具有三环核心二氢吲哚骨架的化合物及其制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及具有三环核心二氢吲哚骨架的化合物及其制备方法。


背景技术：

2.多环骨架被认为是普遍存在的核心支架，广泛存在于天然的和合成来源的具有药用和农业价值的化合物中。其中，具有三环核心的二氢吲哚骨架(包括[6
‑6‑
5]和[6
‑5‑
5])是一类结构复杂且具有一定生理活性的重要母核单元，大量存在于具有生理活性活性的单萜吲哚生物碱中。例如，具有抗肿瘤活性的(
‑
)
‑
strychnine，具有生物学意义骨架的海洋生物碱( )
‑
hinckdentine a，均是代表性的具有[6
‑6‑
5]三环核心的二氢吲哚生物碱；具有抗肿瘤活性的(
‑
)
‑
strychnine，具有刺激呼吸作用和抗生素活性的( )
‑
aspidospermidine，对耐药性kb细胞具有抗耐药活性的(
‑
)
‑
aspidophylline，具有抗炎活性的tabersonine，具有抗癌活性的jerantinine a以及具有抗有丝分裂活性且是抗肿瘤药物vinblastine和vincristine的生物合成前体的vindoline，均是代表性的具有[6
‑5‑
5]三环核心二氢吲哚骨架的生物碱；其在结构上均含有1,2
‑
和2,3
‑
并二氢吲哚骨架。
[0003][0004]
近年来，在探寻先导化合物和药物设计领域，化学家不断发展简洁高效的方法构建这些多环二氢吲哚骨架，已经发展了一些广泛应用的策略来构建具有立体多环二氢吲哚骨架，例如串联环丙化/开环/亚胺(cri)环化、分子内脱芳构氧化偶联反应和催化不对称脱芳构化(cada)反应。在这方面，采用绿色和可持续的方法，特别是凭借步骤经济性和原子经济性的无金属环化策略，对于通过操作简单的方式从容易获得的底物获得的多环二氢吲哚骨架仍然具有吸引力和可取之处。


技术实现要素：

[0005]
本发明提供一种有机合成方法，能够高效构建具有三环核心的二氢吲哚核心骨架，合成方法温和绿色且高效，底物普适性好，反应具有良好的非对映体选择性，且产物可
以从乙醇溶剂中析出，过滤即可，操作简单。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
具有三环核心二氢吲哚骨架的化合物，结构如式ⅰ、式ⅱ或式ⅲ所示：
[0008][0009]
上述式ⅰ和式ⅱ结构中，r1选自甲基；r2选自甲基；r3选自甲基、氟、氯中的一种；r4选自甲基、甲氧基、氟、氯中的一种；r5选自甲氧基、氟中的一种；
[0010]
上述式ⅲ结构中，r1选自正丁基、苄基、甲基、烯丙基、环丙基甲基中的一种；r2选自甲基；r3选自甲基、氟、氯中的一种；r4选自甲氧基、氟、氯中的一种；r5选自甲氧基、氟中的一种。
[0011]
上述式ⅰ、式ⅱ和式ⅲ所示的化合物可以以一种或者多种立体异构体的形式存在，立体异构体包括但不限于对映异构体、非对映异构体、几何异构体。
[0012]
上述式ⅰ和式ⅱ所示化合物为具有[6
‑6‑
5]三环核心二氢吲哚骨架的化合物，上述式ⅲ所示化合物为具有[6
‑5‑
5]三环核心二氢吲哚骨架的化合物。
[0013]
上述式ⅰ、式ⅱ和式ⅲ所示的化合物是在常温下，在溶剂中，由苯甲醛类化合物与芝麻酚或4
‑
羟基吲哚作为反应底物，在催化剂的催化作用下制备而成；具体地，式ⅰ所示化合物是由苯甲醛类化合物与芝麻酚制备而成，式ⅱ所示化合物是由苯甲醛类化合物与4
‑
羟基吲哚制备而成，ⅲ所示化合物是由苯甲醛类化合物与芝麻酚制备而成。
[0014]
具体地，上述式ⅰ所述化合物的制备方法，如下：
[0015]
将苯甲醛类化合物与芝麻酚置于溶剂中，加入催化剂，在常温下反应而成。
[0016]
具体地，上述式ⅱ所述化合物的制备方法，如下：
[0017]
将苯甲醛类化合物与4
‑
羟基吲哚置于溶剂中，加入催化剂，在常温下反应而成。
[0018]
具体地，上述式ⅲ所述化合物的制备方法，如下：
[0019]
将苯甲醛类化合物与芝麻酚置于溶剂中，加入催化剂，在常温下反应而成。
[0020]
上述式ⅰ和式ⅱ所述化合物的制备方法中，苯甲醛类化合物的结构式如式ⅳ所示：
[0021][0022]
其中，r1选自甲基；r2选自甲基；r3选自甲基、氟、氯中的一种；r4选自甲基、甲氧基、氟、氯中的一种；r5选自甲氧基、氟中的一种。
[0023]
上述式ⅲ所述化合物的制备方法中，苯甲醛类化合物的结构式如式
ⅴ
所示：
[0024][0025]
其中，r1选自正丁基、苄基、甲基、烯丙基、环丙基甲基中的一种；r2选自甲基；r3选自甲基、氟、氯中的一种；r4选自甲氧基、氟、氯中的一种；r5选自甲氧基、氟中的一种。
[0026]
在上述式ⅰ所述化合物的制备方法中，苯甲醛类化合物与芝麻酚的摩尔比为1:1～1.2:1。优选地，苯甲醛类化合物与芝麻酚的摩尔比为1.2:1。
[0027]
在上述式ⅱ所述化合物的制备方法中，苯甲醛类化合物与4
‑
羟基吲哚的摩尔比为1:1～1.2:1。优选地，苯甲醛类化合物与4
‑
羟基吲哚的摩尔比为1.2:1。
[0028]
上述式ⅲ所述化合物的制备方法中，苯甲醛类化合物与芝麻酚的摩尔比为1:1～1.2:1。优选地，苯甲醛类化合物与芝麻酚的摩尔比为1.2:1。
[0029]
在上述式ⅰ、式ⅱ和式ⅲ所述化合物的制备方法中，催化剂选自四氢吡咯、六氢吡啶中的一种。催化剂的用量为1.0equiv(相对于芝麻酚或4
‑
羟基吲哚的用量而言)。
[0030]
在上述式ⅰ、式ⅱ和式ⅲ所述化合物的制备方法中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、1,2
‑
二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃中的一种。
[0031]
在上述式ⅰ、式ⅱ和式ⅲ所述化合物的制备方法中，溶剂的用量为每摩尔芝麻酚或每摩尔4
