用于消除耳念珠菌移生的如依贝瑞芬赫普的抗真菌剂的制作方法

1.本发明是关于英夫马芬净(enfumafungin)衍生物三萜类抗真菌化合物用于使被易感真菌移生的个体消除移生的用途。更特定来说，本发明是关于作为(1,3)
‑
β
‑
d
‑
葡聚糖合成的抑制剂的英夫马芬净衍生物三萜类(或其医药上可接受的盐或水合物)用于可因此策略而受益的个体中使身体部位消除耳念珠菌(candida auris)移生的用途。耳念珠菌是真菌，其可例如保留于过去曾因此受感染者的皮肤中。如本文所述，本发明英夫马芬净衍生物三萜类抗真菌剂合物的用途包括(但不限于)：在过去曾受耳念珠菌感染且倾向复发和/或可能将真菌传播给可能易感的其它个体的被耳念珠菌移生的患者中，使皮肤或粘膜消除移生。尽管本发明并不涉及使无生命物体(例如地板、家具、仪器)本身消除移生，但本发明可通过使原本将通过接触散布耳念珠菌的个体消除移生而减少此类物体的移生，此减少在例如医院、安宁房和护理院等环境中特别有益。


背景技术：

2.真菌感染是主要医疗问题且最常见表现为侵袭性或全身性真菌病(例如，念珠菌菌血症、侵袭性曲菌病)、局部性真菌感染(例如，胸膜积脓和位于腹部、脑、肺等中的脓疡)以及粘膜皮肤感染(例如口腔、食道和阴门阴道念珠菌病)。感染的类型和范围取决于真菌病原体的毒力因子、宿主的防御和所涉及的解剖区域。
3.严重的全身性或侵袭性真菌感染在免疫受损患者中更常见，例如接受化学疗法以治疗恶性肿瘤、或接受免疫调节剂以治疗慢性炎症病况、或患有获得性或由遗传性疾病所致的免疫缺陷的患者。尽管目前有可用抗真菌剂疗法，但根据病原体和患者的基本状况，全身性真菌感染与高达50％或以上的死亡率相关。
4.局部性和全身性真菌感染通常是经由真菌从通常其移生的局部区域播散到通常无菌的区域而引起(例如，肠穿孔或手术后的腹腔脓疡)或源于真菌进入血液或淋巴系统到达特定器官(例如，肺、肝、脾)并发展成真菌血症或深部感染。出于本技术案的目的，真菌移生是指在其中不存在由真菌的存在引起的临床上可鉴别的宿主炎症反应的解剖区域中存在真菌(也就是说，真菌并未引起感染或感染的症状)。易感个体中的真菌移生可促进移生菌病原体感染的建立，并且可促进病原体向其它个体的散布。在处理不易于治疗、已对抗真菌剂产生抗药性和/或导致高死亡率的真菌时，此可变得特别麻烦。
5.耳念珠菌是多重抗药性健康照护相关的真菌病原体，其已成为全球挑战。最近的报告强调了由于生物体错误鉴别、抗真菌药物的高抗药率和显著患者死亡率而引起的持续挑战。耳念珠菌在健康照护机构内和其间传播可能由促进皮肤移生和环境持久性的毒力因子促进的偏好在念珠菌属中是独特的。
6.耳念珠菌经常导致患者皮肤的长期移生和周围环境的污染，从而导致医院和长期照护机构的院内爆发。临床医师、感染预防和控制从业人员以及公共卫生官员目前正面临如何减轻由此病原体所造成的威胁的问题。通常，患有症状性疾病的患者应立即使用抗真菌剂进行治疗，但尚未充分定义对耳念珠菌移生的患者的最优管理。然而，已认识到，耳念
珠菌移生的患者可处于增加的发展症状性感染的风险下，并且其可在病原体到其它易感个体的传播中起重要作用。
7.疾病控制中心(center for disease control,cdc)认为耳念珠菌对全球健康构成严重威胁。cdc出于多种原因而关注耳念珠菌。病原体通常具有多重抗药性，此意味着其对通常用于治疗念珠菌属感染的多种抗真菌药物具有耐药性。此外，难以利用标准实验室方法进行鉴别，并且在没有特定技术的实验室中可能会错误鉴别，并且错误鉴别可导致不恰当管理。此外，病原体已在医疗环境中引起爆发，并且因此重要的是在住院患者中快速鉴别耳念珠菌，以便健康照护机构可采取特别预防措施以阻止其散布。cdc在其网页https://www.cdc.gov/fungal/candida
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auris/fact
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sheets/c
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auris
‑
colonization.html上论述耳念珠菌移生造成的特定挑战，提到病原体可在医院和护理院中从一个患者散布到另一患者。患者可在其身体的某处携带耳念珠菌，此真菌不会使其生病。当医院和护理院的个体被移生时，耳念珠菌可容易地从其散布到附近的其它人，或散布到附近物体且然后散布到其它人。尽管可实施简单测试以检查某人是否有真菌移生，但在其身体的某处具有耳念珠菌的人可能没有感染或感染的症状，并且甚至可能未意识到会对其它人造成风险且可将耳念珠菌散布给其它人。另外，有耳念珠菌移生的人随后可能会因真菌本身而患病，因此健康照护提供者必须考虑采取额外步骤以防止感染。cdc建议将耳念珠菌移生的患者隔离并采取接触预防措施，此增加医疗系统中这些病例的管理成本。
8.对2013年5月与2016年8月之间在美国发现的前7例经鉴别耳念珠菌感染的调查显示，在其最初感染后数周到数月，在皮肤和其它身体部位出现耳念珠菌移生，此可导致医疗环境的污染并造成持续传播的风险。(瓦莱布哈内尼s(vallabhaneni s)、卡伦a(kallen a)、蔡瑞雄s(tsay s)等人,对前7例全球新兴的侵袭性、多重抗药性真菌的耳念珠菌报告病例的调查—美国(investigation of the first seven reported cases of candida auris,a globally emerging invasive,multidrug
‑
resistant fungus—united states),2013年5月
‑
2016年8月.发病率和死亡率周报(morb mortal wkly rep)2016；65:1234
‑
1237.doi:http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6544e1.)当前对耳念珠菌感染的建议治疗选择(例如棘白菌素(echinocandins))并不能阻止患者继续被真菌移生，特别是在皮肤上。而且，考虑到耳念珠菌通常对其它抗真菌剂(例如唑类和多烯)具有抗药性，因此这些其它药剂也不能提供消除移生的适宜替代方法。举例来说，尽管唑类具有在组织中实现高浓度的能力，但其并不能使真菌移生的解剖区域消除耳念珠菌移生。目前，cdc并不建议在没有感染迹象时对从非侵袭性位点鉴别的耳念珠菌(例如呼吸道、尿液和皮肤移生)进行抗真菌剂治疗。(https://www.cdc.gov/fungal/candida
‑
auris/c
‑
auris
‑
treatment.html.)
