液体药物组合物的制作方法

medication administration in patients with enteral feeding tubes(肠内饲管患者口服用药的质量改善).quality and safety in health care 2006：15：44-47。
9.因此，本领域需要易于服用的治疗帕金森病的药物剂型。具体地，本领域需要稳定的液体口服组合物。


技术实现要素：

10.本发明涉及液体药物组合物，包含活性成分和液体溶媒，所述活性成分选自由雷沙吉兰、罗匹尼罗及其药学上可接受的盐组成的组，所述液体溶媒包含一种或多种载体和一种或多种缓冲剂。
11.本发明进一步涉及治疗帕金森病或帕金森病的一种或多种症状的方法，包括向有需要的受试者施用本发明的液体药物组合物。
具体实施方式
12.申请人已发现出人意料稳定的雷沙吉兰或罗匹尼罗的液体组合物。鉴于现有技术缺乏雷沙吉兰或罗匹尼罗的稳定液体组合物，本发明的这些液体组合物的稳定性是出乎意料的。
13.在一个实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，包含活性成分和液体溶媒，所述活性成分选自由雷沙吉兰、罗匹尼罗及其药学上可接受的盐组成的组，所述液体溶媒包含一种或多种载体和一种或多种缓冲剂。
14.在优选的实施方案中，该雷沙吉兰是甲磺酸雷沙吉兰。
15.在另一优选的实施方案中，该罗匹尼罗是盐酸罗匹尼罗。
16.在另一优选的实施方案中，雷沙吉兰或其药学上可接受的盐以约0.001％至约0.1％w/v，优选约0.01％至约0.05％w/v，更优选约0.02％至约0.035％w/v，以及最优选以约0.03％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
17.在另一优选的实施方案中，罗匹尼罗或其药学上可接受的盐以约0.001％至约0.1％w/v，优选约0.01％至约0.05％w/v，更优选约0.01％至约0.03％w/v，以及最优选以约0.02％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
18.在另一优选的实施方案中，该一种或多种载体选自由水、丙二醇和甘油组成的组，优选为水和甘油的混合物。
19.在另一优选的实施方案中，该一种或多种载体以约70％至约120％w/v，更优选约90％至约115％w/v，甚至更优选约95％至约113％w/v，以及最优选以约112.644％w/v或约100.94％w/v或约101.93％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
20.在更优选的实施方案中，水以约10％至约99.999％w/v，更优选约10％至约90％w/v，甚至更优选约20％w/v至约70％w/v，又甚至更优选约40％至约60％w/v或约50％至约70％w/v，以及最优选以约55％w/v或约56％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
21.在另一更优选的实施方案中，甘油以约10％至约99.999％w/v，更优选约10％至约90％w/v，甚至更优选约40％至约80％w/v，又甚至更优选约50％至约70％w/v，以及最优选以约60％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
22.在另一更优选的实施方案中，丙二醇以约10％至约99.999％w/v，更优选约10％至
约90％w/v，甚至更优选约20％至约60％w/v，又甚至更优选约30％至约50％w/v，以及最优选以约40％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
23.在又一更优选的实施方案中，该一个或多个载体选自：约10％至约90％w/v水和约10％至约90％w/v甘油的混合物；约10％至约90％w/v水和约10％至约90％w/v丙二醇的混合物；约40％至约60％w/v水和约50％至约70％w/v甘油的混合物；以及约50％至约70％w/v水和约30％至约50％w/v丙二醇的混合物。
24.在另一优选的实施方案中，该一种或多种缓冲剂选自由乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂(包括柠檬酸和柠檬酸盐)、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂组成的组。在优选的实施方案中，该一种或多种缓冲剂是柠檬酸和柠檬酸盐的混合物。