‑
羟基吲哚添加10l溶剂。
[0032]
上述式ⅰ和式ⅱ所示化合物在反应制备过程中的机理可通过的反应来阐释，如下所示：
[0033]
首先，四氢吡咯和苯甲醛醛胺缩合原位生成亚胺离子，并解离出一分子氢氧根离子；随后，芝麻酚酚羟基上的质子被氢氧根离子捕捉，芝麻酚去芳构化并在6号位形成一个碳负位点并对亚胺离子进行亲核进攻得到关键中间体ms
‑
2；随后，发生β消除得到邻亚甲基醌中间体ms
‑
3；最后，发生分子内的[4 2]环加成反应，实现具有[6
‑6‑
5]三环核心的二氢吲哚骨架的构建。
[0034][0035]
上述式ⅲ所示化合物在反应制备过程中的机理可通过的反应来阐释，如下所示：
[0036]
首先，四氢吡咯和苯甲醛醛胺缩合原位生成亚胺离子，并解离出一分子氢氧根离子；随后，芝麻酚酚羟基上的质子被氢氧根离子捕捉，芝麻酚去芳构化并在6号位形成一个碳负位点并对亚胺离子进行亲核进攻得到关键中间体ms
‑
2；随后，发生β消除得到邻亚甲基醌中间体ms
‑
3；最后，发生分子内的[4 2]环加成反应，实现具有[6
‑5‑
5]三环核心的二氢吲哚骨架的构建。
[0037][0038]
具有三环核心的二氢吲哚骨架([6
‑6‑
5]或[6
‑5‑
5])是一类重要的母核单元，由其衍生的化合物在抗肿瘤、镇痛、抗炎中具有重要用途。因此，本发明式ⅰ、式ⅱ和式ⅲ所示化合物可作为先导化合物用于制备治疗肿瘤、镇痛、抗炎等疾病的药物。
[0039]
本发明的有益效果为：
[0040]
本发明的合成方法温和、绿色且高效，无需添加金属催化剂，底物普适性好，反应具有良好的非对映体选择性，且产物可以从乙醇溶剂中析出，过滤即可获得，操作简单。
具体实施方式
[0041]
在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
[0042]
以为原料筛选反应条件
[0043]
将2
‑
((1h
‑
吲哚
‑1‑
基)甲基)苯甲醛置于反应瓶中，再加入芝麻酚，加入溶剂以及催化剂；控制体系温度为室温，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全；待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，旋蒸后获得目标产物。
[0044]
根据上述反应过程，设立17组平行试验组，使用不同的催化剂、溶剂和反应温度。具体使用的催化剂、溶剂种类、浓度以及试验结果如表1所示：
[0045]
表1
a
[0046][0047][0048]
a
除非有特殊说明，表1中的反应均是在如下条件下进行反应：将0.1mmol的2
‑
((1h
‑
吲哚
‑1‑
基)甲基)苯甲醛和0.12mmol的芝麻酚加入1.0ml溶剂当中，再向溶液加入1.0equiv(相对于芝麻酚的用量而言)的碱，在室温条件下搅拌24h。
b
产物收率均为分离收率。
c 2
‑
((1h
‑
吲哚
‑1‑
基)甲基)苯甲醛和芝麻酚的摩尔比为1.2:1.0。
d
使用0.05mmol的碱。
[0049]
由表1可知，在室温条件下，当催化剂为四氢吡咯(1.0equiv)、溶剂为乙醇以及2
‑
((1h
‑
吲哚
‑1‑
基)甲基)苯甲醛与芝麻酚的摩尔比为1.2:1时，产物产率能够达到最高，其最优反应式如下所示：
[0050][0051]
下面结合具体实施例，并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
[0052]
实施例1
‑
26所述产物均以上述实验方案中的最优反应条件为基础，通过替换不同的反应底物所得。反应过程如下：
[0053]
将0.12mmol的苯甲醛类化合物置于反应瓶中，再加入0.1mmol的芝麻酚或4
‑
羟基吲哚，加入1ml乙醇、1.0equiv(相对于芝麻酚或4
‑
羟基吲哚的用量而言)四氢吡咯；控制体系温度为室温，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全；待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，旋蒸后获得目标产物。
[0054]
苯甲醛类化合物的结构式如下所示：
[0055][0056]
其中，r1选自甲基；r2选自甲基；r3选自甲基、氟、氯中的一种；r4选自甲基、甲氧基、氟、氯中的一种；r5选自甲氧基、氟中的一种。
[0057]
制备的具有[6
‑6‑
5]三环核心二氢吲哚骨架的化合物，如下所示：
[0058]
实施例1
[0059][0060]
chemical formula：c
23
h
17
no3[0061]
exact maas：355.1208
[0062]
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‑
138℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
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‑
7.33(m，3h)，7.30
‑
7.28(m，1h)，7.14(td，j＝8.0，1.5hz，1h)，6.67(t，j＝7.5hz，1h)，6.35
‑
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13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
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‑
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calcd for c
23
h
18
no3：356.1281，found：356.1281.
