸钴、乙酰丙酮钴、碳酸铯、氢氧化钠，氮气置换2-3次釜内的空气，搅拌，通入氧气反应。反应完毕，过滤，减压蒸去甲醇，残余物加入水，搅拌，用盐酸调ph值至3，析出大量白色固体，过滤，烘干，得到白色固体，即化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸。
[0041]
所述步骤4)中所用的氧化试剂为氧气，或为空气，或为氯气，或为重铬酸钠，或为重铬酸钾，或为高锰酸钾，或为硝酸。
[0042]
所述步骤5)的具体过程为：化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸和脱羧试剂在温度t4下搅拌到完全反应，50℃≤t4≤160℃，减压蒸去溶剂，残余物加入水中，搅拌，过滤所得到的固体，烘干，得到化合物(1)2,5,6-三氯烟氰。
[0043]
所述步骤5)中脱羧试剂为碳酸银，或为铜，或为氧化亚铜，或为dbu1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。
[0044]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。以下实施例中“y”代表工艺收率。
[0045]
实施例
[0046]
步骤1)
[0047]
5l反应瓶中加入3l的四氯化碳和2,6-二羟基-4-甲基烟腈(420g，2.8mol)，然后，搅拌下，慢慢加入磺酰氯(845g，6.3mol)，控制温度不超过35℃，加毕，常温搅拌反应16小时。反应完全，反应液冷却到5℃，然后，过滤，四氯化碳淋洗，烘干。得固体520g，y＝85％，该固体为化合物(6)5,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮和化合物(7)(3,5-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶-2,6(1h)二酮的混合物。
[0048]
步骤2)
[0049]
10l反应瓶中加入6l乙醇，然后，加入步骤1)所得的化合物(6)和化合物(7)的混合
物(520g，2.37mol)，搅拌，慢慢加入锌粉(500g，7.6mol)，冰水浴控制温度不高于35℃，反应15h。反应完全，反应液过滤，得到黄色固体，所得黄色固体用6l热水热溶，过滤，热调ph～1，冷却至室温，析出类白色固体，过滤，烘干得420g的化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶。y＝96％。
[0050]
步骤3)
[0051]
3l反应瓶中加入化合物(8)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二羟基吡啶(420g)，然后，加入1.6l苯基磷酰二氯，搅拌，慢慢升温至150℃，反应8h。反应完全，反应液冷却至室温，然后，慢慢倒入3kg冰水中，搅拌反应2h，用氨水调ph到8，过滤，得到类白色固体，母液用dcm(二氯甲烷)萃取1l，萃取三次，减压蒸去dcm，合并得到的固体，烘干得到420g的化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶。y＝83％，mp126-128℃。
[0052]
步骤4)
[0053]
2l压力釜中加入1.2l甲醇，化合物(9)5-氯-3-氰基-4-甲基-2,6-二氯基吡啶(200g，0.903mol)，乙酸钴(0.02g)，乙酰丙酮钴(0.02g)，碳酸铯(20g)，氢氧化钠(75g)，氮气置换2次釜内的空气，搅拌，通入氧气反应，压力0.5mpa，温度80℃下，保温反应当20小时。反应完毕，过滤，减压蒸去甲醇，残余物加入800ml水，搅拌，用10％的盐酸调ph值至3，析出大量白色固体，过滤，烘干，得到203克白色固体，即化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸。y＝89％。
[0054]
步骤5)
[0055]
1l反应瓶中加入化合物(10)5-氯-3-氰基-2,6-二氯基异烟酸(251.5g,1mol)、氧化亚铜(2.55g,17.8mmol)和溶剂二甲基甲酰胺(150ml)。混合物用氮气吹扫3次，然后在140℃搅拌反应15小时。反应完毕，将反应物料冷却至70-80℃，过滤，减压蒸去二甲基甲酰胺，残余物加入800ml水，搅拌，过滤所得到的固体，烘干，得到183克类白色固体，即化合物(1)2,5,6-三氯烟氰。y＝88％。
[0056]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。