9.在报告爆发的医院中已尝试利用局部2％水性洗必泰(chlorhexidine)擦剂的消除移生策略。(鲁伊斯
‑
盖坦a(ruiz
‑
gaitan a)等人,欧洲一家三级护理医院由于长期移生和念珠菌血症引起的耳念珠菌爆发(an outbreak due to candida auris with prolonged colonization and candidaemia in a tertiary care european hospital),真菌病(mycoses)61:498
‑
505(2018).https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/myc.12781.)局部消毒剂的显著限制是其不能有效或完全地到达所有皮肤和粘膜表面。此外，一天需要数次施加局部消毒剂可令人感觉麻烦。
10.英夫马芬净是半缩醛三萜糖苷，其是在与欧洲刺柏(juniperus communis)的活体叶片相关的索状霉属(hormonema spp)发酵中产生。(美国专利第5,756,472号；佩莱斯(pelaez)等人,系统和应用微生物学(systematic and applied microbiology),23:333
‑
343(2000)；施瓦兹(schwartz)等人，jacs,122:4882
‑
4886(2000)；施瓦兹r.e.,治疗专利的专家意见(expert opinion on therapeutic patents),11(11):1761
‑
1772(2001))。英夫马芬净是具有活体外抗真菌活性的若干三萜糖苷中的一者。经测定，英夫马芬净和其它抗真菌三萜类糖苷的抗真菌作用模式是通过其对(1,3)
‑
β
‑
d
‑
葡聚糖合酶的特异性作用抑制真菌细胞壁葡聚糖合成(尾西(onishi)等人,抗菌剂和化学疗法(antimicrobial agents and chemotherapy),44:368
‑
377(2000)；佩莱斯等人,(2000))。1,3
‑
β
‑
d
‑
葡聚糖合酶仍是抗真菌药物作用的有吸引力靶标，这是因为其存在于许多致病性真菌中且因此提供广泛抗真菌谱。另外，由于哺乳动物中不存在(1,3)
‑
β
‑
d
‑
葡聚糖合酶的对应物，因此本文所述的英夫马芬净衍生物具有极少或没有基于机理的毒性。已证实，根据本发明所用英夫马芬净的三萜类化合物衍生物对念珠菌属的真菌分离物具有活性，包括对唑类或其它葡聚糖合酶抑制剂具有抗药性的那些分离物(例如，脂肽类药剂，例如棘白菌素)，此指示英夫马芬净衍生物的生物和分子靶标不同于其它葡聚糖合酶抑制剂的靶标。
11.各种英夫马芬净衍生物已描述于例如国际专利公开案第wo 2007/126900号和第wo2007/127012号中。这些英夫马芬净衍生物的某些代表可口服投与，已显示针对念珠菌属的抗真菌活性，并且已显示充分分布于组织(包括皮肤)中。
12.依贝瑞芬赫普(ibrexafungerp)(也称为scy
‑
078)已显示针对耳念珠菌的活体外活性。伯科(berkow)等人已报告scy
‑
078针对100株耳念珠菌分离株的活体外敏感性。研究包括源自印度(india)、巴基斯坦(pakistan)、哥伦比亚(colombia)、南非(south africa)和美国等世界各国的耳念珠菌的四个已知演化支中每一者的分离株。所有分离株均根据临床和实验室标准协会(clinical and laboratory standards institute)的标准参考方法m27
‑
a3经受肉汤微量稀释。scy
‑
078的mic值的分布是在0.0625微克/ml到2微克/ml的范围内。总体众数为1微克/ml，并且mic
50
和mic
90
分别为0.5微克/ml和1微克/ml。(伯科el、安古洛d(angulo d)、洛克哈特sr(lockhart sr),一种新颖葡聚糖合酶抑制剂scy
‑
078对抗耳念珠菌临床分离株的体外活性(in vitro activity of a novel glucan synthase inhibitor,scy
‑
078,against clinical isolates of candida auris),抗菌剂和化学疗法(antimicrob agents chemother)61:e00435
‑
17(2017)https://doi.org/10.1128/aac.00435
‑
17。)
13.已报道，利用目前可用的全身性抗真菌剂治疗后，耳念珠菌仍持久皮肤移生，并且此现象与产生因耳念珠菌所致感染的风险增加以及可促进爆发的病原体的传播风险增加有关。业内需要能够从个体的解剖区域、尤其皮肤或粘膜消除耳念珠菌移生，以降低所述个体中复发疾病的风险以及有助于防止真菌的播散和爆发可能性。


技术实现要素：

14.本发明解决了现有技术对在耳念珠菌移生的患者中尤其使皮肤或粘膜消除移生的需要，所述患者过去曾受耳念珠菌感染并且倾向复发和/或可能将真菌传播给可能易感的其它个体。在所述情形中，强力且有效抗真菌剂消除移生是特别必要的。
15.本文所述的英夫马芬净衍生物意外地在经口投与后能够显著减少皮肤中的耳念珠菌含量且限制耳念珠菌爆发的风险。本文所述的英夫马芬净衍生物是葡聚糖合酶抑制剂，其展现包括以下属性的组合：在皮肤中的高浓度(优选为血浆浓度的>10倍，如在大鼠c
14
研究中所证实)，降低耳念珠菌皮肤真菌含量(优选降低至少1log)，对抗耳念珠菌(包括棘白菌素抗药性菌株)的强力抗真菌活性，和口服生物利用度(此使其成为此项技术中对从个体的解剖区域消除耳念珠菌移生的药剂的需要的最优解决方案)。意外地，这些属性与棘白菌素、葡聚糖合酶抑制剂的那些形成对比，所述棘白菌素、葡聚糖合酶抑制剂具有相似作用机理但在皮肤中无法达到高于血浆的浓度(费尔顿t(felton t)等人，抗真菌剂的组织渗透(tissue penetration of antifungal agents),临床微生物综述(clin.microbiol.rev.)2014,27(1):68)，不能经口生物可利用，并且在初始静脉棘白菌素治疗后3个月或更长时间，在多个身体部位(包括鼻孔、腹股沟、腋窝和直肠)仍检测到耳念珠菌移生(杰弗里
‑
史密斯a(jeffery
‑