[0063]
实施例2
[0064][0065]
chemical formula：c
24
h
19
no3[0066]
exact mass：369.1365
[0067]
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‑
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‑
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‑
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‑
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13
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‑
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‑
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calcd for c
24
h
20
no3：370.1438，found：370.1437.
[0068]
实施例3
[0069][0070]
chemical formula：c
23
h
16
fno3[0071]
exact mass：373.1114
[0072]
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‑
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‑
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13
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‑
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‑
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23
h
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[0073]
实施例4
[0074][0075]
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23
h
16
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[0077]
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‑
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‑
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‑
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13
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‑
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h
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[0078]
实施例5
[0079][0080]
chemical formula：c
24
h
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[0082]
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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13
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‑
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[0083]
实施例6
[0084][0085]
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24
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[0087]
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‑
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‑
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‑
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实施例7
[0089][0090]
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‑
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7.32(m，3h)，7.30
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‑
4.12(m，3h).
13
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‑
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‑
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‑
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d)δ150.59，148.56，146.29，142.48，134.23，133.15，130.86，130.37，128.85，127.67，127.45，126.88，126.25，121.68，120.39，107.22，106.71，100.98，100.86，77.96，62.30，46.42，38.26.hrms(esi
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calcd for c
23
h
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[0098]
实施例9
[0099][0100]
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23
h
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exact mass：373.1114
[0102]
white solid；56％yield，mp 204
‑
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petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
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d)δ7.30
‑
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‑
4.06(m，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ166.5，164.5，153.6(d，j＝12.6hz，1c)，148.6，146.3，142.5，134.3，133.0，130.9，127.7，127.5，127.1(d，j＝11.3hz，1c)，126.9，122.8(d，j＝1.3hz，1c)，120.7，107.3，103.5(d，j＝22.7hz，1c)，100.9(d，j＝21.4hz，1c)，93.6(d，j＝26.5hz，1c)，77.9，62.8，46.1，38.4.hrms(esi
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tof)：m/z[m h]

calcd for c
23
h
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fno3：374.1187，found：374.1189.
[0103]
实施例10
[0104][0105]
chemical formula：c
24
h
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exact mass：385.1314
[0107]
white solid；68％yield，mp 168
‑
172℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
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13
c nmr(126mhz，chloroform
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24
h
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[0108]
实施例11
[0109][0110]
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24
h
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exact mass：369.1365
[0112]
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6.64(m，1h)，6.61(td，j＝7.6，1.2hz，1h)，6.07(s，1h)，6.00(d，j＝8.6hz，2h)，5.85(d，j＝7.8hz，1h)，5.46(dd，j＝23.3，1.5hz，2h)，5.02(s，2h)，4.40(s，1h)，1.91(s，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
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d)δ154.5，150.0，142.8，141.9，139.5，139.1，136.3，130.9，130.7，130.7，130.5，128.6，123.4，122.4，122.2，111.6，109.5，103.4，103.4，101.8，55.4，47.3，26.0，15.3.hrms(esi
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24
h
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[0113]
实施例12
[0114][0115]
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24
h
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[0117]
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159℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
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13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ151.2，149.3，146.1，142.2，134.6，133.6，131.0，130.8，130.1，127.5，127.4，126.7，123.6，120.2，117.3，107.0，105.8，100.7，100.6，84.3，68.2，46.6，38.8，26.6.hrms(esi
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h
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[0118]
实施例13
[0119][0120]
chemical formula：c
25
h
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exact mass：383.1521
[0122]
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158℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
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c nmr(126mhz，chloroform
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d)δ150.7，146.2，139.0，138.1，134.9，131.0，127.5，126.8，126.7，125.0，119.7，117.8，116.9，107.4，106.2，105.7，99.6，98.0，43.8，22.2(s，1c)，21.1，12.8，8.9，7.6.hrms(esi
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calcd for c
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h
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[0123]
实施例14
[0124][0125]
chemical formula：c
24
h
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n2o
[0126]
exact mass：350.1419
[0127]
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‑
198℃，column chromatography eluent，
petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
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13
c nmr(126mhz，chloroform
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d)δ152.1，147.5，136.4，135.6，133.6，131.3，130.3，128.4，127.4，127.2，126.4，126.1，123.4，121.4，119.6，117.7，115.4，106.5，104.2，99.4，77.6，62.7，46.8，37.5.hrms(esi
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calcd for c
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h
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实施例15
[0129][0130]
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25
h
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[0131]
exact mass：364.1576
[0132]
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171℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，dmso
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13
c nmr(126mhz，dmso
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h
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[0133]
实施例16
[0134][0135]
chemical formula：c
24
h
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[0136]
exact mass：368.1325
[0137]
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‑
220℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
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13
c nmr(126mhz，chloroform
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d)δ161.8，159.8，154.3(d，j＝8.8hz，1c)，147.3，136.5，135.3，133.2，132.4(d，j＝8.8hz，1c)，131.3，127.3(d，j＝7.6hz，1c)，126.6，123.5，121.3，119.8，115.7，113.8，113.6，104.6，104.5，102.1
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24
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实施例17
[0139][0140]
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24
h
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c nmr(126mhz，dmso
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d6)δ153.8，147.0，136.9，135.6，133.5，132.5，131.9，131.6，127.8，127.6，126.9，125.7，125.0，120.7，119.9，117.4，115.5，105.4，105.3，98.3，76.4，62.3，46.3，37.1.hrms(esi
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h
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cln2o：385.1102，found：385.1105.
