一种阿普唑仑包合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿普唑仑包合物及其制备方法。


背景技术：

2.阿普唑仑为白色或类白色结晶性粉末。在氯仿中易溶，在甲醇、乙醇、丙酮中可溶，在水或乙醚中几乎不溶。阿普唑仑具有抗焦虑、抗惊恐、抗抑郁、肌肉松弛、镇静催眠和抗癫痫作用。与其它苯二氮卓类药相比，有用量小、作用强、毒副作用小、安全范围大等特点。其镇静作用为安定的25-30倍，催眠作用为安定的3.5-11倍，并兼有三环类药物的抗抑郁作用，作用与丙咪嗪、阿米替林相当。
3.cn102106839a公开了一种阿普唑仑缓释制剂及其制备方法，其特征在于所述阿普唑仑缓释制剂是由主药阿普唑仑、骨架材料、填充剂、润滑剂、成膜材料组成。其中含辅料种类和数量较多，对药品的安全性可能会产生影响。
4.cn104622823a公开了一种阿普唑仑组合物冻干片及其制备方法，涉及医药及医药生产技术领域，包含阿普唑仑、淀粉、蔗糖，用淀粉和蔗糖做辅料，仅需淀粉和蔗糖两种辅料，成分更加安全，但是未公开相关有关物质含量的检测结果，淀粉和蔗糖的大量加入容易引起变质等情况的出现。
5.因此，目前需要克服上述问题，提供一种安全、稳定的阿普唑仑制剂。


技术实现要素：

6.克服了现有技术的不足，本发明提供了一种阿普唑仑包合物，将阿普唑仑包嵌于具有空穴结构的材料中形成包合物，解决了阿普唑仑难溶的问题，提高了药物的溶解性，通过优选包合材料、稳定剂的种类和与阿普唑仑的比例，提高了包合物的包合率和稳定性，降低了有关物质的含量，制备方法简单，有利于进一步制备成制剂，适合大规模生产。
7.具体而言，本发明的技术方案如下：
8.本发明提供了一种阿普唑仑包合物，包括阿普唑仑、包合材料、稳定剂。
9.进一步的，所述各组分按重量比计算为：
10.阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀ
10重量份
11.包合材料
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100-150重量份
12.稳定剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5-3重量份。
13.其中，所述包合材料为葫芦脲或葫芦脲衍生物。
14.进一步的，所述葫芦脲为葫芦[5]脲、葫芦[6]脲、葫芦[7]脲、葫芦[8]脲、葫芦[10]脲、葫芦[14]脲中的一种，优选为葫芦[6]脲。
[0015]
所述葫芦脲衍生物选自甲基化葫芦[5]脲、甲基化葫芦[6]脲、甲基化葫芦[7]脲、甲基化葫芦[8]脲、甲基化葫芦[10]脲、甲基化葫芦[14]脲、烷基化葫芦[5]脲、烷基化葫芦[6]脲、烷基化葫芦[7]脲、烷基化葫芦[8]脲、烷基化葫芦[10]脲、烷基化葫芦[14]脲、芳基化葫芦[5]脲、芳基化葫芦[6]脲、芳基化葫芦[7]脲、芳基化葫芦[8]脲、芳基化葫芦[10]脲、
芳基化葫芦[14]脲、羟基化葫芦[5]脲、羟基化葫芦[6]脲、羟基化葫芦[7]脲、羟基化葫芦[8]脲、羟基化葫芦[10]脲、羟基化葫芦[14]脲、羧基化葫芦[5]脲、羧基化葫芦[6]脲、羧基化葫芦[7]脲、羧基化葫芦[8]脲、羧基化葫芦[10]脲、羧基化葫芦[14]脲。
[0016]
所述葫芦脲衍生物优选为羟基化葫芦[6]脲。
[0017]
进一步的，所述稳定剂选自壳聚糖、海藻酸钠、葡甲胺、甘氨酸、瓜尔胶中的一种，优选为葡甲胺。
[0018]
具体的，如图1所示，所述阿普唑仑包合物是以阿普唑仑何和包合材料的摩尔比为1：2和/或1：1形成包合物，阿普唑仑作为客体分子，包合材料作为主体分子，二者通过氢键作用、范德华力、疏水作用力、溶剂表面张力等结合包嵌形成包合物。
[0019]
优选的，所述阿普唑仑包合物各组分按重量比计算优选为：
[0020]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10重量份
[0021]
葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀꢀꢀ
100重量份
[0022]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1重量份
[0023]
或，
[0024]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10重量份
[0025]
羟基化葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀ
110重量份
[0026]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1重量份。
[0027]
本发明第二个目的在于提供一种制备上述阿普唑仑包合物的方法，包括以下步骤：
[0028]
(1)将包合材料用适量溶剂溶解，制备成饱和溶液；
[0029]
(2)将阿普唑仑溶解于溶剂，加入稳定剂搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0030]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0031]
进一步的，所述溶剂为乙醇、甲醇、水中的一种或多种。
[0032]
进一步的，所述阿普唑仑包合物可与药学上接受的辅料制备成制剂。
[0033]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0034]
(1)本发明将阿普唑仑包嵌与具有空穴结构的材料中，形成包合物，增加阿普唑仑的溶解度，提高药物的溶出度和稳定性；
[0035]
(2)本发明通过优选包合材料的种类以及与阿普唑仑的比例，提高了包合物的包合率，为进一步制备成制剂提高了产量；
[0036]
(3)本发明通过优选稳定剂以及稳定剂与阿普唑仑的比例，降低了有关物质的含量，提高了药物的稳定性。
[0037]
(4)本发明阿普唑仑包合物制备方法简单，重复性高，有利于进一步制备制剂，适合工业生产。
附图说明
[0038]
图1：(a)阿普唑仑何和包合材料以1:1摩尔比形成包合物；(b)阿普唑仑何和包合材料以1:2摩尔比形成包合物
[0039]
图2：实施例9-10阿普唑仑片溶出度曲线
具体实施方式
[0040]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0041]
实施例1(阿普唑仑-葫芦[6]脲包合物)
[0042]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0043]
葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10g
[0044]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0045]
制备方法：
[0046]
(1)将葫芦[6]脲用适量65％的乙醇溶液溶解，制备成饱和溶液；
[0047]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得葫芦[6]脲-乙醇饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0048]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0049]
实施例2(阿普唑仑-羟基化葫芦[6]脲包合物)
[0050]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0051]
羟基化葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀ
11g
[0052]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0053]
制备方法：
[0054]
(1)将羟基化葫芦[6]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0055]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0056]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0057]
实施例3(阿普唑仑-葫芦[6]脲包合物)