smith a)等人，耳念珠菌：文献综述(candida auris:a review of the literature),临床微生物综述，2017年11月15日；31(1).pii:e00029
‑
17.doi:10.1128/cmr.00029
‑
17.出版2018年1月.review)。
16.本发明的应用包括(但不限于)使具有皮肤或粘膜耳念珠菌移生的个体消除移生的能力。可因本发明而受益的移生个体包括(但不限于)：已遭受耳念珠菌全身性感染且存活但仍然移生且处于全身感染复发风险下的那些(例如免疫功能不全者)；因与感染个体接触而移生且可处于发展全身性耳念珠菌感染风险下的个体；在特殊病房中处于隔离和接触预防措施管理下的移生个体(消除移生将减少其对所述特殊且昂贵的管理和预防措施的需求)；居住于与其它个体将经常接触的地方(例如护理院)且会将病原体散布给其它易感个体的移生个体；可将病原体散布给其它易感个体的移生医护人员；以及优选将在进行诸如手术等程序之前消除移生的移生个体。
17.本发明提供式(i)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的用途：
[0018][0019]
其中：
[0020]
x是o或h，h；
[0021]
re是c(o)nrfrg或含有1或2个氮原子的6元环杂芳基，其中所述杂芳基任选地在环碳上经氟或氯或在环氮上经氧单取代；
[0022]
rf、rg、r6和r7各自独立地是氢或c1‑
c3烷基；
[0023]
r8是c1‑
c4烷基、c3‑
c4环烷基或c4‑
c5环烷基
‑
烷基；
[0024]
r9是甲基或乙基；且
[0025]
r8和r9任选地在一起以形成含有1个氧原子的6元饱和环，
[0026]
其用于从耳念珠菌移生的个体的解剖区域消除耳念珠菌移生。可消除耳念珠菌移
生的个体的解剖区域包括(但不限于)皮肤和粘膜。依贝瑞芬赫普(scy
‑
078)是优选的式(i)化合物。
[0027]
本发明还提供从耳念珠菌移生的个体的解剖区域消除耳念珠菌移生的方法，其是通过向个体投与式(i)化合物或其医药上可接受的盐或水合物来实施。在优选方法中，耳念珠菌是从人类个体的皮肤消除移生。在优选方法中，将作为式(i)化合物的依贝瑞芬赫普经口投与给人类个体。此外，本发明提供式(i)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的用途，其用于制造用于从耳念珠菌移生的个体的解剖区域消除耳念珠菌移生的药剂。
具体实施方式
[0028]
消除移生策略特别重要：当移生病原体可造成威胁生命的感染时，就像与约60％的死亡率相关的耳念珠菌的情形一样；和/或当病原体对抗菌剂有抗药性时，就像通常所报告对目前可用的抗真菌剂有抗药性的耳念珠菌的情形一样；和/或当病原体可在人与人之间传播并造成爆发时，再次耳念珠菌的情形也是如此。
[0029]
已尝试局部施加消毒剂作为在耳念珠菌移生的个体中消除移生的策略，但此方法具有局限性，包括：不能到达可能成为耳念珠菌群集地的所有身体区域(例如，粘膜、耳道)；且由于所述消毒剂具有广泛抗微生物性质，会影响皮肤的正常细菌微生物群，提高生态失调的风险。全身性抗真菌剂(例如棘白菌素)已报告可有效治疗全身性念珠菌病(例如在血液中)，但据报告患者在治疗后仍保持移生、特别在皮肤和粘膜中，此表示棘白菌素可能未能使移生个体有效地实现消除移生。另外，棘白菌素仅可经静脉内使用，因此无法应用在使非医院环境的个体(例如，家庭或护理机构中的个体)中消除移生。
[0030]
最优选消除移生药剂应：对打算消除移生的病原体具有活性；对作为正常微生物群的一部分的其它移生菌造成最小破坏；在所需组织中达到足够浓度；在那些组织中保持活性持续一段允许实际投与的时间(例如bid、qd、隔天一次、每3天一次等)；且特别地对于消除皮肤的移生时，不应与角蛋白具有强力结合性，所述强力结合性会阻止所述药剂展现其抗真菌活性。
[0031]
已发现，英夫马芬净衍生的三萜类依贝瑞芬赫普(scy
‑
078)(本文所述的英夫马芬净衍生物的代表性化合物)令人惊讶地展现独特性质，其在人类个体的身体部位(例如皮肤)造成有效消除耳念珠菌移生。依贝瑞芬赫普具有皮肤高浓度、降低耳念珠菌皮肤真菌含量、对抗耳念珠菌(包括棘白菌素抗药性菌株)的强力抗真菌活性和口服生物利用度；这些属性与棘白菌素、葡聚糖合酶抑制剂的那些形成对比，所述棘白菌素、葡聚糖合酶抑制剂具有相似作用机理但在皮肤中无法达到高于血浆的浓度，不能经口生物可利用，并且在初始静脉内棘白菌素治疗后3个月或更长时间，在多个身体部位(包括鼻孔、腹股沟、腋窝和直肠)仍检测到耳念珠菌移生。依贝瑞芬赫普(抗真菌剂)可经口投与，以从(例如)皮肤消除耳念珠菌移生，降低个体复发疾病的风险，以及有助于防止真菌进一步播散和爆发可能性。此策略连同(例如)医院环境中的适当感染控制可对限制疾病的传播、管理成本以及最终相关死亡率具有重大影响。
[0032]
令人惊讶地，依贝瑞芬赫普在耳念珠菌皮肤感染的动物模型中展现降低耳念珠菌含量的显著活性，此点支持此药物作为全身性抗真菌剂有效用于人类个体中消除耳念珠菌皮肤移生。另外，依贝瑞芬赫普显示良好经口生物利用度(例如，经估计在人类中>20％)和
在小鼠和大鼠中经口投与后的广泛组织分布，所实现的皮肤暴露为血浆暴露的12到18倍(以曲线下面积测量)(瑞英s(wring s)、博尔罗托
‑
埃索达k(borroto
‑
esoda k)、索伦e(solon e)和安古洛d,scy
‑
078(一种新型杀菌剂)在白化病和色素沉着大鼠中在静脉内和口服[
14
c]scy
‑
078的质量平衡研究期间证明其分布到与真菌感染相关的组织(scy
‑
078,anovel fungicidal agent,demonstrates distribution to tissues associated with fungal infections during mass balance studies with intravenous and oral[
14
c]scy
‑
078in albino and pigmented rats),抗菌剂和化学疗法,2019年1月29日；63(2).pii:e02119
‑
18.doi:10.1128/aac.02119
‑