25.柠檬酸盐包括但不限于，使阳离子与至多三个羧酸根离子配对的盐，该羧酸根离子可以通过将柠檬酸的三个羧酸基团去质子化而形成。例如，柠檬酸钠的盐可以通过用钠离子取代一个、两个或三个羧酸质子来形成(即柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠)。柠檬酸盐可以作为水溶液的一部分或作为固体加入到本发明的组合物中。当作为固体加入时，柠檬酸盐化合物可以是无水的，或更通常是将一个或多个水(“h2o”)基团掺入化合物的晶体结构中的水合物。例如，固体柠檬酸钠可以是将一个或多个水基团掺入晶体结构中，例如一水柠檬酸钠(即，1h2o)、二水柠檬酸钠(即，2h2o)、三水柠檬酸钠(即，3h2o)、四水柠檬酸钠(即，4h2o)、五水柠檬酸钠(即，5h2o)、六水柠檬酸钠(即，6h2o)等。柠檬酸盐还可以包括除了钠以外(例如其他碱金属或碱土金属阳离子，氨，有机伯胺、仲胺或叔胺，包括但不限于；锂、钾、钙、镁和铝阳离子等；无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵、乙基铵等；以及有机胺类，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等)的盐的水合物和/或无水物。在优选的实施方案中，该柠檬酸盐是柠檬酸钠。在更优选的实施方案中，该钠盐是柠檬酸三钠。在甚至更优选的实施方案中，该柠檬酸盐是二水柠檬酸钠或二水柠檬酸三钠。
26.在更优选的实施方案中，该一种或多种缓冲剂以约0.01％至约2.0％w/v，更优选约0.1％至约1.5％w/v，以及最优选以约0.22％w/v或约1.02％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
27.在另一更优选的实施方案中，柠檬酸以约0.01％至约1.0％w/v，更优选约0.1％至约0.3％w/v或约0.15％至约0.45％w/v，以及最优选以约0.16％w/v或约0.28％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
28.在另一更优选的实施方案中，柠檬酸盐以约0.01％至约2.0％w/v，更优选约0.02％至约0.08％w/v或约0.5％至约1.0％w/v，以及最优选以约0.06％w/v或约0.74％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
29.在优选的实施方案中，本发明的液体药物组合物的ph可以为约2至约10，优选约2至约7，更优选约3至约6，以及最优选为约3.55、约5.0或约5.6。
30.在另一实施方案中，本发明的液体药物组合物可以含有抗微生物剂。适用于在本发明中使用的抗微生物剂包括但不限于，苯甲醇、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯(包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、依地酸盐、柠檬酸盐、喷替酸盐、氨丁三醇、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸钠、含亚硫酸盐的试剂及其混合物。在优选的实施方案中，抗微生物剂选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠及其组合组成的组。
31.在更优选的实施方案中，抗微生物剂以约0.01％至约1.0％w/v，更优选约0.05％至约0.5％w/v，以及最优选以约0.1％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
32.在另一优选的实施方案中，本发明的液体药物组合物不含抗氧化剂。
33.在另一优选的实施方案中，本发明的液体药物组合物可以含有抗氧化剂。适用于在本发明中使用的抗氧化剂包括但不限于，丁基羟基茴香醚(“bha”)、丁基羟基甲苯(bht)、蛋氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、dl-a-生育酚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠半胱氨酸盐酸盐、谷胱甘肽及其混合物。在优选的实施方案中，抗氧化剂是bha。
34.在更优选的实施方案中，当本发明的组合物中存在抗氧化剂时，该抗氧化剂以约0.001％至约1.0％w/v，优选约0.005％至约0.1％w/v，以及最优选以约0.01％w/v的浓度存在。
35.在另一优选的实施方案中，本发明的液体药物组合物可以含有调味剂。适用于本发明的调味剂包括但不限于，薄荷油、薄荷醇、留兰香油、柑橘油、肉桂油、草莓味香料、樱桃味香料、覆盆子味香料、橙油及其组合。在优选的实施方案中，该调味剂是草莓味香料。
