一种复方利多卡因喷雾剂的制作方法

1.本发明涉及药物领域，具体涉及一种药用喷雾剂。


背景技术：

2.局部麻醉药是一类局部作用于神经干或神经末梢的周围，能暂时、完全和可逆地阻断神经冲动的产生和传导，从而使局部痛觉暂时消失的药物。局部麻醉药的作用机制为：神经冲动的产生和传导依赖于内流而产生的细胞膜除极作用，局部麻醉药通过抑制神经细胞膜内流从而阻止神经动作电位的产生及冲动的传导，进而产生局麻作用。局部麻醉药的特点是在意识清醒的情况下使局部痛觉暂时消失，以便顺利地进行一些小手术。局部麻醉的方法主要有表面麻醉、浸润麻醉以及阻滞麻醉等。近年来，局部麻醉药在临床麻醉和各种急、慢性疼痛的治疗中扮演着不可缺少的角色，发挥着越来越重要的作用。
3.利多卡因是医用临床常用的局部麻醉药，具有止疼止痒的作用，也有报道用来治疗皮肤方面的某些疾病。利多卡因喷雾剂经皮给药具有无痛、无损伤、给药方便等优点，可替代局部浸润麻醉给药，尤其适用于不适合局部浸润麻醉的治疗。
4.奥布卡因是一种脂类局部麻醉药，其结构与普鲁卡因相似，能通过与神经细胞膜钠通道内侧受体结合，阻断钠离子内流，从而产生局麻作用。盐酸奥布卡因主要用于表面麻醉，因麻醉起效快、镇痛效果强、刺激性较小、无交叉感染等多种优点。
5.目前市售产品尚无两种局麻药联用的复方利多卡因喷雾剂，因此亟需研发一种存储稳定性好且经皮吸收速度快的复方利多卡因制剂。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种质量稳定，治疗效果好的复方利多卡因喷雾剂，该喷雾剂制备工艺简单，副作用小。
7.为实现上述目的，本发明第一方面提供一种复方利多卡因喷雾剂，所述喷雾剂由包括以下重量百分比的组分制成：2
‑
6％盐酸利多卡因、2
‑
6％盐酸奥布卡因、1
‑
5％天然透皮吸收促进剂、40
‑
60％助溶剂、0.5
‑
1％稳定剂以及余量的水。
8.优选的，所述天然透皮吸收促进剂选自α
‑
香附酮、β
‑
石竹烯或二者的混合物。更优选的，所述天然透皮吸收促进剂为α
‑
香附酮和β
‑
石竹烯的混合物。更优选的，所述天然透皮吸收促进剂为重量比为1:1的α
‑
香附酮和β
‑
石竹烯的混合物。最优选的，所述天然透皮吸收促进剂为2％重量百分比的α
‑
香附酮和2％重量百分比的β
‑
石竹烯的混合物。
9.优选的，所述助溶剂为无水乙醇、丙二醇或其混合物。更优选的，所述助溶剂为无水乙醇。更优选的，所述助溶剂为45
‑
55％重量百分比的无水乙醇。最优选的，所述助溶剂为50％重量百分比的无水乙醇。
10.优选的，所述稳定剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠或二者的混合物。更优选的，所述稳定剂为硫代硫酸钠和亚硫酸钠的混合物。更优选的，所述稳定剂为重量比为1:1的硫代硫酸钠和亚硫酸钠的混合物。最优选的，所述稳定剂为0.4％重量百分比的硫代硫酸钠和
0.4％重量百分比的亚硫酸钠的混合物。
11.优选的，所述喷雾剂由包括以下重量百分比的组分制成：3
‑
5％盐酸利多卡因、3
‑
5％盐酸奥布卡因、2
‑
4％天然透皮吸收促进剂、45
‑
55％助溶剂、0.6
‑
0.8％稳定剂以及余量的水。
12.更优选的，所述喷雾剂由包括以下重量百分比的组分制成：4％盐酸利多卡因、4％盐酸奥布卡因、4％天然透皮吸收促进剂、50％助溶剂、0.8％稳定剂以及余量的水。
13.更优选的，所述喷雾剂由包括以下重量百分比的组分制成：4％盐酸利多卡因、4％盐酸奥布卡因、2％α
‑
香附酮、2％β
‑
石竹烯、50％助溶剂、0.8％稳定剂以及余量的水。
14.更优选的，所述喷雾剂由包括以下重量百分比的组分制成：4％盐酸利多卡因、4％盐酸奥布卡因、2％α
‑
香附酮、2％β
‑
石竹烯、50％无水乙醇、0.8％稳定剂以及余量的水。
15.最优选的，所述喷雾剂由包括以下重量百分比的组分制成：4％盐酸利多卡因、4％盐酸奥布卡因、2％α
‑
香附酮、2％β
‑
石竹烯、50％无水乙醇、0.4％硫代硫酸钠、0.4％亚硫酸钠以及余量的水。
16.本发明的第二方面提供上述复方利多卡因喷雾剂的制备方法，其包括以下步骤：称取处方量的盐酸利多卡因和盐酸奥布卡因，加至助溶剂中充分溶解，再依次加入天然透皮吸收促进剂和稳定剂，充分搅拌均匀，加水至处方量，灌装，即得。
17.本发明的第三方面提供上述复方利多卡因喷雾剂在制备治疗疼痛药物中的应用。
18.本发明的第四方面提供天然透皮吸收促进剂在制备用于提高上述复方利多卡因喷雾剂治疗疼痛效果的药物中的应用，所述天然透皮吸收促进剂选自α
‑
香附酮、β
‑
石竹烯或二者的混合物。
19.优选的，所述天然透皮吸收促进剂为α
‑
香附酮和β
‑
石竹烯的混合物。
20.更优选的，所述天然透皮吸收促进剂为重量比为1:1的α
‑
香附酮和β
‑
石竹烯的混合物。
21.最优选的，所述天然透皮吸收促进剂为2％重量百分比的α
‑
香附酮和2％重量百分比的β
‑
石竹烯的混合物。