18.出版2019年2月.pmid:30478166)。所述特征对于治疗和预防真菌感染以及实现易感真菌病原体(例如耳念珠菌)的消除移生甚为重要。
[0033]
依贝瑞芬赫普是葡聚糖合酶抑制剂，其作用机理类似于棘白菌素但具有不同化学结构和较大分布体积；不打算受以下理论约束：据信，所述性质允许依贝瑞芬赫普在经口投与后在相关组织(例如皮肤和粘膜)中实现适当浓度，以抑制耳念珠菌的生长并导致优选至少1倍于血浆中观察到的暴露且更优选>2倍或>5倍或>10倍于血浆中观察到的暴露。另外，化合物的其它性质(尚未完全阐明)可有利于化合物以活性形式保留于组织(例如皮肤和粘膜)中，此有助于其在这些组织中的抗真菌作用，此使得依贝瑞芬赫普特别适用于针对多抗药性病原体(例如耳念珠菌)的消除移生策略。依贝瑞芬赫普不具有临床相关抗菌性质且预期将不会对皮肤和粘膜的正常细菌微生物群落造成有害效应。
[0034]
本发明提供式(i)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的用途：
[0035][0036]
其中：
[0037]
x是o或h，h；
[0038]
re是c(o)nrfrg或含有1或2个氮原子的6元环杂芳基，其中杂芳基任选地在环碳上经氟或氯或在环氮上经氧单取代；
[0039]
rf、rg、r6和r7各自独立地是氢或c1‑
c3烷基；
[0040]
r8是c1‑
c4烷基、c3‑
c4环烷基或c4‑
c5环烷基
‑
烷基；
[0041]
r9是甲基或乙基；且
[0042]
r8和r9任选地在一起以形成含有1个氧原子的6元饱和环，
[0043]
其用于从耳念珠菌移生的个体(例如人类个体)的解剖区域消除耳念珠菌移生。可消除耳念珠菌移生的个体的解剖区域包括(但不限于)皮肤和粘膜。依贝瑞芬赫普(scy
‑
078)是优选的式(i)化合物。
[0044]
本发明还提供式(ia)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的用途：
[0045][0046]
其中取代基是如式(i)中所提供，
[0047]
其用于从耳念珠菌移生的个体(例如人类个体)的解剖区域消除耳念珠菌移生。
[0048]
在实施例1中：x是h，h，并且其它取代基如式(i)中所提供。
[0049]
在实施例2中：re是任选地在环碳上经氟或氯或在环氮上经氧单取代的吡啶基或嘧啶基，并且其它取代基是如实施例1或式(i)中所提供。
[0050]
在实施例3中：re是4
‑
吡啶基且其它取代基是如实施例1或式(i)中所提供。
[0051]
在实施例4中：re是c(o)nh2或c(o)nh(c1‑
c3烷基)且其它取代基是如实施例1或式(i)中所提供。
[0052]
在实施例5中：r8是c1‑
c4烷基且r9是甲基；且其它取代基是如实施例1、2、3或4或式(i)中所提供。
[0053]
在实施例6中：r8是叔丁基，r9是甲基；且其它取代基是如实施例1、2、3或4或式(i)中所提供。
[0054]
在实施例7中：r6和r7各自独立地是氢或甲基且其它取代基是如实施例1、2、3、4、5或6或式(i)中所提供。
[0055]
在实施例1'中：x是h,h，并且其它取代基是如式(ia)中所提供。
[0056]
在实施例2'中：re是任选地在环碳上经氟或氯或在环氮上经氧单取代的吡啶基或嘧啶基，并且其它取代基是如实施例1’或式(ia)中所提供。
[0057]
在实施例3'中：re是4
‑
吡啶基且其它取代基是如实施例1’或式(ia)中所提供。
[0058]
在实施例4'中：re是c(o)nh2或c(o)nh(c1‑
c3烷基)且其它取代基是如实施例1’或式(ia)中所提供。
[0059]
在实施例5'中：r8是c1‑
c4烷基且r9是甲基；且其它取代基是如实施例1'、2'、3'或4'或式(ia)中所提供。
[0060]
在实施例6'中：r8是叔丁基，r9是甲基；且其它取代基是如实施例1'、2'、3'或4'或式(ia)中所提供。
[0061]
在实施例7'中：r6和r7各自独立地是氢或甲基且其它取代基是如实施例1'、2'、3'、4'、5'或6'或式(ia)中所提供。
[0062]
在优选实施例中，本发明提供式(ii)化合物的用途：
[0063][0064]
所述化合物是(1s,4ar,6as,7r,8r,10ar,10br,12ar,14r,15r)
‑
15
‑
[[2
‑
氨基
‑
2,3,3
‑
三甲基丁基]氧基]
‑8‑
[(1r)
‑
1,2
‑
二甲基丙基]
‑
14
‑
[5
‑
(4
‑
吡啶基)
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十二氢
‑
1,6a,8,10a
‑
四甲基
‑
4h
‑
1,4a
‑
丙桥
‑
2h
‑
菲并[1,2
‑
c]吡喃
‑7‑
甲酸，
[0065]
或其医药上可接受的盐或水合物，
[0066]
其用于从耳念珠菌移生的个体(例如人类个体)的解剖区域消除耳念珠菌移生。
[0067]
在其它优选实施例中，本发明提供式(iia)化合物(在本文中称为依贝瑞芬赫普或scy
‑
078)的用途：
[0068][0069]
所述化合物是(1s,4ar,6as,7r,8r,10ar,10br,12ar,14r,15r)
‑
15
‑
[[(2r)
‑2‑
氨基
‑
2,3,3
‑
三甲基丁基]氧基]
‑8‑
[(1r)
‑
1,2
‑
二甲基丙基]
‑
14
‑
[5
‑
(4
‑
吡啶基)
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a
‑
十二氢
‑
1,6a,8,10a
‑
四甲基
‑
4h
‑
1,4a
‑
丙桥
‑
2h
‑
菲并[1,2
‑
c]吡喃
‑7‑
甲酸，
[0070]
或其医药上可接受的盐或水合物，
[0071]
其用于从耳念珠菌移生的个体(例如人类个体)的解剖区域消除耳念珠菌移生。
[0072]
在优选实施例中，使用或投与式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物的磷酸盐，如本文所述。
[0073]
在优选实施例中，使用或投与式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物的柠檬酸盐，如本文所述。