36.在更优选的实施方案中，调味剂以约0.001％至约0.1％w/v，更优选约0.005％至约0.05％w/v，以及最优选以约0.01％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
37.在另一优选的实施方案中，本发明的液体药物组合物可以含有甜味剂。适用于在本发明中使用的甜味剂包括但不限于，三氯蔗糖、蔗糖、阿斯巴甜、糖精、右旋糖、甘露醇、甘油、木糖醇及其组合。在优选的实施方案中，该甜味剂是三氯蔗糖。
38.在更优选的实施方案中，甜味剂以约0.0001％至约0.01％w/v，更优选约0.001％至约0.005％w/v，以及最优选以约0.003％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
39.在另一优选的实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，包含约0.001％至约0.1％w/v雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和液体溶媒，所述液体溶媒包含约10％至约90％w/v水和约10％至约90％w/v甘油。
40.在另一优选的实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，包含约0.03％w/v甲磺酸雷沙吉兰、约53％w/v水和约60％w/v甘油。
41.在更优选的实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，包含约0.031％w/v甲磺酸雷沙吉兰、约60％w/v甘油、约52.636％w/v水、约0.10％w/v苯甲酸钠、约0.16％w/v柠檬酸、约0.06％w/v柠檬酸盐、约0.010％w/v草莓味香料和约0.003％w/v三氯蔗糖。
42.在另一优选的实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，包含约0.001％至约0.1％w/v罗匹尼罗或其药学上可接受的盐和液体溶媒，所述液体溶媒包含约10％至约90％w/v水和约10％至约90％w/v丙二醇。
43.在另一优选的实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，包含约0.02％w/v盐酸罗匹尼罗、约55％w/v水和约46.3％w/v丙二醇。
44.在更优选的实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，包含约0.02％w/v盐酸罗匹尼罗、约46.3％w/v丙二醇、约55.63％w/v水、约0.28％w/v柠檬酸、约0.74％w/v的柠檬酸盐和任选的约0.02％w/v丁基羟基茴香醚。
45.在另一优选的实施方案中，本发明的组合物提供了具有稳定性的活性成分。优选地，本发明的组合物的活性成分在40℃下保持至少90％初始含量测定值一周，更优选在40
℃下保持至少90％初始含量测定值两周，以及甚至更优选在40℃下保持至少90％初始含量测定值四周。进一步且优选地，本发明的组合物在60℃下孵育144小时后含有小于4％w/v总杂质，更优选地在60℃下孵育144小时后含有小于3％w/v总杂质，甚至更优选地在60℃下孵育144小时后含有小于2％w/v总杂质，以及最优选地在60℃下孵育144小时后含有小于1％w/v总杂质。
46.在另一实施方案中，本发明涉及治疗帕金森病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的液体药物组合物。
47.在另一实施方案中，本发明涉及治疗帕金森病的一种或多种症状的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的液体药物组合物。
48.在优选的实施方案中，本发明的液体药物组合物的施用通过口服途径进行。
49.在另一优选的实施方案中，本发明的液体药物组合物的施用通过饲管进行。
50.在另一实施方案中，本发明涉及用于检测流体样品中存在活性成分的方法，该活性成分选自由雷沙吉兰、罗匹尼罗或其药学上可接受的盐组成的组，该方法包括：
51.a)提供检测剂；
52.b)使该检测剂与该流体样品接触；和
53.c)确定存在与该检测剂结合的活性成分。
54.在优选的实施方案中，存在与该检测剂结合的活性成分通过荧光确定。
55.在另一实施方案中，本发明涉及用于确定流体样品中活性化合物的纯度的方法，该活性化合物选自由雷沙吉兰、罗匹尼罗或其药学上可接受的盐组成的组，该方法包括：
