布立西坦药物溶液及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物，具体涉及布立西坦药物溶液及其制备方法。


背景技术：

2.布立西坦(brivaracetam，商品名briviact)是由比利时ucb公司研制的抗癫痫药，分别于2016年1月和2月被ema和fda批准上市，fda批准的剂型有片剂、口服溶液剂和注射剂。布立西坦属于第3代新型抗癫痫药，是抗癫痫药左乙拉西坦(levetiracetam)吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。其被批准作为一款辅助治疗药物用于16岁及以上癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。
3.布立西坦化学名称为：(2s)-2-[(4r)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基)]丁酰胺，结构式为：
[0004][0005]
布立西坦药物溶液的稳定性有待进一步提高。


技术实现要素：

[0006]
布立西坦在水溶液中不稳定，易形成降解产物。本发明人发现，尽管已有研究表明可使布立西坦溶液保持一定的稳定性(例如在室温条件下)，但是在长期条件下放置12个月或加速条件下放置2个月后其溶液颜色略有变化，且随时间延长颜色越加深。这对于溶液剂尤其是注射剂来说是难以接受的。发明人通过大量研究，意外地发现，特定缓冲对可以在保证布立西坦溶液中降解产物稳定的情况下保持其溶液颜色在长期24个月和加速6个月内不改变。
[0007]
具体而言，本发明提供一种布立西坦药物溶液，含有布立西坦、缓冲对和水；其中，所述缓冲对为苹果酸和苹果酸钠；或者所述缓冲对为醋酸钠和冰醋酸；
[0008]
当所述缓冲对为苹果酸和苹果酸钠时，所述布立西坦药物溶液中苹果酸、苹果酸钠的重量比为(1-3)∶(3-1)，苹果酸、苹果酸钠的重量之和与布立西坦的重量比为(2-6)∶(9-11)；或者
[0009]
当所述缓冲对为醋酸钠和冰醋酸时，所述布立西坦药物溶液中醋酸钠、冰醋酸的重量比为(1-3)∶(0.009-0.003)；且所述布立西坦药物溶液中醋酸钠的含量为1-2.5mg/ml。
[0010]
研究发现，通过控制缓冲对中苹果酸、苹果酸钠的重量比以及二者重量之和与布立西坦的重量比，或者控制缓冲对中醋酸钠、冰醋酸的重量比以及二者重量之和与布立西坦的重量比，可以在保证布立西坦溶液中降解产物稳定的情况下保持其溶液颜色在长期24个月和加速6个月内不改变。
[0011]
进一步研究发现，选用苹果酸、苹果酸钠组成的缓冲对相对于由醋酸钠、冰醋酸组
成的缓存对具有更好的溶液颜色稳定性。
[0012]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，布立西坦的含量为5-20mg/ml，可选为9-11mg/ml，具体例如5mg/ml、6mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、15mg/ml或20mg/ml。在该含量范围内能够取得更佳的溶液颜色稳定性。
[0013]
本发明中，对于所述缓冲对为苹果酸和苹果酸钠的技术方案：
[0014]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，苹果酸、苹果酸钠的重量比为(1-2)∶(2-1)，具体例如1∶3、1∶2、1∶1、2∶1或3∶1。在该比例范围内能够取得更佳的溶液颜色稳定性。
[0015]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，苹果酸和苹果酸钠的重量之和与布立西坦的重量比为(3-5)∶(9-11)，可选为(3.5-4.5)∶(9-11)。
[0016]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，苹果酸和苹果酸钠的重量之和与布立西坦的重量比为(3-5)∶10，可选为(3.5-4.5)∶10。
[0017]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，苹果酸和苹果酸钠的重量之和与布立西坦的重量比为2∶9、2∶10、2∶11、3∶9、3∶10、3∶11、3.5∶9、3.5∶10、3.5∶11、3.6∶9、3.6∶10、3.6∶11、4∶9、4∶10、4∶11、4.2∶9、4.2∶10、4.2∶11、4.5∶9、4.5∶10、4.5∶11、5∶9、5∶10、5∶11、6∶9、6∶10或6∶11，优选为4∶10。
[0018]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，苹果酸和苹果酸钠的重量之和与布立西坦的重量比在上述比例范围内能够取得更佳的溶液颜色稳定性。
[0019]
根据本发明较佳的实施例，所述布立西坦药物溶液中，苹果酸和苹果酸钠的重量之和与布立西坦的重量比为4∶10，苹果酸和苹果酸钠的重量比为1∶1。
[0020]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，苹果酸和苹果酸钠的重量之和的含量为1-10mg/ml，可选为2-6mg/ml，具体例如1mg/ml、2mg/ml、3.5mg/ml、3.6mg/ml、4mg/ml、4.2mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、6mg/ml或10mg/ml。在该含量范围内能够取得更佳的溶液颜色稳定性。
[0021]
根据本发明具体实施例，所述布立西坦药物溶液中，苹果酸、苹果酸钠和布立西坦的含量分别为2mg/ml、2mg/ml和10mg/ml。
[0022]
本发明中，对于所述缓冲对为醋酸钠、冰醋酸的技术方案：