[0058]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0059]
葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀꢀ
15g
[0060]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.05g
[0061]
制备方法：
[0062]
(1)将葫芦[6]脲用适量65％的乙醇溶液溶解，制备成饱和溶液；
[0063]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得葫芦[6]脲-乙醇饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0064]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0065]
实施例4(阿普唑仑-羟基化葫芦[6]脲包合物)
[0066]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10g
[0067]
羟基化葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀ
15g
[0068]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.3g
[0069]
制备方法：
[0070]
(1)将羟基化葫芦[6]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0071]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤
(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0072]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0073]
实施例5(阿普唑仑-葫芦[6]脲包合物)
[0074]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0075]
葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀꢀ
10g
[0076]
甘氨酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0077]
制备方法：
[0078]
(1)将葫芦[6]脲用适量65％的乙醇溶液溶解，制备成饱和溶液；
[0079]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入甘氨酸搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得葫芦[6]脲-乙醇饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0080]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0081]
实施例6(阿普唑仑-羟基化葫芦[6]脲包合物)
[0082]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0083]
羟基化葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀ
11g
[0084]
海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0085]
制备方法：
[0086]
(1)将羟基化葫芦[6]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0087]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入海藻酸钠搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0088]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0089]
实施例7(阿普唑仑-葫芦[5]脲包合物)
[0090]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0091]
葫芦[5]脲
ꢀꢀꢀꢀ
10g
[0092]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0093]
制备方法：
[0094]
(1)将葫芦[5]脲用适量65％的乙醇溶液溶解，制备成饱和溶液；
[0095]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得葫芦[5]脲-乙醇饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0096]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0097]
实施例8(阿普唑仑-甲基化葫芦[6]脲包合物)
[0098]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0099]
甲基化葫芦[5]脲
ꢀꢀꢀ
11g
[0100]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0101]
制备方法：
[0102]
(1)将甲基化葫芦[5]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0103]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0104]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0105]
实施例9(阿普唑仑片2300片)
[0106][0107]
制备方法：
[0108]
(1)将葫芦[6]脲用适量65％的乙醇溶液溶解，制备成饱和溶液；
[0109]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得葫芦[6]脲-乙醇饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0110]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，过筛；
[0111]
(4)向步骤(3)所得包合物中加入填充剂、崩解剂，常规压片法制成片剂。
[0112]
实施例10(阿普唑仑片2400片)
[0113][0114]
制备方法：
[0115]
(1)将羟基化葫芦[6]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0116]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0117]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，过筛。
[0118]
(4)向步骤(3)所得包合物中加入填充剂、崩解剂，常规压片法制成片剂。
[0119]
对比实施例1(阿普唑仑-羟基化葫芦[6]脲包合物)
[0120]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0121]
β-环糊精
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
11g
[0122]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0123]
制备方法：
[0124]
(1)将β-环糊精用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0125]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0126]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0127]
对比实施例2(阿普唑仑-羟基化葫芦[6]脲包合物)