[0074]
本发明还提供医药组合物的用途，所述医药组合物包含式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其医药上可接受的盐或水合物和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂，其用以从耳念珠菌移生的个体(例如人类个体)的解剖区域消除耳念珠菌移生。
[0075]
本发明进一步提供从耳念珠菌移生的个体(例如人类个体)的解剖区域消除耳念珠菌移生的方法，其通过向个体投与式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物、或其医药上可接
受的盐或水合物实施。本发明提供从耳念珠菌移生的个体(例如人类个体)的解剖区域消除耳念珠菌移生的方法，其通过投与医药组合物实施，所述医药组合物包含式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物、或其医药上可接受的盐或水合物和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在优选方法中，耳念珠菌是从人类个体的皮肤消除移生。在优选方法中，依贝瑞芬赫普是经口投与给人类个体。此外，本发明提供式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其医药上可接受的盐或水合物的用途，其用于制备用于从耳念珠菌移生的个体(例如人类个体)的解剖区域消除耳念珠菌移生的药剂。
[0076]
在上述实施例中化合物的描述中，仅在取代基提供与定义一致的稳定化合物的程度上包括所指示取代。
[0077]
式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式具有对抗耳念珠菌和其它真菌的抗微生物(例如抗真菌)活性。
[0078]
鉴于其抗真菌活性，式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式将可用于从耳念珠菌移生的人类个体的解剖部分或区域消除耳念珠菌移生。耳念珠菌移生更通常报告于皮肤、和呼吸道、胃肠和尿路粘膜中。可受益于本发明的移生个体包括(但不限于)：已遭受耳念珠菌全身性感染且存活但仍然移生且处于全身感染复发风险下的那些(例如免疫功能不全者)；因与感染个体接触而移生且可处于发展全身性耳念珠菌感染风险下的个体；在特殊病房中处于隔离和接触预防措施管理下的移生个体(消除移生将减少其对所述特殊且昂贵的管理和预防措施的需求)；居住于与其它个体将经常接触的地方(例如护理院)且会将病原体散布给其它易感个体的移生个体；可将病原体散布给其它易感个体的移生医护人员；以及优选将在进行诸如手术的程序之前消除移生的移生个体。
[0079]
借助涉及式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式用于从人类个体消除耳念珠菌移生，可减少或阻止耳念珠菌的传播，并且可更好的管理和预防耳念珠菌的爆发。
[0080]
式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式可与其它环境净化策略组合用于本文所述的用途和方法中，以防止耳念珠菌的传播以及减少移生个体对隔离预防措施的需求。
[0081]
式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式可用于本文所述的用途和方法中，以从过去曾受耳念珠菌感染且处于所述感染复发风险下的人类个体消除耳念珠菌移生。
[0082]
本文所述的用途和方法可在耳念珠菌移生的身体部位处以足以实现有效使所述消除耳念珠菌移生的浓度的剂量提供式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物(或其医药上可接受的盐和/或水合物形式)。特定来说，依贝瑞芬赫普将高效从人类个体的皮肤消除耳念珠菌移生，这是因为已报告其在耳念珠菌血液感染中的临床效能(德温
·
竹内贾(deven juneja)、奥门德
·
辛格(omender singh)、班锡达尔
·
塔莱(bansidhartarai)和戴维
·
安古洛
·
冈萨雷斯(david angulo gonzalez),使用cares研究中的研究药物口服依贝瑞芬赫普(原scy
‑
078)成功治疗两名患有耳念珠菌念珠菌血症患者(successful treatment of two patients with candida auris candidemia with the investigational agent,oral ibrexafungerp(formerly scy
‑
078)from the cares study),2019年4月13日,
eccmid 2019,阿姆斯特丹(amsterdam),荷兰(the netherlands),摘要出版)，并且其可在皮肤中实现高于在血浆中所实现的那些的暴露。
[0083]
借助本文所述的用途和方法，通过其可使原本通过接触散布耳念珠菌的人类个体消除耳念珠菌移生，可间接减少无生命物体(例如地板、家具、仪器)的移生，此减少在医院、安宁房和护理院等环境中将特别有益。
[0084]
式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式可根据美国专利第8,188,085号(其内容是以整体引用方式并入本文中)中所揭示的合成方法制得。
[0085]
如本文所用，术语“烷基”是指具有在指定范围内中的碳原子数的任何直链或具支链烷基。因此，例如，“c1‑6烷基”(或“c1‑
c6烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正
‑
、异
‑
、仲
‑
和叔
‑
丁基、正
‑
和异
‑
丙基、乙基和甲基。作为另一实例，“c1‑4烷基”是指正
‑
、异
‑
、仲
‑
和叔
‑
丁基、正
‑
和异
‑
丙基、乙基和甲基。
[0086]
术语“环烷基”是指具有在指定范围内中的碳原子数的烷烃的任何环状环。因此，例如，“c3‑4环烷基”(或“c3‑
c4环烷基”)是指环丙基和环丁基。
