一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法，属于药物化学领域。


背景技术：

2.脯氨酸恒格列净是一种新型抗糖尿病药物。该药物是一种sglt
‑
2抑制剂，可以抑制肾脏对葡糖糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。其化学结构式如下所示：
[0003][0004]
专利w02012019496公开了脯氨酸恒格列净的制备方法，该方法以三甲基硅烷保护的葡萄糖内酯为起始原料，与1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
溴苯在丁基锂的作用下反应，所得产物用一分子叔丁基二甲基硅基选择性保护伯羟基，再用苄溴保护剩余的仲羟基。然后将全保护的糖脱去叔丁基二甲基硅保护基，所得伯醇经swern氧化得到相应的醛糖。醛糖与多聚甲醛在强碱和还原剂的作用下发生歧化反应得到二醇。二醇经醚化、氢化脱苄得到恒格列净游离物，最后与脯氨酸作用生成脯氨酸恒格列净一水化合物，其合成路线如下所示：
[0005][0006]
脯氨酸恒格列净中间体的合成中需要用到关键中间体1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
溴苯。专利cn105461762公开了其工艺合成方法，该方法以2
‑
氯
‑5‑
溴苯甲酸为起始原料，经卤化、酰基化、还原、脱羟等四步工艺制备得到，具体路线如下所示：
[0007][0008]
现有技术中制备工序多，制备时间长，所用试剂种类多，大部分中间体为液体，纯化困难。因此，需要开发步骤简捷的低成本工艺路线。