[0128]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0129]
羟基化葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀ
11g
[0130]
制备方法：
[0131]
(1)将羟基化葫芦[6]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0132]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0133]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0134]
对比实施例3(阿普唑仑-羟基化葫芦[6]脲包合物)
[0135]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0136]
羟基化葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀ
11g
[0137]
甘露醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0138]
制备方法：
[0139]
(1)将羟基化葫芦[6]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0140]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入甘露醇搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0141]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0142]
对比实施例4(阿普唑仑-羟基化葫芦[6]脲包合物)
[0143]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0144]
羟基化葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀ
7g
[0145]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0146]
制备方法：
[0147]
(1)将羟基化葫芦[6]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0148]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0149]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0150]
对比实施例5(阿普唑仑-羟基化葫芦[6]脲包合物)
[0151]
阿普唑仑
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1g
[0152]
羟基化葫芦[6]脲
ꢀꢀꢀ
11g
[0153]
葡甲胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.02g
[0154]
制备方法：
[0155]
(1)将羟基化葫芦[6]脲用适量水溶解，制备成饱和溶液；
[0156]
(2)将阿普唑仑溶解于100ml乙醇溶液，加入葡甲胺搅拌，混合均匀，再加入步骤(1)所得包合材料饱和溶液，超声、搅拌，得到包合物；
[0157]
(3)将步骤(2)所得包合物过滤、低温干燥，即得。
[0158]
验证实施例
[0159]
1.包合率
[0160]
包合率＝(包合物中含药量/药物加入量)
×
100％
[0161]
表1实施例与对比实施例包合物的包合率(％)
[0162][0163][0164]
对阿普唑仑包合物的包合率进行实验测试，由表1得知，本发明所保护的技术方案制备的阿普唑仑包合物的包合率均在90％以上，尤其是实施例1和实施例2包合物的包合率可以达到92.02％和96.01％。对比实施例技术方案所制备的包合物包合率偏低，尤其是对比实施例1、对比实施例4包合率较低，说明包合材料的选择和比例对阿普唑仑包合物的包合率有较大影响。
[0165]
2.有关物质含量
[0166]
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
[0167]
供试品溶液：取本品，加n，n-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液。
[0168]
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用n，n-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液。
[0169]
系统适用性溶液：取阿普唑仑对照品与三唑仑对照品各适量，加n，n-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml中均约含20μg的混合溶液。
[0170]
色谱条件：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵缓冲液(ph4.2)(取醋酸铵7.7g，加水1000ml振摇使溶解，用冰醋酸调节ph值至4.2)-甲醇(44：56)为流动相a，以醋酸铵缓冲液(ph4.2)-甲醇(5：95)为流动相b，按下表进行梯度洗脱；检测波长为254nm；进样体积10μl。
[0171][0172]
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，阿普唑仑峰的保留时间为10～11分钟，三唑仑峰与阿普唑仑峰之间的分离度应符合要求。
[0173]
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
[0174]
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍(1.0％)，小于对照溶液主峰面积0.2倍的色谱峰忽略不计。
[0175]
(加速试验条件：温度40℃
±
2％，相对湿度：75％
±
5％)
[0176]
表2实施例与对比实施例有关物质含量(％)
[0177][0178][0179]
表2为实施例与对比实施例的有关物质含量，实验显示本发明技术方案制备的阿
普唑仑包合物合阿普唑仑片关物质含量低，加速实验有关物质含量低，稳定性高；对比实施例包合物有关物质含量普遍偏高，尤其是对比实施例2、对比实施例3、对比实施例5稳定性差，说明稳定剂的种类、比例对有关物质含量能够产生较大影响。
[0180]
3.溶出度
[0181]
照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法)测定。
[0182]
溶出条件：以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾16g与磷酸氢二钾4g，加水溶解并稀释至2000ml，用磷酸或1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至6.0
±
0.1)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时取样。
[0183]
供试品溶液：取溶出液适量，滤过，取续滤液。
[0184]
对照品溶液：取阿普唑仑对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。
[0185]
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(ph6.0)(同溶岀度项下)-乙腈-四氢呋喃(78：19：3)为流动相；检测波长为254nm；进样体积20μl。
[0186]
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，理论板数按阿普唑仑峰计算不低于2000，阿普唑仑峰与三唑仑峰之间的分离度应符合要求。
[0187]
限度：标示量的80％，应符合规定。
[0188]
表3实施例9、10溶出度实验结果
[0189][0190]
表3为实施例9、实施例10阿普唑仑片溶出度实验结果，图2溶出度曲线可以更直观的得知，利用本发明技术方案的阿普唑仑包合物制备而成的片剂，再仅添加填充剂和少量崩解剂的情况下，不仅安全性高，溶出效果也好，溶出度在15min内可达到97％以上。