[0023]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，醋酸钠、冰醋酸的重量比为(1-2.5)∶(0.0075-0.003)，具体例如1∶0.009、1∶0.0075、1∶0.006、1∶0.005、1∶0.0048、1∶0.004、1∶0.0036、1∶0.003、0.5∶0.003、0.6∶0.003、1.2∶0.003、1.5∶0.003、1.6∶0.003、2∶0.003、2.5∶0.003或3∶0.003。在该比例范围内能够取得更佳的溶液颜色稳定性。
[0024]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，醋酸钠、冰醋酸的重量之和与布立西坦的重量比为(1-4)∶(9-11)，可选为(1.009-3.003)∶(9-11)。
[0025]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，醋酸钠、冰醋酸的重量之和与布立西坦的重量比为(1.0075-2.503)∶(9-11)，可选为(1.203-1.603)∶10。
[0026]
根据本发明实施例，可采用0.01-1mol/l的冰醋酸溶液，例如0.05mol/l的冰醋酸溶液。
[0027]
根据本发明实施例，以0.05mol/l的冰醋酸溶液计，所述布立西坦药物溶液中醋酸钠、冰醋酸溶液的重量比为(1-3)∶(3-1)，可选为(1-2.5)∶(2.5-1)，具体例如1∶3、1∶2.5、1∶
2、1∶1.6、1∶1.5、1∶1.2、1∶1、1∶0.6、1∶0.5、0.5∶1、0.6∶1、1.2∶1、1.5∶1、1.6∶1、2∶1、2.5∶1或3∶1。
[0028]
根据本发明实施例，以0.05mol/l的冰醋酸溶液计，所述布立西坦药物溶液中，醋酸钠、冰醋酸的重量之和与布立西坦的重量比为(1-6)∶(9-11)，可选为(2-5)∶(9-11)，具体例如1∶9、1∶10、1∶11、1.5∶9、1.5∶10、1.5∶11、1.6∶9、1.6∶10、1.6∶11、2∶9、2∶10、2∶11、2.2∶9、2.2∶10、2.2∶11、2.5∶9、2.5∶10、2.5∶11、2.6∶9、2.6∶10、2.6∶11、3∶9、3∶10、3∶11、3.5∶9、3.5∶10、3.5∶11、3.6∶9、3.6∶10、3.6∶11、4∶9、4∶10、4∶11、4.2∶9、4.2∶10、4.2∶11、4.5∶9、4.5∶10、4.5∶11、5∶9、5∶10、5∶11、6∶9、6∶10或6∶11，优选为2.6∶10。
[0029]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，醋酸钠的含量为1.2-1.6mg/ml，具体例如1mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、2mg/ml或2.5mg/ml。
[0030]
根据本发明实施例，以0.05mol/l的冰醋酸溶液计，所述布立西坦药物溶液中，冰醋酸溶液的含量为0.5-2.5mg/ml，例如0.5mg/ml、0.6mg/ml、1mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、2mg/ml或2.5mg/ml。
[0031]
根据本发明具体实施例，以0.05mol/l的冰醋酸溶液计，所述布立西坦药物溶液中，醋酸钠、冰醋酸溶液和布立西坦的含量分别为1.6mg/ml、1mg/ml和10mg/ml。
[0032]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中还含有渗透压调节剂，具体可选自为氯化钠、葡萄糖、甘露醇中的一种或几种的组合。
[0033]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液中，渗透压调节剂含量为5-20mg/ml，可选为8.5-13mg/ml。
[0034]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液为注射溶液。
[0035]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液为口服溶液。
[0036]
根据本发明实施例，制备所述布立西坦药物溶液的水为注射用水。
[0037]
根据本发明实施例，所述布立西坦药物溶液为口服溶液时还含有甜味剂、香料、适口剂、增稠剂中的一种或几种的组合。
[0038]
根据本发明一些实施例，所述布立西坦药物溶液由布立西坦、苹果酸、苹果酸钠和水组成。
[0039]
根据本发明一些实施例，所述布立西坦药物溶液由布立西坦、苹果酸、苹果酸钠、渗透压调节剂和水组成。
[0040]
根据本发明实施例，所述苹果酸为l-苹果酸。
[0041]
根据本发明实施例，所述苹果酸钠为l-苹果酸钠。
[0042]
根据本发明一些实施例，所述布立西坦药物溶液由布立西坦、醋酸钠、冰醋酸和水组成。
[0043]
根据本发明一些实施例，所述布立西坦药物溶液由布立西坦、醋酸钠、冰醋酸、渗透压调节剂和水组成。
[0044]
根据本发明具体实施例，所述布立西坦药物溶液含有水，还含有：
[0045][0046]
根据本发明实施例，可选地所述布立西坦药物溶液含有水，还含有：
[0047][0048]
根据本发明具体实施例，所述布立西坦药物溶液含有水，还含有：
[0049][0050]
根据本发明实施例，可选地所述布立西坦药物溶液含有水，还含有：
[0051][0052]
根据本发明实施例，可用水(例如注射用水)调整至配方总量。
[0053]
本技术还提供上述布立西坦药物溶液的制备方法，包括将各组分调整至所需配比或含量范围内。
[0054]
根据本发明实施例，上述布立西坦药物溶液的制备方法，包括：
[0055]
①
配液：称取处方量60-80％的注射用水，开启搅拌，加入渗透压调节剂、布立西坦和所述缓冲对，搅拌10min，定容至处方量；
[0056]
②
过滤：将药液过0.45微米、0.22微米滤芯；
[0057]
③
灌封：将药液灌装至安瓿瓶中；
[0058]
④
灭菌：121℃，15min或20min湿热灭菌，即得。
[0059]
本发明实施例布立西坦药物溶液能够保证布立西坦稳定，还具有较好的溶液颜色稳定性。
具体实施方式
[0060]
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用