22.本发明的第五方面提供稳定剂用于提高上述复方利多卡因喷雾剂的储存稳定性方面的应用，所述稳定剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠或二者的混合物。
23.优选的，所述稳定剂为硫代硫酸钠和亚硫酸钠的混合物。
24.更优选的，所述稳定剂为重量比为1:1的硫代硫酸钠和亚硫酸钠的混合物。
25.最优选的，所述稳定剂为0.4％重量百分比的硫代硫酸钠和0.4％重量百分比的亚硫酸钠的混合物。
26.优选的，所述提高储存稳定性为抑制盐酸利多卡因和/或盐酸奥布卡因杂质的生成。
27.本发明具有积极有益的效果：
28.本发明的发明人在试验中意外发现，将利多卡因与奥布卡因组合使用时的镇痛效果具有协同增效作用。为提高复方利多卡因喷雾剂的镇痛效果，本发明选择了特定的天然透皮吸收促进剂(α
‑
香附酮和/或β
‑
石竹烯)，显著改善了盐酸利多卡因和盐酸奥布卡因喷雾的体内吸收，提高了喷雾剂在临床的使用疗效。此外，通过选择特定的稳定剂(硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠)，有效抑制了喷雾剂中盐酸利多卡因和/或盐酸奥布卡因杂质的生成，提
高了喷雾剂在储存过程中的稳定性。
具体实施方式
29.下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
30.实施例1本发明复方利多卡因喷雾剂s1
31.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.2gα
‑
香附酮、0.2gβ
‑
石竹烯、0.04g硫代硫酸钠和0.04g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得本发明复方利多卡因喷雾剂s1。
32.实施例2本发明复方利多卡因喷雾剂s2
33.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.4gα
‑
香附酮、0.04g硫代硫酸钠和0.04g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得本发明复方利多卡因喷雾剂s2。
34.实施例3本发明复方利多卡因喷雾剂s3
35.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.4gβ
‑
石竹烯、0.04g硫代硫酸钠和0.04g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得本发明复方利多卡因喷雾剂s3。
36.实施例4本发明复方利多卡因喷雾剂s4
37.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.1gα
‑
香附酮、0.3gβ
‑
石竹烯、0.04g硫代硫酸钠和0.04g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得本发明复方利多卡因喷雾剂s4。
38.实施例5本发明复方利多卡因喷雾剂s5
39.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.2gα
‑
香附酮、0.2gβ
‑
石竹烯和0.08g硫代硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得本发明复方利多卡因喷雾剂s5。
40.实施例6本发明复方利多卡因喷雾剂s6
41.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.2gα
‑
香附酮、0.2gβ
‑
石竹烯和0.08g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得本发明复方利多卡因喷雾剂s6。
42.实施例7本发明复方利多卡因喷雾剂s7
43.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.2gα
‑
香附酮、0.2gβ
‑
石竹烯、0.02g硫代硫酸钠和0.06g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得本发明复方利多卡因喷雾剂s7。
44.对比例1利多卡因喷雾剂c1
45.称取的0.8g盐酸利多卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.2gα
‑
香附酮、0.2gβ
‑
石竹烯、0.04g硫代硫酸钠和0.04g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得利多卡因喷雾剂c1。
46.对比例2奥布卡因喷雾剂c2