[0143]
实施例18
[0144][0145]
chemical formula：c
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h
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[0146]
exact mass：364.1576
[0147]
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196℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
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‑
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‑
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c nmr(126mhz，chloroform
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d)δ150.2，147.7，136.4，135.8，133.9，131.3，130.8，128.8，127.5，127.3，127.1，126.7，126.4，123.2，121.6，119.4，114.8，106.8，104.0，99.7，63.1，47.5，37.4，20.8.hrms(esi
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tof)：m/z[m h]

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h
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cln2o：365.1648，found：365.1650.
[0148]
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[0149]
[0150]
chemical formula：c
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exact mass：380.1525
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191℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，dmso
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c nmr(126mhz，dmso
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d6)δ152.2，146.9，146.5，136.1，135.5，133.7，131.0，129.7，127.2，126.8，126.1，124.1，120.3，118.8，115.3，113.4，112.3，107.5，104.2，97.8，76.4，62.7，55.5，47.4，36.2.hrms(esi
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calcd for c
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h
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n2o2：381.1598，found：381.1598.
[0153]
实施例20
[0154][0155]
chemical formula：c
24
h
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fn2o
[0156]
exact mass：368.1325
[0157]
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190℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，dmso
‑
d6)δ10.89(s，1h)，7.46
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7.44(m，1h)，7.41
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‑
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6.21(m，4h)，5.93(d，j＝8.0hz，1h)，4.50(dd，j＝8.0，4.0hz，1h)，4.38(d，j＝4.0hz，1h)，4.25(dd，j＝28.5，16.0hz，2h).
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d6)δ166.0，164.1，154.2(d，j＝13.9hz，1c)，147.2，136.9，135.6，133.5，131.7，127.7(d，j＝18.9hz，1c)，127.5(d，j＝11.3hz，1c)，126.8，124.9，124.92，120.9，119.8，115.1，105.1，103.4(d，j＝23.9hz，1c)，98.33，94.3(d，j＝27.7hz，1c)，76.5，63.2，46.3，37.1.hrms(esi
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calcd for c
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[0159][0160]
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7.27(m，1h)，7.00
‑
6.98(m，2h)，6.76(d，j＝8.5hz，1h)，6.54(t，j＝2.5hz，1h)，6.42(d，j＝8.5hz，1h)，6.19(d，j＝8.0hz，1h)，5.92(d，j＝8.0hz，1h)，4.48(dd，j＝8.5，4.0hz，1h)，4.41(d，j＝3.5hz，1h)，4.22(dd，j＝
48.5，15.0hz，2h).
13
c nmr(126mhz，dmso
‑
d6)δ151.3，147.2，136.9，135.6，133.6，131.7，130.9，130.3，127.8，127.6，126.8，126.2，125.0，120.9，120.8，119.7，114.9，108.0，105.2，98.4，76.6，62.7，46.6，36.9.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcdfor c
24
h
18
cln2o：385.1102，found：385.1105.
[0163]
实施例22
[0164][0165]
chemical formula：c
24
h
17
fn2o
[0166]
exact mass：368.1325
[0167]
white solid；71％yield，mp 1 98
‑
199℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，dmso
‑
d6)δ10.89(s，1h)，7.47
‑
7.43(m，1h)，7.42
‑
7.34(m，3h)，7.34
‑
7.29(m，1h)，7.12(t，j＝2.7hz，1h)，6.78(d，j＝8.3hz，1h)，6.35
‑
6.30(m，1h)，6.29(s，1h)，6.25(d，j＝8.4hz，1h)，6.22(dd，j＝10.5，2.4hz，1h)，5.93(d，j＝8.0hz，1h)，4.50(dd，j＝8.1，3.7hz，1h)，4.38(d，j＝3.7hz，1h)，4.25(q，j＝15.8hz，2h).
13
c nmr(126mhz，dmso
‑
d6)δ166.0，164.1，154.2(d，j＝13.2hz，1c)，147.2，136.9，135.6，133.5，131.7，127.8，127.6，127.5(d，j＝11.6hz，1c)，126.8，124.9，120.9，119.8，115.1，105.1，103.4(d，j＝23.4hz，1c)，98.3，94.3(d，j＝27.3hz，1c)，76.5，63.2，46.2，37.1.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
24
h
18
fn2o：369.1398，found：369.1398.