试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
[0061]
实施例1
[0062]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0063]
原辅料用量g布立西坦9l-苹果酸钠1l-苹果酸3氯化钠13注射用水至1000ml
[0064]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法：
[0065]
①
配液：称取处方量80％的注射用水，开启搅拌加入氯化钠、l-苹果酸钠、l-苹果酸、布立西坦，搅拌10min，定容至处方量；
[0066]
②
过滤：将药液过0.45微米、0.22微米滤芯；
[0067]
③
灌封：将药液灌装至安瓿瓶中；
[0068]
④
灭菌：121℃，15min湿热灭菌，即得。
[0069]
实施例2
[0070]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0071]
原辅料用量g布立西坦11l-苹果酸钠3l-苹果酸1氯化钠8.5注射用水至1000ml
[0072]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例1。
[0073]
实施例3
[0074]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0075]
原辅料用量g布立西坦10l-苹果酸钠2l-苹果酸2氯化钠10注射用水至1000ml
[0076]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例1。
[0077]
实施例4
[0078]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0079]
原辅料用量g布立西坦10l-苹果酸钠1.2
l-苹果酸2.4氯化钠10.5注射用水至1000ml
[0080]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例1。
[0081]
实施例5
[0082]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0083]
原辅料用量g布立西坦10l-苹果酸钠2.8l-苹果酸1.4氯化钠10.5注射用水至1000ml
[0084]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例1。
[0085]
实施例6
[0086]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0087]
原辅料用量g布立西坦9醋酸钠10.05mol/l冰醋酸溶液2.5氯化钠10.5注射用水至1000ml
[0088]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法：
[0089]
①
配液：称取处方量80％的注射用水，开启搅拌加入氯化钠、醋酸钠、0.05mol/l冰醋酸溶液、布立西坦，搅拌10min，定容至处方量；
[0090]
②
过滤：将药液过0.45微米、0.22微米滤芯；
[0091]
③
灌封：将药液灌装至安瓿瓶中；
[0092]
④
灭菌：121℃，15min湿热灭菌，即得。
[0093]
实施例7
[0094]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0095]
原辅料用量g布立西坦11醋酸钠2.50.05mol/l冰醋酸溶液1氯化钠9.5注射用水至1000ml
[0096]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例6。
[0097]
实施例8
[0098]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0099][0100][0101]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例6。
[0102]
实施例9
[0103]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0104]
原辅料用量g布立西坦10醋酸钠20.05mol/l冰醋酸溶液1.2氯化钠10.5注射用水至1000ml
[0105]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例6。
[0106]
实施例10
[0107]
本实施例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0108]
原辅料用量g布立西坦10醋酸钠1.20.05mol/l冰醋酸溶液2氯化钠10.5注射用水至1000ml
[0109]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例6。
[0110]
对比例1
[0111]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0112]
原辅料用量g布立西坦10枸橼酸2枸橼酸钠2氯化钠10注射用水至1000ml
[0113]
本对比例布立西坦注射溶液的制备方法参照实施例1。
[0114]
对比例2
[0115]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0116]
原辅料用量g布立西坦10磷酸二氢钠2磷酸氢二钠2氯化钠10注射用水至1000ml
[0117]
本对比例布立西坦注射溶液的制备方法参照实施例1。
[0118]
对比例3
[0119]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0120]
原辅料用量g布立西坦10l-苹果酸2枸橼酸钠2氯化钠10注射用水至1000ml
[0121]