56.a)将该流体样品溶解在第一溶剂中以产生样品溶液；
57.b)将该活性化合物的纯样品溶解在第二溶剂中以制备参考溶液；
58.c)使该样品溶液经过包含固定相的色谱技术；
59.d)使该参考溶液经过色谱技术；以及
60.e)比较c)和d)的结果以确定该样品溶液中存在一种或多种相关物质。
61.在优选的实施方案中，第一溶剂和第二溶剂各自独立地选自由水性缓冲剂、有机溶剂及其组合组成的组。
62.在另一优选的实施方案中，固定相选自由反相(疏水性)、辛基甲硅烷基硅胶、十八烷基甲硅烷基硅胶、苯基凝胶及其组合组成的组。
63.在另一优选的实施方案中，含有雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的本发明的液体药物组合物以约0.1至约5.0毫克雷沙吉兰，优选约0.5至约1.0毫克的量施用。
64.在另一优选的实施方案中，含有罗匹尼罗或其药学上可接受的盐的本发明的液体药物组合物以约0.1至约20.0毫克罗匹尼罗，优选约0.25至约12.0毫克的量施用。
65.如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不是口服应用中生物学上或其他方面非期望的成分。
66.如本文所用，与量、重量等相关的所有数值被定义为“约”每个特定值，即，加或减10％。例如，短语“10％w/w”应理解为“9％至11％w/w”。因此，权利要求的范围涵盖在所要求的值的10％内的量。
67.如本文所用，“％w/w”是指按总制剂的重量计的重量百分比。
68.如本文所用，“％w/v”是指按总制剂的体积计的重量百分比。
69.如本文所用，术语“有效量”是指治疗有需要的患者所必需的量。
70.如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”是指减轻或改善帕金森病或帕金森病的症状。
71.如本文所用，术语“稳定”包括但不限于物理和化学稳定性。
72.根据本发明可使用的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、二水合物盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、鞣酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1
′‑
亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
73.在整个申请中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指代。
74.公开的实施方案仅是本文公开的发明构思的示例性实施方案并且不应被认为是限制性的，除非权利要求另有明确说明。
75.以下实施例旨在阐明本发明并教导本领域普通技术人员如何使用本发明的制剂。它们不旨在以任何方式进行限制。
76.实施例
77.实施例1-雷沙吉兰溶媒稳定性筛选
78.方法
79.将甲磺酸雷沙吉兰以0.04％w/w浓度分别加入水、丙二醇、山梨糖醇和甘油的各种组合中。然后将每种制剂置于60℃下168小时。在时间0小时和168小时记录甲磺酸雷沙吉兰含量测定和降解物。该研究的结果如下表1所示。
80.结果
81.如下表1所示，制剂c导致甲磺酸雷沙吉兰含量测定增加。该结果可能是由于均匀度问题所致，因此山梨糖醇未被确定为候选溶媒。确定制剂d的高含量测定值是由于缺乏均匀度或操作员错误所致。由于含量测定急剧减少而降解物没有增加，因此确定制剂e存在均匀度问题。基于这些结果，确定水是甲磺酸雷沙吉兰液体制剂的主要组分。
82.表1.各种溶媒中的雷沙吉兰
83.(％w/w)abcde甲磺酸雷沙吉兰0.040.040.040.040.04水99.9649.9828.5649.98-丙二醇-49.98
‑‑
49.98山梨糖醇
‑‑
71.40
‑‑
甘油
‑‑‑
49.9849.98含量测定t＝09510095145112在60℃下含量测定t＝168小时949910414460降解物t＝0ndndndndnd在60℃下降解物t＝168小时0.1ndndndnd
84.nd＝未检出
85.实施例2-雷沙吉兰ph稳定性筛选
86.方法
87.为了确定甲磺酸雷沙吉兰液体制剂的ph稳定性，下表2的四种制剂制备如下：1)向第一个烧杯中加入丙二醇并开始搅拌；2)向第一个烧杯中加入对羟基苯甲酸酯并混合至溶解，3)向第二个烧杯中加入水并开始搅拌；4)向第二个烧杯中加入甘油并混合至均匀；5)向第二个烧杯中加入甲磺酸雷沙吉兰并混合至溶解；6)将第一个烧杯的内容物加入第二个烧杯中并混合直至均匀；7)在搅拌的同时加入所有其他组分，8)在搅拌的同时调节缓冲剂比例直至获得目标ph；以及9)加水至最终体积。然后将每种制剂在60℃下放置26天，并还在40℃和75％相对湿度(“rh”)下放置1个月。在时间0天、26天和1个月记录甲磺酸雷沙吉兰含量测定、对羟基苯甲酸甲酯含量测定和对羟基苯甲酸丙酯含量测定以及降解物。该研究的结果如下表3所示。