47.称取的0.8g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.2gα
‑
香附
酮、0.2gβ
‑
石竹烯、0.04g硫代硫酸钠和0.04g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得奥布卡因喷雾剂c2。
48.对比例3复方利多卡因喷雾剂c3
49.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.4g氮酮、0.04g硫代硫酸钠和0.04g亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得复方利多卡因喷雾剂c3。
50.对比例4复方利多卡因喷雾剂c4
51.称取的0.4g盐酸利多卡因和0.4g盐酸奥布卡因，加至5ml无水乙醇中充分溶解，再依次加入0.2gα
‑
香附酮、0.2gβ
‑
石竹烯、0.08g焦亚硫酸钠，充分搅拌均匀，加水至10ml，灌装，即得复方利多卡因喷雾剂c4。
52.试验例1本发明复方利多卡因喷雾剂镇痛效果研究
53.1、试验方法
54.取昆明小鼠90只，雌雄各半，体重18
‑
22g，按照10只一组随机分为9组：本发明药物组1
‑
4使用实施例1
‑
4的喷雾剂(s1
‑
s4)外用局部给药，药物对照组1
‑
3同法给予对比例1
‑
3的喷雾剂(c1
‑
c3)，空白对照组同法给等容积蒸馏水，溶剂对照组同法给等容积50％无水乙醇溶液。试验前将小鼠腹部去毛，去毛处涂抹药物，给药容积5ml/kg，每天给药1次，连续给药3天。各组末次给药后30分钟，每支小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml致痛，观察各组15min内各鼠出现扭体反应(腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部抬高)的次数，根据下列公式计算抑制百分率：
55.抑制率(％)＝(空白对照组扭体次数
‑
药物组扭体次数)/空白对照组扭体次数*100％。
56.2、试验结果
57.各试验组观察到的小鼠扭体次数及计算得到的疼痛抑制百分率如下表1所示。
58.表1 本发明复方利多卡因喷雾剂对小鼠的镇痛作用
59.试验组扭体次数抑制率(％)空白对照组23.40
±
5.79—溶剂对照组22.10
±
5.145.56％本发明药物组1(s1)10.90
±
3.2153.4％本发明药物组2(s2)13.80
±
3.9541.0％本发明药物组3(s3)14.00
±
3.9840.2％本发明药物组4(s4)12.80
±
3.7445.3％对照药物组1(c1)16.40
±
4.1129.9％对照药物组2(c2)15.90
±
3.8832.0％对照药物组3(c3)15.20
±
3.2735.0％
60.由上表镇痛数据可知，与对比例1
‑
2(药物对照组1
‑
2)的单方喷雾剂相比，含有相同重量百分比活性成分的本发明实施例1
‑
4(本发明药物组1
‑
4)的复方喷雾剂具有更加显著的疼痛抑制百分率，证实本发明的复方喷雾剂中两种活性成分具有协同增效的效果，两者组合应用效果更佳。另外，与对比例3(药物对照组3)使用氮酮作为透皮吸收促进剂相比，本发明实施例1
‑
4使用的天然透皮吸收促进剂(α
‑
香附酮和/或β
‑
石竹烯)镇痛效果更佳，证
实本发明选择的天然透皮吸收促进剂具有极佳的促进盐酸利多卡因和盐酸奥布卡因吸收的效果，预示着本发明复方喷雾剂具有良好的局部镇痛效果。
61.试验例2本发明复方利多卡因喷雾剂储存稳定性研究
62.1、试验方法
63.本试验设定5个试验组，其中试验组1
‑
4分别使用实施例1和5
‑
7制备的本发明复方利多卡因喷雾剂s1、s5
‑
7，试验组5使用对比例4制备的复方利多卡因喷雾剂c4。将上述5个试验组的喷雾剂置于喷雾瓶中，每个试验组重复3支。将各试验组含喷雾剂的喷雾瓶置于玻璃干燥器，干燥器中保持相对于湿度60％，将干燥器置于60℃恒温箱中保存6个月。整个试验过程中分别于第0、1、3和6个月取样，计算各取样点时盐酸利多卡因和盐酸奥布卡的含量的平均值。
64.2、试验结果
65.各试验组中盐酸利多卡因和盐酸奥布卡因在加速稳定性试验中的含量如下表2和表3所示。
66.表2 本发明复方喷雾剂中盐酸利多卡因加速稳定性试验结果
[0067][0068]
表3 本发明复方喷雾剂中盐酸奥布卡因加速稳定性试验结果
[0069][0070]
由上表中加速稳定性数据可知，与对比例4(试验组5)使用焦亚硫酸钠作为稳定剂相比，本发明实施例1和5
‑
7(试验组1
‑
4)使用亚硫酸钠和/或硫代硫酸钠的喷雾剂在高温和高湿条件下存储后，盐酸利多卡因和盐酸奥布卡因的含量无明显下降，两种活性成分的总杂质含量得到有效控制，证实本发明的稳定剂可以同时有效抑制盐酸利多卡因和盐酸奥布卡因各类杂质的生成，表明本发明复方喷雾剂在储存过程中的稳定性良好，符合长期储存的质量要求。