[0168]
实施例23
[0169][0170]
chemical formula：c
25
h
20
n2o2[0171]
exact mass：380.1525
[0172]
white solid；84％yield，mp 197
‑
199℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.91(s，1h)，7.46
‑
7.42(m，1h)，7.39
‑
7.34(m，3h)，7.31
‑
7.29(m，1h)，6.99(dd，j＝3.5，2.5hz，1h)，6.76(dd，j＝8.0，1.0hz，1h)，6.53(ddd，j＝3.0，2.0，1.0hz，1h)，6.42(dd，j＝8.5，1.0hz，1h)，6.18(dd，j＝8.0，2.5hz，1h)，5.93(d，j＝8.0hz，1h)，5.88(d，j＝2.5hz，1h)，4.50(dd，j＝8.0，3.5hz，1h)，4.41(d，j＝3.5hz，1h)，4.26(dd，j＝38.5，15.0hz，2h)，3.71(s，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ162.3153.6，147.6，136.5，135.6，133.5，131.3，127.4，127.2，126.7，126.5，123.4，121.5，121.0，119.8，115.7，104.1，102.6，99.6，92.9，77.5，63.5，55.2，46.6，37.8.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
25
h
21
n2o2：381.1598，found：381.1598.
[0173]
实施例24
[0174][0175]
chemical formula：c
25
h
20
n2o
[0176]
exact mass：364.1576
[0177]
white solid；40％yield，mp 198
‑
200℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.81(s，1h)，7.48(dd，j＝7.5，1.5hz，1h)，7.37
‑
7.32(m，3h)，7.31
‑
7.29(m，1h)，7.03(td，j＝8.0，1.5hz，1h)，6.95(dd，j＝3.5，2.5hz，1h)，6.70(dd，j＝8.5，1.0hz，1h)，6.59(td，j＝7.0，0.5hz，1h)，6.52(ddd，j＝3.5，2.0，1.0hz，1h)，6.25
‑
6.22(m，2h)，5.57(s，1h)，5.28(s，2h)，4.38(d，j＝15.5hz，1h)，4.15(s，1h)，4.08(dd，j＝15.0，1.0hz，1h)，1.36(s，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ151.4，147.3，136.5，135.2，133.1，131.4，130.4，127.2，127.1，126.8，126.7，126.3，123.5，121.2，120.0，117.8，117.0，106.1，104.4，99.4，85.9，67.3，45.6，44.5，25.3.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
25
h
21
n2o：365.1648，found：365.1648.
[0178]
实施例25
[0179][0180]
chemical formula：c
25
h
20
n2o
[0181]
exact maas：364.1576
[0182]
white solid；78％yield，mp 201
‑
203℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.66(s，1h)，7.46
‑
7.44(m，1h)，7.41(d，j＝7.5hz，1h)，7.38
‑
7.32(m，2h)，7.26(d，j＝6.0hz，1h)，7.01(t，j＝8.0hz，1h)，6.83
‑
6.82(m，1h)，6.63(dd，j＝15.0，7.5hz，2h)，6.46(t，j＝2.5hz，1h)，6.41(d，j＝8.5hz，1h)，6.25(d，j＝7.5hz，1h)，4.35(d，j＝3.5hz，1h)，4.22(dd，j＝40.0，15.0hz，2h)，4.11(d，j＝3.5hz，1h)，1.99(s，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ151.3，147.7，136.4，135.6，133.6，132.2，131.3，129.8，127.4，127.1，126.4，123.4，123.2，121.2，119.3，117.6，114.9，106.3，104.0，99.5，83.2，68.6，47.0，37.8，26.0.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
25
h
21
n2o：365.1648，found：365.1649.
[0183]
实施例26
[0184][0185]
chemical formula：c
26
h
22
n2o
[0186]
exact mass：378.1732
[0187]
white solid；51％yield，mp 198
‑
200℃；column chromatography eluent，
petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.61(s，1h)，7.31
‑
7.24(m，4h)，7.20
‑
7.18(m，1h)，6.92(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.79(dd，j＝3.0，2.0hz，1h)，6.55(dd，j＝8.0，0.5hz，1h)，6.50(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.40
‑
6.39(m，1h)，6.20(d，j＝8.5hz，1h)，6.11(d，j＝8.0hz，1h)，4.22
‑
4.03(m，3h)，1.89(s，3h)，1.18(s，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ150.1，147.6，136.3，136.1，132.8，131.6，131.5，130.0，127.2，127.0，126.5，123.5，123.2，121.4，119.3，116.9，116.4，105.8，104.0，99.6，87.4，69.4，45.4，44.4，22.3，21.2.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
26
h
23
n2o：379.1805，found：379.1804.