88.结果
89.如下表3所示，所有制剂保持相当的含量测定结果和降解物量。因此，液体雷沙吉兰制剂在ph范围内具有稳定性。
90.表2.雷沙吉兰ph稳定性制剂
91.(％w/v)fghi甲磺酸雷沙吉兰0.0310.0310.0310.031甘油50505050丙二醇10101010对羟基苯甲酸甲酯0.220.220.220.22对羟基苯甲酸丙酯0.050.050.050.05纯净水50.55951.32551.07551.699柠檬酸0.060.240.069-二水柠檬酸三钠0.0800.1340.555-目标ph546无实际ph4.963.956.266.21密度*1.111.121.121.12
92.*由于密度大于1，所以总％w/v大于100％。
93.表3.雷沙吉兰ph稳定性
94.[0095][0096]
实施例3-雷沙吉兰水浓度稳定性筛选
[0097]
方法
[0098]
为了确定水浓度对甲磺酸雷沙吉兰液体制剂的影响，下表4的两种制剂如以上实施例2中所述制备。然后将每种制剂在60℃下放置26天，并在40℃75％rh下放置3个月。在时间0天、26天和1个月记录甲磺酸雷沙吉兰含量测定、对羟基苯甲酸甲酯含量测定和对羟基苯甲酸丙酯含量测定以及降解物。该研究的结果如下表5所示。
[0099]
结果
[0100]
如下表5所示，9％和59％水制剂保持相当的含量测定结果和降解物量。因此，液体雷沙吉兰制剂在水浓度范围内具有稳定性。
[0101]
表4.雷沙吉兰ph稳定性制剂
[0102]
(％w/v)jk甲磺酸雷沙吉兰0.0310.031甘油2575丙二醇1010对羟基苯甲酸甲酯0.220.22对羟基苯甲酸丙酯0.050.05纯净水66.39923.399柠檬酸0.10.1二水柠檬酸三钠0.20.2目标ph55实际ph5.015.05密度*1.071.14
[0103]
*由于密度大于1，所以总％w/v大于100％。
[0104]
表5.雷沙吉兰ph稳定性
[0105][0106]
实施例4-雷沙吉兰抗微生物防腐型筛选
[0107]
方法
[0108]
为了确定防腐剂类型对液体甲磺酸雷沙吉兰的影响，下表6的制剂l制备如下：1)向烧杯中加入水并开始搅拌；2)向烧杯中加入甘油并混合至均匀；3)向烧杯中加入雷沙吉兰并混合至溶解；4)加入苯甲酸钠并混合至溶解；5)加入所有其他成分并混合至溶解；6)在搅拌的同时调节缓冲剂比例直至获得目标ph，以及7)加水至最终体积。然后将制剂l在60℃下放置26天，并还在40℃75％rh下放置3个月。在时间0天、26天、1个月和3个月记录制剂l的甲磺酸雷沙吉兰含量测定和降解物，并与上表2的制剂g进行比较。该研究的结果如下表7所示。
[0109]
结果
[0110]
如下表7所示，与对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合相比，苯甲酸钠保持优异的甲磺酸雷沙吉兰含量测定。因此，液体雷沙吉兰制剂可能从加入苯甲酸钠获益。
[0111]
表6.雷沙吉兰抗微生物型制剂
[0112]
(％w/v)gl甲磺酸雷沙吉兰0.0310.031甘油5060丙二醇10-对羟基苯甲酸甲酯0.22-对羟基苯甲酸丙酯0.05-苯甲酸钠-0.1纯净水51.32553.226柠檬酸0.240.576二水柠檬酸三钠0.1340.067
目标ph43实际ph3.953.09密度*1.121.14
[0113]
*由于密度大于1，所以总％w/v大于100％。
[0114]
表7.雷沙吉兰抗微生物型稳定性
[0115][0116]
实施例5-雷沙吉兰抗氧化防腐型筛选
[0117]
方法
[0118]
为了确定防腐剂类型对液体甲磺酸雷沙吉兰的影响，下表8的制剂m如上文实施例2中所述制备。然后将制剂m在60℃下放置26天，并还在40℃75％rh下放置1个月。在时间0天、26天和1个月记录制剂m的甲磺酸雷沙吉兰含量测定和降解物，并与上表2的制剂f进行比较。该研究的结果如下表9所示。
[0119]
结果
[0120]
如下表8所示，与不含抗氧化剂的制剂相比，加入抗氧化剂保持优异的甲磺酸雷沙吉兰含量测定。因此，液体雷沙吉兰制剂可能从加入抗氧化剂获益。
[0121]
表7.雷沙吉兰抗氧化型制剂
[0122]