[0087]
如本文所用，术语“环烷基
‑
烷基”(或同等地“烷基
‑
环烷基”)是指包括如上所述的烷基部分且还包括如上所述环烷基部分的系统。可借助环烷基或烷基部分连接到“环烷基
‑
烷基”(或“烷基
‑
环烷基”)。“环烷基
‑
烷基”系统中的指定碳原子数是指烷基和环烷基部分二者中总碳原子数。c4‑
c5环烷基
‑
烷基的实例包括(但不限于)甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、乙基环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基和环丁基甲基。
[0088]
术语“卤素”(或“卤基”)是指氟、氯、溴和碘(或称为氟基、氯基、溴基和碘基)。
[0089]
如本文所用，术语“或”表示在适当时可组合的替代物。
[0090]
除非明确描述相反情况，否则本文引用的所有范围均包括在内。举例来说，描述为含有“1到4个杂原子”的杂环意指环可含有1、2、3或4个杂原子。还应了解，本文所引用的任何范围在其范围中包括在彼范围内的所有子范围。因此，例如，描述为含有“1到4个杂原子”的杂环的方面中计划包括含有2到4个杂原子、3或4个杂原子、1到3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子等等的杂环。
[0091]
本文所定义的各种环烷基和杂环/杂芳基环和环系统中的任一者可在任何环原子(即，任何碳原子或任何杂原子)处连接到化合物的其余部分，条件是应产生稳定化合物。适宜5
‑
或6元杂芳香族环包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基和三唑基。
[0092]“稳定”化合物是可制备并分离的化合物，并且其结构和性质在足够长时间内保持不变或可使其基本保持不变，以允许所述化合物用于本文所述目的(例如，治疗性或预防性投与给个体)。所提到的化合物还包括化合物的稳定络合物，例如稳定水合物。
[0093]
由于取代基和取代模式的选择，某些式(i)、(ia)、(ii)和(iia)化合物可具有不对称中心且可作为立体异构体的混合物、或作为个别非对映异构体或对映异构体出现。除非另外指示，否则这些化合物(和其医药上可接受的盐和/或水合物形式)的所有异构形式，无论是分离还是呈混合物，均在本发明的范围内。在本发明的范围内还包括所绘示的化合物(和其医药上可接受的盐和/或水合物形式)的互变异构形式。
[0094]
在任何变量在化合物的任何组成或式(i)、(ia)、(ii)或(iia)中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每种情况下出现时的定义。同样，取代基和/或变量
的组合仅在所述组合产生稳定化合物时才容许。
[0095]
术语“经取代”包括经所指定取代基单
‑
和多
‑
取代到所述单和多取代(包括在同一位点的多取代)是化学上允许的程度。除非明确说明相反情形，否则允许在环(例如，芳基、环烷基、杂芳基或杂环基)中的任一原子上由指定取代基取代，只要所述环取代是化学上允许的且产生稳定化合物即可。
[0096]
由波形线终止的键在本文中用于表示取代基或部分结构的连接点。此用法由以下结构图解说明：
[0097][0098]
式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式还可用于抗真菌化合物的筛选分析的准备和执行。举例来说，化合物可用于分离作为优良筛选工具用于鉴别其它抗真菌化合物的突变体。
[0099]
式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物可任选地以“医药上可接受的盐”或水合物的形式投与。然而，其它盐可用于化合物或其医药上可接受的盐的制备。举例来说，当化合物含有碱性氨基团时，其可便捷地分离为三氟乙酸盐(例如在hplc纯化之后)。三氟乙酸盐到其它盐(包括医药上可接受的盐)的转化可通过此项技术中已知的许多标准方法完成。举例来说，可采用适当离子交换树脂以产生所需盐。或者，三氟乙酸盐到母体游离胺的转化可通过此项技术中已知的标准方法(例如利用适当无机碱(例如nahco3)中和)完成。其它所需胺盐因此可以常规方式通过使游离碱与适宜有机酸或无机酸反应制备。代表性医药上可接受的四级铵盐包括以下：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、延胡索酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、葡萄糖醛酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、油酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苯磺酸盐、辛酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐、丙二酸盐、萘磺酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、萘二磺酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、十一碳烯酸盐和樟脑磺酸盐。式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的许多化合物载有酸性羧酸部分，在此情形中，其适宜医药上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与适宜有机配体形成的盐，例如四级铵盐。
[0100]
本发明在其范围内包括式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的前药的用途。一般来说，所述前药将是化合物的功能衍生物，其易于在活体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“投与”将涵盖利用具体揭示的化合物或利用在投与给患者后在活体内转化成指定化合物的化合物治疗所述各种病况。选择和制备适宜前药衍生物的常规程序描述于(例如)“前药设计(design of prodrugs)”，编辑h.邦德佳德(h.bundgaard),爱思唯尔(elsevier),1985中，其整体以引用的方式并入本文中。式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物