技术实现要素：

[0009]
为克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种抗糖尿病药物的中间体化合物的制备方法，以1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯为脯氨酸恒格列净中间体，相较于1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
溴苯的制备工艺(专利cn105461762)，该中间体的制备工艺只用三道工序，将总反应时间从20小时缩短到12小时，能耗降低，碘可以在后续工艺中进行回收，从而大幅降低成本，非常适合产业化。此外，新中间体的反应活性更强，不仅大幅缩短后续制备工艺的时间，进一步降低反应能耗，而且反应收率从65％提高至77％。
[0010]
本发明的制备方法，采用1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯为脯氨酸恒格列净中间体，其制备方法以2
‑
氯
‑5‑
碘
‑
苯甲酸为起始原料，在卤化试剂作用下生成2
‑
氯
‑5‑
碘
‑
苯甲酰卤，在lewis酸催化下与2
‑
氟苯乙醚发生傅克酰基化反应生成2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮，然后进行还原反应，得到1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯，其合成路线如下所示:
[0011][0012]
(1)将2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸与卤化试剂反应，反应完全后得到2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤；(2)将得到的2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤加入有机溶剂中，并加入lewis酸和2
‑
氟苯乙醚进行反应，(3)反应完成后在反应产物中加入还原试剂，反应完全后即得。
[0013]
步骤1：2
‑
氯
‑5‑
碘
‑
苯甲酸在卤化试剂的作用下生成2
‑
氯
‑5‑
碘
‑
苯甲酰卤；
[0014]
其中卤化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷，优选二氯亚砜；
[0015]
步骤2：lewis酸为无水氯化铝、氯化锌、三氯化铁或四氯化钛，优选四氯化钛；
[0016]2‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤与2
‑
氟苯甲醚的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.0；
[0017]2‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤与四氯化钛的摩尔比为1:0.8～2.0，优选1:1.0；
[0018]
步骤3:还原试剂为水合肼、三乙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷、硼氢化钾、硼氢化钠，优选聚甲基氢硅氧烷；
[0019]
反应温度为
‑
10℃～60℃，优选25℃～30℃
[0020]
有机溶剂选自四氢呋喃，甲苯，优选四氢呋喃。优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：(1)2
‑
氯
‑5‑
碘
‑
苯甲酰卤的制备加入2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸、二氯亚砜，回流加热反应；反应结束后冷却，蒸馏掉剩余的二氯亚砜，得到产物2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤，
(2)2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮的制备将2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤和2
‑
氟苯乙醚溶解在二氯甲烷中，冷却，分批加入四氯化钛，反应结束后冷却，调节ph至酸性，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩，粗品用乙醇打浆，过滤干燥，得到产物2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮；(3)1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯的制备加入2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮和四氢呋喃，冷却，缓慢加入聚甲基氢硅氧烷，反应完全后冷却，调节ph至9～10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用hcl，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到产物1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯。
附图说明
图1：2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮的氢谱。图2：2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮的碳谱。图3：1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯的氢谱。图4：1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯的碳谱。
具体实施方案
[0021]
下列实施例进一步解释本发明，但是它们不构成对本发明范围的限制或限定。
[0022]
本发明实施例中所使用的试剂均为市售常规试剂。
[0023]
实施例1：2
‑
氯
‑5‑
碘
‑
苯甲酰卤的制备
[0024][0025]
在20l反应釜中加入1.0kg2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸、8.0kg二氯亚砜，升温至80℃，保温回流加热反应2小时；反应结束后冷却至30～40℃，蒸馏掉剩余的二氯亚砜，得到产物2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤(1.01kg，产率97％)。esi
‑
hrms(m/z):299.8619。
[0026]
实施例2：2
‑
氯
‑5‑
碘
‑
苯甲酰卤的制备
[0027][0028]
在20l反应釜中加入1.0kg2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸、8.0kg二氯甲烷和0.05kg dmf，控温
‑
5～5℃加入草酰氯，加完保温25～30℃搅拌反应8小时；反应结束后直接浓缩，得到产物2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤(0.99kg，产率95％)。
[0029]
实施例3：2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮的制备
[0030][0031]
在20l反应釜中将1.0kg2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤和0.47kg2
‑
氟苯乙醚溶解在8.0kg二
氯甲烷中，冷却至0～10℃，分批加入0.63kg四氯化钛，恢复至25～30℃继续反应6小时。反应结束后冷却至0～10℃，加入2.0l 2m hcl调节ph至酸性，分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，浓缩后粗品用乙醇打浆，过滤干燥后得到产物2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮(1.23kg，产率91％)。esi
‑
hrms(m/z):404.6026.h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ(ppm):7.93
‑
7.91(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),7.86
‑
7.85(d,j＝2.1hz,1h),7.62
‑
7.58(dd,j＝11.8,2.1hz,1h),7.46
‑
7.39(m,2h),7.31
‑
7.27(t,j＝8.4hz,1h),4.23(q,j＝6.9hz,2h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm):191.1,152.1,150.6,140.6,140.3,137.2,132.2,130.0,128.9,128.7,116.3,114.7,93.5,65.4,14.8.
[0032]
实施例4：2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮的制备
[0033][0034]
在20l反应釜中将1.0kg2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酰卤和0.47kg2
‑
氟苯乙醚溶解在8.0kg二氯甲烷中，冷却至0～10℃，分批加入0.44kg三氯化铝，恢复至25～30℃继续反应6小时。反应结束后冷却至0～10℃，加入2.0l 2m hcl调节ph至酸性，分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，浓缩后粗品用乙醇打浆，过滤干燥后得到产物2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮(1.15kg，产率85％)。
[0035]
实施例5：1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯的制备
[0036][0037]
在20l反应釜中加入1.0kg2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮和5.0kg四氢呋喃，冷却至0～5℃，缓慢加入0.44kg聚甲基氢硅氧烷，恢复至25℃继续反应4小时。反应完全后冷却至0～5℃，缓慢加入2n naoh水溶液调节ph至9～10，水相用1.0kg二氯甲烷萃取。合并有机相用1n hcl，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩后得到产物1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯(0.9kg，产率93％)。esi
‑
hrms(m/z):390.6244.h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm):7.72(d,j＝2.2hz,1h),7.61
‑
7.59(dd，j＝8.3，2.2hz，1h)，7.23
‑
7.21(d，j＝8.3hz，1h)，7.08
‑
7.03(m，2h),6.95
‑
6.93(m,1h)，4.08
‑
4.02(q，j＝7.0hz，2h)，3.96(s，2h)，1.35
‑
1.32(t,j＝7.0hz，3h)；
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ(ppm):153.1,150.7，141.3，139.9，137.3，133.7，132.0，131.8,125.1，116.5，115.3，93.4，64.7，37.3，15.1.
[0038]
实施例6：1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯的制备
[0039][0040]
在20l反应釜中加入1.0kg2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮和5.0kg甲苯，冷却至0～5℃，缓慢加入0.44kg聚甲基氢硅氧烷，恢复至25℃继续反应4小时。反应完全后冷却至0～5℃，缓慢加入2n naoh水溶液调节ph至9～10，水相用1.0kg二氯甲烷萃取。合并有
机相用1n hcl，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩后得到产物1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯(0.8kg，产率83％)。
[0041]
实施例7：1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯的制备
[0042][0043]
在20l反应釜中加入1.0kg2
‑
氯
‑5‑
碘
‑3‘‑
氟
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮和8.0kg二氯甲烷，保温0～5℃加入1.05kg三氟化硼乙醚，保温0～5℃缓慢加入0.86kg三乙基硅烷，恢复至25～30℃继续反应12小时。反应完全后冷却至0～5℃，缓慢加入2l 2n naoh水溶液调节ph至9～10，水相用2.0kg二氯甲烷萃取。合并有机相用1n hcl，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩后得到产物1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯(0.85kg，产率88％)。
[0044]
实施例8：葡萄糖酸内酯恒格列净中间体的制备
[0045][0046]
在20l反应釜中加入1.17kg三甲基硅烷保护的葡萄糖酸内酯、3.0kg四氢呋喃；降温至
‑
80℃～
‑
70℃，控温
‑
80℃～
‑
70℃滴加1.05l正丁基锂的正己烷溶液(2.5m)，滴完保温反应1小时。控温
‑
80℃～
‑
70℃缓慢加入1
‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟苄基)
‑4‑
碘苯(0.98kg)的四氢呋喃(3.0kg)溶液，滴完保温反应1小时；控温
‑
40℃～
‑
30℃加入缓慢滴入甲磺酸(0.96kg)的甲醇(2.0kg)溶液。滴完缓慢恢复至25℃～30℃继续反应8小时。反应结束后降温至0℃～10℃，加入2n naoh水溶液调节ph至9～10，水相用1.0kg二氯甲烷萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤；有机相干燥浓缩后得到产物(0.88kg，产率77％)。esi
‑
hrms(m/z):456.1351.。