[0188]
以为原料筛选反应条件
[0189]
将2
‑
((1
‑
苄基
‑
吲哚
‑1‑
基)甲基)苯甲醛置于反应瓶中，再加入芝麻酚，加入溶剂以及催化剂；控制体系温度为室温，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全；待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，旋蒸后获得目标产物。
[0190]
根据上述反应过程，设立17组平行试验组，使用不同的催化剂、溶剂和反应温度。具体使用的催化剂、溶剂种类、浓度以及试验结果如表2所示：
[0191]
表2
a
[0192][0193]
a
除非有特殊说明，表2中的反应均是在如下条件下进行反应：将0.1mmol的2
‑
((1
‑
苄基
‑
吲哚
‑1‑
基)甲基)苯甲醛和0.12mmol的芝麻酚加入1.0ml溶剂当中，再向溶液加入1.0equiv(相对于芝麻酚的用量而言)的碱，在室温条件下搅拌24h。
b
产物收率均为分离收率。
c 2
‑
((1
‑
苄基
‑
吲哚
‑1‑
基)甲基)苯甲醛和芝麻酚的摩尔比为1.2:1.0。
d
使用0.05mmol的碱。
[0194]
由表2可知，在室温条件下，当催化剂为四氢吡咯(1.0equiv)、溶剂为乙醇以及2
‑
((1
‑
苄基
‑
吲哚
‑1‑
基)甲基)苯甲醛与芝麻酚的摩尔比为1.2:1时，产物产率能够达到最高，其最优反应式如下所示：
[0195][0196]
下面结合具体实施例，并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
[0197]
实施例27
‑
40所述产物均以上述实验方案中的最优反应条件为基础，通过替换不同的反应底物所得。反应过程如下：
[0198]
将0.12mmol的苯甲醛类化合物置于反应瓶中，再加入0.1mmol的芝麻酚，加入1ml乙醇、1.0equiv(相对于芝麻酚的用量而言)四氢吡咯；控制体系温度为室温，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全；待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，旋蒸后获得目标产物。
[0199]
苯甲醛类化合物的结构式如下所示：
[0200][0201]
其中，r1选自正丁基、苄基、甲基、烯丙基、环丙基甲基中的一种；r2选自甲基；r3选自甲基、氟、氯中的一种；r4选自甲氧基、氟、氯中的一种；r5选自甲氧基、氟中的一种。
[0202]
制备的具有[6
‑5‑
5]三环核心二氢吲哚骨架的化合物，如下所示：
[0203]
实施例27
[0204][0205]
chemical formula：c
27
h
25
no3[0206]
exact mass：411.1834
[0207]
white solid；98％yield，mp 160
‑
162℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.24
‑
7.14(m，3h)，7.06
‑
7.02(m，2h)，6.97(d，j＝7.0hz，1h)，6.66(s，1h)，6.61(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.42(s，1h)，6.36
‑
6.25(m，1h)，5.80(dd，j＝17.5，1.5hz，2h)，5.31(s，1h)，4.35(s，1h)，3.37
‑
3.21(m，2h)，3.30(dd，j＝89.0，16.0hz，2h)，1.72
‑
1.58(m，2h)，1.37(h，j＝15.0，7.5hz，2h)，0.95(t，j＝7.5hz，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ149.8，147.1，146.9，144.6，142.2，140.3，132.1，128.4，127.4，127.1，124.6，123.9，122.2，118.7，117.4，108.6，105.4，100.9，100.8，100.5，58.5，51.8，46.3，44.3，29.6，20.4，14.0.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
27
h
26
no3：412.1907，found：412.1914.
[0208]
实施例28
[0209][0210]
chemical formula：c
30
h
23
no3[0211]
exact mass：445.1678
[0212]
white solid；88％yield，mp 100
‑
101℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.21
‑
7.05(m，8h)，7.01(dd，j＝7.5，1.5hz，1h)，6.92(td，j＝8.0，1.5hz，1h)，6.88(d，j＝7.5hz，1h)，6.60(s，1h)，6.57(t，j＝7.5hz，1h)，6.23(d，j＝7.5hz，1h)，6.18(s，1h)，5.73(dd，j＝8.0，1.0hz，2h)，5.23(s，1h)，4.42(s，2h)，4.30(s，1h)，3.24(dd，j＝102.5，16.0hz，2h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ149.8，147.2，147.1，144.7，142.4，140.3，138.0，132.3，128.6(s，2c)，128.6，127.6(s，2c)，127.6，127.3，127.2，124.8，124.0，122.4，118.8，118.2，108.7，106.1，101.2，101.0，100.5，58.6，52.0，48.5，46.3.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
30
h
24
no3：446.1751，found：446.1754.
[0213]
实施例29
[0214][0215]
chemical formula：c
24
h
19
no3[0216]
exact mass：369.1365
[0217]
white solid；46％yield，mp 169
‑
170℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝10∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.13
‑
7.04(m，3h)，6.97
‑
6.93(m，2h)，6.87(d，j＝7.5hz，1h)，6.56(s，1h)，6.53(td，j＝7.0，1.0hz，1h)，6.32(s，1h)，6.24(d，j＝7.5hz，1h)，5.72(dd，j＝16.5，1.5hz，2h)，5.11(s，1h)，4.22(s，1h)，3.22(dd，j＝86.5，16.5hz，2h)，2.78(s，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ150.2，147.1，147.1，144.6，142.3，140.4，132.5，128.6，127.5，127.2，124.6，124.0，122.2，118.9，117.9，108.6，105.5，102.1，101.0，100.8，58.2，52.1，46.0，30.9.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
24
h
20
no3：370.1438，found：370.1438.
