一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法与流程

1.本发明属于医药中间体生产领域，具体公开了一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法。


背景技术：

2.吡啶（c5h5n）是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物，无色或微黄色液体，有恶臭。吡啶及其衍生物统称吡啶碱类，包括吡啶、2
‑
甲基吡啶、3
‑
甲基吡啶、2
‑
氯吡啶、氰基吡啶、2
‑
甲基
‑5‑
乙基吡啶、氨基吡啶、2
‑
乙烯基吡啶、羟基吡啶等。目前，我国已开发并已投入批量生产的喹诺酮类抗菌药主要有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗菌药总产量的98%。喹诺酮类一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪（或甲基哌嗪）缩合而得。由于我国萤石储量丰富，因而是世界含氟药物和中间体产量最大的国家之一，有80%以上的含氟中间体供应出口。从整体上看，我国氟苯类中间体发展较早，目前生产能力普遍过剩；三氟甲苯类中间体发展较晚，近年来发展速度较快；而对于杂环芳香族化合物特别是含氟吡啶类，我国目前只有个别研究单位和生产厂家拥有含氟吡啶类中间体的合成技术，因此，含氟吡啶类中间体将成为今后几年国内含氟中间体研发的主要方向之一。2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶是一个非常有应用价值的有机中间体，广泛应用于农药、医药和精细化工等领域。目前其制备方法主要有以3
‑
甲基吡啶为原料,先进行氯化得2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶,再进一步进行氟化而得到产品;也可以用3
‑
甲基吡啶为原料,在催化剂存在下进行氟氯化反应而得到产品。上述制备方法得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶的纯度一般不超过98%，因此需要进一步的优化反应参数和提纯方法，提高产品纯度。