本对比例布立西坦注射溶液的制备方法参照实施例1。
[0122]
对比例4
[0123]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0124]
原辅料用量g布立西坦10枸橼酸2l-苹果酸钠2氯化钠10注射用水至1000ml
[0125]
本对比例布立西坦注射溶液的制备方法参照实施例1。
[0126]
对比例5
[0127]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0128]
原辅料用量g布立西坦10l-苹果酸钠2l-苹果酸2葡萄糖10注射用水至1000ml
[0129]
本对比例布立西坦注射溶液的制备方法参照实施例1。
[0130]
对比例6
[0131]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0132]
原辅料用量
布立西坦10l-苹果酸钠0.5l-苹果酸2氯化钠10注射用水至1000ml
[0133]
本实施例布立西坦注射溶液的制备方法同实施例1。
[0134]
对比例7
[0135]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0136]
原辅料用量g布立西坦10醋酸钠0.50.05mol/l冰醋酸溶液3氯化钠10.5注射用水至1000ml
[0137]
本对比例布立西坦注射溶液的制备方法参照实施例6。
[0138]
对比例8
[0139]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0140][0141][0142]
本对比例布立西坦注射溶液的制备方法参照实施例6。
[0143]
对比例9
[0144]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0145]
原辅料用量g布立西坦10醋酸钠1.60.05mol/l冰醋酸溶液1葡萄糖10注射用水至1000ml
[0146]
本对比例布立西坦注射溶液的制备方法参照实施例6。
[0147]
对比例10
[0148]
本对比例提供一种布立西坦注射溶液，每1000ml布立西坦注射溶液处方组成：
[0149]
原辅料用量g布立西坦10醋酸钠2.7醋酸适量至ph＝5.5氯化钠9注射用水至1000ml
[0150]
实验例
[0151]
1、布立西坦注射溶液含量测定方法，照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，供试品溶液，用乙腈-水(35∶65)定量稀释制成每1ml中约含布立西坦1mg的溶液。对照品溶液，取布立西坦对照品适量，加乙腈-水(35∶65)溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。色谱条件，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸水溶液-乙腈(65∶35)为流动相；检测波长为215nm；测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
[0152]
2、布立西坦注射溶液有关物质测定方法，照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。供试品溶液，用乙腈-水(30∶70)定量稀释制成每1ml中约含布立西坦1mg的溶液。对照溶液，精密量取供试品溶液适量，用乙腈-水(30∶70)定量稀释制成每1ml中约含布立西坦2μg的溶液。系统适用性溶液，取布立西坦与杂质i(((2s)-2-[(4r)-2-氧代-4-丙基四氢-1-吡咯烷基]丁酸)对照品适量，加乙腈-水(30∶70)溶解并稀释制成每1ml中约含布立西坦1mg，杂质i 2μg的混合溶液。
[0153]
色谱条件，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸水溶液为流动相a，以乙腈为流动相b，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为210nm；
[0154]
时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)09551080203545554025754595560955
[0155]
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按自身对照法计算各杂质含量。
[0156]
3、溶液颜色稳定性的实验方法，按照溶液颜色检查法(中国药典2020年版四部通则0901)第一法测定。
[0157]
(一)长期稳定性试验
[0158]
稳定性考察，取实施例1-10和对比例1-10样品置于温度25℃
±
2℃条件下放置，在放置0个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月取样分析，检查性状，测定并计算放置后样品中含量和有关物质，结果见表1和表2。
[0159]
(二)加速稳定性试验
[0160]
稳定性考察，取实施例1-10和对比例1-10的样品置于温度40℃
±
2℃条件下放置，在放置0个月、3个月、6个月取样分析，检查性状测定并计算放置后样品中含量和有关物质，
结果见表3和表4。
[0161]
实验结果表明，本发明实施例样品在长期24个月和加速6个月内，主要降解杂质、性状、溶液颜色、含量均无明显变化，对比例1-4、对比例6-8及对比例10样品在0月会检测出主要降解杂质i，稳定性过程中杂质略有增加，性状和含量无明显变化，溶液颜色有所变化。说明本发明实施例样品采用的特定缓冲对制备的样品稳定性显著优于对比例样品。对比例5样品与实施例2稳定性结果一致，对比例9样品与实施例8稳定性结果一致，说明渗透压调节剂对稳定性无影响。
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168][0169]
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。