(％w/v)fm甲磺酸雷沙吉兰0.0310.031甘油5050丙二醇1010对羟基苯甲酸甲酯0.220.22对羟基苯甲酸丙酯0.050.05丁基羟基茴香醚-0.01纯净水50.55950.488柠檬酸0.060.067二水柠檬酸三钠0.0800.134目标ph55实际ph4.964.96密度*1.111.11
[0123]
*由于密度大于1，所以总％w/v大于100％。
[0124]
表8.雷沙吉兰抗微生物型稳定性
[0125][0126]
实施例6-雷沙吉兰抗微生物防腐剂浓度筛选
[0127]
方法
[0128]
为了确定防腐剂浓度对液体甲磺酸雷沙吉兰制剂的影响，下表9的制剂如上文实施例4中所述制备。然后含有每种制剂的单独小瓶各自接种金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、大肠埃希氏菌(escherichia coli)、白色念珠菌(candida albicans)或巴西曲霉(aspergillus brasiliensis)并孵育28天。在第14天和第28天进行集落形成单位计数。该研究的结果如下表10所示，表示为较第1天集落形成单位计数的对数减少。
[0129]
结果
[0130]
如下表10所示，加入0.1％w/v苯甲酸钠提供优于加入0.05％w/v苯甲酸钠或未加入苯甲酸钠的抗微生物性能。因此，液体雷沙吉兰制剂可能从加入0.1％w/v苯甲酸钠获益。
[0131]
表9.雷沙吉兰抗微生物浓度制剂
[0132]
(％w/v)nop甲磺酸雷沙吉兰0.0310.0310.031甘油606060苯甲酸钠-0.050.10纯净水51.74451.69452.644柠檬酸0.1560.1560.156二水柠檬酸三钠0.0560.0560.056草莓味香料0.010.010.01三氯蔗糖0.0030.0030.003密度*1.121.121.13
[0133]
*由于密度大于1，所以总％w/v大于100％。
[0134]
表10.雷沙吉兰抗微生物浓度有效性
[0135][0136][0137]
实施例7-罗匹尼罗溶媒稳定性筛选
[0138]
方法
[0139]
将盐酸罗匹尼罗以0.02％w/v浓度分别加入水、丙二醇、山梨糖醇和甘油的各种组合中。然后将每种制剂置于60℃下144小时。在时间0和144小时记录杂质。该研究的结果如下表11所示。
[0140]
结果
[0141]
如下表11所示，盐酸罗匹尼罗在所有制剂中均发生显著降解。然而，丙二醇和甘油制剂中的降解极小。因此，可以通过使用疏水性更高的溶剂最小化盐酸罗匹尼罗降解。
[0142]
表11.各种溶媒中的罗匹尼罗
[0143]
(％w/v)12345盐酸罗匹尼罗0.020.020.020.020.02水98.98
‑‑‑
50甘油-124.98
‑‑
66.98丙二醇
‑‑
103.98
‑‑
山梨糖醇
‑‑‑
130.98-目标ph5.05.05.05.05.0密度*0.991.251.041.311.17总杂质时间00.710.220.310.570.22总杂质144小时3.502.040.741.013.10
[0144]
*由于密度大于1，所以总％w/v大于100％。
[0145]
实施例8-罗匹尼罗抗氧化防腐型筛选
[0146]
方法
[0147]
为了确定防腐剂类型的影响，将下表12的液体罗匹尼罗制剂在60℃下放置144小时。在时间0小时和144小时记录杂质。该研究的结果如下表12所示。
[0148]
结果
[0149]
如下表12所示，柠檬酸和二水柠檬酸三钠的柠檬酸盐缓冲系统充分防止了杂质的形成。这种抗氧化作用并未因加入丁基羟基茴香醚而受到负影响。然而，在不存在柠檬酸盐缓冲系统的情况下，edta和抗坏血酸未充分抑制杂质的形成。因此，含有柠檬酸盐缓冲系统的液体罗匹尼罗制剂可能从加入抗氧化剂获益。
[0150]
表12.罗匹尼罗抗氧化型制剂
[0151]
(％w/v)67891011盐酸罗匹尼罗0.020.020.020.020.020.02
水54.6454.6655.6355.6354.4655.16丙二醇46.346.346.346.346.346.3柠檬酸0.280.28
‑‑
0.280.28二水柠檬酸三钠0.740.74
‑‑‑‑
二水柠檬酸钠
‑‑‑‑
0.740.74丁基羟基茴香醚0.02
‑‑‑‑‑
edta
‑‑
0.05
‑‑‑
抗坏血酸
‑‑‑
0.05
‑‑
对羟基苯甲酸甲酯
‑‑‑‑
0.18-对羟基苯甲酸丙酯
‑‑‑‑
0.02-苯甲酸钠
‑‑‑‑‑
0.5目标ph5.05.05.05.05.05.0密度*1.021.021.021.021.021.03总杂质时间00.000.003.060.57
‑‑
总杂质144小时0.000.003.330.82
‑‑
[0152]
*由于密度大于1，所以总％w/v大于100％。