技术实现要素：

3.针对上述情况，本发明公开了一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，用以制备高纯度的。
4.本发明的技术方案如下：一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，包括以下步骤：s1.将2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶投入真空反应釜中, 加入催化剂，设定真空度为0.01
‑
0.1mpa,一起加热至250
‑
400℃后，通入过量含氟气体充分反应，降温至15
‑
25℃以下，得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体；s2.使用15
‑
25℃的超纯水对上述步骤s1得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体进行洗涤后过滤，5
‑
10℃低温烘干至含水量小于1%；s3.将步骤s2得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体降温至
‑
30~
‑
60℃，过夜；s4.将步骤s3得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品缓慢升温至25℃，升温速度0.2
‑
0.5℃/min；s5.将步骤s4得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品放入真空精馏设备中，加热精馏1
‑
3h，收集回流液；s6.将步骤s5获得的回流液进行程序性降温重结晶，降温速度1
‑
2℃/min，降至
‑
30~
‑
60℃，过夜得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶；s7.使用15
‑
25℃的超纯水对上述步骤s6获得的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶进行洗涤后过滤，5
‑
10℃低温烘干，得到纯度大于99.8%的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶。
5.进一步的，上述一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，所述步骤s1中，所述催化剂为氧化汞，2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶：氧化汞摩尔比为1000:1
‑
10000:1。
6.进一步的，上述一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，所述步骤s1中，所述含氟气体为氟化氢。
7.进一步的，上述一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，所述步骤s1具体步骤为：s1.将2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶投入真空反应釜中, 加入催化剂氧化汞，2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶：氧化汞摩尔比为5000:1；设定真空度为0.05mpa,一起加热至325℃后，通入过量含氟化氢气体充分反应，降温至20℃以下，得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体。
8.进一步的，上述一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，所述步骤s2具体步骤为：s2.使用20℃的超纯水对上述步骤s1得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体进行洗涤后过滤，7℃低温烘干至含水量小于1%。
9.进一步的，上述一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，所述步骤s3具体步骤为：s3.将步骤s2得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体降温至
‑
45℃，过夜。
10.进一步的，上述一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，所述步骤s4具体步骤为：s4.将步骤s3得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品缓慢升温至25℃，升温速度0.3℃/min。
11.进一步的，上述一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，所述步骤s5具体步骤为：s5.将步骤s4得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品放入真空精馏设备中，加热精馏2h，收集回流液。
12.进一步的，上述一种一锅法制备吡啶类医药中间体的方法，包括以下步骤：s1.将2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶投入真空反应釜中, 加入催化剂氧化汞，2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶：氧化汞摩尔比为5000:1；设定真空度为0.05mpa,一起加热至325℃后，通入过量含氟化氢气体充分反应，降温至20℃以下，得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体；s2.使用20℃的超纯水对上述步骤s1得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体进行洗涤后过滤，7℃低温烘干至含水量小于1%；s3.将步骤s2得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体降温至
‑
45℃，过夜；s4.将步骤s3得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品缓慢升温至25℃，升温速度0.3℃/min；s5.将步骤s4得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品放入真空精馏设备中，加热精馏
2h，收集回流液；s6.将步骤s5获得的回流液进行程序性降温重结晶，降温速度1.5℃/min，降至
‑
45℃，过夜得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶；s7.使用20℃的超纯水对上述步骤s6获得的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶进行洗涤后过滤，7℃低温烘干，得到纯度大于99.8%的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶。
13.进一步的，由上述一锅法制备吡啶类医药中间体的方法制备得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶。
14.与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明公开了一锅法制备吡啶类医药中间体的方法。以2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶为原料，一步法获得重要的医药中间体2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶，步骤简单，反应迅速，并精心设置其纯化步骤，最终获得的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶纯度大于99.8%，可以用于高质量药物的制备。
附图说明
15.附图1为本发明所述的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶的分子式。
具体实施方式
16.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
17.本发明实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场渠道购获得的常规试剂产品。
18.实施例1一种一锅法制备如附图1所示的吡啶类医药中间体的方法，包括以下步骤：s1.将2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶投入真空反应釜中, 加入催化剂氧化汞，2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶：氧化汞摩尔比为1000:1，设定真空度为0.01mpa,一起加热至250℃后，通入过量氟化氢充分反应，降温至15℃，得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体；s2.使用15℃的超纯水对上述步骤s1得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体进行洗涤后过滤，5℃低温烘干至含水量小于1%；s3.将步骤s2得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体降温至
‑
30℃，过夜；s4.将步骤s3得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品缓慢升温至25℃，升温速度0.2℃/min；s5.将步骤s4得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品放入真空精馏设备中，加热精馏1h，收集回流液；s6.将步骤s5获得的回流液进行程序性降温重结晶，降温速度1℃/min，降至
‑
30℃，过夜得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶；s7.使用15
‑
25℃的超纯水对上述步骤s6获得的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶进行洗涤后过滤，5℃低温烘干，得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶，经hplc检测纯度为99.84%,收率92%。
19.实施例2一种一锅法制备如附图1所示的吡啶类医药中间体的方法，包括以下步骤：s1.将2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶投入真空反应釜中, 加入催化剂氧化汞，2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶：氧化汞摩尔比为5000:1；设定真空度为0.05mpa,一起加热至325℃后，通入过量含氟化氢气体充分反应，降温至20℃，得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体；s2.使用20℃的超纯水对上述步骤s1得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体进行洗涤后过滤，7℃低温烘干至含水量小于1%；s3.将步骤s2得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体降温至
‑
45℃，过夜；s4.将步骤s3得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品缓慢升温至25℃，升温速度0.3℃/min；s5.将步骤s4得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品放入真空精馏设备中，加热精馏2h，收集回流液；s6.将步骤s5获得的回流液进行程序性降温重结晶，降温速度1.5℃/min，降至
‑
45℃，过夜得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶；s7.使用20℃的超纯水对上述步骤s6获得的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶进行洗涤后过滤，7℃低温烘干，得到纯度2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶，经检测，纯度99.92%，收率93%。
20.实施例3 一种一锅法制备如附图1所示的吡啶类医药中间体的方法，包括以下步骤：s1.将2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶投入真空反应釜中, 加入催化剂氧化汞，2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶：氧化汞摩尔比为10000:1，设定真空度为0.1mpa,一起加热至400℃后，通入过量含氟化氢充分反应，降温至25℃，得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体；s2.使用125℃的超纯水对上述步骤s1得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体进行洗涤后过滤， 10℃低温烘干至含水量小于1%；s3.将步骤s2得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品晶体降温至
‑
60℃，过夜；s4.将步骤s3得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品缓慢升温至25℃，升温速度0.5℃/min；s5.将步骤s4得到的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗品放入真空精馏设备中，加热精馏3h，收集回流液；s6.将步骤s5获得的回流液进行程序性降温重结晶，降温速度2℃/min，降至
‑‑
60℃，过夜得到2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶；s7.使用15
‑
25℃的超纯水对上述步骤s6获得的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶粗结晶进行洗涤后过滤， 10℃低温烘干，得到纯度2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶,经hplc检测纯度99.87%，收率91%。
21.由以上实施例可知，本发明公开的制备吡啶类医药中间体的方法，以2
‑
氯
‑5‑
三氯甲基吡啶为原料，一步法获得重要的医药中间体2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶，步骤简单，反应迅速，并精心设置其纯化步骤，最终获得的2
‑
氯
‑5‑
三氟甲基吡啶纯度大于99.8%，可以用于高质量药物的制备。
22.对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论
从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
23.此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。