的代谢物包括将化合物引入生物环境中时所产生的活性物种。
[0101]
术语“投与(administration)”和其变化形式(例如“投与(administering)”化合物)意指将化合物(任选地呈其盐或水合物的形式)或化合物的前药提供给需要治疗的个体。当式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物或其医药上可接受的盐或其水合物或前药是与第二活性剂(例如可用于治疗真菌和/或细菌感染的其它抗真菌剂和/或抗细菌剂)组合提供时，“投与”和其变化形式应各自理解为包括化合物(或其盐、水合物或前药)和另一活性剂的同时和依序提供。
[0102]
如本文所用，术语“组合物”打算涵盖包含指定成分的产物，以及直接或间接由组合指定成分产生的任何产物。
[0103]“医药上可接受”意指医药组合物的成分必须彼此相容且对其接受者无害。
[0104]
如本文所用，术语“个体”(另一选择在本文中称为“患者”)是指动物，优选地哺乳动物，最优选地人类，其为治疗、观察或实验的目标。
[0105]
出于本技术案的目的，术语“移生”意指解剖区域中存在微生物(例如真菌)，其中不存在因微生物的存在所引起的临床上可鉴别的宿主炎发反应(也就是说，微生物未引起感染或感染症状)。移生优选可通过培养鉴别，但还可接受此项技术中使用的其它方法来定义移生。所述其它方法包括(但不限于)：聚合酶链式反应(pcr)技术、分子测序、maldi
‑
tof、显微镜法或电子显微镜法和核磁共振法。
[0106]
在实施例中，术语“消除移生”是指以常用培养技术不再能够鉴别所述病原体的足够量级减少特定身体部位(例如皮肤)中的特定病原体(例如耳念珠菌)含量。在其它实施例中，“消除移生”是指以实现所需益处(例如限制病原体传播或减少感染复发的风险)的足够量级减少特定病原体含量。
[0107]
如本文所用，术语“有效量”意指引起研究人员、兽医师、医师或其它临床医师所寻求的在组织、系统、动物或人类中引发生物或医学反应的活性成分或医药剂的量。在一个实施例中，“有效量”可为缓和所治疗疾病或病况的症状的治疗有效量。在另一实施例中，“有效量”可为预防所预防疾病或病况的症状或减少发生的可能性的预防有效量。术语还可以是指英夫马芬净衍生物足以抑制(1,3)
‑
β
‑
d
‑
葡聚糖合酶并由此引发所寻求反应的抑制有效量。
[0108]
对“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和其变化形式的提及通常是指在其投与后使得解决或改良与真菌感染相关的一或多种体征或症状、或使得根除引起感染的真菌或这些结果的任何组合的治疗。
[0109]
出于消除移生的目的，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物(任选地呈盐或水合物的形式)可以可用于医药的常规方式投与。
[0110]
出于消除移生的目的，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物(任选地呈盐或水合物的形式)可单独作为个别治疗剂投与或与一或多种其它抗真菌一起作为治疗剂的组合(依序或同时)投与。
[0111]
出于消除移生的目的，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物(任选地呈盐或水合物的形式)可与在所选投与途径和标准医药实践的基础上选择的医药载剂一起投与。
[0112]
举例来说，式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上的盐和/或水合物形式可通过以下途径中的一或多者投与：经口、不经肠(包括皮下注射、静脉内、肌内、病灶内注
射或输注技术)、吸入(例如经鼻或经颊吸入喷雾、来自计量剂量吸入器和干燥粉末吸入器的气溶胶)、通过雾化器、经眼、局部、经皮或经直肠，其呈含有有效量的化合物和常规无毒医药上可接受的载剂、佐剂和媒剂的医药组合物的单位剂量的形式。适于经口投与的液体制剂(例如悬浮液、糖浆、酏剂等)可根据此项技术中已知的技术制备且可采用常用媒剂，例如水、二醇类、油类、醇类等。适于经口投与的固体制剂(例如粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可根据此项技术中已知的技术制备且可采用固体赋形剂，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。不经肠组合物可根据此项技术中已知的技术制备且通常采用无菌水作为载剂和任选地其它成分(例如，溶解性助剂)。可注射溶液可根据业内已知的方法来制备，其中载剂包含盐水溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。
[0113]
适用于制备医药组合物的方法和适用于所述组合物的成分的进一步描述提供于雷明顿药物科学(remington’s pharmaceutical sciences),第20版，由a.r.热纳罗(a.r.gennaro)编辑,马克出版有限公司(mack publishing co.),2000中。
[0114]