[0218]
实施例30
[0219][0220]
chemical formula：c
26
h
21
no3[0221]
exact mass：395.1521
[0222]
white solid；69％yield，mp 178
‑
180℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.64(d，j＝7.5hz，1h)，
c
31
h
25
nnao3：482.1727，found：482.1727.
[0233]
实施例33
[0234][0235]
chemical formula：c
31
h
25
no3[0236]
exact mass：459.1834
[0237]
white solid；67％yield，mp 91
‑
93℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.27
‑
7.20(m，6h)，7.17(t，j＝7.5hz，1h)，7.12(t，j＝7.5hz，1h)，6.94
‑
6.89(m，2h)，6.73(s，1h)，6.46(d，j＝7.5hz，1h)，6.22(s，1h)，6.16(d，j＝8.0hz，1h)，5.82(d，j＝10.0hz，2h)，5.32(s，1h)，4.73(s，1h)，4.46(dd，j＝23.5，16.0hz，2h)，3.48(dd，j＝321.5，16.5hz，2h)，2.30(s，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ150.3，147.0，147.0，145.2，142.2，140.3，138.0，133.9，128.4(s，2c)，128.4，128.1，127.4(s，2c)，127.3，127.1，127.0，124.7，123.8，121.2，118.9，108.8，104.1，101.4，101.1，100.9，58.7，49.6，48.6，44.2，19.2.hrms(esi
‑
tof)：mz[m na]

calcd for c
31
h
25
nnao3：482.1727，found：482.1731.
[0238]
实施例34
[0239][0240]
chemical formula：c
30
h
22
fno3[0241]
exact mass：463.1584
[0242]
white solid；46％yield，mp 153
‑
154℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.32
‑
7.28(m，2h)，7.27
‑
7.21(m，4h)，7.18(t，j＝7.5hz，1h)，7.13(t，j＝7.5hz，1h)，6.96(dd，j＝14.0，8.0hz，1h)，6.87(d，j＝7.0hz，1h)，6.76(s，1h)，6.35(t，j＝9.0hz，1h)，6.23(s，1h)，6.08(d，j＝8.0hz，1h)，5.89(dd，j＝9.0，2.0hz，2h)，5.37(s，1h)，4.73(s，1h)，4.48(s，2h)，3.82(d，j＝15.5hz，1h)，3.14(d，j＝15.5hz，1h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ160.8，158.8，152.3(d，j＝10.1hz，1c)，147.1，146.7，145.3，142.5，140.1，137.5，130.3(d，j＝10.1hz，1c)，128.6(s，2c)，127.4(s，2c)，127.2(d，j＝1.3hz，1c)，127.1，124.6，123.5，118.8，109.2，105.6，105.5，101.8(d，j＝2.5hz，1c)，101.3，101.0，100.5，58.1(d，j＝2.5hz，1c)，50.0，48.3，44.3.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m na]

calcd for c
30
h
22
fnnao3：486.1476，found：486.1471.
[0243]
实施例35
[0244]
[0245]
chemical formula：c
30
h
22
clno3[0246]
exact mass：479.1288
[0247]
white solid；40％yield，mp 171
‑
173℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.29
‑
7.23(m，4h)，δ7.21
‑
7.16(m，3h)，7.11(t，j＝7.5hz，1h)，6.91(t，j＝8.0hz，1h)，6.85(d，j＝7.5hz，1h)，6.76(s，1h)，6.59(d，j＝8.0hz，1h)，6.22(s，1h)，6.16(d，j＝8.0hz，1h)，5.86(d，j＝11.0hz，2h)，5.42(s，1h)，5.11(s，1h)，4.47(s，2h)，4.17(d，j＝16.0hz，1h)，3.03(d，j＝16.0hz，1h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ151.7，147.1，146.6，145.2，142.5，140.0，137.3，130.4，129.9，128.6(s，2c)，127.3(s，2c)，127.2，127.2，127.1，126.1，124.7，123.5，119.2，119.1，109.2，104.2，101.3，101.0，101.0，59.7，48.6，48.1，43.4.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m na]

calcd for c
30
h
22
clnnao3：502.1180，found：502.1183.
[0248]
实施例36
[0249][0250]
chemical formula：c
31
h
2s
no4[0251]
exact mass：475.1784
[0252]
white solid；89％yield，mp 191
‑
193℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.39(d，j＝7.5hz，1h)，7.32(d，j＝7.5hz，1h)，7.20(t，j＝7.0hz，1h)，7.15
‑
7.12(m，5h)，7.05(d，j＝8.5hz，1h)，6.83
‑
6.78(m，3h)，6.33(s，1h)，6.12(d，j＝1.0hz，1h)，5.73(d，j＝1.5hz，2h)，5.64(t，j＝3.5hz，1h)，5.17(dd，j＝88.0，17.0hz，2h)，4.95(s，1h)，4.31(ddd，j＝24.0，20.5，4.0hz，2h)，3.90(d，j＝1.0hz，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ154.0，146.9，146.6，141.9，138.0，137.7，135.8，133.3，133.0，129.7，129.3，128.3(s，2c)，126.8，126.7，126.4，126.3，125.8(s，2c)，122.8，111.6，110.4，109.3，107.8，101.0，100.8，98.4，56.0，46.7，37.4，26.9.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
31
h
26
no4：476.1856，found：476.1846.