式(i)、(ia)、(ii)和(iia)的化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式可(例如)经口或经静脉内以例如0.01到1000mg/kg哺乳动物(例如人类)体重/天的剂量范围以单一剂量或分开的剂量投与。剂量范围的实例是0.1到500mg/kg体重/天，经口或经静脉内，以单一剂量或分开的剂量。剂量范围的另一实例是1到50mg/kg体重/天，经口或经静脉内，以单一剂量或分开的剂量。对于经口投与，组合物可以含有例如1.0毫克到1000毫克活性成分、特定地1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克和1000毫克活性成分的片剂或胶囊形式提供，以针对症状调整所治疗患者的剂量。用于任何特定患者的具体剂量含量和剂量频率可有所变化，并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、投与方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病况的严重程度以及正经历疗法的宿主。举例来说，在实施例中，将式(iia)化合物的医药上可接受的盐投与给个体以提供150到750mg式(iia)化合物的总日剂量。在某些实施例中，投与式(iia)化合物的150mg的总日剂量、300mg的总日剂量、或500mg的总日剂量、或600mg的总日剂量或750mg的总日剂量；总日剂量可在每天一次基础上投与或其可分成例如bid(每天两次)给药tid(每天三次)给药或每隔一天一次给药或每3天一次给药。
[0115]
本发明提供从耳念珠菌移生的人类个体的一或多个解剖部分或区域消除耳念珠菌移生的方法，其包含投与足以实现所需效应的量的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物(或其医药上可接受的盐或水合物)。
[0116]
化合物的抗真菌活性可通过此项技术中已知的各种分析证实，例如通过在肉汤微量稀释分析中其对抗酵母的最小抑制浓度(mic)和对抗丝状霉菌和皮癣菌的最小有效浓度(mec)，或在小鼠、兔或天竺鼠模型中活体内评估抗念珠菌属活性。美国专利第8,188,085号的实例中所提供的式(i)化合物发现通常在<0.03
‑
32μg/ml的范围内抑制念珠菌属的生长。具体来说，对于耳念珠菌，依贝瑞芬赫普的mic值的分布在0.0625μg/ml到2μg/ml的范围内；总体模式为1μg/ml；且mic
50
和mic
90
分别为0.5微克/ml和1微克/ml。(伯科el、安古洛d、洛克哈特sr,一种新颖葡聚糖合酶抑制剂scy
‑
078对抗耳念珠菌临床分离株的体外活性,抗菌剂和化学疗法61:e00435
‑
17(2017)https://doi.org/10.1128/aac.00435
‑
17。)
[0117]
实例
[0118]
以下实例仅用于说明本发明和其实践。所述实例不能解释为对本发明的范围或精神的限制。
[0119]
实例1
[0120]
依贝瑞芬赫普(scy
‑
078)在天竺鼠模型中减少耳念珠菌皮肤含量的评估
[0121]
此研究的目的是评估经口投与的依贝瑞芬赫普是否能够减少感染皮肤中的耳念珠菌含量。
[0122]
材料和方法
[0123]
将天竺鼠(n＝5只/组)随机化以通过胃管灌食法每天两次(bid)接受10或20或30mg/kg依贝瑞芬赫普或媒剂对照。动物在感染前1天和感染后1天和3天经皮下以30mg/kg接受单一剂量普赖苏浓(prednisolone)，以促使动物的免疫受损并促进耳念珠菌皮肤感染的发展。将含有108个耳念珠菌的芽生孢子的100μl细胞悬浮液施加到动物背部上的擦伤区域。在第7天，对组织生检进行组织学检查，并通过皮肤样本的菌落计数分析组织真菌含量。在最终剂量(第7天)后实施依贝瑞芬赫普血浆浓度的pk生物分析。
[0124]
结果
[0125]
与媒剂对照组相比，耳念珠菌的组织含量在所有治疗组中均降低。与来自未治疗对照组的动物的样本相反，在用依贝瑞芬赫普治疗的动物的生检样本中未观察到真菌成分。活性治疗组间的临床评分(结痂、炎症)无显著差异。以10、20或30mg/kg bid依贝瑞芬赫普给药的动物具有2.8、5.6和15μg*hr/ml的血浆暴露(auc0‑
24
)。
[0126]
结论
[0127]
此实验模型的结果显示，与未治疗对照相比，用依贝瑞芬赫普治疗降低感染耳念珠菌的皮肤中的真菌含量，由此支持依贝瑞芬赫普用于从皮肤消除耳念珠菌移生的作用。
[0128]
此外，在全身性念珠菌属感染的先前动物模型中，实现效能所需的暴露是约11.2μg*hr/ml。(瑞英sa等人，scy
‑
078(一种首创口服活性抗真菌葡聚糖合成抑制剂)在播散性念珠菌病的鼠类模型中的临床前药代动力学和药效学目标(preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamic target ofscy
‑
078,a first
‑
in
‑
class orally active antifungal glucan synthesis inhibitor,in murine models of disseminated candidiasis),抗菌剂和化学疗法,2017年3月24日；61(4).pii:e02068
‑
16.doi:10.1128/aac.02068
‑
16.出版2017年4月。)在本研究中，在皮肤上以产生的血浆暴露低于先前所报告实现全身性效能所必需的剂量观察到强力抗真菌活性，此显示依贝瑞芬赫普具有独特属性且在皮肤中展现强力抗真菌活性，并且可用于解决皮肤的耳念珠菌移生问题。
[0129]
实例2
[0130]
发现对于来自纽约爆发的102株耳念珠菌临床和监测分离株，依贝瑞芬赫普的mic
50
低。分离株包括对抗真菌药物具有可变抗药性的耳念珠菌(对一种或两种类型的抗真菌药物中的一种药物有抗药性)、多重抗药性分离株(对两类型的抗真菌药物之间的两种或多种药物有抗药性)和泛抗药性分离株(对两种或多种唑类、所有经测试的棘白菌素和两性霉素b(amphotericin b)有抗药性)。对于对其它所测试的抗真菌药物(包括氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净
(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、两性霉素b和氟胞嘧啶(flucytosine))具有可变或多重抗药性的97株分离株，依贝瑞芬赫普mic
50
范围为0.06
‑
0.5μg/ml；依贝瑞芬赫普mic
50
的中值和众数各自为0.5μg/ml。存在五株泛抗药性耳念珠菌分离株，并且所有这些均对在0.12到1μg/ml的低mic
50
范围的依贝瑞芬赫普敏感。
[0131]
尽管已参照本发明的优选实施例特定显示和描述本发明，但所属领域技术人员应理解，可对其形式和细节作出各种改变，此并不背离由所附权利要求书所涵盖的本发明范围。