[0253]
实施例37
[0254][0255]
chemical formula：c
30
h
22
fno3[0256]
exact mass：463.1584
[0257]
white solid；97％yield，mp 121
‑
123℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.36(d，j＝7.5hz，1h)，7.32
‑
7.29(m，2h)，7.18(t，j＝7.0hz，1h)，7.13
‑
7.10(m，4h)，7.02(q，j＝4.5hz，1h)，6.86(td，j＝9.0，2.5hz，1h)，6.76
‑
6.74(m，2h)，6.27(s，1h)，6.07(s，1h)，5.21(dd j＝82.0，17.5hz，2h)，4.79(s，1h)，4.26(ddd，j＝24.0，20.5，4.0hz，2h).
13
c nmr(126mhz，
chloroform
‑
d)δ158.8，156.9，146.5(d，j＝3.8hz，1c)，142.0，137.6(d，j＝3.8hz，1c)，137.2，134.2，133.0，129.7，129.3，128.4(s，2c)，126.9，126.7(d，j＝10.1hz，1c)，126.5(d，j＝13.9hz，1c)，125.7(s，2c)，122.7，110.2(d，j＝10.1hz，1c)，109.9，109.7，109.2，108.2(d，j＝5.0hz，1c)，103.7，103.5，101.0，98.2，46.7，37.0，26.7.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
30
h
23
fno3：464.1657，found：464.1645.
[0258]
实施例38
[0259][0260]
chemical formula：c
30
h
22
clno3[0261]
exact mass：479.1288
[0262]
yellow oil；92％yield；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.30
‑
7.27(m，2h)，7.25
‑
7.17(m，5h)，7.15(t，j＝7.5hz，1h)，7.03(d，j＝2.0hz，1h)，6.96(d，j＝7.5hz，1h)，6.93(dd，j＝8.5，2.0hz，1h)，6.68(s，1h)，6.28(s，1h)，6.18(d，j＝8.5hz，1h)，5.83(d，j＝6.5hz，2h)，5.29(s，1h)，4.47(s，2h)，4.33(s，1h)，3.29(dd，j＝82.0，16.0hz，2h)
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ148.4，147.2，146.9，144.2，142.6，139.9，137.5，134.3，128.7(s，2c)，128.3，127.7，127.5(s，2c)，127.4(s，2c)，124.8，124.1，122.8，122.7，118.5，108.7，107.0，101.1(s，2c)，100.4，58.5，51.9，48.4，46.1.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
30
h
23
clno3：480.1361，found：480.1354.
[0263]
实施例39
[0264][0265]
chemical formula：c
31
h
25
no4[0266]
exact mass：475.1784
[0267]
white solid；74％yield，mp 190
‑
191℃；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.56(d，j＝8.0hz，1h)，7.37(d，j＝7.5hz，1h)，7.30(d，j＝8.0hz，1h)，7.18(t，j＝7.5hz，1h)，7.13
‑
6.10(m，4h)，7.00(d，j＝8.0hz，1h)，6.97(s，1h)，6.80
‑
6.78(m，2h)，6.32(s，1h)，6.06(d，j＝1.5hz，1h)，5.70(s，2h)，5.57(t，j＝4.0hz，1h)，5.15(dd，j＝96.5，17.0hz，2h)，4.89(d，j＝10.5hz，1h)，4.31(ddd，j＝24.0，20.0，3.5hz，2h)，2.41(s，3h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ147.0，146.6，141.8，138.2，138.0，137.6，134.3，133.3，131.9，129.7，129.3，128.3(s，2c)，126.7，126.4，126.3，125.7(s，2c)，124.3，122.6，121.1，118.2，109.6，109.3，108.1，100.9，98.4，46.4，37.5，26.8，21.9.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
31
h
26
no4：476.1856，found：476.1856.
[0268]
实施例40
[0269][0270]
chemical formula：c
30
h
22
fno3[0271]
exact mass：463.1584
[0272]
colorless oil；66％yield；column chromatography eluent，petroleum ether/etoac＝20∶1.1h nmr(500mhz，chloroform
‑
d)δ7.33
‑
7.30(m，2h)，7.28
‑
7.27(m，1h)，7.26
‑
7.16(m，5h)，7.00(ddd，j＝7.5，5.5，1.5hz，1h)，6.96(d，j＝7.0hz，1h)，6.70(d，j＝1.5hz，1h)，6.34
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7.30(m，1h)，6.29(d，j＝1.5hz，1h)，6.02(dt，j＝3.5，2.0hz，1h)，5.905.89(m，2h)，5.35(d，j＝1.5hz，1h)，4.49(d，j＝2.5hz，2h)，4.35(s，1h)，3.32(dd，j＝101.0，16.0hz，2h).
13
c nmr(126mhz，chloroform
‑
d)δ165.0，163.0，151.2(d，j＝11.3hz，1c)，147.1，146.8，144.4，142.5，140.0，137.3，128.7(s，2c)，127.5，127.5(s，2c)，127.4，127.4，127.3，124.7，123.9，122.9(d，j＝11.3hz，1c)，118.7，108.6，103.9(d，j＝22.7hz，1c)，101.1(d，j＝7.6hz，1c)，100.7，94.3(d，j＝34.0hz，1c)，58.1，52.2，48.2，46.3.hrms(esi
‑
tof)：m/z[m h]

calcd for c
30
h
23
fno3：464.1657，found：464.1655.
[0273]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。